NL8102457A - Werkwijze voor het bereiden van een mengsel van een ontstekingsremmend steroide en een fluorchloor-koolwaterstof als uitdrijfmiddel. - Google Patents

Description

V - -J

t VO 1883

Betr.: Werkwijze voor het bereiden van een mengsel van een onstekings-remmend steroïde en een fluorchloor-koolwaterstof als uitdrijf-middel.

De uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van een mengsel van een ontstekingsremmend steroïde, zoals beelcmetason-dipropionaat, gemalen tot een deeltjesgrootte van minder dan 5ƒ1 en een fluorchloor-koolwaterstof als uitdrijfmiddel, zoals trichloor-5 fluormethaan of dichloordifluormethaan. De onderhavige werkwijze heeft tot kenmerk, dat de ongunstige toename van de deeltjesgrootte van het steroïde wordt verhinderd door het steroïde bij een temperatuur van ca. +5 tot -40°C in een kleine hoeveelheid uitdrijfmiddel te suspenderen5 door het mengsel tenminste 2h uren te roeren en de verder 10 benodigde hoeveelheid uitdrijfmiddel tijdens of na het roeren toe te voegen. Het mengsel wordt bij voorkeur 1 tot 3 dagen geroerd.

Bovendien is het desgewenst mogelijk een deel van het steroïde dat de kleinste deeltjesgrootte bezit en dat is opgelost uit het mengsel, te filtreren.

15 Bij mengsels bereid volgens de uitvinding vindt een toename van de deeltjesgrootte tijdens de opslag niet plaats. Daardoor zijn zij geschikt voor gebruik in aerosolpreparaten bestemd voor toediening aan de ademhalingskanalen, waarin preparaten met het actieve middel voldoende fijn verdeeld moeten zijn cm in het gebied van de kleine bronchiën 20 terecht te komen.

Uit Brits octrooischrift l.k29.l8U is het bekend, dat beclo-metasondipropionaat of andere corticosteroïden die tot een deeltjesgrootte geschikt voor inhalatie zijn gemalen, b.v. 2 tot 5/i, in fluorchloorkoolwaterstoffen als aerosol uitdrijfiniddelen betrekkalijk 25 grote kristallen of kristalagglomeraten vormen, die groter zijn dan 20 μ. Deeltjes met deze grootten worden niet diep genoeg in de longen verdeeld.

In het genoemde octrooi wordt opgemerkt, dat de gevormde grote kristallen opnieuw kunnen worden genalen tot de gewenste kleinere 30 kristalgrootte, waardoor de kristallen niet groter worden dan de aangegeven maat. Het is op deze opmerking dat deZs bekende werkwijze voor het bereiden van steroïden met een voldoend stabiele kristalgrootte is gebaseerd. Yolgens dit procédé laat men de kristallen eerst 8102457 -2- τrij groeien, mogelijk door herkristallisatie, waarna ze worden gemalen, b.v. in een kogelmolen tot de gewenste krista-lgrootte is bereikt.. Het kan nodig zijn het uitdrijfmiddel voor malen te verwijderen, in welk geval het stemde vanzelfsprekend opnieuw na het malen in het uitdrijf-5 middel moet worden gesuspendeerd.

Bij het malen van een kristallijn materiaal kan een belangrijk deel van dit materiaal worden omgezet in een amorfe vorm met een hoge energietoestand. De groei van de steroïde deeltjes in fluorchloor-koolwaterstoffen berust hoofdzakelijk op de omstandigheid, dat dit 10 energierijke amorfe materiaal de neiging heeft op te lossen en te her-kristalliseren tot een energiearme georganiseerde stabiele vorm.

De oplossing wordt begunstigd door de geringe grootte van de deeltjes.

Bij een stabiele suspensie van een steroïde en een fluor-chloor-koolwaterstof is medium uniform op het oppervlak van de vaste 15 deeltjes geadsorbeerd. Een soort solvaat is gevormd dat een groei van de kristallen via oplossen en herkristalliseren tegengaat (Eins octrooi-schrift 53.167).

