DE2904044A1 - Verfahren zur behandlung von autoimmunleiden und antikoerper - Google Patents

Verfahren zur behandlung von autoimmunleiden und antikoerper

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Description

Vor einigen Jahren hat man allgemein angenommen, daß rheumatoide Arthritis infektiös bedingt ist. Diese Ansicht wird heute nicht mehr vertreten, obwohl die Entzündungsmerkmale·und die Konstitutionssymptome der rheumatoiden Arthritis, die Synovitis und granulomatösen Läsionen, das Fieber, die Tachycardie, Leukozytose, Lymphadenopathie und gelegentliche Splenomegalie, die erhöhte Erythrozyten-Sedimentationsgeschwindigkeit und andere Veränderungen der "akuten Phasenreagentien" jeweils mit einem infektiösen Prozeß vereinbar sind. Es gelang jedoch nicht, mittels kompetenter und wiederholter bakteriologischer Untersuchungen auch nur ein einziges infektiöses Agens aus dem Blut, der Synovialflüssigkeit, den Synovialgeweben oder subkutanen Knötchen zu gewinnen. Versuche, die Krankheit durch Injektion der Gelenkflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis in die Gelenke anderer Menschen zu übertragen, blieben erfolglos. Subkutane Knötchen überlebten homologe Transplantationen nicht (Bauer et al. 1951).
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Ein infektiöser Prozeß scheint den Beginn der rheumatoiden Arthritis bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten stark zu beschleunigen und kann sich schädlich auf den Erkrankungsverlauf auswirken, wenn diese bereits eingetreten ist. Dieser klinische Eindruck wird statistisch gestützt (Lewis-Faning, 1950).
Es wurden viele Versuche unternommen, bei Tieren eine der rheumatoiden Arthritis ähnliche Erkrankung hervorzurufen. Zwar kann eine Vielzahl von Bakterien bei Tieren Arthritis hervorrufen, jedoch wiederholen sich die klinischen und pathologischen Merkmale der rheumatoiden Arthritis, insbesondere der selbst-andauernde Charakter der proliferativen Arthritis nicht. Eine Arthritis, die eine gewisse Ähnlichkeit mit der Erkrankung des Menschen aufweist, wurde bei Mäusen erzeugt durch Pleuropneuitionia-ähnliche Organismen (Sabin 1939) und beim Schwein durch Erysipelothrix rhusiopathiae (Sikes et al., 1955). Es wurde postuliert, daß diese Organismen einen Hypersensitivitätsmechanismus einleiten können (Sikes et al. 1955).
Forscher, die sich mit der rheumatoiden Arthritis befassen, stossen jedoch immer wieder auf bestimmte wiederkehrende Fakten, die eine Beziehung zwischen Infektionen und Gelenkserkrankungen nahelegen. Gonorrhoe beispielsweise kann nicht nur eine typische gonorrhotische Arthritis erzeugen, sondern gelegentlich auch eine chronische Arthritis einleiten, die sich zu einer typischen rheumatioden Arthritis entwickelt. Über den Einfluß, mit dem dies auftritt, ist kein statistisches Material erhältlich, so daß es nicht bekannt ist, welcher Wert auf diese Beziehung zu legen ist. Auf eine Tonsillitis oder Pharyngitis kann ebenfalls eine Polyarthritis folgen, bei der es sich zunächst um ein rheumatisches Fieber zu handeln scheint, das sich jedoch zu einer rheumatoiden Arthritis entwickelt. Akute Vireninfektionen, insbesondere Röteln bei jungen Frauen, können von persistierenden Polyarthritiden gefolgt sein, die an kleinen sowie großen Gelenken auftreten; diese Arthritiden verlaufen im allgemeinen während mehrerer Monate in Form einer persistierenden Gelenkserkrankung, die einer rheumatoiden Arthritis gleicht, bevor sie allmählich abklingen.
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Zwar verbleibt eine chronische Infektion durch ein unbekanntes Agens eine populäre Annahme für die Ätiologie der rheumatoiden Arthritis, jedoch liegen keine publizierten Daten vor, diese Annahme zu bestätigen. Eine Forscher auf dem Gebiet der Erkrankung nehmen an, daß, falls eine Infektion einen Faktor darstellt, diese keine Infektion durch einen speziellen Mikroorganismentypus ist, sondern vielmehr eine Infektion durch eine Vielzahl üblicher Mikroorganismen, mit einer veränderten Reaktion des Wirtes, die durch die Infektionen hervorgerufen wird, die für die Erkrankung verantwortlich sind. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Theorie für den Ursprung der rheumatoiden Arthritis.
Obwohl eine infektiöse Ätiologie niemals nachgewiesen wurde, scheinen einige jüngere Entwicklungen zur Stützung dieser Theorie relevant zu sein.
Einige davon sind im folgenden aufgeführt:
1. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen einen geringeren als den normalen Spiegel von IgA auf, der Immunoglobulinklasse, die in Sekretionen des Gastrointestinaltrakts gefunden wird.
2. Immunoglobulin A, das als Immunisierungsreaktion über die Speicheldrüsen gebildet wird, findet sich im Serum colostrum und in der Milch, sowie im Speichel. Man nimmt an, daß IgA zu diesen verschiedenen Flüssigkeiten über den Gastrointestinaltrakt und das lymphatische System transportiert wird (Michelok et al., 1975).
3. Anschließend an eine intestinale "Bypass"-Operation wegen krankhafter Fettleibigkeit entwickeln bestimmte Patienten Symptome, die tatsächlich identisch mit rheumatoider Arthritis sind. Der Beginn der Arthritis wird vom Auftreten zirkulierender Cryoproteine im Blut begleitet, die zusammengesetzt sind aus IgG, IgM, IgA, Komplementkomponenten C_, C^, C1- und IgG-Antikörper gegen E. coli und B. fragilis. Die Entfernung des intestinalen Bypass führt zu einem vollständigen Rückgang der Symptome (Woods et al.
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1976).
4. Ein Typ von Dxplostreptococcus agalactiae, der der Streptococcengruppe B angehört, wurde als ein ätiologisches Agens der rheumatoiden Arthritis angesehen (Svartz, 1972). Dieser Streptococcus liegt meistens in handelsüblicher pasteurisierter Milch, jedoch nicht in immuner Milch vor.
5. Eine Prädisposition für rheumatoide Erkrankungen scheint über die Histocompatibilitätsantigene (HL-A) vererbt zu werden. Diese Antigene bestimmen wahrscheinlich die Reaktion des Wirtes auf die infizierenden Mittel.
Auf der Basis dieses Wissens wird geschlossen, daß rheumatoide Arthritis einen infektiösen Ursprung hat; wobei die Infektionsstelle in den Därmen auftritt; eine Anzahl verschiedener Bakterienstämme an der Infektion beteiligt ist; die Infektion wahrscheinlich auftritt aufgrund eines Versagens des Immun-Abwehrmechanismus' des Wirtes; und der wirksamste Weg, die Erkrankung zu behandeln, darin besteht, den Immunschutz gegen das infektiöse Mittel im Darm wieder herzustellen.
