DE2904044C2 - Immungammaglobulin-(IgG)-Präparat, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung - Google Patents

Immungammaglobulin-(IgG)-Präparat, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung

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Description

herstellt, diesen Impfstoff intramuskulär in gesunde Kühe wöchentlich während vier aufeinander folgender Wochen und anschließend zweimal monatlich injiziert, wobei jede Injektion 20 χ 10' Bakterienzelien enthält, die Milch von den Immunisierten Kühen beginnend mit der vierten Woche gewinnt und auf den Gehalt untersucht, um sicherzustellen, daß der nach der Röhrchen-Agglutinationsmethode bestimmte minimale Antikörpertiter gegen jedes der Bakterien 1 bis 500 beträgt.
3. Verfahren zur Herstellung eines Impfstoffs zur Injektion in Kühe zur Erzeugung eines Antikörpers im Milchsystem der Kühe, dadurch gekennzeichnet, daß man Kulturen von BakteriensiSmmen in geeigneten Puffern erzeugt, die Bakterien durch Erhitzen tötet, die getöteten Bakterten durch Zentrifugieren gewinnt, die Bakterienstämme wäscht, die gewaschenen Stämme lyophllisiert, die einzelnen Bakterientypen auf Basis gleichen Gewichts vermischt und die gemischten Bakterienstämme in einem geeigneten Träger für die Injektion suspendiert.
4. Verwendung des Immungammaglobulln-(IgG)-Präparats gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Auto- 3S immunleiden, einschließlich der rheumatoiden Arthritis und des Lupus erythematodes.
Vor einigen Jahren hat man allgemein angenommen, daß rhematoide Arthritis Infektiös bedingt ist. Diese Ansicht wird heute nicht mehr vertreten, obwohl die Entzündungsmerkmale und die Konstitutionssymptome der rheumatoiden Arthritis, die Synoviiis und granulomatösen Läsionen, das Fieber, die Tachycardle, Leukozytose, Lymphadenopathle und gelegentliche Splenomegalie, die erhöhte Erythrozyten-Sedlmentatlonsgeschwlndlgkeit und andere Veränderungen der »akuten Phasenreagentien« jeweils mit einem infektlösen Prozeß vereinbar sind. Es gelang jedoch nicht, mittels kompetenter und wiederholter bakteriologischer Untersuchungen auch nur ein einziges infektiöses Agens aus dem Blut, der Synovlalflüssigkelt, den Synovialgeweben oder subkutanen Knötchen zu gewinnen. Versuche, die Krankheit durch Injektion der Gelenkflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis in die Gelenke anderer Menschen zu übertragen, blieben erfolglos. Subkutane Knötchen überlebten homologe Transplantationen nicht (Bauer et al. 1951).
Ein infektiöser Prozeß scheint den Beginn der rheumatoiden Arthritis bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten stark zu beschleunigen und kann sich schädlich auf den Erkrankungsverlauf auswirken, wenn diese bereits eingetreten ist. Dieser klinische Eindruck wird statistisch gestützt (Lewls-Faning, 1950).
Es wurden viele Versuche unternommen, Dei Tieren eine der rheumatoiden Arthritis ähnliche Erkrankung hervorzurufen. Zwar kann eine Vielzahl von Bakterien bei Tieren Arthritis hervorrufen, jedoch wiederholen sich die klinischen und pathologischen Merkmale der rheumatoiden Arthritis, Insbesondere der selbst-andauernde Charakter der prollferativen Arthritis nicht. Eine Arthritis, die eine gewisse Ähnlichkeit mit der Erkrankung des Menschen aufweist, wurde bei Mäusen erzeugt durch Pleuropneumonia-ähnllche Organismen (Sabln 1939) und beim Schwein durch Eryslpelothrix rhusiop^.thiae (Sikes et al., 1955). Es wurde postuliert, daß diese Organismen einen Hypersensitivitätsmechanismus einleiten können (Sikes et al. 1955).
Forscher, die sich mit der rheumatoiden Arthritis befassen, stoßen jedoch immer wieder auf bestimmte wiederkehrende Fakten, die eine Beziehung zwischen Infektionen und Gelenkserkrankungen nahelegen. Gonorrhoe beispielsweise kann nirht nur eine typische gonorrhotische Arthritis erzeugen, sondern gelegentlich auch eine chronische Arthritis einleiten, die sich zu einer typischen rheumatoiden Arthritis entwickelt. Über den Einfluß, mit dem dies auftritt, ist kein statistisches Material erhältlich, so daß es nicht bekannt ist, welcher Wert auf diese Beziehung zu legen ist. Auf eine Tonsillitis oder Pharyngitis kann ebenfalls eine Polyarthritis folgen, bei der es sich zunächst um ein rheumatisches Fieber zu handeln scheint, das sich jedoch zu einer rheumatoiden Arthritis entwickelt. Akute Vireninfektionen, insbesondere Röteln bei iuneen Frauen, können von
persistlerenden Polyarthritiden gefolgt sein, die an kleinen sowie großen Gelenken auftreten; diese Arthritiden verlaufen Im allgemeinen während mehrerer Monate In Form einer persistlerenden Gelenkserkrankung, die einer rheumatoiden Arthritis gleicht, bevor sie allmählich abklingen.
Zwar bleibt die chronische Infektion durch ein unbekanntes Agens eine populäre Annahme für die Atiologie der rheumatoiden Arthritis, jedoch liegen keine publizierten Daten vor, die diese Annahme bestätigen. Einige Forscher auf diesem Gebiet nehmen für den Fall, daß eine Infektion eine Ursache darstellt, an, daß diese keine Infektion durch einen speziellen Mikroorganismentypus ist, sondern vielmehr eine Infektion durch eine Vielzahl üblicher Mikroorganismen, verbunden mit einer durch die Infektionen hervorgerufenen Reaktion des Wirtes. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Theorie für die Ursache der rheumatoiden Arthritis. Obwohl eine Infektiöse Atiologie niemals nachgewiesen wurde, scheinen einige jüngere Entwicklungen zur Stützung dieser Theorie relevant zu sein.
Einige davon sind im folgenden aufgeführt:
1. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen einen geringeren als den normalen Spiegel von IgA auf, der Immunoglobullnklasse, die in Sekretionen des Gastronintestinaltrakts gefunden wird.
2. Immunoglobulln A, das bei der Immunisierung über die Speicheldrüsen gebildet wird, findet sich im Serum colostrum und in der Milch, sowie Im Speichel. Man nimmt an, daß IgA zu diesen verschiedenen Flüssigkeiten über den Gastrointestinaltrakt und das lymphatische System transportiert wird (Mlchelok et al., 1975).
3. Anschließend an eine intestinale »Bypass«-Operation wegen krankhafter Fettleibigkeit entwickeln bestimmte Patienten Symptome, die tatsächlich identisch mit rhematolder Arthritis sind. Der Beginn der Arthritis wird vom Auftreten zirkulierender Cryoproteine Im Blut begleitet, die zusammengesetzt sind aus IgG, IgM, IgA, Komplementkomponenten Cs, C4, Cs und IgG-Antlkörper gegen E. coli und B. fragilis. Die Entfernung des intestlnalen Bypass führt zu einem vollständigen Rückgang der Symptome (Woods et al.
1976).
4. Ein Typ von Diplostreptococcus agalactiae, der der Streptococcengruppe B angehört, wurde als ein ätiologisches Agens der rheumatoiden Arthritis angesehen (Svartz, 1972). Dieser Streptococcus liegt meistens In handelsüblicher pasteurisierter Milch, jedoch nicht in immuner Milch vor.
