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B e s c h r e i b u n
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Die Erfindung betrifft ein Photometer der im Oberbegriff des Anspruchs
1 angegebenen Art.
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Derartige Photometer - welche bevorzugt als Filterphotometer ausgeführt
werden - sind zur Durchführung klinischchemischer Analysen vorgesehen, wobei nach
Zusammenmischen der zu untersuchenden Probe mit Reagenz, die Messung nach Ablauf
einer vorgegebenen Zeit durchgeführt wird, die beispielsweise bei der Blutzuckerbestimmung
(Glukose-Test) nach einer der üblicherweise zur Anwendung kommenden GOD-Methoden
zwischen 10 und 30 Minuten beträgt.
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Bekannt ist auch eine Schnellmethode, bei der davon ausgegangen wird,
daß bei bestimmten Tests die Glukosekonzentration proportional zur Extinktionszunahme
innerhalb vorbestimmter Zeitabschnitte ist. Die vorgenannten Tests weisen die Nachteile
auf, daß die Bestimmung bei konstanter Temperatur erfolgen muß und die die größere
Meßgenauigkeit ermöglichende Endpunktmessung einen relativ großen Zeitraum erfordert.
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Zwar kann bei der kinetischen Schnellmethode der Einfluß der Temperatur
auf die Meßwerte durch Mitführen eines Standards weitgehend ausgeschaltet werden.
Doch sind hierzu weitere Arbeitsschritte erforderlich, die den Arbeitsgang unnötig
komplizieren und Ursache für Fehlmessungen sein können. Ferner wird für den Standardansatz
zusätzliches Reagenz benötigt, wodurch dem Anwender unnötige Kosten entstehen.
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Demgegenüber liegt der im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen
Erfindung die Aufgabe zuyrunde, ein zur Durchführung der betreffenden kinetischen
Tests zu benutzendes Photometer konstruktiv zu vereinfachen und die Analysendauer
zu verkürzen. Weiterhin besteht das Bestreben, auch die Bedienung zu vereinfachen.
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Besonders vorteilhaft bei der erfindungsgemäßen Lösung ist, daß sich
die damit verbundenen Maßnahmen in günstiger Weise in ein mikroprozessor-gesteuertes
Kleinqerät einbeziehen lassen, welches in miniaturisierter Form aufgebaut sein kann,
da solche Bauelemente entfallen, die ein großes Bauvolumen aufweisen - wie beispielsweise
Vorrichtungen zur Thermostatisierung der Meßküvette. Die Lösung eignet sich bevorzugt
für eine Anwendung mit Bedienerführuny, welche dem Benutzer auf einem Display oder
dergleichen die zur Bedienung notwendigen Anweisungen gibt, so daß diese insbesondere
zeitgerecht vorgenommen werden können.
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Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Vorrichtungen zur Steuerung
eines derartigen Gerätes sich mittels der Mikroelektronik - bevorzugt mittels eines
Mikroprozessors - relativ klein ausführen lassen, so daß eine vorteilhafte Gestaltung
sich dann erzielen läßt, wenn voluminöse Bauteile zur Stabilisierung der Meßbedingungen
durch solche Baugruppen und vorgefertigte Tests benutzt werden, welche bei variablen
Umgebungsbedingungen - insbesondere unterschiedlichen Temperaturen - präzise Analysenergebnisse
durch einen höheren Auswertungsaufwand erkaufen.
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Bei den hier dargestellten Tests, bei denen die Messung nach einem
Zeitraum, bei dem eine genügende Annäherung an
einen Endwert erzielt
ist, ersetzt wird durch eine Anzahl von Messungen im Bereich eines Reaktionsverlaufs
mit monoton ansteigender Extinktion bei Kenntnis des Zeitpunkts der Reagenzbeimischung
innerhalb eines vorgegebenen Zeitbereichs. Dieser Zeitbereich wird bevorzugt dadurch
kontrolliert, daß während eines Zeitraums, in dem mittels einer entsprechenden Anzeige
zum Einsetzen der Küvette in den Bereich des Lichtstrahls des Photometers aufgefordert
wird, ein Kontrollorgan abgefragt wird, welches feststellt, ob die Meßküvette ihren
vorgesehenen Platz erreicht hat. Erfolgt innerhalb dieses vorgegebenen Zeitraums
kein Einsetzen der Küvette in ihre Meßposition, so wird der Meßvorgang abgebrochen.