Volgens de uitvinding kunnen stabiele suspensies worden verkregen zonder groei van de deeltjesgrootte, zodat het in oplossing gaan 20 van het steroïde tijdens het roeren nagenoeg wordt verhinderd. Het in oplossing gaan wordt verhinderd door te werken bij een lage temperatuur van ca. -10 tot -3Ö°C en door het steroïde eerst te mengen in een kleine hoeveelheid uitdrijfmiddel, b.v. 1 tot 10% van de totale hoeveelheid. Pogingen zijn gedaan om het steroïde zo uniform 25 mogelijk te bevochtigen om concentratiegradiënten in het mengsel te vermijden. Ha de stabilisatiebehandeling kan verder uitdrijfiaiddel worden toegevoegd zonder dat de deeltjesgrootte toeneemt. Desgewenst kan opgelost steroïde worden verwijderd door te filtreren via membraan-filterf, op welk tijdstip het bij oplossen en mengen mogelijk is bij 3Q een hogere temperatuur van ca. +5 tot -10°C te werken.

De onderhavige werkwijze is industrieel van groot belang.

Aldus is het mogelijk suspensies te bereiden die geschikt zijn voor aerosolpreparaten door ëën handeling, roeren, zonder dat oplossen, herkristallen of namalen nodig zijn. Bemalen is in dit verband geen 35 aangename handeling, omdat het behalve extra werk betekent 'dat een 81 02 4 5 7 i· -¾ -3- deel van het materiaal overgaat in bijzonder kleine, energierijke amorfe deeltjes, die opnieuw kristalgroei kunnen veroorzaken. Bovendien zijn zeer kleine en lichte deeltjes ook daarom minder geschikt, omdat ze niet gemakkelijk uit de ademhalingslucht op het oppervlak van de > longen worden afgezet.

Een aerosolprddukt bereid volgens de uitvinding, zoals beschreven in voorbeeld Γ, werd vergeleken met een produkt bereid volgens een conventioneel proces.

Het bekende produkt werd als volgt bereid: 1,05 g micro-gemalen 10 beclcmetasondipropionaat werd gesuspendeerd in kQ3 g trichloorfluor-methaan van +15°C, 0,12 g oliezuur weM toegevoegd en het mengsel 6 uren geroerd, waarbij de temperatuur van +15°C werd gehandhaafd. ktÓk g van de suspensie werd gebracht in een houder en deze houder gesloten met een doseringskraan. 10,36 g dichloordifluormethaan werd 15 vervolgens door druk aan de houder toegevoegd.

De verdeling van de deeltjesgrootte werd bepaald bij het produkt en wel onmiddellijk, en na 1, 3, ^2 en 6l dagen. Op basis van de deeltjesgrootteverdeling werd een gemiddelde deeltjesgrootte berekend op basis van het gewicht van eik monster.

20 De resultaten van deze vergelijkende proef volgen uit de volgende tabel.

Gemiddelde deeltjesgrootte in μ dagen na vullen van de houder 0 13 U2 6l produkt volgens de uitvinding 1,3 2,6 2,3 2,2 2,k 25 vergelijkingsprodukt 1,9 6,2 13,9 19 Λ 21,9

Tijdens een opslag gedurende 6l dagen was dus de deeltjesgrootte van het produkt volgens de uitvinding niet belangrijk toegenomen, terwijl dé deeltjesgrootte van het vergelijkingsprodukt tot ongeveer het 10-voudige was toegenomen.

30 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.

Voorbeeld I: 1,05 g beclcmetasondipropionaat werd gesuspendeerd in Uo g trichloorfluormethaan van -25°C. Dit mengsel werd met een magnetische roerder 3 dagen bij -25°C geroerd. De suspensie werd hierna geaengd 35 met 362,8 g trichloorfluormethaan dat op +5°C was gekoeld, 0,12 g 8102457 ....."JSr^“ ·* .......