5. Eine Prädisposition für rheumatoide Erkrankungen scheint über die Histocompatlbilitätsantigene (HL-A) vererbt zu werden. Diese Antigene bestimmen wahrscheinlich die Reaktion des Wirtes auf die infizierenden Mittel.
Auf der Basis dieses Wissens wird geschlossen, daß rheumatoide Arthritis einen infektiösen Ursprung hat; wobei die Infektionsstelle In den Därmen auftritt; eine Anzahl verschiedener Bakterienstämme an der Infektion beteiligt ist; die Infektion wahrscheinlich auftritt aufgrund eines Versagens des Immun-Abwehrmechanismus des Wirtes; und der wirksamste Weg, die Erkrankung zu behandeln, darin besteht, den Immunschutz gegen das infektiöse Mittel Im Darm wieder herzustellen.
Zur Behandlung der Infektion können grundlegend zwei Methoden angewendet werden: der Immunweg, der entweder in einer aktiven oder einer passiven Immunisierung gegen die infektiösen Pathogene besteht, und die Anwendung von Antibiotika, wie Penicillin, Tetracyclin, Ampicillin u. dgl. Antibiotika sind in ihrer Wirkung nicht spezifisch und töten ein weites Spektrum sowohl günstiger als auch schädlicher Bakterien. Andererseits ist der Immunweg hochspezifisch. Bakterizide Antikörper, die gegen einen spezifischen Bakterienstamm erzeugt werden, reagieren nur mit diesem Stamm und weisen keine schädlichen Wirkungen auf andere Bakterientypen auf. Darüber hinaus sind Antikörper im Gegensatz zu Antibiotika natürliche Körperprodukte und weisen keine bekannten Nebenwirkungen auf. Da das Ziel der Erfindung in der Bekämpfung der Infektion durch eine spezifische Bakteriengruppe besteht, ohne günstige Bakterien im Darm zu schädigen, liegt die Methode der Wahl in dem Immunweg.
Es gibt zwei verschiedene Methoden zur Erzielung des Immunschutzes. Die aktive Immunisierung stellt ein Verfahren dar, bei dem der Wirt aktiv mit einem Impfstoff immunisiert wird, der das Immunsystem des Wirtes stimuliert, unter Bildung schützender Antikörper gegen im Impfstoff enthaltene Faktoren. Die aktive Immunisierung tritt unter natürlichen Bedingungen auf, wenn der Wirt infektiösen Pathogenen ausgesetzt wird. Die passive Immunisierung stellt ein Verfahren dar, bei dem Antikörper, die aus einem Individuum erhalten werden, das aktiv immunisiert wurde, an ein zweites Individuum verabreicht werden. Durch dieses Verfahren werden die schützenden Antikörper von dem immunen Wirt auf den Empfänger übertragen. Der passive Immunschutz ist temporär und hält nur so lange an, wie die passiv erworbenen Antikörper in dem System des Empfängers überdauern. Beispielsweise können Antikörper, die aus Pferden gewonnen werden, die gegen das Tetanustoxin immunisiert sind, an Menschen verabreicht werden, die mit Tetanus infiziert sind, um einen temporären Immunschutz gegen das durch Tetanusbakterien erzeugte Toxin zu erzielen. In der US-PS 36 26 057 wird ein Verfahren zur Erzeugung von Tetanusantitoxin in Milch beschrieben. Diese Patentschrift lehrt, daß die Kuh aktiv gegen Tetanustoxin immunisiert werden kann, daß Antikörper, von der Kuh gegen das Toxin gebildet, aus der Kuhmilch erhalten werden können und daß diese Antikörper derartig zur Behandlung von mit den Tetanusbakterien infizierten Tieren verwendet werden können, daß die Antikörper das Toxin neutralisieren. Die Patentschrift lehrt, daß die passiv verabreichten Antikörper das lebensbedrohende Toxin neutralisieren, das durch die Bakterien erzeugt wird, wodurch eine temporäre Immunität gegen das Toxin erzielt wird.
Die passive Immunisierung unterscheidet sich von der aktiven Immunisierung dadurch, daß der Immunschutz temporär ist und nur so lange anhält, wie die schützenden Antikörper vorhanden sind. Die aktive Immunisierung hält länger an, da das Immunsystem des Wirts fortfährt, schützende Antikörper in Anwesenheit des stimulierenden Antigens zu bilden. .
Jüngere Untersuchungen auf dem Gebiet der Darmimmunologie zeigten das Vorhandensein eines lokalen Immunmechanismus im Darm. Dieses Immunsystem des Darmes erzeugt einen speziellen Antikörpertyp, der zur Bekämpfung von Bakterieninfektionen im Lumen des Darmes dient. Der Antikörper, sekretorisches Immunoglobulin oder IgA genannt, wird als Reaktion auf die lokale aktive Immunisierung der Darmschleimhaut durch das Antigen erzeugt. Das sekretorische Immunsystem des Darms fungiert zur Verhinderung der Kolonisation und Profileration schädlicher Bakterienspezies In dieser Umgebung. Es wird angenommen, daß ein Versagen des lokalen Immunsystems des Darmes die Ansledlung unbekannter schädlicher Bakterien ermöglicht und daß diese Bakterien rheumatoide Arthritis verursachen. Nach dieser Theorie stammt die rheumatoide Arthritis von einem Versagen des lokalen Immunsystems des Darmes zur Bildung und Sekretion schützender Antikörper gegen schädliche Bakterien. So schließt die Unfähigkeit des Wirtes, auf die aktive Immunisierung zu reagieren, diese Methode als einen Weg zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis aus.
Aus den DE-OS 16 17 538, 16 17 769 und 28 13 984 sind Immungammaglobulin-Präparate auf der Basis von entfetteter getrockneter Milch von Kühen, die mit Antlgenen aus inaktivierten Bakterien immunisiert worden sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Es handelt sich dabei um Tetanus-Antitoxin-Präparate und um Antikörper enthaltende Präparate, bei denen den Kühen verschiedene Bakterlenantlgene einverleibt wurden. In keiner dieser Druckschriften findet sich jedoch ein Hinweis darauf, daß die bekannten, spezifische Antikörper enthaltenden Präparate zur Bekämpfung von Autoimmunleiden, einschließlich der rheumatoiden Arthritis und des Lupus erythematodes, wirksam eingesetzt werden könnten.
Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, ein Immungammaglobulln-(IgG)-Präparat auf der Basis von entfetteter getrockneter Milch von Kühen, die mit Antlgenen aus Inaktivierten Bakterien immunisiert worden sind, zu schaffen, das zur Bekämpfung von Autoimmunleiden, insbesondere zur Bekämpfung der rheumatoiden Arthritis und des Lupus erythematodes, wirksam eingesetzt werden kann. Der Erfindung Hegt ferner die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Präparates zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung des Immungammaglobulln-(lgG)-Präparats gemäß Patentanspruch 1 sowie durch das Verfahren gemäß den Patentansprüchen 2 und 3 gelöst. Das Präparat ist wirksam bei der Bekämpfung des Wachstums und der Proliferation schädlicher Bakterlenpathogene, insbesondere in der Umgebung des Gastrolntestinaltraktes des Menschen, wobei die passive Immunisierung durch orale Einnahme schützender Antikörper erreicht wird, die In der Kuh erzeugt werden. Dies führt zu einem temporären Immunschutz, der hochspezifisch für die Bakterienarten ist, die zur Erzeugung der Antikörper verwendet wurden, und der die normalen nützlichen Bakterien, die den Darm besiedeln, nicht schädigt.