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Bei einer günstigen Weiterbildung wird hierbei die Zumischung des
Startreagenzes auch noch in der Weise kontrolliert, daß hierfür ein Startzeitpunkt
vorgegeben wird, der mit einem akkustischen Signal gekennzeichnet ist, das auf einen
auf dem Display dargestellten Abwärtszähl-Vorgang folgt, so daß damit der zum Zumischen
des Startreagenzes und zum Durchmischen zur Verfügung stehende Zeitraum durch einfache
für die Bedienungsperson leicht verständliche Anweisungen festgelegt ist und die
Auswertung der Meßpunkte unter Verhinderung von Fehlbedienungen unter den geforderten
Voraussetzungen stattfindet.
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Eine Bestimmung des Proben-Leerwerts ist in die zeitliche Folge der
Bedienerführung ebenfalls eingefügt, so daß die genannte Extinktions-Bestimmung
erst dann stattfinden kann, wenn die Leerwert-Bestimmung durchgeführt wurde. Bei
der praktischen Ausführung wird das dadurch erreicht, daß
nach einem
Startsignal für den betreffenden Test erst dann mit der Analyse begonnen wird, wenn
die Erkennung für die Anwesenheit einer Küvette im Photometer angesprochen hat und
anschließend auch die Entnahme der Küvette angezeigt hat. Die erfindungsgemäße Vorrichtung
beruht auf der bevorzugten Verwendung eines Analysetests, welcher nach einer sogenannten
Kinetik erster Ordnung abläuft, Kinetik erster Ordnung", d.h. die Reaktionsgeschwindigkeit
(- dc/dt) der Konzentration c des zu bestimmenden Stoffes proportional ist: dc -
dt = k t (G1. 1) Für die Differentialgleichung 1 läßt sich eine Lösung finden, die
bei Anwendung auf photometrische Analysen zweckmäßig wie folgt wiedergegeben wird:
- ln (Ee - Et) = a k c + B (kl. 2) Hierbei ist Ee die Extinktion des Endwertes,
Et die Extintion zum Zeitpunkt t.
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Bei Auswertung von mindestens drei zu festgelegten Zeitpunkten gemessenen
Extinktionswerten Et läßt sich Gleichung 2 auflösen, wobei der voraussichtliche
Endwert der Extinktion Ee unabhängig von der Meßdauer wird.
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Bei der genannten Auflösung von Gleichung 2 nach Ee fällt das temperaturabhängige
Glied k heraus, so daß die Berechnung
von Ee unabhängig von der
Temperatur ist, so daß eine Thermostatisierung nicht erforderlich ist.
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Die praktische Realisierung mit einem derartigen Meßverfahren arbeitenden
klinischen Gerätes hängt davon ab, daß die korrekte Bedienfolge innerhalb vorgegebener
Zeitgrenzen kontrolliert wird und somit die durch die kurze Meßzeitdauer erforderliche
höhere Präzisierung des Zeitpunktes der Reagenzzugabe eingehalten wird.
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Die genannte Ermittlung des Endwerts der sich einstellenden Extinktion
kann in der genannten Weise vorgenommen werden, wobei die Art der Berechnung nicht
Gegenstand der Erfindung ist und entweder durch Approximationsverfahren oder aber
durch das Aufsuchen von tabellarisch innerhalb ROMs abgespeicherten Funktionswerten
ausgeführt werden kann.
