DE286743C

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Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 286743 KLASSE \2p. GRUPPE 14.

der Morphinreihe und deren Salzen.

Patentiert im Deutschen Reiche vom 4. März 1914 ab.

Am Stickstoff entmethylierte Derivate von Alkaloiden der Morphinreihe sind bis jetzt noch nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, solche Verbindungen herzustellen, wenn man die Alkaloide der Morphinreihe, deren Substitutionsprodukte und hydrierten Abkömmlinge bzw. die durch Acidylierung der freien Hydroxylgruppen erhältlichen Derivate mit Bromcyan behandelt und die entstandenen N-Cyanverbindungen verseift.

Die Einwirkung von Bromcyan auf tertiäre Amine ist von v. Braun (Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft 33 [1900], S. 1438, 2728; 35 [1902], S. 1259) näher untersucht worden. Dabei hat sich herausgestellt, daß bei offenen Ketten die Methylgruppe am Stickstoff schwieriger durch Bromcyan abgetrennt wird als gleichzeitig vorhandene Reste mit β · y-ständiger Doppelbindung aliphatischer oder aromatischer Art, z. B.:

a) CH₂: CH-CH₂-N:

+ BrCN =

CH₂: CH-CH₂. Br

,CH,

^C₆H₆

b) C₆H₅-CH₂-NC +BrCN = C₆H₅ -CH₂ -Br + CN- N<"

C₆H₅ C₆H₅

₂₀ Weitere Untersuchungen von v. Braun (Be- Stickstoff gebundenen Kohlenstoffkette analog ₅₅ richte 43 [Ί9Τ0], S. 1353) haben ergeben, daß wie bei offenen Ketten liegen, z. B.:

die Verhältnisse bei einer ringförmig an den N-CH₃+ Br CN =

C H₉ - N

,CH₃

XN

CH₉-Br

N-Methylxylylenimiii.

Nach diesen Tatsachen wäre zu erwarten gewesen, daß auch andere cyklisch gebundenen Ketten mit zum Stickstoff ß, y-ständiger Doppelbindung, wenn der Stickstoff noch eine Methylgruppe trägt, mit Bromcyan Ringsprengung erleiden würden.

Überraschenderweise wird bei den Alkaloiden der Morphinreihe, wie dem Morphin oder Codein bzw. ihren Substitutionsprodukten und hydrierten Derivaten, bei denen nach allem, was man bis jetzt weiß, eine solche Lage der Doppelbindung anzunehmen ist, keine Ring-

Öffnung beobachtet, sondern eine Abstoßung des Methylrestes und sein Ersatz durch das Cyanradikal.

Ein weiterer Umstand, der nicht vorauszusehen war, ist auch der, daß die sonst gegen chemische Eingriffe so ungemein empfindlichen Basen durch das Bromcyan an keiner anderen Stelle des Moleküls — vorausgesetzt, daß die Hydroxylgruppen durch Acidylreste geschützt

ίο sind — angegriffen werden, außer am Stickstoff. Es entstehen die gar nicht mehr basischen und daher sehr beständigen N-Cyan-. verbindungen, die einerseits zu den sekundären Basen verseift, andererseits in verschiedener anderer Weise innerhalb ihres Moleküls verändert werden können.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Cyanverbindungen sowie auch die daraus herstellbaren sekundären Basen sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Präparate oder als solche selbst Verwendung finden.

Beispiel 1.

100 Teile Diacetylmorphin werden in 370 Teilen Chloroform gelöst und die Lösung allmählich unter Vermeidung einer starken Erwärmung mit 50 Teilen Bromcyan versetzt. Nach dreistündigem Erwärmen auf schwach siedendem Wasserbade ist die Reaktion beendet. Man läßt abkühlen und fällt das Gemenge von diacetyliertem Cyannormorphin und Diacetylmorphinbrommethylat mit Äther. Dieses letztere wird durch Aufkochen mit 250 Teilen Alkohol gelöst. Nach dem Erkalten wird filtriert; es bleibt dabei die fast weiße Cyanverbindung zurück. Zur völligen Reinigung wird diese aus Alkohol umkristallisiert, in welchem sie in der Kälte sehr schwer, in der Wärme ziemlich schwer löslich ist. Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung liegt bei 240 °.

Zur Herstellung des Cyannormorphins werden 77 Teile Diacetylcyannormorphin mit einer Lösung von 43 Teilen Kalilauge in 10 Teilen Wasser und 120 Teilen Alkohol übergössen und schwach erwärmt. Es erfolgt fast sofort Lösung unter Auftreten von Essigestergeruch. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und schwach angesäuert, wobei das Cyannormorphin als feines, weißes Kristallpulver ausfällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den Rückstand. Zur Reinigung kann aus Alkohol umkristallisiert werden. Das Cyannormorphin schmilzt bei 296°.