Kuhmilch stellt die bevorzugte Quelle für das erfindungsgemäße Antikörperprodukt dar. Sie Ist sehr spezifisch, da sie eine einzigartige Antikörperpopulation In Milch definiert (IgG-Typ), die mit einem bekannten Bakterienspektrum reagiert, und diese Reaktion führt zu der günstigen Wirkung, die in der Behandlung und Verhinderung der rheumatoiden Arthritis liegt.
Der Immunoglobulintyp ist wesentlich Im Hinblick auf die Patentfähigkeit der Erfindung, da es fünf bekannte Immunoglobulinklassen gibt, die als IgG, IgM, IgA, IgD und IgE (Nisonoff et al., 1971) bezeichnet werden. Jeder Immunoglobulintyp unterscheidet sich strukturell (Waldmann et al., 1970) und hat eine unterschiedliche biologische Funktion im Körper (Waldmann et al., 1971 und Franklin, 1964). Darüber hinaus gibt es starke Änderungen der Lokalisierung der Immunoglobuline innerhalb des Körpers. Beispielsweise unterscheidet die Verteilung die Immunoglobulinklassen IgA und IgG deutlich. Das wesentlichste Merkmal für IgA liegt in der hohen Konzentration in äußeren Sekretionen des Körpers, einschließlich der Gastrolntestlnalflüssigkelt. Es wurde klar gezeigt, daß das Immunsystem, das der Gastroiniestinalflüssigkeii IgA zusetzt, von dem System, das IgG erzeugt, verschieden ist.
Beim Menschen tritt IgG vorwiegend in den vaskulären und intrazellulären Räumen des Körpers auf (WaIdman et al., 1970), und nur sehr wenig IgG findet seinen Weg in die Gastrolntestlnalflüsslgkeiten. Ein weiterer bedeutender Unterschied zwischen den Immunoglobulinklassen geht mit ihrem Metabollsierungsausmaß einher. Der Abbau jeder Immunoglobulinklasse scheint unabhängig von der Lokalisation im Körper getrennten Steuerungen zu unterliegen. Das funktioneile Katabolisierungsausmaß variiert von geringen Werten, wie 6,5% für IgG bis zu hohen Werten wie 90% für IgE, wobei andere Immunoglobulinklassen dazwischenliegen (Waldman et al., 1970). Darüber hinaus unterscheiden sich die veschiedenen Immunoglobulinklassen auch in ihrem Bestreben so zur Bindung an Antigene und in ihrer Fähigkeit zur Kombination mit Komplementen, was eines der Erfordernisse zur Tötung lebender Bakterlenzeüen darstellt (Heremans, I960). Es !st wichtig, diese Unterschiede der Antikörpertypen zu betonen, da die Immunwirkungen mit dem Typ des beteiligten Antikörpers variieren können.
Die üblichste Theorie besteht darin, daß die verschiedenen Immunoglobulinklassen sich dahingehend entwikkelt haben, daß sie an verschiedenen Stellen im Körper wirksam werden. Es ist beispielsweise bekannt, daß ein spezielles und ausgeprägtes Immunsystem zur Erzeugung von Antikörpern vorhanden ist, die in der Darmumgebung wirken. Darüber hinaus stimmt man allgemein darin Clberein, daß die Immunfunktionen des Darmes spezifisch durch IgA-Antikörper und nicht durch IgG gesteuert werden. Daher stellt unter natürlichen Bedingungen IgA die Immunoglobulinklasse dar, die die Immunbekämpfung von Bakterieninfektionen reguliert, die ω in den Gastrointestinalhöhlungen des Menschen auftreten. Da IgG, IgM, IgD und IgE normalerweise nicht in den intenstinalen Sekretionen gefunden werden, ist es nicht logisch, zu erwarten, daß irgendwelche dieser Antikörpertypen wirksam bei der Behandlung von Infektionen in der Darmumgebung sein würden.
Das Hauptimmunoglobulin in Kuhmilch ist IgG und nicht IgA (Sullivan et al., 1969). Daher stellt die Milch von Rindern keine naheliegende Quelle für Antikörper zur Behandlung von Bakterieninfektionen des menschlichen Darmes dar, wegen ihrer hohen Konzentrationen an IgG und geringen Konzentrationen an IgA.
Die Immunisierungsmethode stellt einen weiteren wichtigen Parameter bei der Betrachtung der verschiedenen Immunoglobulinklassen dar. Dem Fachmann ist bekannt, daß verschiedene Immunisierungsmethoden zur,
bevorzugten Produktion verschiedener Antikörpertypen führen. Beispielsweise stimuliert die lokale Immunisierung der Sekretionsgewebe, die man durch Behandeln der Gewebe mit Antlgenen erzielt, die bevorzugte Bildung und Sekretion von Immunoglobullnen des Typs IgA. Die Technik der Intramamalen Perfusion, die in der US-PS 33 76 198 (Petersen) beschrieben wird, stellt ein Beispiel für die lokale Immunisierung dar. Diese Methode stimuliert die Erzeugung und Sekretion von IgA-Anilkörpern und stellt keine wirksame Methode zur Erzeugung von IgG dar.
Erfindungsgemäß wird die intramuskuläre Injektion zur Erzeugung des erfindungsgemäßen Produkts angewendet, da IgG und nicht IgA das Hauptimmunoglobulln In Kuhmilch Ist und in der Kuh eine systemische Immunisierung die bevorzugte Verfahrenswelse zur Erzeugung von Antikörpern des IgG-Typs in Milch darstellt. Diese Unterscheidung zwischen Immunoglobulln vom IgG-Typ und vom IgA-Typ ist wichtig, da sie lehrt, daß die systemische Immunisierung und nicht die lokale Immunisierung die bevorzugte Methode zur Erzielung von Mllchantlkörpern mit hohem Titer darstellt. Darüber hinaus lehrt diese Unterscheidung, daß die durch die mammale Perfusion eines Impfstoffs erzeugten Immunprodukte ausgepräf "°rSChleden sind von den Immunprodukten, die durch Instramuskuläre Injektion des gleichen Impfstoffs erzeugt werden Das erfindungsgemaße Präparat (IgG-Antlkörper) unterscheidet sich ausgeprägt von dem nach dem Petersen-Verfahren erhaltenen Produki.
Das erfindungsgemäße Immunprodukt stellt eine Verbesserung im Hinblick auf die Erfindung von Petersen dar, da die Konzentration der Antikörper vom IgG-Typ beträchtlich höher ist als die Konzentration der Antikörper vom IgA-Typ. In der Literatur befindet sich kein Anhaltspunkt dafür, daß IgG-Antikörper durch Intramammale Perfusion von Antigenen erzeugt werden können. Da darüber hinaus ein Gehalt an IgA-lmmunoglobulinen In Kuhmilch entweder nicht vorhanden Ist oder äußerst gering ist, steht die Lehre des Petersen-Patents in keiner Beziehung zur vorliegenden Erfindung. Im Gegenteil, die Lehre des Petersen-Patents führt von der Erfindung weg, da nach dieser Lehre IgA ein biologisch aktiver Faktor In der Kuhmilch ist, der eine wesentliche therapeutische Anwendung findet.
Erfindungsgemäß wird eine eigenständige Kombination von Bakterienspezies zu einem Impfstoff formuliert, der an gesunde Milchkühe verabreicht wird. Die aus der Milch der Immunisierten Kühe erhaltenen IgG-Antikörper stellen das wirksame Prinzip des erflndungsgemäßen Präparates dar.
Flg. 1 stellt ein Beispiel für einen Fragebogen dar, auf den in der Beschreibung Bezug genommen wird. Flg. 1 A stellt eine Fortsetzung des Fragebogens gem. Flg. 1 dar.