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Die Berechnung der Glukose-Konzentration erfolgt in der Weise, daß
der berechnete Endwert der Extinktion Ee mit einem Faktor multipliziert wird. Hierbei
hat sich gezeigt, daß bei bestimmten Tests der für Serum ermittelte Faktor nicht
für hämolisiertes Blut zu verwenden ist, sondern, daß für dieses Material verschiedene
vom Hämoglobin-Gehalt abhängige Berechnungsfaktoren erforderlich sind.
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Bei einer anderen bevorzugten Weiterbildung der Erfindung wird die
Untersuchung von Blut, Serum oder Plasma dadurch automatisiert nebeneinander vorgenommen,
daß vor Beginn der Messung die Extinktion der Analysenflüssigkeit ermittelt wird,
wobei je nach dem gefundenen Wert auf Serum
oder hämolosiertes
Blut der Hämoglobingehalt erkannt und eine nachfolgende Funktionsauswertung erfolgt.
Damit läßt sich in günstiger Weise eine weitere automatisierte Ausführung des Meßvorgangs
erzielen, so daß die an die Bedienungsperson zu stellenden Anforderungen weiter
verringert sind.
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Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen
gekennzeichnet bzw. werden nachstehend zusammen mit der Beschreibung einer bevorzugten
Ausführung der Erfindung näher dargestellt. Es zeigen: Fig. 1 ein Blockschaltbild,
aus dem die zeitliche Steuerung eines Ausführungsbeispiels der Erfindung einschließlich
der Steuerung der funktionalen Auswertung der Meßergebnisse hervorgeht, und Fig.
2 ein graphisches Diagramm mit dem zeitlichen Verlauf der Extinktion in Abhängigkeit
von der Zeit am Beispiel der Glukosebestimmung.
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Das Schaltbild gemäß Fig. 1 ist entsprechend dem zeitlichen Ablauf
der Steuerung des erfindungsgemäßen Photometers am Beispiel der Glukosebestimmung
aufgebaut. Die horizontal angeordneten Blöcke geben die Steuervorgänge in chronologischer
Folge von links nach rechts wieder, wobei jeweils ein in den Block hineinführendes
Eingangssignal die betreffende Funktion auslöst und nach Ausführung am Ausgang ein
logisches Signal abgibt, welches weitere externe Vorgänge initiiert und den nachfolgenden
Block aktiviert. Dabei wird vorausgesetzt, daß die Aktivierung eines
naphfqlgenden
Funktionsblocks den vorangehenden ausschaltet, so daß in der Kette jeweils nur eine
Funktionsstufe aktiv ist. (Die dabei an sich erforderlichen "Rücksetz-" Leitungen
sind aus Gründen der Übersichtlichkeit weggelassen worden.
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Die praktische Ausführung des Gerätes läßt sich - entspreruhend dem
dargestellten Schema - in vorteilhafter Weise sowohl durch diskrete Logikschaltungen
als auch in programmierter Logik realisieren.
