DE3117272A1 - Verfahren zum analysieren chemischer substanzen in probenfluessigkeiten - Google Patents
Verfahren zum analysieren chemischer substanzen in probenfluessigkeitenInfo
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Description
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dr.*hil.>Wda tuesthoff
WUESTHOFF-v.PECHMANN-BEHRENS-GOETZ dipu-inccexh*«. puls i
DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMAI
PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR.-ING. DIETER BEHRENS
D-8000 MÜNCHEN 90
1A-54 734 SCHWEIGERSTRASSE 2
Olympus Optical Company Limited telefon: (089) 66zo 51
telegrakm: protectpatent telex: $24070
Beschreibung
Verfahren zum Analysieren chemischer Substanzen in Probenflüssigkeiten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur chemischen Analyse für klinische Anwendung und bezieht sich insbesondere auf
ein Absorptions- bzw. Extinktions-Meßverfahren zum Messen von Konzentrationen und/oder Aktivitäten von chemischen Substanzen
in .Probenflüssigkeiten mit großer Genauigkeit innerhalb eines großen Meßbereiches durch Messen von zeitlichen
Extinktionsänderungen.
Ein derartiges Verfahren zum Messen der Konzentrationen und Aktivitäten von Substanzen, bei dem Absorptions- bzw. Extinktionsänderungen
oder Änderungen der optischen Dichte festgestellt werden, wird gelegentlich kinetische Untersuchung
genannt und wird benutzt, um eine Anfangsreaktionsgeschwindigkeit zu messen. Im allgemeinen wird eine Reaktion
durchgeführt, indem eine Probenflüssigkeit mit einem Reagens zusammengebracht wird. Der Reaktionsverlauf ist von den jeweiligen
Proben abhängig.
Fig. 1 zeigt eine übliche Kurve, die eine Extinktionsänderung in der Zeit darstellt. Der Reaktionsprozeß hat eine
/2
- Jt T 54
Verzögerungsphase (a), in der die Reaktion langsam voranschreitet,
eine lineare Phase (b) mit linearem Reaktionsverlauf und eine Endpunktphase (c), in der die Reaktion beendet
ist. Um bei einer kinetischen Untersuchung die Meßgenauigkeit zu verbessern, ist es absolut notwendig, die
Messung in der linearen Phase (b) durchzuführen. Zu diesem Zweck sind verschiedene Verfahren vorgeschlagen worden. Beispielsweise
werden bei einem von bekannten Verfahren für die jeweiligen Proben im voraus ein Meßanfangs- und ein Meßendpunkt
festgelegt, und die zwischen diesen Punkten liegende Meßperiode wird in zwei Hälften geteilt. Die in diesen beiden
Hälften gemessenen Werte werden miteinander verglichen, um festzustellen, ob die Messung in der linearen Phase (b) vorgenommen
worden ist. Wenn die Messung als außerhalb der linearen Phase (b) liegend beurteilt wird, wird kein Analyseergebnis
errechnet, und es wird ein Anomalitätszeichen ausgedruckt. Wenn jedoch bei diesem bekannten Verfahren das
Anomalitätszeichen für eine bestimmte Probe ausgedruckt wird, muß die Messung für die betreffende Probe nochmals durchgeführt
werden. Somit sinkt die Analyseleistung.
Zur Verbesserung der Leistung oder des Wirkungsgrades mit dem Ziel, exakte Messungen in kurzer Zeit durchzuführen, ist es
notwendig, die Zahl der Messungen für die jeweiligen Proben zu erhöhen. Das heißt, daß die Zahl der Proben für die
Messung der Extinktionsänderung erhöht werden muß, um eine große Menge Daten zu erhalten, die statistisch verarbeitet
werden müssen. Außerdem beruht die Beurteilung, ob die Linearität angenommen werden kann, auf der folgenden Ungleichheit:
Χ 100 ^ 10%,
worin A und B in der vorderen bzw. hinteren Halbperiode gemessene Werte sind. Wenn die Brauchbarkeit von Messungen nur
nach einer solchen Ungleichheit geprüft wird, kann ein Einfluß der Verzögerungsphase nicht beseitigt werden, außer es
--S -» 54
werden strenge Bedingungen angewandt. Bei zu strengen Bedingungen kann es vorkommen, daß das Anomalitätszeichen unnötig,
auch bei recht kleinen Veränderungen, ausgedruckt wird.
In der JP-OS 113 383/79 wird ein anderes bekanntes Absorptions- bzw. Extinktions-Meßverfahren zum Bestimmen chemischer
Substanzen beschrieben. Nach diesem Verfahren werden Extinktionen von Prüfflüssigkeiten zu drei verschiedenen
Zeitpunkten gemessen. Zuerst wird eine Extinktionsänderung zwischen einem ersten Paar Meßstellen abgeleitet und dann mit
einem Änderungsnormalwert verglichen. Wenn die gemessene Änderung größer ist als der Normalwert, wenn also die Probe
eine bestimmte Substanz in einer ausreichend großen Menge enthält oder wenn die Aktivität der Probe ausreichend groß
ist, wird die Konzentration oder Aktivität der bestimmten Substanz ausgehend von der gemessenen Extinktionsänderung
berechnet. Wenn andererseits die Konzentration oder Aktivität der zu bestimmenden Substanz niedrig bzw. klein ist, wird
sie ausgehend von einer Extinktionsänderung berechnet, die von den an der ersten und der dritten Meßstelle gemessenen
Extinktionswerten abgeleitet wird. Weil bei diesem Verfahren die Konzentration oder Aktivität einfach aus einer Differenz
der im Falle der hohen Konzentration an den beiden Meßstellen gemessenen Extinktionen errechnet wird, kann eine exakte
Messung nicht erwartet werden. Um die Meßgenauigkeit zu erhöhen, ist es zweckmäßig, wenn an mehreren Stellen gemessene
Daten erfaßt und auch im Falle einer hohen Konzentration nur Daten aus der linearen Phase benutzt werden.