In Fig. 2 sind die Rheumatoidfaktor-(RF)-Titer gegen die Zelt, gemessen während einer Dauer von 12 Monaten, 6 Monate unter Immunmilch und 6 Monate unter Placebo, aufgetragen.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert:
Das erfindungsgemäße Präparat stellt eine pulverisierte Milch mit geringem Fettgehalt dar, die eine Population von natürlichen Antikörpern des IgG-Typs enthält, die mit den In der Tabelle I aufgeführten Bakterienspezies reagieren.
Tabelle 1 Bakterienantigene
Stamm
ATCCNr*)
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes, A. Typ 1 Streptococcus pyogenes, A. Typ 3 Streptococcus pyogenes, A. Typ 5 Streptococcus pyogenes, A. Typ 8 Streptococcus pyogenes, A. Typ 12 Streptococcus pyogenes, A. Typ 14 Streptococcus pyogenes, A. Typ 18 Streptococcus pyogenes, A. Typ 22 Aerobacter aerogenes Escherichia coli Salmonella enteritidis Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Saunonella typhimurium Haemophilus influenzae Streptococcus viridans Proteus vulgaris Shigella dysenteriae
11631 155
8 671 10 389 12 347 12 349 11434 12 972
12 357 10 403
884 26
13 076 7 700
9 590 13 311 9 353 6 249 13 315 11835
Fortsetzung
Stamm ATCC Nr ·)
Streptococcus, Gruppe B 7 077
Diplococcus pneumoniae 6 303
Streptococcus mutans 25 175
Corynebacterium, Acne, Typen 1 und 2 11 827
*) American Type Culture Collection
Die antibakterielle Milch enthält sämtliche Substanzen, die man normalerweise in Milchpulver mit geringem Fettgehalt findet. Die Hauptbestandteile der anlibakteriellen Milch sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2 "
Quantitative und qualitative Analyse der antibakterieHen Milch
Proteine 35,6%
Fett 1,0%
Kohlenhydrate 52 %
Mineralien 7,8%
Feuchtigkeit 3,5%
Jeder erneut verflüssigte Teii von 0,95 1 von 85 bis 113,4 g fettfreier Trinkmilch enthält etwa:
1200 mg Calcium 157 %
935 mg Phosphor 125 %
0,3 mg Thiamin 32 %
1,78 mg Riboflavin 140 %
1,04 mg Niacin 10 %
1361 J (324 Kalorien)
Antibakterielle Milch und normale Kuhmilch enthalten etwa die gleiche Konzentration in Gew.-% an Bestandteilen. Darüber hinaus ist die Konzentration des Immunoglobulins vom Typ IgG In der antibakterieHen Milch und der normalen Milch identisch. Daher unterscheidet nur die Spezifltät der Antikörper, die die ant.bakterielle Milch enthält, diese von normaler Milch. Unter der Spezifität des Immunoglobulins ist das Spektrum der antibakteriellen Spezies zu verstehen, mit denen die Antikörper reagieren.
Antibakterielle Milch enthält keine Arzneimittelzusätze oder irgendwelche sonstigen Bestandteile, die keine Stoffwechselprodukte der mit natürlichem Futter gefütterten Kuh sind.
Das erfindungsgemäße Präparat kann vorteilhaft zur Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen, einschließlieh der rheumatoiden Arthritis und des Lupus erythematodes, die durch Bakterienbefall des Gastrointestinal- *5 trakts verursacht oder verschlechtert werden, verwendet werden.
Das zur Induktion der antibakterieHen Milch verwendete polyvalente Antigen wird wie folgt hergestellt:
Herstellung des Impfstoffs
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Bakterienstämme wurden von der American Type Culture Collection bezogen, wodurch die Authentizität der Bakterienstämme und der höchstmögliche Reinheitsstandard sichergestellt werden. Beim Empfang wurde jeder einzelne Bakterienstamm auf einer Blut-Agar-Platte kultiviert, um die Durchführbarkeit der Kultur zu untersuchen und zu bestimmen, ob das Wachstumsmuster typisch oder atypisch für die in Frage stehenden Bakterien ist. Eine einzelne Kolonie jeder der Testkulturen wurde zur histologischen Untersuchung verwendet, um weiter die Authentizität und die Reinheit der Kultur zu sichern. Eine einzige Kolonie jeder Kultur wurde zur Inokulation von 500 ml Standardkulturbrühe verwendet. Zur Kultur jedes der speziellen in der Tabelle 1 aufgeführten Bakterien wurden die von der American Type Culture Collection empfohlenen Standardbrühen verwendet.
Alle Organismen wurden als statische Kulturen inkubiert, mit Ausnahme von 12, 13, 14 und 60, die In einer ω Schüttelvorrichtung unter Bewegung inkubiert wurden. Die Identifizierung der Bakterienstämme und die Katalognummern der American Type Culture Collection sind in der Tabelle 1 angegeben. Jede Kultur wurde 48 Stunden bei 37° C kultiviert. Anschließend an die Inkubation wurden die Kulturen durch zweistündiges Erwärmen auf 60° C getötet. Proben der getöteten Bakterien wurden zum Inokulieren frischer Brühe verwendet, die anschließend 24 Stunden bei 37° C inkubiert wurde, um zu bestimmen, ob das Tötungsverfahren vollständig war. Nur Kulturen, die sich durch diese Verfahrensweise als steril erwiesen, wurden für die weitere Verarbeitung verwendet. Sterile Kulturen wurden anschließend fünfmal in destilliertem Wasser gewaschen, und die Zellen wurden durch Zentrifugieren gewonnen. Die Bakterienzellen wurden durch Eintauchen in
Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet. Die lyophilisierten Zellen wurden in sterilen Fläschchen gelagert, bi: sie zur Herstellung des polyvalenten Impfstoffs verwendet wurden. Der polyvalente Impfstoff wurde hergestell durch Auswiegen von Mengen von 1 g jedes der Bakterienstämme. Die trockenen Zellen wurden miteinande vermischt, und dieses Gemisch wurde in steriler, physiologischer Salzlösung (20 g Bakterien pro SOO ml Salzlö s sung) suspendiert.
Eine Probe der konzentrierten Lösung wurde serienweise mit Salzlösung verdünnt, um die Verdünnung zi bestimmen, die eine Konzentration von 4 χ lO'Zellen/cm3 enthält. Der konzentrierte polyvalente Impfsiof wurde in verschiedene Behälter dispergiert und im gefrorenen Zustand gelagert. In jedem einzelnen Behälter wa: eine genügende Menge konz. Antigen enthalten, um SO Kühe zu immunisieren. Die endgültige Verdünnung de;
!0 Konzentrats wurde unmittelbar vor der Immunisierung vorgenommen. Die bevorzugte Arbeitsweise besteh darin, eine ausreichende Anzahl von Fläschchen zur Immunisierung der Anzahl der zu behandelnden Kühe zi entnehmen. Beispielsweise werden die Fläschchen 24 Stunden vor dem geplanten Immunisierungszeitpunk entnommen, und eine Probe des Konzentrats wird anschließend in einem sterilen Behälter auf eine Endkonzen tration von 4 χ 10' Zellen pro ml verdünnt. Die maximale Reaktion der Kühe erhält man durch Injektion vor
is 2Ox 10' Bakterienzellen oder 5 cm3 des sterilen Präparats, die 4 χ 10' Zellen pro ml enthalten, nach der nächste hend beschriebenen Immunisierungsmethode.