Zur Behandlung der Infektion können grundlegend zwei Methoden angewendet werden: der Immunweg, der entweder in einer aktiven oder einer passiven Immunisierung gegen die infektiösen Pathogene besteht und die Anwendung von Antibiotika, wie Penicillin, Tetracyclin, Ampicillin und dgl. Antibiotika sind in ihrer Wirkung nicht spezifisch und töten ein weites Spektrum sowohl günstiger als auch schädlicher Bakterien. Andererseits ist der Immunweg hochspezifisch. Bakterizide Antikörper, die gegen einen spezifischen Bakterienstamm erzeugt werden, reagieren nur mit diesem Stamm und weisen keine schädlichen Wirkungen auf andere Bakterientypen auf. Darüber hinaus sind Antikörper im Gegensatz zu Antibiotika natürliche Körperprodukte und weisen keine bekannten Nebenwirkungen aufo Da das Ziel der Erfindung in der Bekämpfung der Infektion durch eine spezifische Bakteriengruppe besteht, ohne günstige Bakterien im Darm zu schädigen, liegt die Methode der Wahl in dem Immunweg.
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Es gibt zwei verschiedene Methoden zur Erzielung des Immunschutzes. Die aktive Immunisierung stellt ein Verfahren dar, bei dem der Wirt aktiv mit einer Vakzine immunisiert wird, die das Immunsystem des Wirtes stimuliert, unter Bildung schützender Antikörper gegen in der Vakzine enthaltene Faktoren. Die aktive Immunisierung tritt unter natürlichen Bedingungen auf, wenn der Wirt infektiösen Pathogenen ausgesetzt wird. Die passive Immunisierung stellt ein Verfahren dar, bei dem Antikörper, die aus einem Individuum erhalten werden, das aktiv immunisiert wurde, an ein zweites Individuum verabreicht werden. Durch dieses Verfahren werden die schützenden Antikörper von dem immunen Wirt auf den Empfänger übertragen. Der passive Immunschutz ist temporär und hält nur so lange an, wie die passiv erworbenen Antikörper in dem System des Empfängers überdauern. Beispielsweise können Antikörper, die aus Pferden gewonnen werden, gegen das Tetanustoxin immunisiert sind, an Menschen verabreicht werden, die mit Tetanus infiziert sind, um einen temporären Immunschutz gegen das durch Tetanusbakterien erzeugte Toxin zu erzielen. In der US-PS 3 626 057 wird ein Verfahren zur Erzeugung von Tetanusantitoxin in Milch beschrieben. Diese Patentschrift lehrt, daß die Kuh aktiv gegen Tetanustoxin immunisiert werden kann, daß Antikörper, die durch die Kuh gegen das Toxin gebildet, aus der Kuhmilch erhalten werden können und daß diese Antikörper in einer derartigen Weise zur Behandlung von mit den Tetanusbakterien infizierten Tieren verwendet werden können, daß die Antikörper das Toxin neutralisieren. Die Patentschrift lehrt, daß die passiv verabreichten Antikörper das lebensbedrohende Toxin neutralisieren, das durch die Bakterien erzeugt wird, wodurch eine temporäre Immunität gegen das Toxin erzielt wird.
Die passive Immunisierung unterscheidet sich von der aktiven Immunisierung dadurch, daß der Immunschutz temporär ist und nur so lange anhält, wie die schützenden Antikörper vorhanden sind. Die aktive Immunisierung hält länger an, da das Immunsystem des Wirt fortfährt, schützende Antikörper in Anwesenheit des stimulierenden Antigens zu bilden.
Jüngere Untersuchungen auf dem Gebiet der Darmimmunologie zeigten,
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das Vorhandensein eines lokalen Immunmechanismus1 im Darm. Dieses Immunsystem des Darmes erzeugt einen speziellen Antikörpertyp, der zur Bekämpfung von Bakterieninfektionen im Lumen des Darmes dient. Der Antikörper, der sekretorisches Immunoglobulin oder IgA genannt wird, wird als Reaktion auf die lokale aktive Immunisierung der Darmschleimhaut durch das Antigen erzeugt. Das sekretorische Immunsystem des Darmsfungiert zur Verhinderung der Kolonisation und Proliferation schädlicher Bakterienspezies in dieser Umgebung. Es wird angenommen, daß ein Versagen des lokalen Immunsystems des Darmes die Ansiedlung unbekannter schädlicher Bakterien ermöglicht und daß diese Bakterien rheumatoide Arthritis verursachen. Nach dieser Theorie stammt die rheumatoide Arthritis von einem Versagen des lokalen Immunsystems des Darmes zur Bildung und Sekretion schützender Antikörper gegen schädliche Bakterien. So schließt die Unfähigkeit des Wirtes auf die aktive Immunisierung zu reagieren diese Methode als einen Weg zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis aus.
Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Bekämpfung des Wachstums und der Proliferation schädlicher Bakterienpathogene, insbesondere in der Umgebung des Gastrointestinaltraktes des Menschens, wobei die Methode in der passivien Immunisierung durch orale Einnahme schützender Antikörper besteht, die in der Kuh erzeugt werden. Diese Methode schafft einen temporären Immunschutz, der hochspezifisch für die Bakterienarten ist, die zur Erzeugung der Antikörper verwendet wurden, und die normalen nützlichen Bakterien, die den Darm bewohnen, nicht schädigt. Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Antikörper stellen ein erfindungsgemäßes nützliches Produkt dar.
Kuhmilch stellt die bevorzugte Quelle für das erfindungsgemäße Antikörperprodukt dar. Sie ist sehr spezifisch, da sie eine einzigartige Antikörperpopulation in Milch definiert (IgG-Typ), die mit einem bekannten Bakterienspektrum reagiert, und. diese Reaktion führt zu der günstigen Wirkung, die in der Behandlung und Verhinderung der rheumatoiden Arthritis liegt.
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Der Immunoglobulintyp stellt eine wesentliche Betrachtung im Hinblick auf die Patentfähigkeit der Erfindung dar, da es fünf bekannte Immunoglobulinklassen gibt, die als IgG, IgM, IgA, IgD und IgE (Nisonoff et al., 1971) bezeichnet werden. Jeder Immunoglobulintyp unterscheidet sich strukturell (Waldmann et al., 1970) und hat eine unterschiedliche biologische Funktion im Körper (Waldmann et al., 1971 und Franklin, 1964). Darüber hinaus gibt es starke Änderungen der Lokalisierung der Immunoglobuline innerhalb des Körpers. Beispielsweise unterscheidet die Verteilung die Immunoglobulinklassen IgA und IgG deutlich. Das wesentlichste Merkmal für IgA liegt in der hohen Konzentration in äußeren Sekretionen des Körpers, einschließlich der Gastrointestinalflüssigkeit. Es wurde klar gezeigt, daß das Immunsystem, das der Gastrointestinalflüssigkeit IgA zusetzt, von dem System, das IgG erzeugt, getrennt und unterschiedlich ist.
Beim Menschen tritt IgG vorwiegend in den vaskulären und intrazellulären Räumen des Körper auf (Waldman et al., 1970), und nur sehr wenig IgG findet seinen Weg in die Gastrointestinalflüssigkeiten. Ein weiterer bedeutender Unterschied zwischen den Immunoglobulinklassen geht mit ihrem Metabolisxerungsausmaß einher. Der Abbau jeder Immunoglobulinklasse scheint unabhängig von der Lokalisation im Körper getrennten Steuerungen zu unterliegen-. Das funktionelle Katabolisierungsausmaß variiert von geringen Werten, wie 6,5 % für IgG bis zu hohen Werten wie 90 % für IgE, wobei andere Immunoglobulinklassen dazwischenliegen (Waldman et al., 1970). Darüber hinaus unterscheiden sich die verschiedenen Immunoglobulinklassen auch in ihrem Bestreben zur Bindung an Antigene und in ihrer Fähigkeit zur Kombination mit Komplementen, was eines der Erfordernisse zur Tötung lebender Bakterienzellen darstellt (Heremans, 1960). Es ist wichtig, diese Unterschiede der Antikörpertypen zu betonen, da die Immunwirkungen mit dem Typ des beteiligten Antikörpers variieren können.
