DE1470037B1

DE1470037B1 - Oripavinderivate

Info

Publication number: DE1470037B1
Application number: DE19631470037
Authority: DE
Inventors: Bentley Kenneth Walter
Original assignee: Reckitt and Colman Products Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1962-03-02
Filing date: 1963-03-01
Publication date: 1972-07-27
Also published as: SE307138B

Description

An der Maus wurde Analgesie bestimmt durch Injektion der Testverbindung in ansteigenden Dosen oder physiologischer Kochsalzlösung als Kontrolle vor einer intraperitonealen Injektion von 2-Phenylp-benzochinon (Methode nach L. C. H e n d e r s h ot und J. F o r s a i t h, J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 125, 1959, S. 237 bis 240, »HF-Methode«). Diejenige Dosis der Testverbindung, die zu einer 50%igen Verringerung der Zahl der Bauchkrümmungen erforderlich ist, die durch die Wirkung von 2-Phenyl-p-benzochinon hervorgerufen werden, wird durch Vergleich mit den Kontrollwerten berechnet.
2. Morphinantagonismus (»MA«) Die mit einem Stern versehene Zahlenangabe zeigt, daß die Verbindung ein Morphinantagonist ist und keine Suchtgefahr hervorruft. Für diesen Test werden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 60 bis 80g ausgewählt, deren Schwänze in 55"C heißes Wasser getaucht werden. Diejenigen Tiere, die nicht innerhalb einer Sekunde ihren Schwanz heftig bewegen oder aus dem Wasser herausziehen, werden für den Test nicht verwendet. Gruppen von 10 ausgewählten Ratten werden subkutan 15 mg/kg Morphinsulfat injiziert, während gleichzeitig die zu prüfende Verbindung den Tieren an einer anderen Stelle subkutan injiziert wird. 30Minuten später werden die Schwänze der Tiere in 55"C heißes Wasser getaucht.
Tiere, die nach 5 Sekunden Kontakt ihren Schwanz nicht heftig bewegen oder wegziehen, sind anästhetisiert. Die Anzahl der Ratten, die bei verschiedenen Dosierungen der Testverbindung keine Analgesie zeigen, wird auf logarithmisches Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen. Man erhält den EDsO-Wert für den Antagonismus.
15 mgikg Morphinsulfat ist diejenige Dosis, die bei allen Ratten des hier verwendeten Stammes für diesen speziellen Test Analgesie erzeugt.
Der Test ist eine Modifikation des Testes von J. Ben-Bassat, E. Peretz und F. G. Sulmar, Arch. int. pharmacodyn., 1959, CXXII, Nr. 3 und 4, S. 434 bis 447.
In der nachstehenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt.
3. Morphinantagonismus (»MA«) nach A. F. G r e e n und Mitarbeiter, Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 6, 1954, S. 390 bis 397 Es wurde diejenige Dosis ED50 der Testverbindungen bestimmt, die zur Verminderung der durch eine gleichzeitig verabfolgte Standarddosis Morphin hervorgerufenen Erhöhung der Schmerzreizschwelle auf den Ausgangswert erforderlich ist.

Diejenigen Werte in der Spalte MA, die nicht mit einem Stern versehen sind, wurden nach dieser Methode erhalten.

HO

il-4 nalgetische Wirkung i'g

ED50 (mg/kg) 1 Ratte, ; g LD50 (mg/kg)

5. s. c.

H3CO

HO- C-CH,

TP- HE-

R2 Methode de Methode Maus, i. v. Ratte, s. c.

