FR2482457A1 - Procede pour la preparation d'un melange d'un steroide anti-inflammatoire et d'un fluorochlorohydrocarbure a utiliser comme agent propulseur - Google Patents
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Abstract
PROCEDE AU MOYEN DUQUEL ON EMPECHE UN ACCROISSEMENT DE LA GROSSEUR DES PARTICULES D'UN STEROIDE ANTI-INFLAMMATOIRE FINEMENT BROYE DANS L'AGENT PROPULSEUR. ON EMPECHE CET ACCROISSEMENT A L'ETAPE DE MISE EN SUSPENSION QUAND ON REDUIT LA SOLUBILITE DU STEROIDE DANS L'AGENT PROPULSEUR EN UTILISANT UNE BASSE TEMPERATURE ET EN MELANGEANT INITIALEMENT SEULEMENT UNE PETITE QUANTITE DE L'AGENT PROPULSEUR AVEC LE STEROIDE. APPLICATION A LA PREPARATION D'AEROSOLS.
Description
-1- La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un
mélange d'un stéroide anti-inflammatoire, comme de dipropionate de béclométasone broyé à une grosseur
de particules de moins de 5 microns, et d'un fluoro-chloro-
hydrocarbure à utiliser comme agent propulseur, comme du trichlorofluorométhane ou du dichlorodifluorométhane. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on
empêche l'accroissement nuisible de la grosseur de parti-
cules du stéroide en mettant le stéroide en suspension à
une température d'environ +5 à -400C dans une petite quan-
tité de l'agent propulseur, en agitant le mélange pendant au moins 24 heures et en ajoutant la quantité nécessaire de l'agent propulseur pendant ou après l'agitation. Le mélange est agité de préférence pendant 1 à 3 jours. De plus, si on
le désire, il est possible d'éliminer du mélange, par fil-
tration, la portion du stéroide qui a la plus petite
grosseur de particules et qui a été dissoute.
Dans des mélanges préparés au moyen du procédé
selon l'invention, il ne se produit pas non plus d'accrois-
sement dans la grosseur des cristaux durant leur stockage.
En conséquence, ils sont utilisables pour des préparations d'aérosols à administrer dans les canaux respiratoires, préparations dans lesquelles l'agent actif doit être assez finement divisé pour pouvoir être entraîné directement
dans la région des petites bronches.
D'après le brevet britannique No 1 429 184, il est connu que le dipropionate de béclométasone ou certains autres cortico-stéroides qui ont été broyés à une grosseur de particules convenable pour inhalation, par exemple de 2 à 5 microns, dans les fluorochlorohydrocarbures utilisés comme agents propulseurs pour aérosols, forment d'assez gros cristaux ou d'assez grosses agglomérations de cristaux, de plus de 20 microns. De si grosses particules ne sont pas
entraînées assez profondément dans les poumons.
Dans la publication de brevet ci-dessus, est spécifiée aussi l'observation que quand les gros cristaux -2- produits sont broyés de manière à être remis à la plus petite grosseur de cristaux désirée, les cristaux ne grossissent plus dans une mesure importante. C'est sur cette observation qu'est basé le procédé selon ce brevet pour la préparation de stéroldes d'une grosseur de cristaux suffisamment stable. Selon ce procédé, on laisse d'abord
les cristaux croître librement, éventuellement par recris-
tallisation, après quoi ils sont broyés, par exemple dans
un broyeur à boulets, à la grosseur désirée de cristaux.
Il peut être nécessaire qu'on sépare l'agent propulseur avant le broyage, auquel cas le stérolde doit évidemment être remis en suspension dans l'agent propulseur après le broyage. Dans le broyage d'une matière cristalline, une partie considérable de la matière peut être transformée à un état amorphe, à plus grande énergie. La croissance des particules de stéroide dans les fluorochlorohydrocarbures sera due principalement à ce que la matière amorphe, à plus grande énergie, a tendance à être dissoute et recristallisée
à un état stable organisé, à plus petite énergie. La disso-
lutioh est favorisée par la petite grosseur des particules.
Dans une suspension stable d'un stérolde et d'un
fluorochlorohydrocarbure, le milieu a été adsorbé unifor-
mément sur la surface des particules solides. Il s'est formé un genre de "solvat" qui empêche une croissance des cristaux par dissolution et recristallisation (voir brevet finlandais
N0 53 067).
Selon la présente invention, on peut préparer des
suspensions stables sans augmenter la grosseur des parti-
cules de manière que la dissolution du stéroide soit nota-
blement réduite durant l'étape d'agitation. On réduit la dissolution en opérant à une basse température (environ -10 à -30'C) et en mélangeant d'abord le stéroide dans une petite quantité d'agent propulseur (par exemple 1 à 10% de la quantité totale). On essaie d'effectuer l'humidification du stérolde aussi uniformément que possible de manière 3- qu'il ne puisse pas se former de gradients de concentration dans le mélange. Après l'étape de stabilisation, on peut ajouter l'agent propulseur sans accroissement de la grosseur des particules. Si on le désire, le stéroïde dissous peut être éliminé par filtration au moyen d'un
filtre à membrane, et alors, quand on effectue la disso-
lution et l'opération de mélange, il est possible d'opérer
à une température plus élevée (environ +5 à -100C).
Le procédé selon l'invention est très utilisable industriellement. Au moyen de ce procédé, il est possible
de préparer des suspensions utilisables pour des prépa-
rations d'aérosols par une seule opération, une agitation,
sans qu'on ait à effectuer une dissolution et une recris-
tallisation éventuelles ou un broyage. Le broyage n'est pas une opération recommandable à ce propos parce que, en plus du fait qu'il augmente le travail, il peut transformer une partie de la matière en particules excessivement petites ou amorphes, à grande énergie, ce qui peut causer une nouvelle croissance de cristaux. De plus, des particules trop petites et trop légères ne sont mêmes pas recommandables parce qu'elles ne se déposent pas facilement à partir de l'air
aspiré sur la surface des poumons.