Die üblichste Theorie besteht darin, daß die verschiedenen Immunoglobulinklassen sich dahingehend entwickelt haben, daß sie an verschiedenen Stellen in dem Körper fungieren. Es ist beispielsweise bekannt, daß ein spezielles und ausgeprägtes Immunsystem zur Er-
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zeugung von Antikörpern vorhanden ist, die in der Darmumgebung wirken. Darüber hinaus stimmt man allgemein darin überein, daß die Immunfunktionen des Darmes spezifisch durch IgA-Antikörper und nicht durch IgG gesteuert werden. Daher stellt unter natürlichen Bedingungen IgA die Immunoglobulinklasse dar, die die Immunbekämpfung von Bakterieninfektionen reguliert,die in den Gastrointestinalhöhlungen des Menschen auftreten. Da IgG, IgM, IgD und IgE normalerweise nicht in den intestinalen Sekretionen gefunden werden, ist es nicht logisch, zu erwarten, daß irgendwelche dieser Antikörpertypen wirksam bei der Behandlung von Infektionen in der Darmumgebung sein würden.
Das Hauptimmunoglobulin in Kuhmilch ist IgG und nicht IgA (Sullivan et al., 1969). Daher stellt die Milch von Rindern keine offensichtliche Quelle für Antikörper zur Behandlung von Bakterieninfektionen des menschlichen Darmes dar, wegen ihrer hohen Konzentrationen an IgG und geringen Konzentrationen an IgA.
Die Immunisierungsmethode stellt einen weiteren wichtigen Parameter bei der Betrachtung der verschiedenen Immunoglobulinklassen dar. Dem Fachmann ist bekannt, daß verschiedene Immunisierungsmethoden zur bevorzugten Produktion verschiedener Antikörpertypen führen. Beispielsweise stimuliert die lokole Immunisierung der Sekretionsgewebe, die man durch Behandeln der Gewebe mit Antigenen erzielt, die bevorzugte Bildung und Sekretion von Immunoglobulinen des Typs IgA. Die Technik der intramamalen Perfusion, die in der US-PS 3 376 198 (Petersen) beschrieben wird, stellt ein Beispiel für die lokale Immunisierung dar. Diese Methode stimuliert die Erzeugung und Sekretion von IgA-Antikörpern und stellt keine wirksame Methode zur Erzeugung von IgG dar.
Erfindungsgemäß wird die intramuskuläre Injektion zur Erzeugung des erfindungsgemäßen Produkts angewendet, da IgG und nicht IgA das Hauptimmunoglobulin in Kuhmilch ist und in der Kuh eine systemische Immunisierung die bevorzugte Verfahrensweise zur Erzeugung von Antikörpern des IgG-Typs in Milch darstellt. Diese Unterscheidung zwischen Immunoglobulin vom IgG-Typ und vom IgA-Typ ist wich-
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tig, da sie lehrt, daß die systemische Immunisierung und nicht die lokale Immunisierung die bevorzugte Methode zur Erzielung von Milchantikörpern mit hohem Titer darstellt. Darüber hinaus lehrt diese Unterscheidung, daß die durch die mammale Perfusion einer Vakzine erzeugten Immunprodukte ausgeprägt unterschiedlich sind von den Immunprodukten, die durch intramuskuläre Injektion der gleichen Vakzine erzeugt werden. Das erfindungsgemäße Produkt (IgG-Antikörper) unterscheidet sich ausgeprägt von dem nach dem Petersen-Verfahren erhaltenen Produkt.
Das erfindungsgemäße Immunprodukt stellt eine Verbesserung im Hinblick auf die Erfindung von Petersen dar, da die Konzentration der Antikörper vom IgG-Typ beträchtlich höher ist, als die Konzentration der Antikörper vom IgA-Typ. In der Literatur befindet sich kein Anhaltspunkt dafür, daß IgG-Antikörper durch intramammale Perfusion von Antigenen erzeugt werden können. Da darüber hinaus ein Gehalt an IgA-Immunoglobulinen in Kuhmilch entweder nicht vorhanden ist oder äußerst gering ist, steht die Lehre des Petersen-Patents in keiner Beziehung mit der vorliegenden Erfindung. Im Gegenteil führt die Lehre des Petersen-Patents von der Erfindung ab, da nach dieser Lehre IgA ein biologisch aktiver Faktor in der Kuhmilch ist, der eine wesentliche therapeutische Anwendung findet.
Erfindungsgemäß wird eine eigenständige Kombination von Bakterienspezies in einer Vakzine formuliert, die an gesunde Milchkühe verabreicht wird. Die aus der Milch der immunisierten Kühe erhaltenen IgG-Antikörper stellen die erfindungsgemäßen Produkte dar. Die erfindungsgemäße Verfahrensweise bezieht die passive Immunisierung des Patienten durch orale Verabreichung des IgG-Immunoglobulins ein, das passiv gegen ein gemischtes Spektrum infektiöser Bakterien immunisiert, die den Gastrointestinaltrakt bewohnen. Diese Behandlung schaltet Bedingungen in dem Gastrointestinaltrakt aus, die rheumatoide Arthritis bewirken.
Die beigefügte Figur 1 stellt ein Beispiel für einen Fragebogen dar, auf den in der Besehreibung Bezug genommen wird.
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Die beigefügte Figur 1A stellt eine Fortsetzung des Fragebogens der Figur 1 dar.
Die beigefügte Figur 2 stellt eine graphische Darstellung dar, in der die Ergebnisse ausgedrückt als RF-Titer gegen die Zeit während einer Dauer von 12 Monaten, 6 Monaten unter Immunmilch und 6 Monaten unter Placebo aufgetragen sind.
Im folgenden wird die Erfindung genauer beschrieben:
Das erfindungsgemaße Produkt stellt eine pulverisierte Milch mit geringem Fettgehalt dar, die eine Population von natürlichen Antikörpern des IgG-Typs enthält, die mit den in der Tabelle 1 aufgeführten Bakterienspezies reagiert.