Zur Gewinnung des Normorphins ist es nicht notwendig, daß man vom reinen Cyannormorphin ausgeht. Man verfährt wie folgt:

10 Teile Cyannormo'rphin werden mit 50 Teilen konzentrierter Salzsäure in 300 Teilen Wasser Übergossen und auf dem Wasserbade erwärmt, wobei allmählich Lösung des weißen Pulvers unter Gelbfärbung der Flüssigkeit erfolgt. Nach 6 bis 7 Stunden ist die Verseifung vollständig. Man kühlt ab und neutralisiert mit Natriumcarbonat. Das Normprphin scheidet sich in Form von schneeweißen Nadeln ab. Es ist unlöslich in Äther und Chloroform, schwer löslich in heißem Alkohol, ziemlieh schwer löslich in heißem Wasser. Es schmilzt bei 272 bis 273 ° und kristallisiert mit I¹Za Molekülen Wasser.

Die Salze des Normorphins sind sehr schön kristallisierte Verbindungen und im Vergleich zu den entsprechenden Morphinsalzen in Wasser leicht löslich. Das Chlorhydrat kristallisiert mit einem Molekül Kristallwasser; es schmilzt bei 305 °, löst sich leicht in Wasser und gibt mit Platinchlorid erst beim Reiben ein gelbes, mit 3 Molekülen Wasser kristallisierendes Doppelsalz vom Schmelzpunkt 231 °. Noch leichter löslich wie das Chlorhydrat des Normorphins ist das Sulfat, welches mit 3 Molekülen Wasser kristallisiert.

Beispiel 2.

Zur Darstellung von Acetylcodein wird Codein mit der doppelten Gewichtsmenge Essigsäureanhydrid Übergossen, eine halbe Stunde auf dem Wasserbade erwärmt und aus der mit kaltem Wasser verdünnten Lösung nach mehrstündigem Stehen mit Ammoniak ausgefällt. '

Zwecks Gewinnung des Acetylcyannorcodeins wird analog verfahren wie beim Diacetylcyannormorphin. Die reine Verbindung wird aus dem Rohprodukt durch einmaliges Umkristallisieren aus Alkohol, in welchem sie heiß schwer, kalt sehr schwer löslich ist, erhalten. Sie ist farblos und schmilzt bei 184 °. Zur Abspaltung der Acetylgruppe wird das Acetylcyannorcodein mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach kurzem Erwärmen wird mit kaltem Wasser verdünnt, wobei das Cyannorcodein sich sofort rein als feines Pulver absetzt. Es schmilzt bei 262 ° und löst sich in kaltem und heißem Alkohol sehr schwer.

Die Verseifung des Cyannorcodeins wird gleich ausgeführt wie beim Cyannormorphin. Die reine Verbindung ist farblos; sie schmilzt bei 182 °. Zur Kristallisation empfiehlt sich Alkohol.

Das Chlorhydrat des Norcodeins ist sehr schwer löslich in kaltem Wasser, schmilzt bei 308 bis 309 ° und enthält, wie das Chlorhydrat des isomeren Morphins, 3 Moleküle Kristallwasser. Das Platinchloriddoppelsalz ist wasserfrei. Die anderen Salze lösen sich in Wasser sehr leicht.

Beispiel 3.

100 Teile Diacetyldihydromorphin (vgl. Patentschrift 260233, Kl. 12p, S. 3, linke Spalte), in 370 Teilen Chloroform gelöst, werden mit 50 Teilen Bromcyan 2 Stunden lang erwärmt. Durch Abdampfen des Chloroforms, Lösen des Rückstandes mit Alkohol und Zusatz von Wasser erhält man das Diacetylcyandihydronormorphin als dickes, farbloses Öl, welches nach 24 Stunden zu einer festen Masse erstarrt. Zur Reinigung löst man in Alkohol, setzt in der Wärme Petroläther bis zur Trübung zu und läßt in der Kälte stehen. Die Cy an verbindung scheidet sich dabei in Form prachtvoller feiner Nadeln ab, die bei 139° schmelzen.

Die Verseifung zu Cyandihydronormorphin wird durch kurzes Schütteln mit 2 Molekülen Kaliumhydroxyd, gelöst in Wasser, unter Zusatz von etwas Alkohol ausgeführt. Die klare Flüssigkeit scheidet beim Ansäuern das Cyandihydronormorphin in Form weißer Blättchen ab, die in Alkohol sehr schwer löslich sind und bei 291 ° schmelzen. Für die Herstellung dieser Verbindung ist es nicht notwendig, daß man vom reinen Diacetylcyandihydronormorphin ausgeht. Auch bei Anwendung eines Rohproduktes gelangt man zum reinen Cyandihydronormorphin.