Außerdem wird gemäß dem bekannten Verfahren der Meßbereich nur bei niedriger Konzentration erweitert, und die Reaktion
wird innerhalb dieses Bereiches nicht tatsächlich überwacht. Somit ist der Reaktionsverlauf nicht bekannt, ein hoher Zuverlässigkeitsgrad
kann nicht erreicht werden. Ferner wird stets die an der ersten Meßstelle gemessene Extinktion
benutzt. Jedoch ist insbesondere bei der Bestimmung einer enzym-katalisierten Reaktion die Verzögerungsphase (a)
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verhältnismäßig lang, und es besteht die Gefahr, daß der an der ersten Meßstelle gemessene Wert durch die Verzögerungsphase beeinflußt ist. Die Messung kann daher nicht exakt
durchgeführt werden.
Wenn bei bekannten Verfahren die Menge einer bestimmten Substanz in einer zu bestimmenden Probe sehr klein ist und
sich daher eine sehr kleine Extinktionsänderung ergibt, wird die Probe gewöhnlich als "nicht meßbar" behandelt. Auf diese
Weise wird die Durchführbarkeit der Analyse in hohem Maße eingeschränkt. Ferner, wenn die Extinktion per se oder die
Extinktionsänderung anomal groß ist, bleiben die Daten als "anomale Daten" unverwertet. Auch in seinem solchen Falle
ist es zweckmäßig, wenn Analyseergebnisse so exakt wie möglich abgeleitet werden. Wenn jedoch das so erhaltene Analyseergebnis
auf diese Weise abgeleitet worden ist, kann es von durch normale Verarbeitung erhaltenen Analyseergebnissen nicht
unterschieden werden. Dies ist in manchen Fällen unerwünscht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Analysieren chemischer Substanzen in Probeflüssigkeiten zu
schaffen, mit dem die vorstehend beschriebenen Nachteile bekannter Verfahren vermieden werden und eine in hohem Maße
exakte und zuverlässige Analyse bei hohem Wirkungsgrad innerhalb eines großen Meßbereiches durchführbar ist.
Ein diese Aufgabe lösendes Verfahren ist mit seinen Ausgestaltungen
in den Patentansprüchen gekennzeichnet.
Erfindungsgemäß ist ein Verfahren zum Analysieren chemischer Substanzen in Probeflüssigkeiten dadurch gekennzeichnet, daß
durch Zusammenbringen einer Probeflüssigkeit und wenigstens eines bestimmten Reagens zu einer Prüfflüssigkeit eine bestimmte
Reaktion durchgeführt wird, die Prüfflüssigkeit zu mehreren Zeitpunkten während eines Reaktionsvorganges der
Prüfflüssigkeit fotometriert wird, um eine Vielzahl von fotometrischen Werten abzuleiten, die Vielzahl der so abgeleiteten
54
fotometrischen Werte gespeichert wird, aus der Vielzahl der
so gespeicherten fotometrischen Werte gewünschte fotometrische Werte entsprechend eines im voraus festgelegten Beurteilungsnormals ausgewählt werden, und ein Analyseergebnis abgeleitet
wird, das eine Konzentration der chemischen Substanz in der Prüfflüssigkeit oder eine Aktivität der Prüfflüssigkeit
entsprechend den ausgewählten fotometrischen Werten darstellt.
Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird im folgenden anhand schematischer Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt:
Fig. 1 eine grafische Darstellung einer üblichen Reaktionskurve ,
Fig. 2 eine vereinfachte Darstellung einer Ausführungsform eines automatischen chemischen Analysegerätes zur
Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung, Fig. 3 eine grafische Darstellung zur Erläuterung des Meßverfahrens
gemäß der Erfindung,
Fig. 4 eine grafische Darstellung einer GOT-Reaktionskurve,
Fig. 5 eine grafische Darstellung einer CPK-Reaktionskurve, Fig. 6 ein Flußdiagramm einer Beurteilungsstufe gemäß der
Erfindung, und
Fig. 7 und 8 grafische Darstellungen verschiedener Reaktionskurven zur Erläuterung des Verfahrens gemäß der Erfindung.
In Fig. 2 ist der grundsätzliche Aufbau einer Ausführungsform eines automatischen chemischen Analysegerätes dargestellt,
welches das Analyseverfahren gemäß der Erfindung
durchführt. In dem dargestellten Analysegerät sind ein diskretes, absatzweise arbeitendes System und ein auf mehreren
Ebenen sequentiell arbeitendes System vereint, in dem mehrere Proben nacheinander analysiert werden können. Mehrere Probenschalen
mit je einer Probenflüssigkeit werden von einer Probenschalenhalteeinheit 2 gehalten, die als schleifenförmige
Kette ausgebildet sein kann und in der von einem Pfeil A angegebenen Richtung von einer Probenschalenhalter-
mi
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Vorschubvorrichtung 3 intermittierend fortgeschaltet wird. Wenn eine Probenschale 1 an einer Probenansaugstelle B verharrt,
wird in ihr enthaltene Probenflüssigkeit von einer Probenabgabevorrichtung 4 in einer bestimmten Menge angesaugt,
die einer oder mehreren für die jeweilige Probenflüssigkeit zu bestimmenden Substanzen entspricht. Die angesaugte
Probenflüssigkeit wird an ein oder mehrere Reaktionsgefäße, beispielsweise KUvetten 6, an einer Probenabgabestelle
C zusammen mit einem Verdünnungsmittel 5 abgegeben. Die Küvetten 6 werden an einer Küvettenhalteeinheit 7 gehalten
und von einer Vorschubvorrichtung 8 in der von einem Pfeil D angegebenen Richtung eine Reaktionslinie entlang
intermittierend vorgeschoben. Dieser Vorschub kann mit einem Takt von 10 Sekunden ausgeführt werden. Der Küvettenhalteeinheit
7 werden Küvetten 6 an einer Küvettenzuführstelle E aus einer Küvettenzuführvorrichtung 9 nacheinander zugeführt.
Die mit einer bestimmten Menge Probenflüssigkeit beschickte Küvette 6 wird in mehreren Schritten vorwärtstransportiert.