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Tabelle Bakterienantigene
Organismus
ATCC Nr
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes, A. Typ 1
Typ 3
Typ 5 " Typ 8
Typ 12
11 Typ 14
" Typ 18
Typ 22
Aerobacter aerogenes
Escherichia coli
Salmonella enteritidis Pseudomonas aeruginosa Klebsieila pneumoniae Salmonella typhimurium Haemophilus influenzae Streptococcus viridans Proteus Vulgaris
Shigella dysenteriae
Streptococcus, Gruppe B Diplococcus pneumoniae Streptococcus mutans
Corynebacterium, Acne, Typen 1+2 11631
155
8671 10389 12347 12349 11434 12972 12357 10403
884
13076
7700
9590 13311
9333
6249 13315 11835
American Type Culture Collection,
123O1 Parklawn Dr., Rockville, Md. 20852
909835/0565
Die antibakterielle Milch enthält sämtliche Substanzen, die man normalerweise in Milchpulver mit geringem Fettgehalt findet. Die Hauptbestandteile der antibakteriellen Milch sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle
Quantitative und qualitative Analyse der antibakteriellen Milch
Proteine 35,6 %
Fett ' 1 ,0 %
Kohlenhydrate 52 %
Mineralien 7,8 %
Feuchtigkeit 3,5 %
Jeder erneut verflüssigte Teil von O,95 1 (Quart) von 85 - 113,4 g (3-4 ounces) fettfreier Trinkmilch enthält etwa:
1200 mg Calcium 157 %
935 mg Phosphor 125 %
0,3 mg Thiamin 32 %
1,78 mg Riboflavin 140 %
1,04 mg Niacin 1O %
1361 J (324 Kalorien)
Antibakterielle Milch und normale Kuhmilch enthalten etwa die gleiche Konzentration in Gew.-% an Bestandteilen. Darüber hinaus ist die Konzentration des Immunoglobulins vom Typs IgG in der antibakteriellen Milch und der normalen Milch identisch. Daher unterscheidet nur die Spezifizität der Antikörper, die die anti-
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bakterielle Milch enthält, diese von normaler Milch. Unter der Spezifizität des Immunoglobulins ist das Spektrum der antibakteriellen Spezies zu verstehen, mit denen die Antikörper reagieren.
Antibakterialle Milch enthält keine Arzneiinittelzusätze oder jegliche andere Bestandteile, die keine natürlichen Futtermittelprodukte der Kuh sind.
Die erfindungsgemäße Immunmilch ist auch nützlich zur Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen, z. B. Lupus erythematodes und dgl., die durch Bakterienbefall des Gastrointestinaltrakts verursacht oder verschlechtert werden.
Das zur Induktion der antibakteriellen Milch verwendete polyvalente Antigen wird wie folgt hergestellt:
Herstellung der Vakzine:
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Bakterienstämme wurden von der American Type Culture Collection bezogen, wodurch die Authentität der Bakterienstämme und der höchstmögliche Reinheitsstandard sichergestellt werden- Beim Empfang wurde jeder einzelne Bakterienstamm auf einer Blut-Agar-Platte kultiviert, um die Durchführbarkeit der Kultur zu untersuchen und zu bestimmen, ob das Wachstumsmuster typisch oder atypisch für die in Frage stehenden Bakterien ist. Eine einzelne Kolonie jeder der Testkulturen wurde zur histologischen Untersuchung verwendet, um weiter die Authentität und die Reinheit der Kultur zu sichern. Eine einzige Kolonie jeder Kultur wurde zur Inokulation von 500 ml Standardkulturbrühe verwendet. Zur Kultur jedes der speziellen in der Tabelle 1 aufgeführten Bakterien wurden die von der American Type Culture Collection empfohlenen Standardbrühen verwendet.
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Alle Organismen wurden als statische Kulturen inkubiert, mit Ausnahme von 12, 13, 14 und 60, die in einer Schüttelvorrichtung unter Bewegung inkubiert wurden. Die Identifizierung der Bakterienstämme und die Katalognummern der American Type Culture Collection sind in der Tabelle 1 angegeben. Jede Kultur wurde 48 Stunden bei 37°C kultiviert. Anschließend an die Inkubation wurden die Kulturen durch zweistündiges Erwärmen auf 6O°C getötet. Proben der getöteten Bakterien wurden zum Inokulieren frischer Brühe verwendet, die anschließend 24 Stunden bei 37°C inkubiert wurde, um zu bestimmen, ob das Tötungsverfahren vollständig war. Nur Kulturen, die sich durch diese Verfahrensweise als steril erwiesen, wurden für die weitere Verarbeitung verwendet. Sterile Kulturen wurden anschließend fünfmal in destilliertem Wasser gewaschen, und die Zellen wurden durch Zentrifugieren gewonnen. Die Bakterienzellen wurden durch Eintauchen in flüssigen Stickstoff gefroren und durch das Lyophilisierverfahren gefriergetrocknet. Die lyophilisierten Zellen wurden in sterilen Fläschchen gelagert, bis sie zur Herstellung der polyvalenten Vakzine verwendet wurden. Die polyvalente Vakzine wurde hergestellt durch Auswiegen von Mengen von 1 g jedes der Bakterienstämme. Die trockenen Zellen wurden miteinander vermischt, und dieses Gemisch wurde in steriler, physiologischer Salzlösung (20 g Bakterien pro 500 ml Salzlösung) suspendiert.
Eine Probe der konzentrierten Lösung wurde serienweise mit Salzlösung verdünnt, um die Verdünnung zu bestimmen, die eine Konzen-
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tration von 4 χ 10 Zellen/cm enthält.Der konzentrierte polyvalente Vakzinevorrat wurde in verschiedene Behälter dispergiert und im gefrorenen Zustand gelagert. In jedem einzelnen Behälter war eine genügende Menge konz. Antigen enthalten, um 50 Kühe zu immunisieren. Die endgültige Verdünnung des Konzentrats wurde unmittelbar vor der Immunisierung vorgenommen. Die bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, eine ausreichende Anzahl von Fläschchen zur Immunisierung der Anzahl der zu behandelnden Kühe zu entnehmen. Beispielsweise werden die Fläschchen 24 Stunden vor dem geplanten Immunisierungszeitpunkt entnommen, und eine Probe des Konzentrats wird anschliessend in einem sterilen Behälter auf eine Endkonzentration von
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4 χ 10 Zellen pro ml verdünnt. Die maximale Reaktion der Kühe er-
8 3
hält man durch Injektion von 20 χ 10 Bakterienzellen oder 5 cm des sterilen Präparats, die 4 χ 10 Zellen pro ml enthalten, nach der nachstehend beschriebenen Immunisierungsmethode.
Im folgenden wird eine bevorzugte Verfahrensweise zur Immunisierung von Kühen beschrieben:
Das erfindungsgemäße Antikörperprodukt erzeugt man durch Immunisieren von Kühen mit dem wie vorstehend beschrieben hergestellten polyvalenten Antigen. Den Kühen werden 5 cm polyvalentes Antigen injiziert, die 20 χ 10 Bakterienzellen enthalten. Die Injektion erfolgt intramuskulär in den Gluteus maximum-Muskel des Hinterbeins. Diese Verfahrensweise wird in Abständen von einer Woche während vier aufeinanderfolgenden Wochen wiederholt, wobei man 2-3 Wochen vor dem voraussichtlichen Gebärzeitpunkt beginnt. Anschließend an die primäre Immunisierung verabreicht man alle 14 Tage Wiederholungsinjektionen, unter Anwendung der gleichen Antigenkonzentration. Dieses Immunisierungsverfahren ergibt den maximalen Antikörpertiter bzw. -gehalt.
Im folgenden wird die Gewinnung, Handhabung und Verarbeitung der Milch beschrieben:
Die Milch der immunisierten Kühe gewinnt man in einem modernen Melkraum. Ein voll automatisiertes Melksystem sammelt und lagert die Milch unter völlig sanitären Bedingungen. Das Melksystem besteht aus automatischen Maschinen, die direkt mit den gekühlten Lagerungsbehältern durch ein geschlossenes Leitungssystem verbunden sind. Das gesamte System wird nach jedem Melken gereinigt und sterilisiert, um maximale sanitäre Bedingungen zu sichern. Es ist wichtig, sorgfältig darauf zu achten, das Bakterienwachstum in der Immunmilch während der Verarbeitung zu verhindern, da derartige Bakterien den Antikörpergehalt der Milch verringern können.
