HU188093B - Process for producing a compositions of antiflogistic steroid and fluorinated and chlorinated hydrocarbon as carrier - Google Patents

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás 5 μιη-nél kisebb szemcseméretre őrölt gyulladásgátló szteroid - célszerűen 9a-klór-1 \β, 17α,21 -trihidroxi-16/?-metil-pregnal,4-dién-3,20-dion-17,21-dipropionát - és hajtóanyagként valamilyen fluorozott-klórozott szénhidrogén - célszerűen triklór-fluor-metán vagy diklór-difluor-metán - keverékének előállítására.

A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a szteroidot a hozzáadandó fluorozott-klórozott szénhidrogén összmennyiségének 1-10 súlyszázalékában

a) - 10 és - 35 °C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk és a szuszpenziót ezen a hőmérsékleten legalább 24 órán át keverjük, vagy

b) + 5 és - 10 °C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk, keverjük és eközben 0,2-0,5 pm pórusméretű membránszűrőn szűrjük és a fluorozottklórozott szénhidrogén visszamaradt részét a keverés alatt vagy után hozzáadjuk.

-1188 093

A találmány tárgya eljárás 5 pm-nél kisebb szemcseméretre őrölt gyulladásgátló szteroid - célszerűen beklometazon-dipropionát(9a-klór-11 β, 17α,21 trihidroxi-16/?-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion17,21-dipropionát) - és hajtóanyagként valamilyen fluorozott-klórozott szénhidrogén - célszerűen triklór-fluor-metán vagy diklór-difluor-metán - keverékének előállítására.

A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a szteroid nemkívánatos részecskeméret-növekedését úgy akadályozzuk meg, hogy a szteroidot a hozzáadandó fluorozott-klórozott szénhidrogén összmennyiségének 1—10 súlyszázalékában

a) - 10 és 35 °C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk és a szuszpenziót ezen a hőmérsékleten legalább 24 órán át keverjük, vagy

b) + 5 és - 10 ’C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk, keverjük és eközben 0,2-0,5 pm pórusméretű membránszűrőn szűrjük és a fluorozottklórozott szénhidrogén visszamaradt részét a keverés alatt vagy után hozzáadjuk.

A keveréket előnyösen 1-3 napon át keverjük. Kívánt esetben a szteroid legkisebb szemcseméretü és feloldódott része a keverékből kiszűrhető.

A találmány szerinti eljárással készült keverékekben a kristályok mérete tárolás alatt sem növekszik. Ezért a keverékek a légutak kezelésére szolgáló aeroszol készítményekben használhatók, · melyekben a hatóanyagot megfelelően finoman kell diszpergálni ahhoz, hogy azt a hajtóanyag a kis hörgőkbe is bejuttassa.

Az 1 429 184 sz. brit szabadalmi leírásból ismert, hogy az inhalálásra alkalmas, pl. 2-5 pm szemcseméretre őrölt, a hajtóanyagként használt fluorozott-klórozott szénhidrogénekben eloszlatott beklometazon-dipropionát vagy egyéb kortikoszteroidok meglehetősen nagy, 20 pm-nél nagyobb kristályokat vagy kristály-agglomerátumokat képeznek; az ilyen nagyméretű részecskék nem jutnak le elég mélyen a tüdőbe.

A fenti szabadalmi leírásban azt a megfigyelést is leírták, hogy ha a nagy kristályokat a kívánt kisebb szemcseméretre őrlik, akkor azok a továbbiakban lényegesen már nem növekednek meg. Az említett, megfelelően stabil kristályméretű szteroidok előállítására vonatkozó szabadalom ezen a megfigyelésen alapszik. Az eljárás szerint a kristályokat először átkristályosítás útján szabadon hagyják nőni, majd a kívánt méretre őrlik pl. golyósmalomban. Szükség esetén a hajtóanyagot őrlés előtt eltávolítják, ebben az esetben őrlés után a szteroidot a hajtóanyagban ismét szuszpendálni kell.