In die Küvette 6 wird an einer Reagensabgabestelle F eine bestimmte Menge eines bestimmten Reagens zusammen mit einem
Verdünnungsmittel 11 von einer Reagensabgabevorrichtung 10 zugegeben. Mehrere Reagenzien, die zum Bestimmen mehrerer Substanzen
erforderlich sind, werden in entsprechenden Reagensflaschen 12- bis 12 bereitgehalten, die in einer Reagensflaschenvorschubvorrichtung
13 aufgenommen sind, welche in der von einem Pfeil G angegebenen Richtung bewegbar ist. Jede
gewünschte Reagensflasche läßt sich in eine Reagensansaugstelle H weiterschalten. Auf diese Weise kann ein gewünschtes
Reagens zum Bestimmen der gewünschten Substanz in die Reaktionsküvette 6 zugegeben werden. Eine ausreichende Vermischung
der Probenflüssigkeit und des Reagens in der Küvette 6 läßt sich erreichen, wenn das Reagens und das Verdünnungsmittel
von der Reagensabgabevorrichtung 10 mit einer entsprechenden Geschwindigkeit an die Küvette abgegeben werden. Sodann läßt
man in der Küvette 6 eine bestimmte Reaktion ablaufen, um
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eine Prüfflüssigkeit zu bilden, die in der Küvette 6, während
diese die Reaktionslinie D entlang vorwärtstransportiert wird, mehrmals mittels einer Vielzahl von fotometrischen
Kolorimetern 14- bis 14 , beispielsweise mit 18 Kolorimetern, gemessen wird. Auf diese Weise lassen sich die Reaktionsbedingungen oder der Reaktionsverlauf an mehreren Meßstellen
überwachen.
Das Analysegerät umfaßt ferner eine Gerätesteuereinheit 15 zum Steuern der Probenschalenzuführvorrichtung 3, der Probenabgabevorrichtung
4, der Reaktionsküvettenvorschubvorrichtung 8, der Reaktionsküvettenzuführvorrichtung 9, der Reagensabgabevorrichtung
10 und der Reagensflaschenvorschubvorrichtung 13. Die mit den Fotometern bzw. Kolorimetern 14-1 bis
14-n gewonnenen fotometrischen Werte werden einer Datenverarbeitungseinheit
16 zugeführt und von ihr entsprechend verarbeitet. Sowohl die Gerätesteuereinheit 15 und die Datenverarbeitungseinheit
16 werden von einer Zentraleinheit 17 gesteuert, in die mittels eines Dateneingabegerätes 18 Daten
von außen eingegeben werden können und aus der Daten mittels eines Ausgabegerätes 19 auf einem Bildschirm dargestellt oder
ausgedruckt werden können.
In Fig. 3 ist ein Zeitdiagramm dargestellt mit verschiedenen Zeitpunkten für die fotometrische Messung gemäß der Erfindung.
Bei diesem Verfahren ist wesentlich, daß die Prüfflüssigkeiten mehrmals einer Fotometrie unterworfen werden. Bei der
in Fig. 2 dargestellten Ausführungsform geschieht dies mit mehreren Kolorimetern bzw. Fotometern 14-1 bis 14-n, die an
der Reaktionslinie D angeordnet sind. Eine andere Möglichkeit besteht darin, mehrere fotometrische Messungen mit
einem einzigen Fotometer durchzuführen, wobei die Prüfflüssigkeit mehrmals durch das Fotometer hindurchgeführt
oder stets am Fotometer angehalten wird oder eine Kombination beider Methoden angewendet wird. Da die Fotometrie selbst
für die vorliegende Erfindung nicht von solcher Bedeutung
- ff 43
· - ■«> Q Ί 1 *7 O ^7
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ist, braucht sie nicht ausführlich erläutert zu werden. In der folgenden Erläuterung werden mehrere fotometrische
Messungen von einer Vielzahl Fotometern 14-1 bis 14-n gemäß Fig. 2 durchgeführt.
In Fig. 3 ist mit t-. der Zeitpunkt des Reaktionsbeginns bezeichnet,
in dem eine bestimmte Menge einer Probenflüssigkeit mit einer bestimmten Menge eines bestimmten Reagens zu
einer Prüfflüssigkeit gemischt wird. Die Prüfflüssigkeit erreicht dann in einem Zeitpunkt t1 ein erstes Fotometer 14-1,
von dem eine erste Messung vorgenommen wird. Danach wird die Prüfflüssigkeit Messungen durch aufeinanderfolgende Fotometer
14-2 bis 14-18 unterworfen. Ein Zeitabstand T zwischen aufeinanderfolgenden Messungen ist mit 20 Sekunden angenommen.
Die Zahl der Fotometer und der Zeitabstand T von 20 Sekunden sind nur beispielhafte Werte, die beliebig gewählt werden
können.
Die Prüfflüssigkeit wird an allen Fotometerpositionen gemessen, um eine Vielzahl fotometrischer Daten zu gewinnen,
die in einem Speicher der Zentraleinheit 17 gespeichert werden. Danach werden die fotometrischen Daten, die in einem
nachfolgend Überwachungsbereich genannten vorbestimmten Abschnitt gemessen wurden, selektiv ausgelesen und danach beurteilt,
ob sie in Übereinstimmung mit einem im voraus festgelegten Beurteilungsnormal brauchbar sind oder nicht. Beim
gezeigten Beispiel werden die mit zehn Fotometern 14-5 bis 14-14 in den Zeitpunkten t bis t14 erhaltenen fotometrischen
Daten vorläufig ausgewählt. Einzelheiten des Beurteilungsnormals werden weiter unten beschrieben. Wenn festgestellt
wird, daß der Überwachungsbereich ausreichende Daten für die exakte und genaue Durchführung der Analyse enthält, werden
diese fotometrischen Werte ausgewählt, um Analyseergebnisse abzuleiten bzw. zu gewinnen. Daher werden in diesem Falle
fotometrische Werte, die vor dem Zeitpunkt tg als dem Anfang
eines Primärdaten-Verwendungsbereiches liegen, also in den
-JiT JT 54
Zeitpunkten tQ bis t4 gewonnen wurden, und solche, die nach
dem Zeitpunkt t*. als dem Ende des Primärdaten-Verwendungsbereiches
liegen, also zu den Zeitpunkten t..- bis t „ gewonnen
wurden, vorläufig nicht benutzt, obwohl sie gespeichert worden sind.