Die Milch wird täglich durch Milchtransporter von den gekühlten Lagerungsbehältern zu einer Milchverarbeitungsanlage transportiert. In der Milchverarbeitungsanlage wird ein Hochtemperatur-Kurζzeit-
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_ ο ι —
System zur Pasteurisierung der antibakteriellen Milch verwendet. Spezielle Milchverarbeitungsvorrichtungen ermöglichen eine momentane Erhitzung des kontinuierlichen Milchstromes auf 68,30C (155 F) während eines Zeitraums von nicht über 15 Sekunden. Die Temperatur und die Zeit sind kritisch, da der Antikörper einer Wärmezerstörung unterliegt. Der Milchantikörper wird bei Temperaturen über 73,9 C (165°F) zerstört, wenn er länger als 1 Minute bei dieser Temperatur gehalten wird. Anschließend an das Pasteurisieren wird die gesamte Milch sofort abgekühlt, und das Fett wird durch Zentrifugieren entfernt, und die entrahmte gesamte antibakterielle Milch wird durch ein Sprühverfahren pulverisiert. Das Sprühverfahren wird in einer großen Trocknungskammer durchgeführt, in die Heißluft von 176,7°C (35O°F) mit hoher Geschwindigkeit eingeblasen wird. Die entrahmte Milch wird in die Kammer zerstäubt, wo die fein verteilten Milchteilchen sofort getrocknet werden, wenn sie zum Boden des Behälters fallen. Die getrocknete Milch wird automatisch mittels mechanischer Vorrichtungen entfernt, und das Milchpulver wird unter sanitären Bedingungen verpackt. Vor dem Zerstäuben wird die entrahmte Milch durch Sieden in einer Kammer unter Vakuum (37,8 - 43,3°C bzw. 100 - 110°F) kondensiert. Bei jeder Stufe ist es wichtig, die Bakterien davon abzuhalten, die Milch zu verunreinigen, da hierdurch der Titer des Antikörpers verringert wird.
Untersuchungsverfahren:
Die Immunmilch wurde von aus durch Inzucht hervorgegangenen Holstein-Kühe erhalten. Die Kühe wurden durch die intramuskuläre Injektion eines Gemischs von Bakterienantigenen, die in der Tabelle 1 identifiziert sind, immunisiert. Die Vakzine wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die immunologische Reaktion der Kühe wurde durch zweimal wöchentliche Injektionen der Vakzine verstärkt» Die Milch dieser Kühe wurde vereint, das Fett wurde entfernt und die entfettete Milch wurde durch 16 sekündiges Erwärmen auf 71,1°C (16O°F) pasteurisiert, worauf sich ein
29,40C (85°F) nicht überschritt. Die Milch wurde in Polyäthylen-
Sprühtrocknungsvorgang anschloß, bei dem die Temperatur der Milch
berschritt. D
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behälter von 0,95 1 (1 Quart) abgepackt. Als Kontrollmilch (Placebo) wurde fettfreie pulverisierte Milch verwendet, die von einem lokalen Produzenten bezogen wurde.
Es wurden die Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeiten von frisch gewonnenem Blut nach der Methode von Westergren bestimmt und nach der Methode von Wintrobe & Langsberg (1935) für den Hämatokriten korrigiert. Der Gehalt der rheumatoiden Faktoren wurde nach dem makroskopischen Röhrchentest von Singer-Plotz (1966) bestimmt.
Patienten wurden für die Untersuchung auf der Basis einer erhöhten Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeit und eines positiven Gehalts an Rheumatoidfaktor ausgesucht. Es wurden 9 Patienten während 12 Monaten untersucht, und 11 Patienten wurden 18 Monate lang beobachtet. Die Patientengruppe bestand aus 13 kaukasischen Frauen im Alter von 32 - 69 Jahren mit einem Durchschnitt von 50,4 Jahren und 7 kaukasischen Männern im Alter von 43 - 7O Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 58,1 Jahren. Die mittlere Dauer der Arthritis betrug 10,8 Jahre bei den Frauen und 11,O Jahre bei den Männern. Die Patienten wurden ohne System entweder auf Immunmilch oder auf nicht immune Milch gesetzt (ein handelsübliches Produkt, das im Dayton-Gebiet bezogen wurde und als Placebo diente) . Beide Milchprodukte wurden in gleiche Behälter verpackt und als Immunmilch bzw. Placebo durch einen blauen oder roten druckempfindlichen Zettel identifiziert, der zum Füllungszeitpunkt an jeden Behälter geheftet wurde. Die Zettel wurden unmittelbar vor der Verteilung der Milch an die Patienten entfernt. So wußten die Patienten zu keinem Zeitpunkt, ob sie Immunmilch oder das Placebo erhielten. Die Patienten wurden ohne System (bestimmt nach der Münzwurfmethode) dahingehend ausgewählt, ob sie während des Zeitraums der ersten 6 Monate Immunmilch oder das Placebo erhalten sollten. Am Ende dieses Zeitpunkts wurde den Patienten, die die Immunmilch erhielten, das Placebo verabreicht und den Patienten, die das Placebo erhielten, wurde die Immunmilch während der zweiten Periode von 6 Monaten verabreicht.
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Am Ende der zweiten sechsmonatigen Periode erklärten sich 11 Patienten freiwillig bereit, die Untersuchung weitere 6 Monate durchzuführen. Die Art der Milch (Immun oder Placebo) wurde zu diesem Zeitpunkt erneut geändert, und die Beobachtungen wurden fortgeführt. So bestand die untersuchung aus drei sechsmonatigen Perioden, wobei 11 -der Patienten während 3 Perioden teilnahmen und 9 an 2 Perioden teilnahmen.
Die Patienten wurde in monatlichen Abständen untersucht, wobei zu diesem Zeitpunkt eine einmonatige Milchration verabreicht war, und es wurde eine Fragebogenbewertung ausgefüllt und eine Blutprobe auf den Gehalt des Rheumatoidfaktors, die Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeit und die Hämatokritbestinunung entnommen.
Die Patienten wurden angehalten, zweimal täglich eine Menge der fettfreien Milchfeststoffe entsprechend 0,95 1 (1 Quart) Milch nach den Mahlzeiten einzunehmen. Die Milchfeststoffe wurden frisch in etwa O,5 1 (1 Pint) kaltem Leitungswasser unmittelbar vor der Einnahme, kurz nach dem Erwachen am Morgen und erneut unmittelbar vor dem Zubettgehen in der Nacht gelöst. Sie wurden angehalten, ihren Arzt wie üblich aufzusuchen und die von ihm vorgeschriebenen Behandlungsanweisungen durchzuführen. Die Medikation erfolgte ad libitum oder wie von ihrem regulären Arzt vorgeschrieben. Es wurde lediglich verlangt, daß die Menge der genommenen Medizinen angegeben wurde.
Von jedem Patienten wurde in monatlichen Abständen ein Fragebogen ausgefüllt. Er war in die sechs folgenden Abschnitte eingeteilt:
1. Dauer der Morgensteife,
2. Stärke der Schmerzen in jedem von 8 Gelenken,
3. Art und Menge der genommenen Arzneimittel mit Kurzzeitwirkung ,
4. Art und Menge der eingenommenen Arzneimittel mit Langzeitwirkung ,
5. Fähigkeit des Patienten, seine normalen Arbeiten durchzuführen
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6. Stärke der Symptome der rheumatoiden Arthritis.