Im folgenden wird eine bevorzugte Verfahrensweise zur Immunisierung von Kühen beschrieben: Das erfindungsgemäße AntikOrperpräparat erzeugt man durch Immunisieren von Kühen mit dem wie vorste hend beschrieben hergestellten polyvalenten Antigen. Den Kühen werden 5 cm3 polyvalentec Antigen injiziert
» die 20x 10* Bakterienzeilen enthalten. Die Injektion erfolgt intramuskulär in den Gluteus maximum-Muskel des Hinterbeins. Diese Verfahrensweise wird in Abständen von einer Woche während vier aufeinander folgende! Wochen wiederholt, wobei man 2-3 Wochen vor dem voraussichtlichen Gebärzeitpunkt beginnt. Anschließend an die primäre Immunisierung verabreicht man alle 14 Tage Wiederholungsinjektionen, unter Anwendung dei gleichen Antigenkonzentration. Dieses Immunisierungsverfahren ergibt den maximalen Antikörpertiter.
Im folgenden wird die Gewinnung, Handhabung und Verarbeitung der Miich beschrieben:
Die Milch der immunisierten Kühe gewinnt man in einem modernen Melkraum. Ein voll automatisiertes Melksystem sammelt und lagert die Milch unter völlig hygienischen Bedingungen. Das Melksystem besteht aus automatischen Maschinen, die direkt mit den gekühlten Lagerungsbehältern durch ein geschlossenes Leitungssystem verbunden sind. Das gesamte System wird nach jedem Melken gereinigt und sterilisiert, um maximale hygienische Bedingungen zu sichern. Es ist wichtig, sorgfältig darauf zu achten, das Bakterienwachstum in der Immunmilch während der Verarbeitung zu verhindern, da derartige Bakterien den Antikörpergehall der Milch verringern können.
Die Milch wird täglich durch Milchtransporter von den gekühlten Lagerungsbehältern zu einer Milchverarbeitungsaniage transportiert. In der Milchverarbeitungsanlage wird ein Hochtemperatur-Kurzzeit-System zui Pasteurisierung der antibakteriellen Milch verwendet. Spezielle Milchverarbeitungsvorrichtungen ermöglicher eine momentane Erhitzung des kontinuierlichen Milchstromes auf 68,3° C während eines Zeltraums von nicht über 15 Sekunden. Die Temperatur und die Zeit sind kritisch, da der Antikörper einer Wärmezerstörung unterliegt. Der Milchantikörper wird bei Temperaturen über 73,9° C zerstört, wenn er länger als 1 Minute bei diesel Temperatur gehalten wird. Anschließend an das Pasteurisieren wird die gesamte Milch sofort abgekühlt, und das Fett wird durch Zentrifugieren entfernt, und die entrahmte gesamte antibakterielle Milch wird durch eir Sprühverfahren pulverisiert. Das Sprühverfahren wird in einer großen Trocknungskammer durchgeführt, In die KciiJluti von 176,70C (350° F) mit hoher Geschwindigkeit eingeblasen wird. Die entrahmte Milch wird In die Kammer zerstäubt, wo die fein verteilten Milchteilchen sofort getrocknet werden, wenn sie zu Boden des Behälters fallen. Die getrocknete Milch wird automatisch mittels mechanischer Vorrichtungen entfernt, und das Milchpulver wird unter hygienischen Bedingungen verpackt. Vor dem Zerstäuben wird die entrahmte Milch durch Sieden In einer Kammer unter Vakuum bei 37,8-43,3° C kondensiert. Bei jeder Stufe ist es wichtig, die Bakterien davon abzuhalten, die Milch zu verunreinigen, da hierdurch der Titer des Antikörpers verringert wird.
Untersuchungsverfahren
Die Immunmilch wurde von durch Inzucht hervorgegangenen Holstein-Kühen erhalten. Die Kühe wurden durch die intramuskuläre Injektion eines Gemischs von Bakterienantlgenen, die in Tabelle 1 Identifiziert sind, immunisiert. Der Impfstoff wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die immunologische Reaktion der Kühe wurde durch zweimal wöchentliche Injektionen des Impfstoffs verstärkt. Die Milch dieser Kühe wurde vereint, das Fett wurde entfernt und die entfettete Milch wurde 16 Sekunden durch Erwärmen auf 710C pasteurisiert, worauf sich ein Sprühtrocknungsvorgang anschloß, bei dem die Temperatur der Milch 29,4° C nicht überschritt. Die Milch wurde In Polyäthylenbehälter von 0,95 I abgepackt. Als Kontrollmilch (Placebo) wurde fettfreie pulverisierte Milch verwendet, die von einem lokalen Produzenten bezogen wurde. Es wurden die Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeiten von frisch gewonnenem Blut nach der
«> Methode von Westergren bestimmt und nach der Methode von Wintrobe & Langsberg (1935) für den Hämatokrlten korrigiert. Der Gehalt der rheumatoiden Faktoren wurde nach dem makroskopischen Röhrchentest von Singer-Plotz (1966) bestimmt.
Patienten wurden für die Untersuchung auf der Basis einer erhöhten Erythrocyten-Sedimentatlons-Geschwindigkelt und eines positiven Gehalts an Rheumatoidfaktor ausgesucht. Es wurden 9 Patienten während 12 Mona- ten untersucht, und 11 Patienten wurden 18 Monate lang beobachtet. Die Patientengruppe bestand aus 13 kaukasischen Frauen Im Alter von 32-69 Jahren mit einem Durchschnitt von 50,4 Jahren und 7 kaukasischen Männern im Alter von 43-70 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 58,1 Jahren. Die mittlere Dauer der Arthritis betrug 10,8 Jahre bei den Frauen und 11,0 Jahre bei den Männern. Die Patienten wurden ohne System
entweder auf Immunmilch oder auf nicht Immune Milch gesetzt (ein handelsübliches Produkt, das im Dayton-Gebiet bezogen wurde und als Placebo dieme). Beide Milchprodukte wurden in gleiche Behälter verpackt und als Immunmilch bzw. Placebo durch einen blauen oder roten druckempfindlichen Zettel identifiziert, der zum Füllungszeltpunkt an jeden Behälter geheftet wurde. Die Zettel wurden unmittelbar vor der Verteilung der Milch an die Patienten entfernt. So wußten die Patienten zu keinem Zeitpunkt, ob sie Immunmilch oder das Placebo erhielten. Die Patienten wurden ohne System (bestimmt nach der Münzwurfmethode) dahingehend ausgewählt, ob sie während des Zeitraums der ersten 6 Monate Immunmilch oder das Placebo erhalten sollten. Am Ende dieses Zeltpunkts wurde den Patienten, die die immunmilch erhielten, das Placebo verabreicht und den Patienten, die das Placebo erhielten, wurde die Immunmilch während der zweiten Perlode von 6 Monaten verabreicht.
Am Ende der zweiten sechsmonatigen Periode erklärten sich 11 Patienten freiwillig bereit, die Untersuchung welter 6 Monate durchzuführen. Die Art der Milch (Immun oder Placebo) wurde zu diesem Zeltpunkt erneut geändert, und die Beobachtungen wurden fortgeführt. So bestand die Untersuchung aus drei sechsmonatigen Perioden, wobei 11 der Patienten während 3 Perioden teilnahmen und 9 an 2 Perioden teilnahmen.
Die Patienten wurden in monatlichen Abständen untersucht, wobei zu diesem Zeitpunkt eine einmonatige Milchration verabreicht war, und es wurde eine Fragebogenbewertung ausgefüllt und eine Blutprobe auf den Gehalt des Rheumatoidfaktors, die Erythrocyten-Sedlmentailons-Geschwindlgkelt und die Hämatokritbestimmung entnommen.
