DE3102487A1 - Verfahren zur herstellung von human-relaxin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von human-relaxin

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Description

Beschreibung
Relaxin ist ein Polypeptidhormon, das die Relaxierung des Bekkenligaments von Säugetieren erleichtert. Von Hisaw (Proc. Soc. Ex. Piol. 23, 661, 1926) wurde als erstem die Existenz des Relaxins im Jahre 1926 beobachtet. Trotz der zahlreichen Jahre, die seit dieser ersten Entdeckung vergangen sind, ist derzeit - besonders beim Menschen - nur geringe Kenntnis über dieses Hormon verfügbar.
Bei Tieren wurde Relaxin in verschiedenen Geweben von Säugetieren und Nicht-Säugetieren gefunden. Bislang ist die einzige reiche und üppig vorhandene Quelle für Relaxin das Ovarium der trächtigen Sau, aus dem Relaxin für Handels- und Versuchszwecke erhalten wird.
Beim Menschen ist jedoch nur wenig über den Ursprung, die physiologische oder pathologische Rolle und die Struktur von Relaxin bekannt.
Das trächtige Ovarium scheint auch bei der Frau an einer relaxinartigen Aktivität reich zu sein. Die Möglichkeit, Human-Relaxin aus dieser Quelle zu erhalten, ist jedoch wegen der praktischen Unmöglichkeit, genügende Mengen von menschlichen trächtigen Ovarien für die Extraktion zu haben, nur sehr begrenzt.
Die Erfindung baut sich auf der Entdeckung auf, daß der Komplex von Foetalmembranen, der zusammen mit der Placenta leicht bei der Niederkunft erhalten werden kann, eine neue, leicht verfügbare Quelle für Human-Relaxin ist.
Insbesondere wurde festgestellt, daß die Decidualmembran an Relaxin besonders reich ist.
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Die sogenannten "Foetalmembranen" sind ein Komplex der drei Schichten Amnion, Chorion und Decidua.
Das Amnion wird von den begleitenden Chorion-Decidua-Membranen leicht durch Delaminierung abgetrennt. Im Gegensatz dazu sind das Chorion und die Decidua voneinander nur schwierig abtrennbar^
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verfugung zu stellen, bei dem Foetalmembranen als Ausgangsmaterial verwendet werden. Vorzugsweise sollten die begleitenden Chorion-Decidua-Membranen oder mehr bevorzugt die Decidua selbst als solches Ausgangsmaterial verwendet werden.
Human-Relaxin kann direkt aus der obigen Quelle bzw. den obigen Quellen durch Extraktion oder indirekt aus dem Inkubationsmedium von in-vitro-Kulturen des bzw. der genannten Gewebe oder Zellen erhalten werden.
Der Bioassay von Relaxin enthaltenden Zubereitungen baut sich im allgemeinen auf folgenden Methoden auf:
1) der Hemmung der spontanen Uteruskontraktion sowohl in vivo als auch in vitro und
2) der Relaxierung des Symphisscnambeins, die durch
a) Palpierung des Meerschweinchen-Symphisschambeins
b) Röntgenstrahlungsuntersuchung des Maus-Symphisschambeins und
c) direkte Messung des Maus-Symphisschambeins bestimmt werden kann.
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Die biologische Aktivität von erfindungsgemäß erhaltenen, ReIaxin enthaltenden Zubereitungen wurde nach der obigen Methode 2c gemessen und als MSE (Meerschweincheneinheiten) unter Verwendung einer Schweine-Relaxin-Zubereitung (NIH) als Standard ausgedrückt.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen beim Hemmtest der Uteruskontraktion aktiv waren (vgl. 1 oben).
Relaxin kann therapeutisch bei verschiedenen pathologischen Zuständen der Schwangerschaft (vorzeitige Niederkunft, drohender Abort) und des Verbindungsgewebes (Sclerodermie und Trofik-Ulcus) verwendet werden. Weiterhin ist Human-Relaxin von äußerster Wichtigkeit für die Herstellung eines homologen Radioimmunoassaybestecks, das die Messung von Relaxin in menschlichen Körperflüssigkeiten und -geweben gestattet.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1 Human-Relaxin aus Gewebehomogenat
Menschliche Placenta und die begleitenden Foetalmembranen wurden bei der Niederkunft gesammelt und in einer Hank-Lösung oder in gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4, gewaschen. Das Material wurde bis zur Weiterverarbeitung bei -300C gelagert (die Placenta kann von den begleitenden Foetalmembranen entweder vor oder nach der Lagerung abgetrennt werden).
Die Foetalmembranen als Ganzes können sodann weiterverarbeitet werden oder vorzugsweise wird das Amnion von den Decidua-Chorion-Membranen durch Delaminierung abgetrennt und verworfen.
130061/0376
Gewünschtenfalls kann die Decidua von dem Chorion abgekratzt und als solche weiterverarbeitet werden. Jecoch ist der letztgenannte Vorgang nicht leicht durchführbar und scheint für routinemäßige Extraktionsverfahren nicht von Wert zu sein.
Ungefähr 500 g Membranmaterial, das von 15 bis 20 Niederkünften herrührte, wurdei auf einmal verarbeitet.
Das Gewebe wurde zerkleinert und in 200 ml destilliertem Wasser homogenisiert.
Das so erhaltene Gewebehomogenat wurde sodann nach einer der folgenden Methoden verarbeitet:
a) nach der Methode von Schwabe und Braddon in "Biochem. Biophys. Res. Cummun."68, 1126, 1976. Nach der Zugabe von 30 ml konzentrierter HCl wird das Gemisch 24 h lang bei 4° C gehalten und sodann mit 160 ml kaltem Aceton versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 40C stehen gelassen. Der Niederschlag wird durch 15-minütige Zentrifugierung mit 2000 Upm abgetrennt und verworfen. Der klare Überstand wird mit 5 Volumina kaltem Aceton 24 h lang behandelt und sodann 30 min lang bei 27000 Upm zentrifugiert.
b) nach der Methode von Sherwood in "Endocrinology" 104, 886, 1979. Das Gemisch wird zuerst mit Phosphatpuffer extrahiert. Sodann werden die Gewebereste und die schwersten zellulären Organellen durch 30-minütiges Zentrifugieren bei 27000 Upm abgetrennt und verworfen.
In beiden Fällen wird Relaxin als roher Extrakt erhalten. Der rohe Extrakt kann durch Serienchromatographie auf CM-Cellulose, superfeinem Sephadex G-50 und Sephadex G-15 nach den von den
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genannten Autoren vorgeschlagenen Methoden weiter gereinigt werden, wodurch ein gereinigtes Material mit einer Gesamt-Relaxin-Aktivität von 1500 "bis 2500 MSE und einer spezifischen. Aktivität von 150 bis 1500 MSE/mg Proteinen je nach der Anzahl der chromatographischen Stufen erhalten wird.
Beispiel 2 Human-Relaxin aus einer in-vitro-Kultur von menschlicher Decidua
Die Decidua wurde von der Oberfläche der decidua-chorion-begleitenden Membranen abgekratzt und zerkleinert.
1 bis 2 g des zerkleinerten Gewebes wurden in Erlenmeyer-Kolben gegeben, die jeweils mit 40 ml oxygenierter Gey-LÖsung, modifiziert durch Zugabe von Hepes (20 mM), Penicillin (50 E/ml) und 10% Kalbserum, gefüllt waren.
Die Kulturen wurden- in einem Stoffwechselinkubator 4έ? h lang bei 37°C inkubiert. Die Medien wurden gesammelt, mit 5 Volumina kaltem Aceton behandelt und 24 h bei 4°C gehalten. Das Gemisch wurde sodann 30 min bei 27000 Upm zentrifugiert* wodurch ein Pellet erhalten wurde, das einen rohen Relaxin-Extrakt mit einer spezifischen Aktivität von 500 bis 200 MSE/mg Proteinen enthielt.
Der rohe Extrakt kann sodann nach den bekannten Methoden, die im Beispiel 1 angegeben sind, weiter gereinigt werden.
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Claims (6)