Im umgekehrten Falle, wenn der Überwachungsbereich keine brauchbaren fotometrischen Werte enthält, werden für die
Durchführung der Analyse diejenigen gespeicherten fotometrischen Werte benutzt, die nicht aus dem Überwachungsbereich
stammen. Wenn beispielsweise die in der Analyse zu bestimmenden Substanzen Lactatdehydrogenase (LDH), oC-Ketobuttersäuredehydrogenase
( öi -HBD) und alkalische Phosphatase (ALP) sind, verläuft die Reaktion ab dem Reaktionsstartpunkt tn
rasch, und es ist notwendig, die zu den Zeitpunkten tn bis
t. gewonnenen fotometrischen Werte zu benutzen. Wenn dagegen
eine Extinktionsänderung klein ist, ist es zweckmäßig, eine Änderung über einen verhältnismäßig langen Zeitraum zu messen.
Es ist dann erforderlich, die zu den späteren Zeitpunkten
t1c bis t, o gemessenen fotometrischen Werte zu benutzen, um
.Lb Io
die Genauigkeit der Analyse zu erhöhen.
Anhand Fig. 4 und 5 wird nun erläutert, warum der Zeitpunkt t für den Primärdaten-Verwendungsbereich gegenüber dem Meßanfangspunkt
t verzögert gesetzt wird. In Fig. 4 sind Reaktionskurven I und J für eine GOT-Reaktion dargestellt. Die
Reaktionskurve I besteht aus einem ersten Kurventeil I. , in
dem eine Reaktion, die durch eine Grundsubstanz bedingt ist, zu Reaktionsbeginn zu einer Reaktion hinzukommt, die durch
eine zu bestimmende Substanz hervorgerufen wird, und aus einem zweiten Kurventeil I„, in dem die Bestimmung vorgenommen
werden soll. Die Reaktionskurve J stellt eine Probe von anomal hoher Aktivität dar und besteht aus einem ersten Kurventeil
J1, der bestimmt werden soll, und aus einem zweiten Kurventeil
Jp, in dem Substratmangel herrscht. Es ist jedoch unmöglich,
den zweiten Kurventeil I- für die Reaktionskurve I
- >C /!>
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und den ersten Kurventeil J. für die Reaktionskurve J automatisch
auszuwählen. Zudem wird nicht absolut zugelassen, daß fehlerhafte Ergebnisse hervorgebracht werden können.
Unter diesen Umständen ist es zweckmäßig, die in unstabilen Perioden gewonnenen fotometrischen Daten nicht zu benutzen.
In Fig. 5 ist eine bei der CPK-Bestimmung übliche Reaktionskurve K dargestellt. Die Reaktionskurve K besteht aus einem
ersten Kurventeil K., der die Verzögerungsphase darstellt,
und aus einem zu bestimmenden zweiten Kurventeil Kp. Die
beiden Kurventeile K1 und K p werden als linear betrachtet,
doch ist der Kurventeil K1 der Messung eigen und nicht offensichtlich
brauchbar. Um solche unbrauchbaren Daten zu eliminieren, wird der Anfangspunkt t,_des Primärdaten-Verwendungsbereiches nach dem Meßanfangspunkt t1 festgelegt, und die
fotometrischen Werte zwischen diesem Anfangspunkt t5 und
dem Endpunkt t1 . des Primärdaten-Verwendungsbereiches werden
als die im Überwachungsbereich vorläufig ausgewählt. Unter Benutzung dieser Werte im Überwachungsbereich wird eine erste
Beurteilung vorgenommen. Im Vergleich mit der Benutzung aller fotometrischen Werte für eine Beurteilung läßt sich auf
diese Weise die Durchführung der Beurteilung wesentlich vereinfachen.
Anhand von Fig. 6, 7 und 8 wird nun das Beurteilungsnormal näher erklärt. Fig. 6 zeigt ein Flußdiagramm des Beurteilungsvorganges, und in Fig. 7 und 8 sind mehrere Reaktionskurven
für eine extinktionsmindernde und eine extinktionserhöhende Reaktion dargestellt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden also zu 18 Zeitpunkten
t- bis t1 □ mehrere fotometrische Messungen durchgeführt,
um 18 fotometrische Werte, also Extinktionswerte, abzuleiten bzw. zu gewinnen. Diese Werte werden im Speicher
vorübergehend gespeichert, und zehn fotometrische Werte
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innerhalb des Überwachungsbereiches werden als Primärdaten vorläufig ausgewählt. Zuerst wird festgestellt, ob von diesen
Primärdaten OD5 bis OD . alle größer sind als der größte
Extinktionswert MAX.OD. Als der Größtwert MAX.OD kann ein
Extinktionswert von 2 (OD = 2) gesetzt werden. Bei der Reaktionskurve
a sind alle Extinktionswerte innerhalb des Überwachungsbereiches größer als der MAX.OD = 2, und somit werden
diese Werte als anomal erkannt. Eine Konzentration oder Aktivität wird dann nicht mehr berechnet. Als nächstes wird
' die betreffende zu bestimmende Substanz danach beurteilt, ob sie spezifisch ist. Wenn nein, werden keine Daten abgeleitet
und es wird ein Anomalitätszeichen ausgedruckt.