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Nach dem Einschalten des Gerätes, welches für Batterie-und Netzbetrieb
geeignet ist, erfolgt eine Eigenkontrolle (Self-Check), die nach positivem Ergebnis
zum Aufleuchten der Betriebsanzeige führt. Der Selbsttestbaustein ist mit 0 bqzeichnet,
während die Betriebsanzeige mit dem Bezugszeichen 01 versehen ist. In diesem Zustand
verharrt das Gerät bis durch die Auswahl einer Tastenbetätigung über das Tastenfeld
02 signalisiert wird, welcher Test auszuführen ist, Durch Betätigen der dem Glukosetest
zugeordneten Taste wird das über ein ODER-Gatter 03 von dem Block 0 einem UND-Gatter
04 zugeführte Signal mit dem Ausgangssignal des Tastenfeldes 02 für den Glukosetest-Betrieb
verknüpf-t, woraufhin der Block 1 aktiviert wird, welcher die zur Durchführung dieses
Tests notwendigen Schaltvorgänge auslöst. Falls eine andere Taste betätigt worden
sein sollte, kann mit entsprechenden Verknüpfungen in weitere Betriebsfolgen eingetreten
werden, welche der in Figur 1 dargestellten entspricht bzw. um einzelne Betriebsvorgänge
verkürzt sein kann, so daß ein vereinfachter Ablauf erfolgt. Bei den verkürzten
Meßvorgängen handelt es sich be-
vorzugt um den Erythrocyten-Test
oder um den Hämoglobintest, bei dem weder eine Leerwertmessung notwendig ist noch
eine kinetische Messung. Hierbei wird auf das Einsetzen der die Analysenflüssigkeit
enthaltenden Substanz nach Ausführung des Mischungsvorganges eine Endwertmessung
vorgenommen und der betreffende Wert angezeigt. Nach dem Ende des Meßvorgangs wird
wieder zurück in das ODER-Gatter 03 verzweigt, wie es für den Glukosetest ebenfalls
durch die zweite in das ODER-Gatter 03 führende Leitung angedeutet ist. Die Ausführung
dieser Tests wird anhand des nachfolgend beschriebenen Glukose-Testablaufs verständlich,
wenn die genannten Vereinfachungen berücksichtigt werden.
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Nachdem vom Ausgangssignal des UND-Gatters 04 der Glukosebetrieb (Block
1) eingeleitet wurde, erscheint an diesem Block ein Ausgangssignal. Das Ausgangssignal
gelangt zu einem Blinkgeber 11, welcher die Leerwert-Anzeige 12 intermittierend
aufleuchten läßt.
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Wird in die Küvettenaufnahme 13 eine Meßküvette eingesteckt, die die
Analysenflüssigkeit (Blut oder Serum bzw.
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Plasma) enthält, so wird über einen Mikroschalter (bzw.
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eine entsprechende Lichtschranke) 14 ein diesen Betriebszustand angebendes
logisches Signal an eine Auswertungsschaltung 15 übermittelt. Mit dem Ausgangssignal
des Blocks 1 zusammen wird das Ausgangssignal einer Auswerteschaltung 15 für die
Küvettensteuerung Block 2 einem UND-Gatter 10 zugeführt, dessen daraufhin erscheinendes
Ausgangssignal die bei eingesetzter Leerwert-Küvette ablaufenden Betriebsvorgänge
einleitet. Dabei wird einerseits über ein ODER-Gatter 21 die Photometer-Meßschaltung
22 ak-
tiviert, wobei über eine Adressierschaltung 23 ein veränderbaLer
Speicherbereich RAM 24 adressiert wird, so daß der von der Photometer-Meßeinrichtung
22 erhaltene Extinktionswert in einem zugeordneten Speicherplatz des RAMs 24 abgelegt
wird.
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Dieser im RAM-Speicher abgelegte Leerwert ermittelt die Art der Probe,
so daß bei der nachfolgenden Auswertung nach Zugabe der Probe die Auswertung entsprechend
vorgenommen werden kann. Dabei werden nach entsprechender Klassierung in mehreren
innerhalb vorgegebener Grenzwerte gelegene Extinktionsbereiche einer Serum- und
Blut verschiedener Hämoglobinkonzentrationen zugeordnet, woraufhin die Auswertung
dem entsprechenden Ausgangswert angepaßt werden und somit mit einer entsprechend
erhöhten Bereichsgenauig, keit vorgenommen werden kann.
