AT270889B - Verfahren zur Herstellung des neuen 17α-Äthinyl-&Delta<1,3,5(10)>-östratrien-3,16α,17β-triols und seiner Ester und Äther - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung des neuen   17a-Äthinyl-A   1,   3, östratrien-3, 16a, 17ss-triols   und seiner Ester und Äther 
 EMI1.1 
 trien-3, 16a, 17ss-triols und seiner Ester und Äther der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 worin R1 und R2 Wasserstoff, einen Alkylrest oder den Rest einer pharmazeutisch verwendbaren Carbonsäure, insbesondere den Rest einer 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure bedeuten-wobei ein Alkylrest R2 dann höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn   R   Wasserstoff istund   R   Wasserstoff oder den Rest einer pharmazeutisch verwendbaren Carbonsäure, insbesondere den Rest einer 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure darstellt. 



   Beispiele für Carbonsäurereste sind solche gerader oder verzweigter aliphatischer oder alicyclischer ein-oder mehrbasischer gesättigter oder ungesättigter Carbonsäuren mit bis zu 12 C-Atomen, aromatischer oder araliphatischer sowie heterocyclischer Säuren. Die angeführten Säuren können durch Halo-   gen-,   Oxo- oder freie oder verätherte Hydroxylgruppen an beliebigen Stellen substituiert sein. 



   Als Alkylreste kommen insbesondere solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI1.3 
 

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 worin Ri und   R   dasselbe wie oben bedeutet, mittels Äthinylmagnesiumhalogeniden in 17-Stellung grignardiert und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von   R, R   und   Rg   im Endprodukt, in den primär entstandenen Östratrientriolderivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI2.1 
   worin   und   R   Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, gegebenenfalls freie Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise in 3- und/oder 16- und/oder 17-Stellung mit pharmazeutisch verwendbaren Car- bonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten verestert. 



   Zweckmässigerweise führt man die Grignardierung unter Ausschluss von Luftsauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart einer Schutzgasatmosphäre, durch. Als Schutzgase kommen z. B. Argon oder Stickstoff in Frage. 



   Die neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überraschend überlegene östrogene Wirksamkeit bei peroraler Applikation aus. Die vielfach überlegene Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Ver- bindungen wird in der folgenden Tabelle am   Beispiel des 17&alpha;-Äthinyl-#1,3,5(10)-östratrien-3,16&alpha;,17ss-triols   im Vergleich zu dem bekannten   17&alpha;-Äthinyl-#1,3,5(10)-östratrien-3,   17ss-diol gezeigt : 
Tabelle 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> : <SEP> Östrogene <SEP> Wirkung
<tb> (Schwellenwert <SEP> bei <SEP> peroraler <SEP> Applikation <SEP> im
<tb> Allen- <SEP> Doisy- <SEP> Test) <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 17 < x-Äthinyl-. <SEP> s, <SEP> s <SEP> (10). <SEP> 
<tb> ostratrien-3, <SEP> 16cx, <SEP> 17ss-triol <SEP> 3y <SEP> 
<tb> 17 < x-Äthinyl-. <SEP> s. <SEP> s <SEP> (10)- <SEP> 
<tb> östratrien-3,17ss-diol <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> &gamma;
<tb> 
 
 EMI2.3 
 

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B.1800 C, nach vorheriger Kristallumwandlung bei etwa 1630 C. 



   Beispiel 3 : Aus dem   17&alpha;-Äthinyl-#1,3,5(10)-östratrien-3,16&alpha;,17ss-triol erhält man mit Propi-   onsäureanhydrid das   3, 16-Dipropionat   in analoger Arbeitsweise nach Beispiel 2. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 131, 5 bis 1320 C. 
 EMI3.1 
 schwer lösliche Anteil (2, 25 g) aus Essigester umkristallisiert. Das analysenreine Produkt schmilzt dann bei 184 bis 1850 C (Zers.). 



   Beispiel 5 : Bei der   Umsetzung des im Beispiel 4 beschriebenen 3- Methyläthers mit Acetanhy-   drid in Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur erhält man   17&alpha;-Äthinyl-#1,3,5(10)-östratrien-     - 3, 16K, 17ss-triol-3-methyläther-16-acetat. Nach.   Umkristallisation aus Hexan-Methylenchlorid 
 EMI3.2 
 gelöst und nach Zugabe von 10 ml n-Buttersäureanhydrid 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Man fällt in Eiswasser und erhält 3, 57 g rohes   3, 16-Di-n-butyrat.   Nach Umkristallisation aus Hexan 
 EMI3.3 
 und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Man fällt in Eiswasser und kristallisiert das rohe Triacetat aus Methylenchlorid-Hexan um.

   Man erhält 0, 9 g   17&alpha;-Äthinyl-#1,3,5(10)-östratrien-3,16&alpha;,17ss-trioltri-   acetat, welches zunächst bei 170 bis 1750 C schmilzt. Nach mehrwöchigem Lagern schmilzt die Substanz bei 160 bis 1610 C. 
 EMI3.4 
 :kristallisation aus Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 91 bis 930 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.5 Ester und Äther der allgemeinen Formel : EMI3.6 worin R und l\ Wasserstoff, einen Alkylrest oder den Rest einer pharmazeutisch verwendbaren Carbonsäure, insbesondere den Rest einer 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure bedeuten-wobei ein Alkylrest R2 dann höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn R, Wasserstoff istund R Wasserstoff oder den Rest einer pharmazeutisch verwendbaren Carbonsäure, insbesondere den Rest einer 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel :

   EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> worin R. und R2 dasselbe wie oben bedeuten, mittels Äthinylmagnesiumhalogeniden in 17-StelIung grignardiert und je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, R2 und Ra im Endprodukt in den primär entstandenen Östratrientriolderivaten der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin R und R, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, gegebenenfalls freie Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise in 3-und/oder 16-und/oder 17-Stellung mit pharmazeutisch verwendbaren Car- bonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten verestert.