KRAUS & WEISERT ^ ö2487 PATENTANWÄLTE ^ DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER - DR-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 - TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX O5-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 2795 WK/rm SERONO PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE GMBH 7800 Freiburg Verfahren zur Herstellung von Human-Relaxin Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Human-Relaxin, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) menschliche Foetusmembranen zerkleinert und homogenisiert und daß man
b) die Gewebereste und die schwersten zellulären Organellen ausfällt und verwirft, um einen rohen Relaxinextrakt zu erhalten.
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das Amnion von den begleitenden Chorion-Decidua-Membranen abtrennt und verwirft und daß man die Chorion-Decidua-jYIembranen als Ausgangsmaterial in Stufe a) verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die Decidua von der begleitenden Chorion-Membran abkratzt und als Ausgangsmaterial in Stufe a) verwendet.
4. Verfahren zur Herstellung von Human-Relaxin durch in vitro erfolgende Kultivierung, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) menschliche(s) Decidualgewebe oder -zellen inkubiert und daß man
b) Relaxin aus dem Inkubationsmedium durch herkömmliche Verfahrensweisen isoliert.
5. Verfahren zur Herstellung von Human-Relaxin durch Gewinnung aus menschlichem Quellmaterial, dadurch gekennzeichnet , daß man Foetalmembranen als Quellenmaterial verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Foetalmembranen Chorion-Decidua-Membranen verwendet.
130061/0376
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