Die Patienten wurden angehalten, zweimal täglich eine Menge der fettfreien Milchfeststoffe entsprechend 0,951 Milch nach den Mahlzeiten einzunehmen. Die Milchfeststoffe wurden frisch in etwa 0,51 kaltem Leitungswasser unmittelbar vor der Einnahme, kurz nach dem Erwachen am Morgen und erneut unmittelbar vor dem Zubettgehen in der Nacht gelöst. Sie wurden, angehalten, ihren Arzt wie üblich aufzusuchen und die von ihm vorgeschriebenen Behandlungsanweisungen durchzuführen. Die Medikation erfolgte ad libitum oder wie von ihrem regulären Arzt vorgeschrieben. Es wurde lediglich verlangt, daß die Menge der genommenen Medizinen angegeben wurde.
Von jedem Patienten wurde in monatlichen Abständen ein Fragebogen ausgefüllt. Er war in die sechs folgende Abschnitte eingeteilt:
1. Dauer der Morgensteife,
2. Stärke der Schmerzen in jedem von 8 Gelenken,
3. Art und Menge der genommenen Arzneimittel mit Kurzzeitwirkung,
4. Art und Menge der eingenommenen Arzneimittel mit Langzeltwirkung,
5. Fähigkeit des Patienten, seine normalen Arbeiten durchzuführen, und
6. Stärke der Symptome der rheumatoiden Arthritis.
Die in den Räumen bei jeder Antwort angegebenen Zahlen zeigen die Bewertung an, die dieser Antwort Im Verlauf der Auswertung der Fragebogen zugeordnet wurde. Bei der Bewertung der Abschnitte, die sich mit Medikationen befassen, wurde versucht, die relativen entzündungswidrigen und analgetischen Wirksamkelten der verschiedenen verwendeten Arzneimittel wiederzugeben. Einer Aspirintablette von 0,325 g (5 Gran) wurde eine Bewertung von 1 zugeordnet. Allen anderen Arzneimitteln (mit Ausnahme von Gold, Plaquenll und Cortlsonspritzen, die gesondert in Betracht gezogen wurden) wurden willkürlich Weitungen unter Bezug auf Aspirin zugeordnet. So wurden alle Salicylatpräparate, Tylenol, Darvon, Motrin usw. als einer Aspirintablette von 0,325 g gleichwertig angesehen und wurden ebenfalls mit dem Wert 1 bewertet. Die Anzahl der mg von Prednlson wurde mit 4 multipliziert, die Anzahl der Indocinkapseln wurde mit 2,5 multipliziert. Die Anzahl der Gramm Kodein wurde mit 2 multipliziert, und die Anzahl der eingenommenen Butazolldlntabletten wurde mit 7 multipliziert.
Die mittleren Bewertungen in jeder Kategorie wurden für jede Perlode von 6 Monaten berechnet. Die Unterschiede der Mittelwerte wurden anschließend durch Subtraktion der während der Verabreichung der Immunmilch bewerteten Mittelwerte von den während der Verabreichung des Placebos bewerteten berechnet. Wurden die Ergebnisse auf diese Weise berechnet, so zeigte sich die Besserung des Zustands eines Patienten während des Zeltraums, In dem er Immunmilch erhielt, durch negative Werte für die Fragen 1 und 6 und durch positive Werte für alle anderen Fragen. Die mittleren korrigierten Erythrocyten-Sedlmentatlons-Geschwindlgkeiten (ESR) und Titer des Rheumafaktors (RF) wurden jeweils In ähnlicher Welse dargestellt. Sie wurden derart berechnet, daß positive Werte eine geringere Erythrocyten-Sedimentatlons-Geschwindigkelt oder einen geringeren Titer des Rheumatoidfaktors während der Verabereichung von Immunmilch anzeigen. Die Daten wurden statistisch ausgewertet, unter Anwendung des Statistical Analysis System von Goodnigt et al. (SAS Institute, Raleigh, N.C). Die Berechnungen wurden mittels eines Computers durchgeführt.
Ergebnisse Die Immunmilch wurde von allen, mit Ausnahme eines Patienten, der an pernlclöser Anämie litt, gut tole- 'ß
riert. Dieser Patient litt an Diarrhöe und wurde von der Untersuchung ausgeschlossen. Einige Patienten berlch- w!
teten von einer Gewichtszunahme während des Verlaufs der Untersuchung. Dies kann durch die erhöhte Kalo- 55 'φ-
rienaufnahme aus der Milch bedingt sein oder spiegelt möglicherweise eine allgemeine Verbesserung des physi- Hi
sehen Zustands wider. si
29 Beobachtungs Immun 04 044 CV.*) Immun CV.*) mittlere P
Tabelle 3 zeitraum Mittel Differenz
Xontrolle 24 95,7 35,6 - 0,347 0,0001
Behandlungsdiät 0,679
27 24 Placebo 67,1 60,2 + 0,238 0,0420
24 Mittel 83,7 0,716 65,9 + 0,139 0,0511
1. Morgensteife 27 24 73,6 0,613 74,8 + 0,285 0,0010
2. Gelenkschmerzen 27 24 0,332 54,7 0,539 56,5 + 0,245 0,0011
a. Schulter 27 24 90,3 0,828 135,0 + 0,306 0,0005
b. Ellbogen 27 24 0,954 74,1 0,227 59,0 + 0,221 0,0015
c. Handgelenk 27 22 0,752 66,9 0,683 65,7 + 0,1221 0,0127
d. Hand 27 22 0,824 63,7 0,659 50,9 + 0,219 0,0010
e. Hüfte 26 24 1,073 104,1 0,729 101,3 + 4,148 0,0405
f. Knie 26 24 0,533 140,7 16,515 175,6 + 0,081 0,0276
g. Knöchel 27 24 0,904 36,1 0,244 29,1 + 0,350 0,0023
h. Fuß 27 0,7811 1,874
3. Pillen 27 24 0,948 21,8 14,1 - 0,344 0,0042
4. and. Medikation 24 20,663 18,8 2,247 12,4 -0,269 0,0024
5. ADL 27 24 0,325 17,9 2,254 13,3 -0,193 0,00153
6. monatl. Änderung 27 23 2,224 29,7 2,117 38,2 + 0,371 0,7376
a. Schmerz 27 24 45,5 35,922 41,7 -0,136 0,9635
b. Steifheit 25 1,903 6,834 -- ■
c. Schwellung 27 1,985
7. ESR 1,924
8. RF 36,293
*) Variationskoiffizient 6,698
Wie in der Tabelle 3 dargestellt, wurden die Patienten während Insgesamt 27 Kontrollperioden (6-Monatsperioden, während sie das Placebo erhielten) und 24 Untersuchungsperloden (6-Monatsperloden, während denen sie die Immunmilch erhielten) beobachtet. Ein Patient hatte eine physische Verletzung an einem seiner Knöchel und den Füßen erlitten. Die Schmerzen in diesen Gelenken wurden nicht bewertet, woraus eine geringere Anzahl der Bewertungsperioden für diese Gelenke resultiert. Die Erythrocyten-Sedimentatlons-Geschwlndlgkelten eines Patienten waren so extrem abnormal (mehr als zwei Standardabweichungen vom Mittel der Werte der anderen Patienten), daß sie nicht aufgenommen wurden. Durch diese Weglassung ergibt sich eine geringere Beobachtungsanzahl für diese Variable.