Verbindung Nr. ~~~~~~~ RS- Maus,

1 Propyl Propyl 0, 024 >100 (0/10)

2 Propyl Butyl 0,14 >100 (0/10)

3 Propyl Pentyl 0,14 > lOf) (0/10)

4 Propyl Pentyl 0, 59 0.91 >100 (0/10)

5 Propargyl Pentyl 0,14 >100 (0/10)

6 Propargyl Cyclohexyl 0,036 0,076 >100 (2/10)

7 Allyl Propyl 0,021 0, 022 13,8 400

8 Allyl Pentyl 0,23 >100 (2/10)

9 Propyl Phenethyl 0, 096 >100 (0/10)

10 Allyl Cyclohexyl 0,045 >100 (1/10)

11 3, 3-Dimethylallyl Propyl 0, 15 88,1 200

12 Cyclopropylmethyl Methyl 0,03 0,062 115 800

13 desgl. Äthyl 0,013 0, 007 63 300

14 desgt. Propyl 0, 12 0,002 1;7* 200

15 desgi. Butyl Q26 >100 (1/10)

16 desgl. Pentyl 0,08 top092 52 33 (iv.)

17 desgl. i-Pentyl 0,04 0,012 36 55

18 desgl. Cyclohexyl 0, 04 0.03 38 42

19 desgL Phenethyl 091 0.011 >100 (1/10)

14-Hydroxydihydro-0, 1,05 394,5 (s.c) 452,3

codeinon 74,8 (in.)

Der Wert > 100 (0/10) für die LDso bedeutet, daß bei einer Dosis von 100 mg/kg bei einer aus 10 Tieren bestehenden Gruppe keine Todesfälle auftraten.