Die Verseifung des Cyandihydronormorphins zu Dihydronormorphin wird gleich ausgeführt, wie sie im Beispiel 1 für das Cyannormorphin beschrieben wurde. Das Dihydronormorphin kristallisiert aus Alkohol in rosettenförmig angeordneten Prismen, welche bei 267 ° schmelzen. In allen organischen Lösungsmitteln ist das Dihydronormorphin, selbst in der Hitze, schwer löslich. Auch in heißem Wasser löst es sich ziemlich schwer.

Das Dihydronormorphinchlorhydrat ist in Wasser leicht, in kaltem Alkohol ziemlich schwer löslich; es kristallisiert in Nadeln, die zu Büscheln vereinigt sind und bei 303 ° schmelzen.

Zu Dihydronormorphin kann man auch durch Hydrierung des Normorphins nach dem üblichen Verfahren gelangen. Die Reaktion geht recht rasch vonstatten und liefert eine Verbindung, welche mit dem soeben beschriebenen Dihydronormorphin übereinstimmende Eigenschaften zeigt.

Beispiel 4.

Auf nach der üblichen Weise durch Erwärmen von Dihydrocodein mit der doppelten Gewichtsmenge Essigsäureanhydrid, Eingießen in Wasser, Abscheidung durch Natronlauge und Aufnehmen der ausfallenden festen Masse in Äther erhaltenes Acetyldihydronorcodein, welches bei 120 ° schmilzt und am besten aus Äther (Petroläther) auskristallisiert wird, wird in Chloroformlösung Bromcyan' zur Einwirkung gebracht. Die Mengenverhältnisse richten sich nach den Angaben im Beispiel 1. Das erhaltene Acetylcyandihydronorcodein schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 227 ° und stellt schöne, glänzende Nadeln dar. Es ist in Alkohol schwer löslich und wird genau wie Acetylcyannorcodein durch 5 Minuten langes Erwärmen mit der zehnfachen Menge konzentrierter Salzsäure auf dem Wasserbade zu Cyandihydronorcodein verseift. Dieses scheidet sich auf Zusatz von Wasser als feines Pulver ab, ist in Alkohol leicht löslich und schmilzt bei 213 bis 214⁰.

Durch sechsstündiges Erwärmen mit verdünnter Salzsäure ■— ganz wie beim Norcodein im Beispiel 2 ■—· wird die Cyangruppe verseift. Es scheidet sich jedoch nicht wie beim Norcodein ein schwer lösliches Chlorhydrat ab. Man setzt deshalb zu der klaren, sauren Lösung Natronlauge hinzu und zieht erschöpfend mit Chloroform aus. Nach dem Verdunsten des Chloroforms erhält man das Dihydronorcodein als feste weiße Masse, welche fast denselben Schmelzpunkt ■— nämlich 184 ° — wie das Norcodein zeigt. Die Mischprobe von Dihydronorcodein und Norcodein verflüssigt sich schon bei 160 bis 165 °. Das Chlorhydrat des Dihydronorcodeins ist in Wasser leicht, in Alkohol schwer löslich; es schmilzt bei etwa 300°. Das Platinchloriddoppelsalz scheidet sich in schönen, roten, derben Prismen vom Schmelzpunkt 245 ° ab.

Durch Hydrierung des Norcodeins nach dem üblichen Verfahren erhält man ein mit dem vorhin beschriebenen übereinstimmendes Produkt.

■ . . ,

Beispiel 5.

100 Teile Tetrahydrothebain (vgl. Patentschrift 260233, Kl. 12 p) werden in Chloroform gelöst und mit 50 Teilen Bromcyan 1 Stunde' auf dem Wasserbade erwärmt. Das Reaktionsprodukt stellt ein Gemisch aus dem Brommethylat des Tetrahydrothebains und Cyantetrahydronorthebain dar. Die Trennung erfolgt ■ durch Behandlung des Rückstandes mit Wasser. Das Cyantetrahydronorthebain ist unlöslich in Wasser; durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man die Verbindung in kristallisierter Form. Sie schmilzt bei etwa 2oo°, löst sich leicht in warmem, schwer in kaltem Alkohol.

Beispiel 6.