Die Mittelwerte und Variationskoeffizienten (CV.) sind für jede Variable in der Tabelle aufgeführt. Unterschiede zwischen den Mittelwerten wurden berechnet durch Subtraktion der Mittelwerte, die man während der Perloden erhielt. In denen die Patienten die Immunmilch erhielten, von den Werten, die man während der Perloden erhielt. In denen sie das Placebo einnahmen. Eine günstige Reaktion auf die Immunmilch zeigt sich durch negative Werte für die Morgensteife (Frage 1) und die monatliche Änderung (Fragen 6 a, b und c) und durch positive Werte für alle übrigen Variablen. Eine wirksame Reaktion auf die Immunmilch zeigte sich für alle aus den Fragebogen erhaltenen Daten. Die Wahrscheinlichkeiten (P) zeigen ein hohes Ausmaß der statistischen Bedeutung für jeden Fall an. Die geringen mittleren Differenzen, die für die Erythrocyten-Sedlmentatlons-Geschwlndlgkeit und den Titer des Rheumatoldfaktors erhalten wurden, sind nicht signifikant. Die Erythrocyten-Sedlmentations-Geschwlndlgkelten wurden auf Individueller Basis bewertet, doch wiesen 4 der 20 untersuchten Patienten statistisch beträchtliche Verringerungen auf, während sie die Immunmilch erhielten.
Zwar wies die Immunmilch keine beträchtliche Wirkung auf die Mittelwerte des Titers des Rheumatoidfaktors auf, die Bewertung der einzelnen Patienten zeigte jedoch einige interessante Reaktionen. 7 der 20 untersuchten Patienten zeigten negative Rheumatoidfakiortiter mindestens einmal während der Perlode, in der sie die Immunmilch erhielten. Vier von Ihnen wurden während der Periode, in der sie die Immunmilch erhielten, negativ, und Ihre Titer wurden während der folgenden 6-Monatsperiode, während der sie die Kontrollmilch (Placebo) erhielten, wie in der Flg. 2 gezeigt, nicht mehr positiv. Eine Fortsetzung der Untersuchung über die Untersuchungsperiode hinaus zeigt, daß 13 der 25 Patienten den Rheumatoidfaktor aus ihrem Blut verloren.
Diskussion
Der diese Untersuchung durchführende Wissenschaftler Interviewte jeden Patienten in monatlichen Abständen und zelchmte die Antworten auf die Fragen auf. Es wurde versucht, die Antworten des Patienten nicht zu beeinflussen. Dl: Patienten wurden zu Beginn informiert und während des Untersuchungszeltraums öfter daran erinnert, daß sie ein Placebo erhalten würden. Es wurde angenommen, daß dieses Wissen dazu dienen würde, die Patienten zu veranlassen, die Fragen objektiv und ohne Vorurteile zu beantworten. Die Patienten wurden zu keinem Zeitpunkt darüber Informiert, ob sie Irnmunmilch oder das Placebo erhielten.
Die Frage, die die Medikation »Einnahme gestern« (Frage Nr. 3) betrifft und die Frage, die Goldspritzen, Plaquenil und Cortisonspritzen betrifft (Frage Nr. 4), sind objektiv und sind von besonderer Bedeutung bezüglich der Beantwortung der anderen Fragen. Diese Fragen sind aus zwei Gründen wichtig:
1. Falls die Immunmilch dazu geeignet is:, Symptome der Erkrankung zu erleichtern, ist zu erwarten, daß der Patient weniger von den Arzneimitteln einnimmt, die ad libitum erlaubt sind. Im Durchschnitt gaben die Patienten an, daß sie während der Derioden, in denen sie Immunmilch erhielten, vier Aspirintabletten oder entsprechende Tabletten pro Tag weniger einnahmen. Sie gaben auch an, daß sie während dieser Zeiträume weniger Goldspritzen, Plaquenil- und Cortisonspritzen erhielten; und
2. falls die Paiienten geringere Mengen an Analgetika und anderen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis geeigneten Arzneimitteln einnahmen, wäre zu erwarten, daß sie sich weniger wohl fühlen, falls die Immunmilch die Erkrankung nicht gOnstigi beeinflußt.
Wie aus der Tabelle 3 ersichtlich ist, war während der Zeiträume, in denen die Patienten Immunmilch erhielten, selbst wenn sie weniger Arzneimittel gegen ihre Arthritis einnahmen, die Gelenkbetelligung geringer.
Die Patienten begannen mit der Untersuchung in monatlichen Abständen während eines Zeitraum von einem Jahr, und die Art des Milchprodukts (Immunmilch oder Placebo), das sie zu Beginn erhielten, wurde dem Zufall überlassen. Die Beobachtung, daß positive Reaktionen oder Verbesserungen für alle Parameter des Fragebogens erzielt wurden und daß die durchschnittlichen Reaktionen statistisch sehr aussagekräftig waren, zeigen an, daß die Immunmilch eine günstige Wincung auf die Patienten ausübte. Diese Schlußfolgerung wird durch die Beobachtung gestärkt, daß 20* der Patienten eine statistisch beträchtliche (p<0,05) Verringerung der Erythrocyten-Sedimentations-Geschwindigkeit zeigten, während sie die Immunmilch erhielten.
Die Ergebnisse der Titer für den Rheumatoidfaktor sind schwierig zu bewerten. Dies beruht teilweise darauf, daß der Ursprung und die Rolle dieser rheumatoiden Faktoren in der Ätiologie und Prognose der rheumatoiden Arthritis nicht bekannt sind. Rose et al. (1948) zeigten, daß rote Blutkörperchen von Schafen, die mit Kaninchenantikörpern senslbilisiert wurden, eine Agglutination in Anwesenheit von Blutserum von Patienten mit rheumatoider Arthritis eingehen. Die Untersuchung hängt von der spezifischen Reaktion zwischen normalem Immunoglobulin (entweder Kaninchen oder menschliches IgG) mit Rheumatoldfaktoren ab. Die spezifischen Wirksamkeiten des Rheumatoidfaktors ähneln den für Antikörper gegen IgG zu erwartenden (Epstein et al., 1956). Die Anwesenheit von Rheumatoidfaktoren wurde in Beziehung gebracht mit der Schwere der Erkrankung an rheumatoider Arthritis und kann durch Proteine identifiziert werden, die in den Geweben von Patienten mit rheumatoider Arthritis abgelagert sind. Obwohl ein geringer Prozentsatz von Patienten mit rheumatoider Arthritis keine positiven Rheumatoidfaktortiier haben, stimmen die meisten Rheumatologen darin überein, daß positive Agglutinationsreaktionen selbst dann nicht negativ werden, wenn die Erkrankung rückläufig ist. De Forest et al (1958) beschrieben jedoch eine geringe Anzahl von Patienten, die positive Rheumatoidfaktortiter hatten, die im Anschluß an eine Besserung wieder negativ wurden. Brach die Krankheit wieder aus, so wurde der Test IK erneut positiv. Aho et al (1959) stellten jedoch fest, daß die meisten Patienten, deren Erkrankung Inaktiv ji| wurde, serologisch positiv blieben. Die Tatsache, daß negative Titer bei 60% der vorliegenden Patienten beob- |i achtet wurden und daß in der Hälfte dieser Fälle die Titer 6 Monate lang negativ blieben, zeigt, daß Immun-ϊ(ΐ milch einen primären ätiologischen Faktor beeinflußt, der für rheumatoide Arthritis verantwortlich Ist.
i=;; Die Wirkung der Immunmilch zur Erleichterung der Symptome der rheumatoiden Arthritis Ist besonders rele-
vant, wenn sie auf der Basis der kürzlich beschriebenen Beziehung zwischen den Hlstoverträgllchkeltsantlgenen t? (HL-A) und der Empfindlichkeit für rheumatoide Erkrankungen (Brewerton, 1976) bewertet wird. Die Histoverfi trägllchkeltsantlgene sind genetisch bestimmte Antigene, die In sämtlichen menschlichen Zellen gefunden werden. Die Gene, die ihre Erbanlagen steuern, nennt man Hlstoverträgllchkeitsgene. Man kennt heute über 40 *5 derartiger genetisch bestimmter Antigene. Sie sind verantwortlich für die Abstoßung von Gewebsverpflanzun- |i gen, die bei Individuen vorgenommen werden, bei denen es sich nicht um Zwillinge handelt. Oberflächlich ί ähneln die HL-A-Antlgene den ABO-Blutgruppen darin, daß man sie für das ganze Leben erbt. Ihre Funktionen \: sind noch nicht bekannt, mit Ausnahme der ciurch eine Transplantation hervorgerufenen künstlichen Situation. i;; Es ist jedoch bekannt, daß die Hlstoverträgllchkeitsgene stark verknüpft sind mit den Genen für die Immun-
reaktion am 6. Chromosom. In dieser Beziehung können sie die Immunreaktion eines Individuums gegen einen i' Eindringling von außen, wie ein Bakterium, bestimmen.