Die in den Räumen bei jeder Antwort angegebenen Zahlen zeigen die Bewertung an, die dieser Antwort im Verlauf der Auswertung der Fragebogen zugeordnet wurde. Bei der Bewertung der Abschnitte, die sich mit Medikationen befassen, wurde versucht, die realtiven entzündungswidrigen und analgetischen Wirksamkeiten der verschiedenen verwendeten Arzneimittel wiederzugeben. Einer Aspirintablette von 0,325 g (5 Gran) wurde eine Bewertung von 1 zugeordnet. Allen anderen Arzneimitteln (mit Ausnahme von Gold, Plaquenil und Cortisonspritzen, die gesondert in Betracht gezogen wurden) wurden willkürlich Wertungen unter Bezug auf Aspirin zugeordnet. So wurden alle Salicylatpräparate, Tylenol, Darvon, Motrin usw. als einer Aspirintablette von 0,325 g (5 Gran) gleichwertig angesehen und wurden ebenfalls mit dem Wert 1 bewertet. Die Anzahl der mg von Prednison wurde mit 4 multipliziert, die Anzahl der Indocinkapseln wurde mit 2,5 multipliziert. Die Anzahl der Gramm (Gran) Kodein wurde mit 2 multipliziert, und die Anzahl der eingenommenen Butazolidintabletten wurde mit 7 multipliziert.
Die mittleren Bewertungen in jeder Kategorie wurden für jede Periode von 6 Monaten berechnet. Die Unterschiede der Mittelwerte wurden anschließend durch Subtraktion der während der Verabreichung der Immunmilch bewerteten Mittelwerte von den während der Verabreichung des Placebos bewerteten berechnet. Wurden die Ergebnisse auf diese Weise berechnet, so zeigte sich die Besserung des Zustands eines Patienten während des Zeitraums, in dem er Immunmilch erhielt, durch negative Werte für die Fragen 1 und 6 und durch positive Werte für alle anderen Fragen. Die mittleren korrigierten Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeiten (ESR) und Titer des Rheumatoidfaktors (RF) wurden jeweils in ähnlicher Weise dargestellt. Sie wurden derart berechnet, daß positive Werte eine geringere Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeit oder einen geringeren Titer des Rheumatoidfaktors während der Verabreichung von Immunmilch anzeigen. Die Daten wurden statistisch ausgewertet, unter Anwendung des Statistical Analysis System von
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Goodnigt et al. (SAS Institute, Raleigh, N.C). Die Berechnungen wurden mittels eines Computers (IBM Modell 370/155) durchgeführt.
Ergebnisse:
Die Immunmilch wurde von allen Patienten mit Ausnahme eines Patienten, der an perniciöser Anämie litt, gut toleriert. Dieser Patient litt an Diarrhöe und wurde von der Untersuchung ausgeschlossen. Einige Patienten berichteten von einer Gewichtszunahme während
des Verlaufs der Untersuchung. Dies kann durch die erhöhte Kalorienaufnahme aus der Milch bedingt sein oder spiegelt möglicherweise eine allgemeine Verbessung der physischen Zustande wider.
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Tabelle
Beobachtungs Morgensteife Schulter . Medikation Schmerz 27 24 Behandlungsdiät 95.7 Immun CV. * mittlere P
zeitraum Gelenkschmerzen Ellbogen Steifheit Placebo 35.6 Differenz 0.0001
a. Handgelenk monatl. Änderung Schwellung 27 24 67.1 Mittel -0.347
Kontrolle Immun b. Hand a. 27 24 83.7 0.679 60.2 0.0420
1. C. Hüfte b. 27 24 Mittelc.V.* 73.6 65.9 +0.238 0.0511
2. d. Knie C. 27 24 0.332 54.7 0.716 74.8 +0.139 0.0010
e. Knöchel ESR 27 24 90.3 0.613 56.5 +0.235 0.0011
f. Fuß RF 27 24 0.954 74.1 0.539 135.0 +0.245 0.0005
<?· Pillen 26 22 0.752 . 66.9 0.828 59.0 +0.306 0.0015
h. and 26 22 0.824 63.7 0.227 65.7 + 0'.221 0.0127
ADL 27 24 1.073 104.1 0.683 50.9 +0.1221 0.0010
27 24 0.533 140.7 0.659 101.3 +0.219 0.0405
27 24 0.904 36.1 0.729 175.6 +4.148 0.0276
0.781] 16.515 29.1 +0.081 0.0023
3. 27 24 0.948 21.8 0.244 +0.350
4. 27 24 20.663 18.8 1.874 14.1 0.0042
5. 27 24 0.325 17.9 12.4 -0.344 0.0024
6. 25 23 2.224 29.7 2.247 13.3 -0.269 0.00153
27 24 45.5 2.254 38.2 -0.193 0.7376
1.903 2.117 41.7 +0.371 0.9635
1.985 35.922 -0.136
7. 1.924 6.834
8. 36.293
6.698
to
* Variationskoeffizient
ID O *^ O
Wie in der Tabelle 3 dargestellt, wurden die Patienten während insgesamt 27 Kontrollperioden (6-Monatsperioden, während sie das Placebo erhileten) und 24 untersuchungsperioden (6-Monatsperioden, während denen sie die Immunmilch erhielten) beobachtet. Ein Patient hatte eine physiche Verletzung an einem seiner Knöchel und den Füßen erlitten. Die Schmerzen in diesen Gelenken wurden nicht bewertet , woraus eine geringere Anzahl der Bewertungsperioden für diese Gelenke resultiert. Die Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeiten eines Patienten waren so extrem abnormal (mehr als zwei Standardabweichungen vom Mittel der Werte der anderen Patienten) , daß sie nicht aufgenommen wurden. Durch diese Weglassung ergibt sich eine geringere Beobachtungsanzahl für diese Variable.
Die Mittelwerte und Variationskoeffizienten (CV.) sind für jede Variable in der Tabelle aufgeführt. Unterschiede zwischen den Mittelwerten wurden berechnet durch Subtraktion der Mittelwerte, die man während der Perioden erhielt, in denen die Patienten die Immunmilch erhielten, von den Werten, die man während der Perioden erhielt, in denen sie das Placebo einnahmen. Eine günstige Reaktion auf die Immunmilch zeigt sich durch negative Werte für die Morgensteife (Frage 1) und die monatliche Änderung (Fragen 6 a, b und c) und durch positive Werte für alle übrigen Variablen. Eine wirksame Reaktion auf die Immunmilch zeigte sich für alle aus den Fragebogen erhaltenen Daten. Die Wahrscheinlichkeiten (P) zeigen ein hohes Ausmaß der statistischen Bedeutung für jeden Fall an. Die geringen mittleren Differenzen, die für die Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeit und den Titer des Rheumatoidfaktors erhalten wurden, sind nicht signifikant. Die Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeiten wurden auf individueller Basis bewertet, doch wiesen 4 der 20 untersuchten Patienten statistisch beträchtliche Verringerungen auf, während sie die Immunmilch erhielten.