Anmerkung zur Tabelle Die Verbindungen Nr.4 und 19 zeigen nach der TP-Methode schlechtere Werte als 14-Hydroxydihydrocodeinon, während sie nach der HF-Methode bessere Werte ergeben.
14-Hydroxydihydrocodeinon zeigt keinen ausgeprägten Morphinantagonismus und ruft Sucht hervor.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht.
Beispiel 1 N-Cyclopropylmethyl-6, 14-endoäthen-7-[2-hydroxypropyl-(2)]-tetrahydronororipavin 5 Teile 6,14 - Endoäthen - 7 - [2- hydroxypropyl - (2)]-tetrahydronororipavin wurden in wasserfreiem Äther mit 10 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat gerührt und mit 2,4 Teilen Cyclopropylcarbonsäurechlorid versetzt. Nach 6 Stunden wurde Wasser und verdünnte Salzsäure zugegeben und die Atherschicht abgetrennt. Nach dem Trocknen und Eindampfen hinterblieb das nicht basische N-Cyclopropylcarbonyl-6,14- endoäthen - 7 - [2 - hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronororipavin. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 2,6 Teile des Amids, Fp. 290°C, erhalten.
2,6 Teile des Amids wurden in 100 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und 5 Stunden unter Rückfluß mit 2,15 Teilen Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach Zugabe von 8 Teilen Wasser wurde das Gemisch filtriert und der Rückstand mit Ather gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen und das Filtrat wurden mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Säurelösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und die ausgefällte Base durch Atherextraktion isoliert.
Es wurden 2 Teile N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthen -7- [2- hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronororipavin, Fp. 234 C, erhalten.
Auf die gleiche Weise wurden noch folgende Verbindungen aus den entsprechenden Nororipavinen hergestellt: N-Cyclopropylmethyl -6,14-endoäthen-7- [2 - hydroxybutyl-(2)]-tetrahydronororipavin. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248 bis 248,5°C.
N-Cyclopropylmethyl-6, 14-endoäthen-7- [3 - hydroxy-l-phenylbutyl -(3)1- tetrahydronororipavin.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 248 bis 250 C. Ausbeute 60% der Theorie.
Das 6,14 - Endoäthen - 7 - [2 - hydroxypropyl - (2)]-, 6,14 - Endoäthen -7 - [2-hydroxybutyl-(2)]- und das 6,14 - Endoäthen - 7 - [3-hydroxy-1-phenylbutyl-(3)]-tetrahydronororipavin wurde durch Behandlung der in der französischen Patentschrift 1378 M beschriebenen Tetrahydrothebaine mit Bromcyan und Erhitzen der erhaltenen N-Cyanverbindung mit einem Alkalimetallhydroxid in Diäthylenglykol auf etwa 200 bis 220 C hergestellt. Dies wird nachstehend am Beispiel der Herstellung von 6,14-Endoäthen-7-[2-hydroxypropyl-(2)]-tetrahydronororipavin erläutert.
Ein Gemisch aus 4 Teilen Bromcyan, 25 Teilen Chloroform und 9 Teilen 6, 14-Endoäthen-7-[2-hydroxypropyl-(2)]-tetrahydrothebain (hergestellt gemäß französischer Patentschrift 1378 M) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 2 n-Salzsäure extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol angerieben. Es wurden 8,5 Teile N-Cyan-6,1endoäthen 7 - [2 - hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronorthebain, Fp. 228° C, erhalten.
100 Teile der erhaltenen N-Cyanverbindung wurden bei 180 bis 190 C zu einer Lösung von 250 Teilen Kaliumhydroxid in 1200 Teilen Diäthylenglykol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 210 bis 220 C erhitzt und gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Ammoniumchlorid gesättigt, und die ausgefällte phenolische Base wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Ausbeute 80 Teile, Fp. 280 bis 282°C; Fp. 284°C nach Umkristallisation aus Methanol.
Eine weitere Menge (7 Teile) der Base wurden durch Extraktion des Filtrats mit Chloroform erhalten.
Beispiel 2 N-Allyl-6, 14-endoäthen-7α-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde aus 6,l4-Endoäthen-7q-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin, Allylbromid und wasserfreiem Natriumcarbonat hergestellt. Fp. 126°C.
Hydrochlorid Fp. 254°C. Ausbeute 78% der Theorie.
Die Ausgangsverbindung kann folgendermaßen hergestellt werden: a) 6,14 - Endoäthen - 7α-[2 - hydroxypentyl - (2)]-tetrahydrothebain wird mit Bromcyan in Chloroform umgesetzt und die erhaltene N-Cyanverbindung mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 2100 C erhitzt. Fp. 260°C. Ausbeute 60% der Theorie. Hydrochlorid Fp. 305°C. b) 6,14- Endoäthen- 7u-[72- hydroxypentyl- (2)]-tetrahydronorthebain wird durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210°C entmethyliert. Fp. 260°C. Ausbeute 70% der Theorie.
Beispiel 3 N-Dimethylallyl-6,14-endoäthen-7α-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[2-hydroxy pentyl-(2)]-tetrahydronororipavin, 3,3-Dimethylallylbromid und wasserfreiem Natriumcarbonat in Aceton als Lösungsmittel hergestellt. Prismen Fp. 190°C.