In diesem Falle ändert sich die Extinktion innerhalb des Überwachungsbereiches solcherart, daß sie zuerst den größten
Extinktionswert MAX.OD übersteigt, dann aber unter ihn absinkt. Es wird dann festgestellt, ob von den zehn vorläufig
ausgewählten fotometrischen Werten OD bis OD14 innerhalb
des Überwachungsbereiches wenigstens einer den Größtwert MAX.OD übersteigt. Im Falle der Reaktionskurve b liegt etwa
die Hälfte der fotometrischen Werte über MAX.OD, und diese Probe wird als anomal erkannt. Danach wird die betreffende
zu bestimmende Substanz danach beurteilt, ob sie eine extinktionserhöhende
Reaktion auslöst. Da die zur Reaktionskurve b gehörige zu bestimmende Substanz eine extinktionsmindernde
Reaktion auslöst, richtet sich eine weitere Beurteilung darauf, ob eine erste Extinktionsdifferenz ZiOD größer ist als
die größte Extinktionsdifferenz MAX.ΔE. Diese erste Extinktionsdifferenz
AOD ist die Differenz zwischen einem Extinktionswert,
der zu einem ersten Zeitpunkt nach dem Absinken der Extinktion unter MAX.OD gemessen wurde, und einem im
nächsten Zeitpunkt gemessenen Extinktionswert. Die größte Extinktionsdifferenz ΜΑΧ.ΔΕ läßt sich für die jeweiligen zu
bestimmenden Substanzen in zweckdienlicher Weise festlegen und kann etwa OD = 0,1 betragen. Wenn entschieden wird, daß
die erste Extinktionsdifferenz ΔOD den Größtwert MAX.4E übersteigt,
wird auch hier eine Anomalitäts-Beurteilung vorgenommen. Sodann wird weiter festgestellt, ob die betreffende zu
bestimmende Substanz spezifisch ist. Im vorliegenden Falle ist die zu bestimmende Substanz nicht spezifisch. Unter den
zehn Primär-Extinktionswerten OD1. bis OD1 . werden dann die
Werte ausgewählt, die kleiner als die größte Extinktion MAX.OD sind, und unter den aus diesen ausgewählten Werten
errechneten Extinktionsänderungen wird die größte Extinktionsänderung als Analyseergebnis generiert. Da im vorliegenden
Falle die betreffende zu bestimmende Substanz bereits einmal als anomal beurteilt wurde, kann nicht immer entschieden
werden, daß das abgeleitete Ergebnis absolut korrekt ist. Daher wird das Ergebnis zusammen mit einem Sonderzeichen,
z.B. einem Stern, ausgedruckt, um anzugeben, daß das betreffende Ergebnis als Referenz abgeleitet worden ist.
Weil jedoch das Ergebnis durch möglichst exakte selektive Benutzung der Daten erhalten worden ist, ist das abgeleitete
Ergebnis von verhältnismäßig hoher Zuverlässigkeit, auch dann, wenn das Ergebnis als Referenz dient.
Wenn dagegen die erste Extinktionsdifferenz 40D als von
kleinerem Betrag als die größte Extinktionsänderung MAX.άΕ
bewertet wird, wird festgestellt, ob sie kleiner ist als die kleinste Extinktionsänderung MIN.4E. Diese wird ebenfalls
abhängig von den zu bestimmenden Substanzen im voraus in zweckdienlicher Weise festgelegt und kann beispielsweise auf
0,02 gesetzt werden. Wenn 40D größer als MIN.ÄE festgestellt
wird, werden von den zehn Primärwerten innerhalb des Überwachungsbereiches die Werte ausgewählt, die als korrekte Daten
in der linearen Phase anerkannt werden können. Diese Beurteilung kann auf verschiedene Weisen vorgenommen werden. Bei
einem bevorzugten Beispiel einer solchen Beurteilung kann die folgende Ungleichung benutzt werden:
0 i >4Ei -dEi+ll χ 100 ^ χ
- VS -jß 54 734
In dieser Ungleichung ist 4Ei der Wert einer i-ten Extinktionsänderung,
4Ei+l der Wert einer (i+l)ten Extinktionsänderung, und der Schwellenwert χ kann beispielsweise auf
etwa 10 bis 15 Prozent gesetzt sein. Dann wird festgestellt, ob die Zahl der entsprechend der letztgenannten Beurteilung
ausgewählten Daten größer ist als eine im voraus festgelegte Zahl η . Diese Zahl η kann zwischen 3 und 5 gesetzt werden.
Wenn die Zahl der zulässigen Daten größer ist als die Normalanzahl η , werden Konzentrations-oder Aktivitätswerte als
Differenzen von Extinktionswerten gerechnet, die in den zuläsigen Daten, welche als innerhalb der linearen Reaktion
liegend ausgewählt wurden, enthalten sind, und als Analyseergebnis wird dann ein Durchschnitt der errechneten Werte
abgeleitet. Dieses Ergebnis wird, wie schon erwähnt, mittels der Vielzahl von Beurteilungen erhalten und somit ist seine
Genauigkeit ziemlich groß. Bei der letztgenannten Beurteilung, wird, wenn die Zahl der zulässigen Daten kleiner ist als die
Normalanzahl η , eine Anomalität festgestellt, und es wird
ein Konzentrations- oder Aktivitätswert aus allen Daten innerhalb des Überwachungsbereiches errechnet und als Referenz
abgeleitet.
Als nächstes wird der Fall erläutert, wenn die erste Extinktionsdifferenz
AOD kleiner ist als die kleinste Extinktionsdifferenz MIN.ΔΕ. In diesem Falle werden die Extinktionswerte
vom Meßanfangspunkt t. bis zum Meßendpunkt t-o alle einmal
χ ίο
angenommen. Sodann werden die Daten von einem Meßpunkt,
hinter dem der Extinktionswert unter den größten Extinktionswert MAX.OD absinkt, bis zum Meßendpunkt t,o vorläufig aus-
XB
gewählt. Danach werden Extinktionswerte, die als diejenigen in der linearen Reaktion und als solche zulässig betrachtet
werden, entsprechend einem bestimmten Beurteilungsnormal ausgewählt. Dieses Normal kann durch die folgende Ungleichung
ausgedrückt werden:
O < MEi - AEi+Il
" IAEiI + lAEi+lj UU
54 734
oder |4Ei - 4Ei+l| < y· ,
worin der Wert y wie der Wert χ auf etwa 10 bis 15 Prozent gesetzt werden kann und der Wert y1 mit etwa 0,002 festgelegt
werden kann. Wenn eine der beiden Ungleichheitsbedingungen erfüllt ist, werden die Daten als zulässig erkannt.
Als nächstes wird die Zahl der ausgewählten Extinktionswerte, die als zur linearen Reaktion gehörig und als solche als
zulässig beurteilt worden sind, mit einer bestimmten Normalanzahl η verglichen, die genau wie die Normalanzahl η auf
y χ
etwa zwischen 3 und 5 gesetzt werden kann. Wenn festgestellt wird, daß die Zahl der ausgewählten Daten größer als η ist,
werden aus den ausgewählten Daten Konzentrations- oder Aktivitätswerte errechnet, und aus diesen wird dann als Analyseergebnis
ein Durchschnitt abgeleitet. Wenn dagegen ermittelt wird, daß die Zahl der ausgewählten Daten nicht größer als
η ist, wird auf Anomalitat erkannt, und es wird ein aus
allen gemessenen Daten errechneter durchschnittlicher Konzentrations- oder Aktivitätswert als Referenz abgeleitet.