Un produit aérosol préparé au moyen du procédé selon l'invention, décrit dans l'exemple 1, a été comparé à un
produit préparé au moyen d'un procédé classique.
Le produit de référence a été préparé comme suit
on a mis en suspension 1,05 g de dipropionate de béclo-
métasone finement broyé dans 403 g de trichlorofluorométhane à +150C, on a ajouté 0,12 g d'acide oléique et on a agité le mélange pendant 6 heures, la température étant encore de
+15'C. On a introduit une quantité de 4,04 g de la sus-
pension dans une boite métallique et on a fermé la boîte au
moyen d'une valve doseuse. On a ajouté 10,36 g de dichloro-
difluorométhane dans la boîte au moyen d'une pression.
On a déterminé la distribution des grosseurs de particules des produits immédiatement après la préparation -4-
ainsi qu'après 1, 3, 42 et 61 jours. D'après la distribu-
tion des grosseurs des particules, on a calculé une grosseur moyenne des particules, en poids, pour chaque échantillon. Les résultats de l'essai comparatif sont donnés
dans le tableau suivant.
Grosseur moyenne des particules, microns Jours après remplissage de la 0 1 3 42 ( boîte métallique Produit selon l'invention 1,3 2,6 2,3 2,2 Produit de référence 1,9 6,2 13,9 19,4 2 Durant un stockage de 61 jours, la grosseur des particules du produit selon l'invention n'a pas augmente notablement, tandis que la grosseur des particules du
produit de référence a environ décuplé.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
2,4 1,9 On met en suspension 1,05 g de dipropionate de
béclométasone dans 40 g de trichlorofluorométhane à -25 C.
On agite le mélange au moyen d'un agitateur magnétique à -25 C pendant 3 jours. On mélange la suspension dans 362,8 g de trichlorofluorométhane que l'on a refroidis à
+5 C, on ajoute 0,12 g d'acide oléique et on agite le mé-
lange pendant encore 0,5 heure. On introduit dans une boite
métallique 4,04 g de la suspension préparée de cette ma-
nière, on ferme la boîte au moyen d'une valve doseuse et, à travers la valve, on ajoute sous pression 10,36 g de
dichlorodifluorométhane.
Exemple 2
On mélange 1,05 g de dipropionate de béclométasone et 4,0 g de trichlorofluorométhane à -20 C. Au mélange, du trichlorofluorométhane qui a été refroidi à -20 C est ajouté en petites quantités de manière durant les 6 premières heures on en ajoute 36,0 g, durant les 12 heures suivantes -5-
g et durant les 18 heures suivantes 202,8 g.
Exemple 3
On ajoute 0,5 g de dipropionate de béclométasone à
du dichlorodifluorométhane à -35 C (environ 20 grammes).
On agite le mélange pendant 2,5 jours à -25 C dans un réci- pient hermétiquement fermé tenant la pression, au moyen d'un agitateur magnétique. On chasse par évaporation le
dichlorodifluorométhane. On ajoute 200 g de trichloro-
fluorométhane. On agite le mélange à la température
ambiante pendant 4 heures.
Exemple 4
On met en suspension 3,15 g de dipropionate de béclométasone à +5 C dans 150 cm3 de trichlorofluorométhane, on agite le mélange pendant 1 heure et on élimine 120 cm de trichlorofluorométhane par filtration au moyen d'un filtre Millipore de 0,45 micron, et on ajoute une quantité correspondante de trichlorofluorométhane pur. On répète 3 fois l'agitation, la filtration et l'addition. Apres la dernière fois, on continue l'agitation pendant 36 heures, après quoi on ajoute du trichlorofluorométhane jusqu'à
1200 g. La température est à tout moment de +5 C.
-6-
Claims (9)
1. Procédé pour la préparation d'un mélange d'un stéroide antiinflammatoire, comme de dipropionate de béclométasone broyé à une grosseur de particules de moins de 5 microns, et d'un fluorochlorohydrocarbure à utiliser comme agent propulseur, comme du trichlorofluorométhane ou du dichlorodifluorométhane, caractérisé en ce que l'on
empêche l'accroissement nuisible de la grosseur des parti-
cules du stérolde en mettant le stérolde en suspension à une température d'environ +5 à -40 C dans une petite quantité de l'agent propulseur, en agitant le mélange pendant au moins 24 heures et en ajoutant la quantité nécessaire de l'agent
propulseur pendant ou après l'agitation. -
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on agite le mélange pendant 1 à 3 jours et qu'on
ajoute l'agent propulseur pendant ou après cette période.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2,
caractérisé en ce qu'on met le stérolde en suspension dans
L'agent propulseur à une température d'environ -10 à -40 C.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en
ce qu'on met le stérolde en suspension dans du trichloro-
fluorométhane à une température d'environ -15 à -25 C.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en
ce qu'on met le stéroide en suspension dans du dichloro-
difluorométhane à une température d'environ -25 à -35 C.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2,
caractérisé en ce qu'on filtre la suspension durant l'étape d'agitation au moyen d'un filtre à membrane de 0,2 à 0,5 micron.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en
ce qu'on met le stéroide en suspension dans l'agent pro-
pulseur à une température d'environ +5 à -10 C.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en
ce qu'on met le stéroide en suspension dans l'agent pro-
pulseur à une température d'environ +5 à 0 C.
-7-
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4,
caractérisé en ce que la quantité d'agent propulseur à utiliser au début pour la mise en suspension est de 1 à
pour cent en poids de la quantité totale d'agent pro-
pulseur.
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