Ausbeute 81% der Theorie.
Beispiel 4 N-Cyclopropylmethyl-6, 14-endoäthen-7. 1-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde gemäß Beispiel 1 durch Umsetzen von 6, 14-Endoäthen-7a- -[2 - hydroxypentyl - (2)]-tetrahydronororipavin mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid und Reduktion des Säureamids mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Säureamid Fp. 270"C.
Tertiäre Base Fp. 1800C. Hydrochlorid Fp. 262°C.
Ausbeute 65% der Theorie.
Beispiel 5 N-Allyl-6,14-endoäthen-7α-[2-hydroxyhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[2-hydroxyhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin, Allylbromid und Natriumcarbonat hergestellt. Prismen Fp. 122°C.
Hydrochlorid Fp. 263°C. Ausbeute 81% der Theorie.
Die Ausgangsverbindung wurde durch Umsetzen von 6,14 - Endoäthen - 7α - [2 - hydroxyhexyl - (2)]-tetrahydrothebain mit Bromcyan in Chloroform und Erhitzen der erhaltenen N-Cyanverbindung mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210°C hergestellt. Fp. 210"C. Ausbeute 60% der Theorie.
Beispiel 6 N-Dimethylallyl-6,14-endoäthen-7α-[2-hydroxy-5-methylhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7α-[2-hydroxy-5-methylhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin, 3,3-Dimethylallylbromid und Natriumcarbonat in Aceton als Lösungsmittel hergestellt. Farblose Prismen Fp.
218°C. Ausbeute 79% der Theorie.
Die Ausgangsverbindung wurde durch Umsetzen von 6,14 - Endoäthen - 7a - [2 - hydroxy - 5 - methylhexyl- (2)] - tetrahydrothebain mit Bromcyan in Chloroform und Erhitzen der erhaltenen N-Cyanverbindung mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210°C hergestellt. Fp. 262"C. Ausbeute in der letzten Stufe 60% der Theorie.
Beispiel 7 N-Cyclopropylmethyl-6, 14-endoäthen-7α-[2-hydroxy-5-methylhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde gemäß Beispiel 1 durch Acylierung von 6, 14-Endoäthen-7a- [2 - hydroxy - 5 - methylhexyl -(2)] - tetrahydronororipavin mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid und nachfolgende Reduktion des Säureamids mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.
Fp. 176°C. Ausbeute 55% der Theorie.
Beispiel 8 N-Allyl-6, 14-endoäthen-7α-[1-hydroxy-1-cyclohexyläthyl-(1)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7α-[1-hydroxy-1-cyclohexyläthyl-( (1)] - tetrahydronororipavin, Allylbromid und Natriumcarbonat hergestellt. Die Base konnte nicht kristallisiert erhalten werden. Hydrochlorid Fp. 251"C, Ausbeute 75% der Theorie.
Die Ausgangsverbindung kann folgendermaßen hergestellt werden: a) 6, 14-Endoäthen-7a- [1- hydroxy - 1 - cyclohexyläthyl-(1)]-tetrahydrothebain (hergestellt gemäß französischer Patentschrift 1378 M) wird mit Bromcyan in Chloroform umgesetzt und die erhaltene N-Cyanverbindung (Fp. 213°C) mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210°C erhitzt. b) 6,14-Endoäthen-7α-[1 - hydroxy - 1 - cyclohexyl- äthyl-(1)]-tetrahydrothebain wird mit Bromcyan in Chloroform umgesetzt und die erhaltene N-Cyanverbindung (Fp. 213°C) durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 170 C zum 6,1 4-Endoäthen-7α-[1-hydroxy-1-cyclohexyläthyl-(1)]-tetrahydronorthebain verseift.
Diese Verbindung wird durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210°C entmethyliert.
Das gemäß (a) oder (b) hergestellte 6,14-Endoäthen-7«-C1-hydroxy-l- cyclohexyläthyl-(l (1)]-tetrahydronororipavin wird aus Äthanol umkristallisiert. Die prismen schmelzen bei 310°C. Ausbeute nach dem Verfahren (a) 60%, nach dem Verfahren (b) in der letzten Stufe 68% der Theorie.
Beispiel 9 N-Propargyl-6,14-endoäthen-7α-[1 -hydroxy-1-cyclohexyläthyl-(1)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[1-hydroxyl-1-cyclohexyläthyl- (1)] - tetrahydroronoripavin, Propargylbromid und Natriumcarbonat hergestellt.
Die Base konnte nicht kristallisiert erhalten werden.
Hydrochlorid Fp. 202 bis 203°C. Ausbeute 68% der Theorie.
Beispiel 10 N-n-Propyl-6,14-endoäthen-7α-[1-hydroxy-1-cyclohexyläthyl-(1)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7α-(1-hydroxy-1 - cyclohexyl - 1 - äthyl) - tetrahydronororipavin, n-Propyljodid und Natriumcarbonat hergestellt. Sie konnte nicht kristallin erhalten werden. Hydrochlorid Fp. 275C C. Ausbeute 69% der Theorie.
Beispiel 11 N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthen-7α-[1 -hydroxy-1-cyclohexyläthyl-(1)]-tetrahydronororipavin Die Base wurde gemäß Beispiel 1 durch Acylierung von 6,14-Endoäthen-7α-[1-hydroxy-1-cyclohexyläthyl-(1)]-tetrahydronororipavin mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid und nachfolgende Reduktion des Säureamids mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.
Ausbeute 60% der Theorie. Säureamid Fp. 268"C.
Die tertiäre Base war dimorph. Nadeln aus Methanol Fp. 134°C, die sich langsam in feine Prismen vom Fp. 198°C umwandelten. Hydrochlorid Fp. 1800C.