Beim Erwärmen von α- oder ß-Chlorcodid in wenig Chloroform mit Bromcyan wird allmählich eine Kristallmasse abgeschieden. Nach ³/₄ Stunden wird das Chloroform verdunstet, der feste Rückstand mit Wasser gewaschen

und hierauf in Alkohol gelöst. Durch Versetzen der alkoholischen Lösung mit Wasser bis zur Trübung erhält man bei der Anwendung von α- oder β - Chlorcodid die isomeren Verbindungen C₁₆ H₁₄ O O C PI₃ · Cl · N C N in schön kristallisierter Form. Die α - Verbindung schmilzt bei 187 °, die jS-Verbindung bei 196 bis 197°. Die α-Verbindung ist identisch mit dem Chlorierungsprodukt des Cyannorcodeins, welches mit Hilfe von Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid gewonnen werden kann. Erwärmt man sie bis zum Schmelzpunkt und erhält etwa 20 Minuten bei der Schmelztemperatur, so findet Umwandlung in die ß-Verbindung statt; diese kann rein erhalten werden durch Umkristallisieren der beim Erkalten zu einer bräunlichen Masse erstarrenden Schmelze aus Alkohol.

Beispiel 7.

Acctylnitrocodein, welches in üblicher Weise durch Acetylierung von Nitrocodein hergestellt werden kann, in Alkohol schwer löslich ist und nach dem Umkristallisieren glänzende gelbe Blättchen vom Schmelzpunkt 203° bildet, wird gleich wie Acetylcodein (vgl. Beispiel 2) mit Bromcyan in Reaktion gebracht. Das in Alkohol schwer lösliche Acetylcyannitronorcodein wird in gleicher Weise rein hergestellt wie das Acetylcyannorcodein. Die Verbindung zeigt den Schmelzpunkt 222°.

5 Minuten langes Erwärmen mit konzentrierter Salzsäure führt zu dem Cyannitronorcodein, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 236 bis 238 ° schmilzt. Diese Verbindung kann auch, allerdings mit schlechterer Ausbeute, durch Nitrierung von Cyannorcodein gewonnen werden, wenn man die Reaktion in Eisessig wie beim Codein durchführt.

Die Verseifung des Cyannitronorcodeins mit 5prozentiger Salzsäure, gleich wie beim Cyannorcodein, führt zum 2-Nitronorcodein. Das Nitronorcodein ist gelb gefärbt; es schmilzt bei 185 °, löst sich ziemlich schwer in Alkohol, liefert ein in Wasser leicht lösliches Chlorhydrat, ein in Alkohol ziemlich schwer lösliches Nitrosoprodukt vom Schmelzpunkt 236 ° und eine in Alkohol sehr schwer lösliche Diacetylverbindung vom Schmelzpunkt 251°.

Beispiel 8.

Acetyl-a-methylmorphinmetliin vom Schmelzpunkt 66° (vgl. Hesse, Annalen 222 [1884],

S. 223) wird ³/_i Stunden in Chloroformlösung mit der entsprechenden Menge Bromcyan behandelt. Das Reaktionsgemisch besteht aus dem Brommethylat der Base und ihrer Cyanverbindung. Zur Trennung wird die Chloro-. formlösung mit Äther versetzt und von dem ausfallenden dicken, öligen, bald erstarrenden Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird verdunstet, wobei die Cyanvcrbindung als feste Kristallmasse hinterbleibt. Zur Reinigung löst man in Alkohol und fällt mit Petroläthcr; die Verbindung schmilzt bei 108°.

Die Entacetylierung des Bromcyan-Einwirkungsproduktes auf Acetylmethylmorphinmethin gelingt leicht; man trägt die Verbindung in eine kalte Lösung von einem Äquivalent Natrium in Holzgeist ein, wobei sofort Lösung und Auftreten von Essigestergeruch erfolgt. Beim Zufügen von Wasser scheidet sich ein farbloses Öl ab, welches bald erstarrt. Durch Lösen in Alkohol und Zufügen von Petroläther kristallisiert die acetylfreie Verbindung aus, sie schmilzt bei 118 bis 119 °.

Beispiel 9.

100 Teile. Pseudocodeinniethyläther (vgl. Berichte 45 [1912], S. 1354) werden in Chloroformlösung I¹Z₂ Stunden mit 50 Teilen Bromcyan erwärmt. Das Chloroform wird abgedampft, der Rückstand in heißem Alkohol gelöst, mit Wasser gefällt und aus heißem Alkohol umkristallisiert. Der Norcyan-Pseudocodeinmethyläther kristallisiert in schönen farblosen Nadeln; er sintert etwas unterhalb von 170 ° und schmilzt bei 172°.

Auf gleiche Weise wird der Norcyan-Pseudocodeinphenyläther hergestellt; dieser löst sich sehr schwer in kaltem Alkohol und schmilzt bei 171 °.

Claims

Patent-Anspruch:

Verfahren zur Darstellung von am Stickstoff entmethylierten Derivaten von Alkaloiden der Morphinreihe und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkaloide der Morphinreihe, deren Substitutionsprodukte oder hydrierten Abkömmlinge in Form ihrer durch' Acidylierung der freien Hydroxylgruppen erhältlichen Derivate mit Bromcyan in die entsprechenden Norcyanverbindungen überführt und diese verseift.