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Nach ausgeführtem Leerwert-Test blinkt die Glukose-Anzeige 18, ausgelöst
über ein ODER-Gatter 25, einen Blinkgeber 26 und ein weiteres ODER-Gatter 27. Inzwischen
können die Vorbereitungen für den nachfolgenden Glukose-Test getroffen werden. Die
Leerwert-Küvette wird nach abgeschlossenen Vorbereitungen entnommen, was zu einem
entsprechenden Ausgangasignal der Schaltung 15 führt, wobei die Invertierung des
die Anwesenheit der Küvette anzeigenden Signals entsprechend der gegenteiligen Aussage
zugeordnet ist. Das dem invertierenden Eingang eines UND-Gatters 29 zugeleitete
Ausgangssignal der Schaltung 15 und das Ausgangssignal des Blocks 2 führen nach
entsprechender Verknüpfung zu einem Ausgangssignal des UND-Gatters 29, woraufhin
der Block 3 aktiviert wird, der der Funktion "Leerwert-Küvet-
te
entnommen" zugeordnet ist. Dessen Ausgangssignal bewirkt über das ODER-Gawtter 25,
daß die Glukose-Anzeige 18 mit dem Blinken fortfährt, wodurch dem Bediener signalisiert
wird, daß der Glukosetest eingeleitet ist und eine entsprechende Bedienung erforderlich
ist.
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Wird jetzt die der Glukose-Messung zugeordnete Taste betätigt, so
gelangt ein entsprechendes Ausgangssignal (verknüpft mit dem Ausgangssignal des
Blocks 3 über ein UND-Gatter 30) zum Block 4. Gleichzeitig wird über das ODER-Gatter
27 die Glukose-Anzeige auf Dauerlicht geschaltet. Durch den Block 4 wird ein Zähler
41 aktiviert, welcher auf einem Display 42, ausgelöst durch den Block 2, während
der Ausführung des Leerwert-Tests die Anzeige "0" hervorruft.
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Diese Anzeige wird durch eine Zahlenanzeige ersetzt, welche beginnend
von einem Ausgangswert bis zur Anzeige 0 rückwärts zählt und ein "Countdown-Signal"
bildet. Während dieser Zeit ist die Bedienungsperson aufgefordert, die Reagenz zu
der Analysensubstanz hinzuzufügen, wobei dieses Hinzufügen möglichst exakt während
des Zeitpunkts 11011 erfolgen soll, der zusätzlich durch ein von einem Signalgeber
45 abgegebenes akustisches Signal gekennzeichnet ist. Nach dem Durchlaufen des Nullpunktes
zählt dieser Zähler fortgesetzt weiter bis eine Anzeige von "25" erreicht ist, welche
bei Weiterschaltung im Sekundentakt derzeit von 25 s entspricht. Während dieser
Zeit wird von dem Aufwärtszähler 41 ein Ausgangssignal abgeben, welches einem nachfolgenden
ODER-Gatter 43 zugeführt wird, welches eine positive Verknüpfung mit dem Ausgangssignal
der
Schaltung 15 erzeugt, so daß beim Einfügen der Küvette innerhalb
der Zeit von 25 s der nachfolgende Block angesteuert wird. Ist das nicht der Fall,
d.h. erfolgt von dem Zähler 41 ein Ausgangssignal, das derzeit 25 zugeordnet ist
bei nichteingesetzter Küvette, so wird durch eine entsprechende Signalverknüpfung
(invertierter Eingang eines weiteren ODER-Gatters 44) der Meßvorgang abgebrochen
und über das ODER-Gatter 03 ein Rückspruny in den Anfangszustand nach Einschalten
des Gerätes erzeugt.
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(Bei einer bevorzugten anderen Ausführung kann der Rücksprung bei
abgebrochener oder erfolgter Glukose-Messung auch in eine nach dem Block 1 vorzusehende
ODER-Verknüpfung erfolgen, wobei dann der zuvor ausgeführte Test vorgewählt bleibt
und entsprechend durch die weiteren Tasten durch eine geeignete Verknüpfung noch
ein Wechsel des Betriebs möglich ist.) Bei korrekt eingefügter Meßküvette wird durch
die Meßwertsteuerung (Block 6) in vorgegebenen Zeitabständen über das ODER-Gatter
21 die Photometer-Meßschaltung 22 aktiviert, wobei die Meßwertschaltung jeweils
für jede der drei Mçssungen ein Ausgangssignal weiterschaltet, welches dem Adressierer
23 zugeleitet wird, der seinerseits im RAM-Speicher 24 jeweils einen Speicherplatz
adressiert, in dem der ermittelte Extinktionsmeßwert abgelegt wird.