Claims

Patentansprüche: 1. Oripavinderivate der allgemeinen Formel in der R, eine Allyl-, Methallyl-, Dimethylallyl-, Cyclopropylmethyl-, Propargyl- oder n-Propylgruppe und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet oder R2 auch eine Methylgruppe darstellen kann, wenn R, die Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Oripavinderivat oder dessen Salz nach Anspruch 1 in Verbindung mit üblichen Hilfs-und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue Oripavinderivate der allgemeinen Formel in der Rl eine Allyl-, Methallyl-, Dimethylallyl-, Cyclopropylmethyl-, Propargyl- oder n-Propylgruppe und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet oder R2 auch eine Methylgruppe darstellen kann, wenn R, die Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel mit Zentralnervensystemaktivität, die sich durch analgetische, sedative und hustenstillende Wirkung auszeichnen. Bestimmte Verbindungen zeichnen sich durch eine überraschend hohe analgetische Aktivität aus. Andere Verbindungen der Erfindung sind gleichzeitig ausgeprägte Morphinantagonisten.

Die Verbindungen der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man ein Thebainderivat der allgemeinen Formel II (vgl. die französische Patentschrift 1378 M), in der R2 die obige Bedeutung hat, mit Bromcyan behandelt und die erhaltene N-Cyanverbindung (R1 - CN) mit einem Alkalimetallhydroxid oder-alkoholat in einem Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol, auf etwa 200 bis 220 C erhitzt. Das erhaltene Nororipavinderi vat wird sodann durch Umsetzung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R1X, in der R, die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, in das entsprechende Oripavinderivat übergeführt.

Das Nororipavinderivat kann auch mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid acyliert und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zur entsprechenden Cyclopropylmethylverbindung reduziert werden.

Die Oripavinderivate der Erfindung (Hydroxylgruppe in 3-Stellung) können auch aus den entsprechenden Thebainderivaten (Methoxygruppe in 3-Stellung) durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoholat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol, auf Temperaturen von etwa 200 bis 220 C hergestellt werden.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Thebainderivate der allgemeinen Formel II können nach dem in der französischen Patentschrift 1378 M beschriebenen Verfahren aus dem 6,14- Endoäthen-7-acetyltetrahydrothebain der Formel III durch Umsetzen mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel R2MgX, in der R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Das 6,14-Endoäthen-7-acetyltetrahydrothebain wird nach der britischen Patentschrift 902 659 aus Thebain und 3-Buten-2-on hergestellt.

Versuchsbericht Zur pharmakologischen Prüfung von Verbindungen der Erfindung wurden folgende Versuche durchgeführt: 1. Bestimmung der analgetischen Wirkung (Schwanzdruckmethode » P-Methode« nach A. F. Green und P.A. Young, Brit. Journal Pharmacol., Bd. 6 (1951), S. 572 bis 585 Gruppen von Ratten erhielten entweder physiologische Kochsalzlösungen als Kontrolle oder in logarithmisch ansteigender Menge die Testverbindung.

Die Schmerzreizschwelle jeder Ratte wird bestimmt, indem man ihrem Schwanz zunehmendem Druck aussetzt, bis das Tier Schmerzlaute ausstößt. Tiere wurden als anästhetisiert angesehen, wenn sie bei mehr als dem zweifachen Wert des mittleren Drucks, der bei den Kontrolltieren Schmerz hervorruft, keine Anzeichen von Schmerz zeigten. Aus dem Prozentsatz der Analgesie zeigenden Tiere bei jeder Dosishöhe wurde die EDso berechnet.