In diesem Falle sind die innerhalb des Überwachungsbereiches gemessenen Extinktionswerte kleiner als die größte Extinktion
MAX.OD und größer als die kleinste Extinktion MIN.OD.
Sodann wird beurteilt, ob Differenzen 40D zwischen den Extinktionswerten
innerhalb des Überwachungsbereiches positiv für die abnehmende Reaktion oder negativ für die zunehmende
Reaktion sind. Beim gezeigten Beispiel handelt es sich um eine abnehmende Reaktion und die Extinktionsdifferenz 40D ist
positiv. Die Beurteilung bzw. Entscheidung lautet daher "NEIN". Danach wird die gleiche Verarbeitung durchgeführt wie bei
der Reaktionskurve b.
Bei dieser Reaktionskurve d wird der Extinktionswert im Überwachungsbereich
kleiner als der kleinste Extinktionswert MIN.OD.
-20 54 734
Daher gehören zu den Daten innerhalb des Überwachungsbereiches die Extinktionswerte kleiner als MIN.OD; es wird
eine vorläufige Entscheidung getroffen, daß Anomalität vorliegt. Sodann wird weiter ermittelt, ob der Extinktionswert
am Anfangspunkt t des Primärdaten-Verwendungsbereiches kleiner ist als der niedrigste Extinktionswert MIN.OD. Die
Entscheidung lautet in diesem Falle "NEIN". Sodann werden die Daten zwischen dem Anfangspunkt t_ des Primärdaten-Verwendungsbereiches
und einem Zeitpunkt ausgewählt, in dem die Extinktion kleiner wird als MIN.OD. Aus den Daten innerhalb
des Überwachungsbereiches werden also alle Extinktionswerte ausgewählt, die größer sind als MIN.OD. Aus den ausgewählten
Werten werden dann Konzentrations- oder Aktivitätswerte errechnet und aus diesen wird als Analyseergebnis ein
Durchschnitt abgeleitet und zusammen mit dem Referenzzeichen ausgedruckt.
In diesem Falle sind alle Extinktionswerte innerhalb des Überwachungsbereiches kleiner als der kleinste Extinktionswert MIN.OD. Wie bei der Reaktionskurve d wird daher eine
vorläufige Entscheidung getroffen, daß eine Anomalität vorliegt. Außerdem ist der Extinktionswert am Anfangspunkt t_
des Primärdaten-Verwendungsbereiches kleiner als MIN.OD; ein
Konzentrations- oder Aktivitätswert wird nicht mehr berechnet, und es wird nur ein Anomalitätszeichen ausgedruckt.
Weil alle innerhalb des Überwachungsbereiches gemessenen Extinktionswerte größer sind als der größte Extinktionswert
MAX.OD, wird für die Reaktionskurve f zuerst die Anomalität festgestellt. Wenn jedoch in diesem Fall die zu bestimmende
Substanz spezifisch ist, werden die Daten vom Meßanfangspunkt t1 bis zum Zeitpunkt t , der unmittelbar vor dem Anfangspunkt
t,- des Primärdaten-Verwendungsbereiches liegt, zusätzlich angenommen. Sodann werden aus allen Daten vom
-2ή 54
Meßanfangspunkt t^ bis zum Endpunkt t14 des Primärdaten-Verwendungsbereiches
Konzentrations- oder Aktivitätswerte errechnet, von denen der höchste Wert als Referenz abgeleitet
wird. Es wird also die Größe ausgewählt, welche die größte Extinktionsdifferenz 4OD ergibt, und die aus der ausgewählten
Größe errechnete Ausgabe wird als Analyseergebnis und Referenz abgeleitet.
In diesem Falle übersteigt der Extinktionswert den größten Extinktionswert MAX.OD innerhalb des Überwachungsbereiches.
Sodann wird die Entscheidung, ob die Daten im Überwachungsbereich den MAX.OD übersteigenden Extinktionswert enthalten,
mit "JA" getroffen, und es wird eine Anomalität festgestellt. Als nächstes wird ermittelt, ob die betreffende Reaktion eine
zunehmende Reaktion ist. Da dies bei dem in Fig. 8 dargestellten Beispiel zutrifft, erfolgt die Beurteilung bzw. Entscheidung
mit "JA". Ferner wird entschieden, ob die betreffende zu bestimmende Substanz spezifisch ist. Im zutreffenden
Fall lautet die Entscheidung "JA". Sodann wird wie bei der Reaktionskurve f der Anfangspunkt des Primärdaten-Verwendungsbereiches
vom Zeitpunkt tg auf den Meßanfangspunkt t. vorverlegt, es wird die Größe ausgewählt, welche die
größte Extinktionsdifferenz ergibt, und ein aus der ausgewählten Größe errechneter Konzentrations- oder Aktivitätswert
wird als Analyseergebnis und Referenz abgeleitet.
Bei der Reaktionskurve h sind alle Extinktionswerte innerhalb des Überwachungsbereiches kleiner als die größte Extinktion
MAX.OD und größer als die kleinste Extinktion MIN.OD, und es
handelt sich um eine zunehmende Reaktion. Die Entscheidung, ob die Extinktionsdifferenzen AOD innerhalb des Überwachungsbereiches positiv sind, wird daher mit "NEIN" getroffen, weil
die Extinktionsdifferenzen negativ sind. Sodann wird beurteilt, ob die erste Extinktionsdifferenz AOD innerhalb des
54
Uberwachungsbereiches größer ist als MAX.4E. Wenn diese Entscheidung
"JA" lautet, ist vorläufig eine Anomalität gegeben. Weiterhin wird ermittelt, ob die betreffende zu bestimmende
Substanz spezifisch ist. Beim dargestellten Beispiel wird die Entscheidung mit "JA" getroffen. Sodann wird der anzunehmende
Datenbereich, wie im Zusammenhang mit der Reaktionskurve f erläutert, erweitert. Unter den Daten werden die
Extinktionswerte ausgewählt, welche die größte Extinktionsdifferenz ergeben, und aus den ausgewählten Extinktionswerten
wird ein Konzentrations- oder Aktivitätswert errechnet. Dieser Wert wird zusammen mit dem Referenzzeichen ausgedruckt.