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Nach Beendigung der Messung (Aufnahme von drei Meßwerten) wird durch
die Meßwert-Steuerung eine Auswertungsschaltung 61 aktiviert, welche aufgrund der
in dem RAM-Speicher 24 enthaltenen Meßwerte die Ergebnisermittlung durchführt.
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Diese Ergebnisermittlung ergibt den vorausberechneten Extinktions-Endwert
wieder, wobei aufgrund der im Anfangsbereich ermittelten drei Meßpunkte bei einem
hier vorausgesetzen Verlauf mit einer Kinetik erster Ordnung über die integrierte
Form der Differentialgleichung das Endergebnis ermittelt und als Zahlenwert der
Glukose-Konzentration im Display 42 dargestellt wird. Der Block 7 wird beim Vorliegen
des Ergebnisses aktiviert und gestattet über ein UND-Gatter 71 das Übertragen der
Ergebnisanzeige in das Display. Wird jetzt die Meßwert-Küvette entnommen führt ein
entsprechendes Ausgangssignal der Küvetten-Auswertungsschaltung 15 über dem invertierenden
Eingang eines UND-Gatters 72 zurück zum ODER-Gatter 03 und bewirkt den Übergang
in den Zustand der Meßbereitschaft für einen nachfolgenden Meßvorgang.
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In Fig. 2 ist die Extinktion in Abhängigkeit von der Zeit dargestellt.
Es ist ersichtlich, daß über drei zu Meßzeitpunkten T1 bis T3 ausgenommene Extinktionswerte
E1 bis E3 und entsprechender mathematischer Berechnung bzw. tabellarische Funktionsermittlung
auf den Endwert Ee geschlossen werden kann, wenn die Reaktion in der vorausgesetzten
Weise abläuft. Der entsprechende funktionale Zusammenhang ist für verschiedene Anfangs-Extinktionsbereiche
abgespeichert, so daß die notwendige Genauigkeit bei der Åuswertung erzielbar ist.
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Der Ausgangspunkt TA für den Anstieg der Extinktionskurve ist zeitlich
unscharf, da er von der Reagenzien-Zugabe und dem Vorgang des Zumischens bestimmt
wird. Diese Unschärfe ist durch den Bereich zwischen TA1 und TA2 angedeutet, wo-
bei
es sich überraschenderweise herausgestellt hat, daß das Meßergebnis auch dann noch
mit der genügenden Genauigkeit erzielt wird, wenn die Zugabe in Verbindung mit der
beschriebenen Signalwiedergabe zur Bedienerführung erfolgt, so daß der Zeitpunkt
TA eingehalten werden kann.
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Die Erfindung beschränkt sich in ihrer Ausführung nicht auf das vorstehend
angegebene Beispiel. Vielmehr ist eine Vielzahl von Varianten denkbar, welche von
der dargestellten Lösung auch bei grundsätzlich anders gearteten Ausführungen Gebrauch
machen. Insbesondere beschränkt sich die Ausführung nicht auf die Realisierung mit
diskreten logischien Baugruppen, sondern läßt sich vorteilhaft auch mit programmierter
Logik - insbesondere unter Verwendung eines Mikropro;essors - realisieren. Für die
konstruktive Ausführung eines Photometers in kleiner Ausführung, wie es insbesondere
bei Verzicht auf eine Thermostatisierung vorteilhaft ausgeführt werden kann - und
insoweit eine Weiterbildung der hier dargestellten Erfindung darstellt - wird auf
die gleichzeitig eingereichte weitere Anmeldung derselben Anmelderin verwiesen.
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