Kristályos anyag őrlésénél az anyag egy jelentős része nagyobb energiatartalmú amorf anyaggá alakítható át. A szteroid részecskék fluorozott-klórozott szénhidrogénekben bekövetkező növekedése főként annak a körülménynek tulajdonítható, hogy a nagyobb energiatartalmú amorf anyag oldódásra és kisebb energiatartalmú, rendezett, stabil állapotban történő átkristályosodásra hajlamos. Az újraoldódásnak a részecskék kis mérete kedvez.

Szteroid és fluorozott-klórozott szénhidrogén stabilis szuszpenziójában a közeg egyenletesen adszorbeálódik a szilárd részecskék felületén. Egyfaj2 ta szolvátburok képződik, amely megakadályozza a kristályok oldódás és átkristályosodás útján történő növekedését (lásd 53 067 sz. finn szabadalmi leírás).

A jelen találmány szerint a részecskeméret növekedése nélküli stabil szuszpenziók úgy állíthatók elő, hogy a szteroid feloldódását lényegében a keverés folyamán csökkentjük. Ezt úgy érjük el, hogy alacsony hőmérsékleten (kb. -10 és -30 ’C-on) dolgozunk, és a szteroidot először kis mennyiségű (pl. a teljes mennyiség 10%-át kitevő) hajtóanyaggal keverjük el. A szteroidot amennyire csak lehet, egyenletesen nedvesítjük át, hogy a keverékben koncentráció-gradiensek ne léphessenek fel. A stabilizálási lépés után hajtóanyag adható a szuszpenzióhoz a részecskeméret-növekedés veszélye nélkül. Kívánt esetben a feloldódott szteroid membránszürőn végzett szűréssel eltávolítható, és ezután keverés közben magasabb hőmérsékleten (kb. +5 és - 10 °C közötti hőfokon) is dolgozhatunk.

A találmány szerinti eljárás iparilag előnyösen használható. Segítségével lehetővé válik aeroszol készítményekre alkalmas szuszpenziók egy művelettel, keveréssel történő előállítása anélkül, hogy oldásra, átkristályosításra vagy őrlésre volna szükség. Az őrlés ebben a vonatkozásban nem ajánlatos, mert - amellett, hogy a munkaráfordítást növeli, az anyag egy részét igen kis méretű, nagy energiatartalmú, amorf részecskékké alakíthatja át, ami új kristálynövekedést idézhet elő. Ezen túlmenően a túl kicsiny, könnyű részecskék nem ajánlatosak azért, mert a belélegzett levegőből nem ülepednek le könnyen a tüdő felületén.

A találmány szerinti eljárással az 1. példa szerint előállított aeroszol terméket egy konvencionális eljárással előállított termékkel hasonlítottunk össze.

A referencia-terméket az alábbiak szerint készítettük: 1,05 g mikroméretre őrölt beklometazondipropionátot 403 g triklór-fluor-metánban 15 ’Con szuszpendáltunk, 0,12 g olajsavat adtunk hozzá, és a keveréket 6 órán át kevertük 15 ’C hőmérsékleten. A szuszpenzió 4,04 g-ját flakonba töltöttük és a flakont adagolószeleppel zártuk le. A flakonba nyomással 10,36 g diklór-difluor-metánt töltöttünk.

A részecskeméret-eloszlást a frissen készített, valamint az 1, 3, 42 és 61 napig tárolt készítményben meghatároztuk. A részecskeméret-eloszlás alapján kiszámítottuk mindegyik minta tömegátlag részecskeméretét.

Az összehasonlító vizsgálat eredményeit a következő táblázat tünteti fel:

Átlagos részecskeméret (pm)

A flakon töltése
után eltelt napok száma Λ találmány szerin-	0	1	3	42	61
ti eljárással készült termék	1,3	2,6	2,3	2,2	2,4
Referencia-termék	1,9	6,2	13,9	19,4	21,9

A 61 napos tárolás alatt a találmány szerinti eljárással készült termék részecskemérete lényegé-21

188 093 ben nem változott, a referencia-termék részecskemérete viszont kb. 10-szeresére nőtt.

Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik:

1. példa

1,05 g Beklometazon-dipropionátot 40 g triklórfluor-metánban -25 °C-on szuszpendálunk. A szuszpenziót mágneses keverő vei - 25 °C-on 3 napon át keverjük. Ezután 362,8 g + 5 °C-ra hütött triklór-fluor-metánba keverjük bele, 0,12 g olajsavat adunk hozzá és az elegyet további 0,5 órán át keverjük. Az így készített szuszpenzió 4,04 g-ját egy flakonba töltjük, azt adagolószeleppel lezárjuk és a szelepen át nyomással 10,36 g diklór-difluormetánt adunk hozzá.

2. példa

1,05 g Beklometazon-dipropionátot és 4,0 g triklór-fluor-metánt -20 ’C-on összekeverünk. A keverékhez — 20 ’C-ra hűtött triklór-fluor-metánt adunk részletekben úgy, hogy az első 6 órában 36,0 g, a következő 12 órában 160 g és a következő 18 órában 202,8 g hajtóanyagot adunk a keverékhez.

3. példa

0,5 g Beklometazon-dipropionátot kb. 20 g - 35 ’C-os diklór-difluor-metánhoz adunk. Az elegyet -25 ’C-on légmentesen zárt nyomástartó edényben, mágneses keverővei 2,5 napon át keverjük. A diklór-difluor-metán elpárolog. 200 g triklór-fluor-metánt adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük.

4. példa

3,15 g Beklometazon-dipropionátot +5 ’C-on 150 ml triklór-fluor-metánban szuszpendálunk, a keveréket 1 órán át keverjük, a keverékből 120 ml triklór-fluor-metánt 0,45 pm-os Millipor szűrön át eltávolítunk, és ugyanilyen mennyiségű tiszta triklór-fluor-metánt adunk hozzá. A keverést, szűrést és hozzáadást háromszor megismételjük. Az utolsó ⁵ alkalommal a keverést 36 órán át folytatjuk, majd annyi triklór-fluor-metánt adunk hozzá, hogy a készítmény súlya 1200 g legyen. A hőmérsékletet ' végig + 5 ’C-on tartjuk.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás 5 pm-nél kisebb szemcseméretre őrölt gyulladásgátló szteroid - célszerűen 9a-klór¹⁵ 1 1)9,17a,21 -trihidroxi-16^-metil-pregna-1,4-dién3,20-dion-17,21-dipropionát - és hajtóanyagként valamilyen fluorozott-klórozott szénhidrogén - célszerűen triklór-fluor-metán vagy diklór-difluormetán - keverékének előállítására, azzal jellemezve, ²⁰ hogy a szteroidot a hozzáadandó fluorozott-klórozott szénhidrogén összmennyiségének 1-10 súlyszázalékában

   a) - 10 és —35 ’C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk és a szuszpenziót ezen a hőmérsékleten

   25 legalább 24 órán át keverjük, vagy

   b) +5 és -10 ’C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk, keverjük és eközben 0,2-0,5 pm pórusméretű membránszűrőn szűrjük és a fluorozottklórozott szénhidrogén visszamaradt részét a keve30 rés alatt vagy után hozzáadjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szuszpenziót 1-3 napig keverjük.
3. 3. Az la vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szteroidot triklór-fluor-metán35 bán — 15 és -25 ’C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk.
4. 4. Az la vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szteroidot diklór-difluor-metánban -25 és -35 ’C közötti hőmérsékleten szusz40 pendáljuk.
5. 5. Az lb igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szteroidot a fluorozott-klórozott szénhidrogénben + 5 és 0 ’C közötti hőmérsékleten szuszpendáljuk.

   Ábra nélkül