Wenn dagegen die erste Extinktionsdifferenz ΔοΌ kleiner ist
als MAX.ΔΕ, werden die Daten in derselben Weise, wie im Zusammenhang
mit der Reaktionskurve b erläutert, verarbeitet.
In diesem Falle sind alle Extinktionswerte innerhalb des Uberwachungsbereiches kleiner als MAX.OD und größer als MIN.OD,
ähnlich wie bei der Reaktionskurve h. Sodann wird entschieden, ob die Extinktionsdifferenzen innerhalb des Uberwachungsbereiches
positiv sind. In diesem Falle wird die Entscheidung mit "JA" getroffen. Sodann wird überprüft, ob ein Absolutwert
einer Extinktionsdifferenz zwischen den Anfangs- und Endpunkten t,. und t14 des Primärdaten-Verwendungsbereiches
größer ist als ein vorbestimmter Wert <* . Der Wert o£ kann
mit einem verhältnismäßig kleinen Betrag, beispielsweise zwischen 0,001 und 0,002, gesetzt werden. Wenn ein Ergebnis
dieser Beurteilung "JA" lautet, ist die Anomalität festgestellt. Sodann wird keine Berechnung mehr durchgeführt,
und es wird nur das Anomalitätszeichen ausgedruckt. Wenn dagegen festgestellt wird, daß der vorgenannte Absolutwert
der Extinktionsdifferenz \ΔΟΌ\ kleiner ist als oc , wird als
Analyseergebnis ein Konzentrations- oder Aktivitätswert Null abgeleitet (der von "keine Daten" unterschieden werden sollte).
Auf diese Weise läßt sich für eine solche spezielle Probe
• · Il
54 734
ein brauchbares Analyseergebnis erzielen, das den Konzentrations- oder Aktivitätswert Null darstellt. Bei bekannten
Verfahren dagegen wird eine solche Probe lediglich als anomale Probe behandelt, weil das Signal nicht deutlich von Rauschen
unterschieden werden kann.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird bei der Entscheidung darüber, ob die Daten
als zum linearen Reaktionsbereich zugehörig zugelassen werden können, der Schwellenwert in Übereinstimmung mit einem
Konzentrations- oder Aktivitätswert geändert, und es werden weiterhin zwei Beurteilungs- oder Entscheidungsbedingungen
bereitgestellt; wenn eine von ihnen erfüllt ist, werden die Daten als zum linearen Reaktionsbereich gehörig erkannt. Die
erste Entscheidungsbedingung ist durch die folgende Ungleichheit gegeben:
η i IAEi -AEi+Il „ 100 Λ
ü IAEiI + ΙΔΕΪ+ΤΓ y>
2
worin AEi eine Extinktionsdifferenz zwischen benachbarten Meßpunkten
und AEi+1 eine Extinktionsdifferenz zwischen nächsten
benachbarten Meßpunkten ist, und y der Schwellenwert ist. Die zweite Bedingung ist gegeben durch die Ungleichung
lAEi - AEi+11 < y',
worin y1 der Schwellenwert ist. Es sei darauf hingewiesen,
daß in der ersten -Ungleichung der Divisor
durch 4Ei ersetzt werden kann.
In einem Bereich mit niedriger Konzentration oder Aktivität wird der Divisor der ersten Ungleichung klein, und selbst
wenn ein Dividend |AEi -A Ei+I | klein ist, kann der ganze
Wert groß werden. Daher wäre es sehr schwierig, die Daten zu erhalten, die als im linearen Reaktionsbereich liegend
zulässig sind. Wenn zur Vermeidung eines solchen Nachteils der Schwellenwert y verhältnismäßig hoch festgelegt wird,
werden in einem Bereich hoher Konzentration oder Aktivität nahezu alle Daten als im linearen Reaktionsbereich liegend
/19
54
und somit zulässig beurteilt werden. Dies ist nicht sehr störend. Wenn daher der Schwellenwert y zwischen den Bereichen
niedriger und hoher Konzentration oder Aktivität geändert wird, ist es möglich, sowohl für den Bereich mit niedriger
als auch für den Bereich mit hoher Konzentration eine sehr exakte Beurteilung vorzunehmen. Wenn jedoch 4Ei extrem klein
ist und nahe Null beträgt, wird der Schwellenwert gelegentlich überschritten und eine unnötig große Datenmenge wird als
anomal festgestellt. Für diesen Fall steht die zweite Bedingung zur Verfügung, und selbst wenn die erste Bedingung
nicht erfüllt ist, ist es zweckmäßig, die Daten als im linearen Reaktionsbereich liegend zu beurteilen, wenn die
zweite Bedingung erfüllt ist.
Leerseite
Claims (14)
1. . Verfahren zum Analysieren chemischer Substanzen in Probenflüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet ,
daß
durch Zusammenbringen einer Probenflüssigkeit und wenigstens eines bestimmten Reagens zu einer Prüfflüssigkeit eine bestimmte
Reaktion durchgeführt wird,
die Prüfflüssigkeit zu mehreren Zeitpunkten während eines Reaktionsvorganges der Prüfflüssigkeit fotometriert wird,
um eine Vielzahl von fotometrischen Werten abzuleiten,
die Vielzahl der so abgeleiteten fotometrischen Werte gespeichert wird,
aus der Vielzahl der so gespeicherten fotometrischen Werte gewünschte fotometrische Werte entsprechend einem im voraus
festgelegten Beurteilungsnormal ausgewählt werden und
ein Analyseergebnis abgeleitet wird, das eine Konzentration der chemischen Substanz in der Prüfflüssigkeit oder eine
Aktivität der Prüfflüssigkeit entsprechend den ausgewählten fotometrischen Werten darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η
zeichnet , daß bei der Auswahl nach dem Beurteilungsnormal
festgestellt wird, ob jede der von den gespeicherten fotometrischen
Werten abgeleiteten Aktivitäten einen Schwellenwert nahe einem Extremwert einer linearen Phase einer Eichkurve
übersteigt, und
die fotometrischen Werte ausgewählt werden, welche die Aktivitäten kleiner als der Schwellenwert ergeben.