Zwar wies die Immunmilch keine beträchtliche Wirkung auf die Mittelwerte des Titers des Rheumatoidfaktor auf, die Bewertung der einzelnen Patienten zeigte jedoch einige interessante Reaktionen. 7 der 20 untersuchten Patienten zeigten negative Rheumatoidfaktortiter mindestens einmal während der Periode, in der sie die Immun-
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milch erhielten. Vier von ihnen wurden während der Periode, in der sie die Immunmilch erhielten, negativ, und ihre Titer wurden während der folgenden 6-Monatsperiode, während der sie die Kontrollmilch (Placebo) erhielten, wie in der Figur 2 gezeigt, nicht mehr positiv. Eine Fortsetzung der Untersuchung über die Untersuchungsperiode hinaus zeigt, daß 13 der 25 Patienten den Rheumatoidfaktor aus ihrem Blut verloren.
Diskussion:
Der diese Untersuchung durchführende Wissenschaftler interviewte jeden Patienten in monatlichen Abständen und zeichnete die Antworten auf die Fragen auf. Es wurde versucht, die Antworten des Patienten nicht zu beeinflussen. Die Patienten wurden zu Beginn informiert und während des Untersuchungszeitraums öfter daran erinnert, daß sie ein Placebo erhalten würden. Es wurde angenommen, daß dieses Wissen dazu dienen würde, die Patienten zu veranlassen, die Fragen objektiv und ohne Vorurteile zu beantworten. Die Patienten wurden zu keinem Zeitpunkt darüber informiert, ob sie Immunmilch oder das Placebo erhielten.
Die Frage,'die die Medikation "Einnahme gestern" (Frage Nr. 3) betrifft und die Frage, die Goldspritzen, Plaquenil und Cortisonspritzen betrifft, (Frage Nr. 4) sind objektiv und sind von besonderer Bedeutung bezüglich der Beantwortung der anderen Fragen. Diese Fragen sind aus zwei Gründen wichtig:
1. Falls die Immunmilch dazu geeignet ist, Symtome der Erkrankung zu erleichtern, ist zu erwarten, daß der Patient weniger von den Arzneimitteln einnimmt, die ad libitum erlaubt sind. Im Durchschnitt gaben die Patienten an, daß sie während der Perioden, in denen sie Immunmilch erhielten, vier Aspirintabletten oder entsprechende Tabletten pro Tag weniger einnahmen. Sie gaben auch an, daß sie während dieser Zeiträume weniger Goldspritzen, Plaquenil- und Cortisonsprxtzen erhielten; und
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2. falls die Patienten geringere Mengen an Analgetika und anderen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis geeignete Arzneimittel einnahmen, wäre zu erwarten, daß sie sich weniger wohl fühlen, falls die Immunmilch die Erkrankung nicht günstig beeinflußt.
Wie aus der Tabelle 2 ersichtlich ist, war während der Zeiträume, in denen die Patienten Immunmilch erhielten, selbst wenn sie weniger Arzneimittel gegen ihre Arthritis einnahmen, die Gelenkbeteiligung geringer.
Die Patienten begannen mit der Untersuchung in monatlichen Abständen während eines Zeitraum von einem Jahr, und die Art des Milchprodukts (Immunmilch oder Placebo), das sie zu Beginn erhielten, wurde dem Zufall überlassen. Die Beobachtung, daß positive Reaktionen oder Verbesserungen für alle Parameter des Fragebogens erzielt wurden und daß die durchschnittlichen Reaktionen statistisch sehr aussagekräftig waren, zeigen an, daß die Immunmilch eine günstige Wirkung auf die Patienten ausübte. Diese Schlußfolgerung wird durch die Beobachtung gestärkt, daß 20 % der Patienten eine statistisch beträchtliche (p<0,05) Verringerung der Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeit zeigten, während sie die Immunmilch erhielten.
Die Ergebnisse der Titer für den Rheumatoidfaktor sind schwierig zu bewerten. Dies beruht teilweise darauf,daß der Ursprung und die Rolle dieser rheumatoiden Faktoren in der Ätiologie und Prognose der rheumatoiden Arthritis nicht bekannt sind. Rose et al. (1948) zeigten, daß rote Blutkörperchen von Schafen, die mit Kaninchenantikörpern sensibilisiert wurden, eine Agglutination in Anwesenheit von Blutserum von Patienten mit rheumatoider Arthritis eingehen. Die Untersuchung hängt von der spezifischen Reaktion zwischen normalem Immunoglobulin (entweder Kaninchen oder menschliches IgG) mit Rheumatoidfaktoren ab. Die spezifischen Wirksamkeiten des Rheumatoidfaktors ähneln den für Antikörper gegen IgG zu erwartenden (Epstein et al., 1956). Die Anwesenheit von Rheumatoidfaktoren wurde in Beziehung gebracht nit der Schwere der Er-
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krankung an rheumatoider Arthritis und kann durch Proteine identifiziert werden, die in den Geweben von Patienten mit rheumatoider Arthritis abgelagert sind. Obwohl ein geringer Prozentsatz von Patienten mit rheumatoider Arthritis keine positiven Rheumatoidfaktortiter haben, stimmen die meisten Rheumatologen darin überein, daß positive Agglutinationsreaktionen selbst dann nicht negativ werden, wenn die Erkrankung rückläufig ist. De Forest et al (1958) beschrieben jedoch eine geringe Anzahl von Patienten, die positive Rheumatoidfaktortiter hatten, die im Anschluß an eine Besserung wieder negativ wurden. Brach die Krankheit wieder aus, so wurde der Test erneut positiv. Aho et al (1959) stellten jedoch fest, daß die meisten Patienten, deren Erkrankung inaktiv wurde, serologisch positiv blieben. Die Tatsache, daß negative Titer bei 60 % der vorliegenden Patienten beobachtet wurden und daß in der Hälfte dieser Fälle die Titer 6 Monate lang negativ blieben, zeigt, daß Immunmilch einen primären ätiologischen Faktor beeinflußt, der für rheumatoide Arthritis verantwortlich ist.
Die Wirkung der Immunmilch zur Erleichterung der Symptome der rheumatoiden Arthritis ist besonders relevant, wenn sie auf der Basis der kürzlich beschriebenen Beziehung zwischen den Histoverträglichkeitsantigenen (HL-A) und der Empfindlichkeit für rheumatoide Erkrankungen (Brewerton, 1976) bewertet wird. Die Histoverträglichkeitsantigene sind genetisch bestimmte Antigene, die in sämtlichen menschlichen Zellen gefunden werden. Die Gene, die ihre Erbanlagen steuern, nennt man Histoverträglichkeitsgene. Man kennt heute über 40 derartiger genetisch bestimmter Antigene. Sie sind verantwortlich für die Abstoßung von Gewebsverpflanzungen, die bei Individuen vorgenommen werden, bei denen es sich nicht um Zwillinge handelt. Oberflächlich ähneln die HL-A-Antigene den ABO-Blutgruppen darin, daß man sie für das ganze Leben erbt. Ihre Funktionen sind noch nicht bekannt, mit Ausnahme der durch eine Transplantation hervorgerufenen künstlichen Situation. Es ist jedoch bekannt, daß die Histoverträglichkeitsgene stark verknüpft sind mit den Genen für die Immunreaktion am 6. Chromosom. In dieser Beziehung können sie die Immunreaktion eines Individuums gegen einen Eindringlich von außen, wie ein Bakterium, bestimmen.