-u- oliezuur werd toegevoegd en het mengsel nog een half uur geroerd. k,0k g van de aldus bereide suspensie werd in een houder gebracht, deze houder gesloten met een doseringsgraad en via deze kraan 10,36 g dichloordifluoimethaan door druk toegevoerd. , 5 Voorbeeld II: 1,05 g beclcmetasondipropionaat en H,0 g trichloorfluormethaan werden bij -20°C gemengd. Aan dit mengsel werd trichloorfluormethaan, ‘ gekoeld op -20°C, in kleine porties toegevoegd, en wel zodanig dat gedurende de eerste 6 uren 36,0 g werd toegevoegd, tijdens de volgende 10 12 uren l60 g en gedurende de daaropvolgende 18 uren 202,8 g. ·' ·

Voorbeeld III: 0,5 g beclametasondipropionaat werd toegevoegd aan ca. 20 g dichloordifluoimethaan van -35°C. Het mengsel werd 2,5 dag bij 25°C geroerd in een goed gesloten drukhouder en wel met een magnetische 15 roerder. Het dichloordifluoimethaan werd vervolgens afgedestilleerd en 200 g trichloorfluormethaan toegevoegd. Het mengsel werd hierna U uren bij kamertemperatuur geroerd.

Voorbeeld IV: 3,15 g beclometasondipropionaat werd bij +5°C gesuspendeerd . 3 3 20 m 150 cm trichloorfluormethaan, het mengsel 1 uur geroerd en 120 cm trichloorfluormethaan verwijderd door te filtreren via een milli- poreus filter van 0,^5 n waarna een corresponderende hoeveelheid · ' * zuiver trichloorfluormethaan werd toegevoegd. Het'roeren, filtreren en toevoegen werd driemaal herhaal^.Ha de laatste maal werd nog 25 36 uren geroerd, waarna met trichloorfluoimethaan werd aangevuld tot 1200 g. De temperatuur was steeds +5°C.

81 02 4 5 7

Claims (7)

1. Werkwijze voor het bereiden van een mengsel van een ontstekings-remmend steroïde, zoals beclcmetasondipropionaat , gemalen tot een deeltjesgrootte kleiner dan 5 ƒ· en een flaorchloorkoolwaterstof als uitdrijftaiddel, zoals trichloorfluormethaan of dichloordifluormethaan, 5 met het kenmerk, dat de ongunstige toename van de deeltjesgrootte van het steroïde wordt tegengegaan door het steroïde hij een temperatuur van ca. +5 tot -U0°C in een kleine hoeveelheid uitdrijftaiddel te suspenderen, het mengsel tenminste 2k uren te roeren en de verdere benodigde hoeveelheid uitdrijftaiddel tijdens of na het roeren toe te 10 voegen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het mengsel 1'tot 3 dagen wordt geroerd en het uitdrijftaiddel tijdens of na deze periode wordt toegevoegd.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het 15 steroïde wordt gesuspendeerd in het uitdrijftaiddel hij een temperatuur van ca. -10 tot -hO°C. U. Werkwijze volgens conclusie 3» met het kenmerk, dat het steroïde wordt gesuspendeerd in trichloorfluormethaan met een temperatuur van ca. -15 tot -25°C. 2Ό 5* Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het steroïde wordt gesuspendeerd in dichloordifluormethaan met een temperatuur van ca. -25 tot -35°C.

6. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de suspensie wordt gefiltreerd tijdens de roerfase met behulp van een mem- 25.;· braanfilter van 0,2 - 0,5 p·

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het steroïde wordt gesuspendeerd in een uit drijfmiddel met een temperatuur van ca. +5 tot -10°C.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het steroïde 30 wordt gesispendeerd in het uitdrijftaiddel met een temperatuur van ca. +5 tot 0°C.

9. Werkwijze volgens conclusies 1-U, met het kenmerk, dat de bij het begin van het suspenderen te gebruiken hoeveelheid uitdrijftaiddel 1 tot 10 gew.% bedraagt van de totale hoeveelheid uitdrijftaiddel. 81 02 4 57