/2
• e
- 2 - 54
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß bei der Auswahl nach dem Beurteilungsnormal
beurteilt wird, ob jeder der gespeicherten fotometrischen Werte als Wert zulässig ist, der zu einem linearen Reaktionsbereich gehört, und
und diejenigen fotometrischen Werte ausgewählt werden, die als zulässige Daten im linearen Reaktionsbereich anerkannt
werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß bei der Auswahl nach dem Beurteilungsnormal
beurteilt wird, ob jeder der gespeicherten fotometrischen Werte in einem Bereich zwischen vorbestimmten größten und
kleinsten fotometrischen Werten liegt, und
diejenigen fotometrischen Werte ausgewählt werden, die innerhalb dieses Bereiches liegen.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e-k e η η zeichnet
, daß bei der Auswahl nach dem Beurteilungsnormal
festgestellt wird, ob jede der aus den gespeicherten fotometrischen
Werten errechneten Aktivitäten innerhalb von Schwellenwerten liegt, die nahe von oberen bzw. unteren
Grenzen eines normalen Aktivitätsbereiches liegen, und diejenigen fotometrischen Werte ausgewählt werden, die
innerhalb dieser Schwellenwerte liegen.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η zeichnet
, daß bei der Auswahl nach dem Beurteilungsnormal ferner
beurteilt wird, ob die Anzahl der ausgewählten und als zulässig erkannten fotometrischen Werte größer ist als eine
vorbestimmte Anzahl, und
alle ausgewählten fotometrischen Werte dem folgenden
ft Jf
_ 3*_'" ** * 54 734
Arbeitsschritt nur dann zugeführt werden, wenn die Anzahl der ausgewählten fotometrischen Werte größer ist als die
vorbestimmte Anzahl.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η zeichnet , daß bei der Auswahl nach dem Beurteilungsnormal ferner
beurteilt wird, ob jeder der zulässigen fotometrischen Werte in einem Bereich zwischen vorbestimmten größten und
kleinsten fotometrischen Werten liegt,
diejenigen fotometrischen Werte ausgewählt werden, die als innerhalb dieses Bereiches liegend beurteilt werden, und
beurteilt wird, ob jeder der ausgewählten fotometrischen Werte eine Bedingung erfüllt, die. durch die folgende Ungleichung
definiert ist:
0 *
Ei I +
\Δ
worin 4Ei eine Differenz zwischen Extinktionen ist, welche
aus in benachbarten Zeitpunkten erhaltenen fotometrischen Werten errechnet wurde, ΔEi+1 eine Differenz zwischen Extinktionen,
welche aus in nächsten benachbarten Zeitpunkten erhaltenen fotometrischen Werten errechnet wurde, und χ ein Normalwert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch g e k e η η
zeichnet , daß der Normalwert χ auf einen Wert zwischen etwa 10 und 15 Prozent gesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η zeichnet , daß bei der Auswahl nach dem Beurteilungsnormal ferner
beurteilt wird, ob jeder der zulässigen fotometrischen Werte kleiner ist als ein vorbestimmter kleinster fotometrischer
Wert,
• *
- 4*- ' '" 54
diejenigen fotometrischen Werte ausgewählt werden, die als kleiner als dieser kleinste fotometrische Wert beurteilt
werden, und
beurteilt wird, ob jeder der ausgewählten fotometrischen Werte wenigstens eine der beiden Bedingungen erfüllt, die
durch die folgenden Ungleichungen definiert sind:
0 £ |4Ei - AEi+Il
0 Ιδεί I + Uej+i| 1o° y
worin 4Ei eine Differenz zwischen Extinktionen ist, welche
aus in benachbarten Zeitpunkten erhaltenen fotometrischen Werten errechnet wurde, AEi+1 eine Differenz zwischen Extinktionen,
welche aus in nächsten benachbarten Zeitpunkten erhaltenen fotometrischen Werten errechnet wurde, und y und
y1 Normalwerte sind.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch g e k e η η zeichnet
, daß y auf einen Wert zwischen etwa 10 und 15 Prozent und y1 auf etwa 0,002 gesetzt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet
, daß bei der Auswahl nach dem Beurteilungsnormal
festgestellt wird, ob jeder der aus den gespeicherten fotometrischen
Werten abgeleiteten Extinktionswerte entsprechend dem Reaktionsverlauf abnimmt und zunimmt, je nachdem, ob
es sich bei der betreffenden Reaktion um eine abnehmende oder eine zunehmende Reaktion handelt,
eine Extinktionsänderung aus den fotometrischen Werten errechnet wird, wenn die fotometrischen Werte diese Bedingung
nicht erfüllen, und
die errechnete Extinktionsänderung mit einem vorbestimmten
fl * * ■
- 5 - 54
sehr kleinen Wert oi verglichen wird, wobei eine Aktivität
als Null festgestellt wird, wenn die errechnete Extinktionsänderung kleiner ist als der Wert oc .
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß aus den gespeicherten fotometrischen
Werten diejenigen ausgewählt werden, aus denen ein Analyseergebnis so exakt wie möglich abgeleitet werden kann, und
daß diesem Analyseergebnis ein Sonderzeichen hinzugefügt wird, welches anzeigt, daß das abgeleitete Analyseergebnis
als Referenz dient.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß vor dem Beurteilungsschritt
aus fotometrischen Werten, die zu Zeitpunkten innerhalb eines vorbestimmten Überwachungsbereiches erhalten wurden,
eine bestimmte Anzahl von fotometrischen Werten vorläufig ausgewählt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch g e k e η η zeichnet , daß nach der vorläufigen Auswahl
beurteilt wird, ob jeder der vorläufig ausgewählten fotometrischen
Werte eine vorbestimmte Bedingung erfüllt, und
zusätzlich fotometrische Werte ausgewählt werden, die zu Zeitpunkten außerhalb des Überwachungsbereiches gemessen
wurden, wenn irgendeiner der vorläufig ausgewählten fotometrischen Werte die vorbestimmte Bedingung nicht erfüllt.
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