Γ Personen mit HLA-B27 scheinen besonders empfindlich für eine Vielzahl rheumatoider Erkrankungen zu
sein. Man nimmt an, daß dieses Histoverträglichkeitsantlgen einen Typ der Immunreaktion bedingt, der In Anwesenheit anderer anfällig machender Faktoren zur rheumatoiden Arthritis führt. Nach einer intestinalen Infektion mit Yerslnla enterocoiitica entwickeln einige Patienten eine akute periphere Arthritis (Ahvonen et al, 1969). In gleicher Weise entwickeln nach einer Salmonellainfektion etwa 2% der Patienten eine akute periphere Arthritis (Warren, 1970). HLA-B27 wurde bei 43 von 49 Patienten mit Yerslnla Arthritis und bei 15 von 16 mit Salmonella Arthritis gefunden (Aho, 1974). Es handelt sich um eine interessante Möglichkeit, daß infizierende Mittel Im Intestinaltrakt gedeihen können, ohne zu lokalen Symptomen zu führen. Bei Patienten mit HLA-B27 erfolgt eine Reaktion des Wirtes, die zu einer Arthritis führt. So muß das infizierende Mittel keinen Eingang in die Gelenke erhalten. Immunmilch ist günstig für Patienten mit rheumatoider Arthritis, da sie Antikörper enthält, die angreifende Bakterien und/oder ihre meiabolischen Produkte wirksam Inaktivieren oder neutralisieren.
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen U
ZEICHNUNGEN BLATT
Int. Cl.4: A 61 K 39/40
Veröffentlichungstag: 6. Februar 1986
Bewertung 1 Bewertung 2
Ssweriun; ι Bewertung 2
Bewirtung 1 Bewertung 2
Bewertung 1
Bewertung
1 2 3
FIG. IA
Welche anderen Medikamente erhielten Sie in den letzten 3 Honaten'
Gold
O j» O "ei"
Dl I Jl
ι ί am φι cujl
Cortisonsprihen
O ja O nein
5. Waren Sie in de« letzten Monat fähig: (ADL)
O allen nonalen Beschäftigungen nachzugehen (Arbeit, Haushalt, Einkaufen)
O allen nonalen Beschäftigungen «it gewissen Einschränkungen nachzugehen (eingeschränkte Hausarbeit, eingeschränktes Einkaufen usw.)
O nur einige Ihrer normalen Beschäftigungen wegen Gelenkprobienen auszuführer
O nur einigen wenigen Ihrer nonalen Beschäftigungen nachzugehen O sind Sie sehr abhängig von anderen, die für Sie sorgen O sind Sie unfähig, allein von Stühlen oder aus de» Bett aufzustehen 6. Bitte geben Sie an, wie sehr Sie Ihre Arthritis plagt: («onalHche Änderung)
a. Gelenkschnerzen: O schlechter als letzten Monat O gleich wie it letzten Monat O weniger als i· letzten Monat
O länger als ii letzten Monat O gleich wie i« letzten Honat O kürzer als i« letzten Monat
b. Morgensteife:
c. Anschwellung der Gelenke:
O schlechter O gleich O geringer

Claims (1)

  1. 29 04 044 Impfstoff aus getöteten Bakterien der die Röhrchen-Agglutinationsmethode Patentansprüche: . ATCC Nr*) Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. 11631 Bakterienantigene der American Type 5 1. Immunglobulln-(IgG)-Präparat auf der Basis von entfetteter getrockneter Milch von Kühen, die mit 155 ATCC Nr. Antigenen aus Inaktivierten Bakterien Immunisiert worden sind, dadurch gekennzeichnet, daß das 8 671 11631 Immunglobulinpräparai erhalten wird, indem man zunächst einen 10 389 155 10 folgenden Bakterienantigene der American Type Culture Collection: 12 347 8 671 Stamm 12 349 10 389 Staphylococcus aureus 11434 12 347 15 Staphylococcus epidermidis 12 972 12 349 Streptococcus pyogenes, A. Typ 1 12 357 11434 Streptococcus pyogenes, A. Typ 3 10 403 12 972 Streptococcus pyogenes, A. Typ S 884 12 357 20 Streptococcus pyogenes, A. Typ 8 26 10 403 Streptococcus pyogenes, A. Typ 12 13 076 Streptococcus pyogenes, A. Typ 14 7 700 Streptococcus pyogenes, A. Typ 18 9 590 25 Streptococcus pyogenes, A. Typ 22 13 311 Aerobacter aerogenes 9 333 Escherichia coli 6 249 Salmonella enteritidis 13 315 30 Pseudomonas aeruginosa 11835 Klebsiella pneumoniae 7 077 Salmonella typhimurium 6 303 35 Haemophilus influenzae 25 175 Streptococcus viridans 11827 Proteus vulgaris Shigella dysenteriae wöchentlich während vier aufeinander 40 Streptococcus, Gruppe B folgender Wochen und anschließend zweimal monatlich verabreicht, wobei jede Injektion 20x10' Diplococcus pneumoniae Bakterienzellen enthält; die Milch der immunisierten Kühe beginnend mit der vierten Woche gewinnt und * Streptococcus mutans auf den Gehalt untersucht, um sicherzustellen, daß der durch Corynebacterium, Acne, Typen 1 und 2 bestimmte minimale Titer gegen jedes der Bakterien 1 bis 500 beträgt. 45 *) American Type Culture Collection 2. Verfahren zur Herstellung des Immunglobulinpräparats gemäß herstellt, diesen Impfstoff intramuskulär in gesunde Kühe einmal daß man einen Impfstoff aus getöteten Bakterien der folgenden
    Culture Collection:     Stamm Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis 50 Streptococcus pyogenes, A. Typ 1 Streptococcus pyogenes, A. Typ 3 55 Streptococcus pyogenes, A. Typ 5 Streptococcus pyogenes, A. Typ 8 Streptococcus pyogenes, A. Typ 12 60 Streptococcus pyogenes, A. Typ 14 Streptococcus pyogenes, A. Typ 18 Streptococcus pyogenes, A. Typ 22 65
    Fortsetzung
    Stamm
    ATCC Nr.
    Aerooacter aerogenes Escherichia coli Salmonella enteritidis Pseudomonas aeruginosa Klebsieila pneumoniae Salmonella typhimurium Haemophilus influenzae Streptococcus viridans Proteus vulgaris Shigella dysenteriae Streptococcus, Gruppe B Diplococcus pneumoniae Streptococcus mutans Corynebacterium, Acne, Typen 1 und 2
    884 26
    13 076 7 700 9 590 13 311 9 333
    6 249 13 315 11835
    7 077 6 303 25175 11827
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