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Personen mit HLA-B27 scheinen besonders empfindlich für eine Vielzahl rheumatoider Erkrankungen zu sein. Man nimmt an, daß dieses Histoverträglichkeitsantigen einen Typ der Immunreaktion bedingt, der in Anwesenheit anderer anfällig machender Paktoren zur rheumatoiden Arthritis führt. Nach einer intestinalen Infektion mit Yersinia enterocolitica entwickeln einige Patienten eine akute periphere Arthritis (Ahvonen et al, 1969). In gleicher Weise entwickeln nach einer Salmonellainfektion etwa 2 % der Patienten eine akute periphere Arthritis (Warren, 1970). HLA-B27 wurde bei 43 von 49 Patienten mit Yersinia Arthritis und bei 15 von 16 mit Salmonella Arthritis gefunden (Aho, 1974) . Es handelt sich um eine interessante Möglichkeit, daß infizierende Mittel im Intestinaltrakt gedeihen können, ohne zu lokalen Symptomen zu führen. Bei Patienten mit HLA-B27 erfolgt eine Reaktion des Wirtes, die zu einer Arthritis führt. So muß das infizierende Mittel keinen Eingang in die Gelenke erhalten. Immunmilch ist günstig für Patienten mit rheumatoider Arthritis, da sie Antikörper enthält, die angreifende Bakterien und/oder ihre metabolischen Produkte wirksam inaktivieren oder neutralisieren.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung ein neues Verfahren und Produkt zur Behandlung und Verhinderung von rheumatoider Arthritis, Das Verfahren besteht in einer passiven Immunisierung gegen ein gemischtes Spektrum infektiöser Bakterien, die den menschlichen Gastrointestinaltrakt bewohnen. Man erzielt die passive Immunisierung durch orale Gabe von IgG-Immunoglobulin, das man aus der Milch von Kühen erhält, die gegen ein spezielles Spektrum von Bakterienarten immunisiert wurden. Zur Immunisierung von Milchkühen formuliert man eine spezielle Kombination von Bakterienspezies zu einer Vakzine. Der aus der Milch der immunisierten Kühe erhaltene IgG-Antikörper stellt das erfindungsgemäße Produkt dar.
ι -Leer

Claims (12)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Behandlung von Autoimmunleiden, einschließlich der rheumatoiden Arthritis, Lupus erythematodes und dgl. , dadurch gekennzeichnet, daß man bakterizide Mittel zur Bekämpfung bakterieller Mxschinfektionen des Gastrointestinaltrakts verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als bakterizides Mittel ein übliches Antibiotikum verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als bakterizides Mittel einen Antikörper verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bakterielle Mischinfektion zwei oder mehrere der bakteriellen Antigene der folgenden Mikroorganismen der American Type Culture Collection umfaßt:
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Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes, A. Typ 1
Typ 3
" Typ 5
" Typ 8
Typ 12
11 · Typ 14
11 Typ 18
" Typ 22
Aerobacter aerogenes
Escherichia coli
Salmonella enteritidis Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Salmonella typhimurium Haemophilus influenzae Streptococcus viridans Proteus vulgaris
Shigella dysenteriae
Streptococcus, Gruppe B Diplococcus pneumoniae Streptococcus mutans
Corynebacterium, Acne, Typen 1 und
11631
155
8671 10389 12347 12349 11434 12972 12357 10403
884
13076
7700
9590 13311
9333 6249 13315 11835
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bakteriziden Mittel oral in der Form von Milch verabreicht werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bakteriziden Mittel oral in einem Vehikel bzw- Träger verabreicht werden, der dazu beiträgt, die Zerstörung des Antikörpers in dem Gastrointestinaltrakt durch Einwirken von proteolytischem Enzym und Änderungen des pH-Wert, zu verhindern und der den Antikörper nicht schädigt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man rheumatoide Arthritis behandelt.
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8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man rheumatoide Arthritis behandelt.
9. Antikörper zur Bekämpfung bakterieller Mischinfektionen des Gastrointestinaltrakts, erhalten dadurch, daß man zuerst eine Vakzine aus getöteten Bakterien aus zwei oder mehreren der Bakterienantigene der American Type Culture Collection:
Staphylococcus Aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes, A. Typ 1
Typ 3
" Typ 5
11 Typ 8
" Typ 12
" Typ 14
" Typ 18
" Typ 22
Aerobacter aerogenes Escherichia coli
Salmonella enteritidis Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Salmonella typhimurium Haemophilus influenzae Streptococcus viridans Proteus vulgaris
Shigella dysenteriae Streptococcus, Gruppe B Diplococcus pneumoniae Streptococcus mutans Corynebacterium, Acne, Typen 1 und
11631
155
8671
10389 12347 12349 11434 12972 12357 10403
884
26
13076
77OO
959O
13311
9333
6249
13315 11835
herstellt, diese Vakzine intramuskulär in gesunde Kühe einmal wöchentlich während vieraufeinanderfolgender Wochen und anschließend zweimal monatlich verabreicht, wobei jede Injektion
20 χ 10 Bakterienzellen enthält; die Milch der immunisierten Kühe beginnend mit der 4. Woche gewinnt und auf den Gehalt un-
tersucht, um sicherzustellen, daß der minimale Titer gegen jedes der Bakterien 1 - 500 beträgt, bestimmt durch die
Röhrchen-Agglutinationsmethode zur Untersuchung des Antikörpertiters bzw. -gehalts.
10. Mittel nach Anspruch 9, in dem das Antikürperprodukt vom Typ IgG reines Immunoglobulin, erhalten aus Milch, ist.
11. Verfahren zur Herstellung des Antikörpers nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Vakzine aus getöteten Bakterien von zwei oder mehreren der Bakterienantigene der American Type Culture Collection:
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes, A. Typ 1
Typ 3
11 Typ 5
" Typ 8
Typ 12 " Typ 14
Typ 18
" Typ 22
Aerobacter aerogenes Escherichia coli
Salmonella enteritidis Pseudomonas aeruginosa Klebsielle pneumoniae Salmonella typhimurium Haemophilus influenzae Streptococcus viridans Proteus vulgaris
Shigella dysenteriae Streptococcus, Gruppe B Diplococcus pneumoniae Streptococcus mutans
Corynebacterium, Acne, Typen 1 und
11631
155
8671 10389 12347 12349 11434 12972 12357 10403
884
13076
7700
9590 13311
9333
6249 13315 11835
909835/0 5
2SC4044
herstellt, diese Vakzine intramuskulär in gesunde Kühe wöchentlich während vier aufeinanderfolgender Wochen und anschließend
zweimal Monatlich injiziert, wobei jede Injektion 2 χ 10 Bakterienzellen enthält, die Milch von den immunisierten Kühen beginnend mit der 4. Woche gewinnt und auf den Gehalt untersucht, um.sicherzustellen, daß der minimale Antikorpertiter gegen jedes der Bakterien 1 - 500 beträgt, bestimmt nach der Röhrchen-Agglutinationsmethode zur Untersuchung des Antikörpertiters bzw. -gehalts.
12. Verfahren zur Herstellung einer Vakzine zur Injektion in Kühe zur Erzeugung eines Antikörpers im Milchsystem der Kühe, dadurch gekennzeichnet, daß man Kulturen von Bakterienstämmen in geeigneten Puffern erzeugt, die Bakterien durch Erhitzen tötet, die getöteten Bakterien durch Zentrifugieren gewinnt, die Bakterienstämme wäscht, die gewaschenen Stämme lyophilisiert, die einzelnen Bakterientypen auf gleicher Gewichtsbasis vermischt und die gemischten Bakterienstämme in einem geeigneten Vehikel bzw. Träger zur Injektion suspendiert.
909835/0565
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