DE2831094A1

DE2831094A1 - Bis-(nitrosoureido)-polyolderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben sowie di-(ureido)-polyolderivate

Info

Publication number: DE2831094A1
Application number: DE19782831094
Authority: DE
Inventors: Endre Dr Csanyi; Sandor Dr Eckhardt; Tibor Dr Horvath; Geb Vida Emilia Kiraly
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1978-07-14
Publication date: 1979-07-12
Also published as: GB2011382A; CA1108182A; FR2415096A1; SE7807804L; RO77027A; FI69058B; FR2415096B1; IT7825682A0; PL208436A1; SE446529B; NO782447L; PL112198B1; IL55138A0; AU3802778A; CS201010B2; DK155047B; DK155047C; BE868988A; NL7807587A; AT360045B

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

8060 DACHAU BEI MÖNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2

Bundesrepublik Deutschland

TELEPHON: DACHAU 4371

Postscheckkonto München (BLZ 700100 80)

Konto-Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 51540] (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)

P 1 133

Beschreibung

zur Patentanmeldung

EICHTEE GEDEON VEGYESZETI GYAE ET.

Budap e st, Ungarn

betreffend

Bis-(nitrosoureido)-polyolderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben sowie Di-(ureido)- -polyo!derivat e

Die Erfindung betrifft neue Bis-(nitrosoureido)-polyolderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit cytostatischer Wirkung, und ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung derselben brauchbare Di-(ureido)-polyolderivate.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene

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-i- 282 C34

pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Bis-(nitrosoureido)-polyolderivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung derselben vorzusehen.

Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind Bis-(nitrosoureido)-polyolderivate der allgemeinen Formel

I ,

worxn

A für einen 2-wertigen Eest eines Polyoles

mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen mit offener Kette oder eines cyclischen Polyoles mit 6 Kohlenstoffatomen steht und

B^ und Bp , die gleich oder verschieden sein können

und an die Kohlenstoffkette des 2-wertigen Restes, für den A steht, an deren 2 verschiedene Kohlenstoffatome, vorzugsweise in den 1,3-, 1,4-, 1,5- beziehungsweise 1,6-Stellungen {durch 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gebunden sind, Nitrosoureidoreste der allgemeinen Formel

X-C-C-N-C-IT-

H₂

Il I

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ORIGINAL INSPECTED

in weichletzterer

X für Halogen steht und

Y und Z Wasserstoff beziehungsweise eine Nitrosogruppe bedeuten,

mit der weiteren Maßgabe, daß sowohl in B^ als auch in B~ ^ uttd Z gleichzeitig nur verschieden sein können,

darstellen.

Im allgemeinen ist der 2-wertige Rest, für den A steht, ein solcher, welcher sich vom Polyol, von dem er sich ableitet, durch das Fehlen von 2 Hydroxygruppen unterscheidet.

Zweckmäßig ist der 2-wertige Rest, für den A steht, ein solcher eines Di- oder Tridesoxyzuckeralkoholes, wie eines Tetrit-, Pentit- oder Hexitderivates oder cyclischen Hexitderivates beliebiger Konfiguration, zum Beispiel eines Erythrit-, D,L-Threit-, D-Threit-, L-Threit-, D-Mannit-, Dulcit-, D-Sorbit-, D-Idit-, L-Idit-, D-Arabit-, Ribit-, Xylit-, Scilloinosit-, D-Inosit- oder Mucoinositderivates.

Bevorzugt ist der 2-wertige Rest, für den A steht, ein solcher von Threit, Erythrit, Mannit, Scilloinosit oder Dulcit.

Vorzugsweise ist das Halogen, für welches X steht, Chlor.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß

_ 4. _ 98-9828/0558

1₁4-Bis-[3-(2-chlorätliyl)-N-nitrosotireidq]-i ,4-didesoxy- -L,L-tlireit {Gemisch, der isomeren 1-[3-(2-Chloräthyl)-3- -nitrosoureidoj -4-{3-( 2-chloräthyl)-1-nitrosoureidq] -1,4- -didesoxy-D,L-threitj 1,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureidq]-1,4-didesoxy-D,L-threit und 1,4-Bis-[J5-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureidq]-1,4-didesoxy-D,L-threitJ , 1-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-4-[3-(2-chloräthyl)- -1-nitrosoureidcfj -1,4-didesoxy-D ,L-tnreit (i-[3-(2-Chloräthyl) -3-nitrosoureidoJ -3- [3- ( 2-chloräthyl) -1 -nitrosoureidoj -1,4-didesoxy-D,L-threit] , 1,4-Bis-[3-(2-cnloräthyl)-1-nitrosoureidoj-1,4-didesoxy-D₁L-threi't, 1,4—Bis- -^3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureidq] -1,4-didesoxy-D, L-tnreit, 1,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidoJ-1,4-didesoxyerythrit {Gemisch der isomeren 1-f3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureidoJ-4-L3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoxireidq] -1,4-didesoxyerythrit, 1,4-Bis-[^3-(2-chloräthyl)-1-nitrosotireido]-1,4- -didesoxyerythrit vmd 1,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido3 -1,4-didesoxyerythrit] , 1- [3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureidq] -4-[^3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoiareidq] -1,4-didesoxyerythrit, 1,4-Bis-£3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureido~]-1,4- -didesoxyerythrit, 1,4-Bis-j[3-(2-chloräthyl)-3-iiitrosoureidoJ-1,4-didesoxyerythrit, 1,6-Bis-£3-(2-chloräthyl)-N- -nitrosoureidqj-1,6-didesoxy-D-mannit [Gemisch der isomeren" 1_ [3_( 2-Chloräthyl) -3-nitrosoureidq) -6- [3-( 2-chloräthyl) -1- -nitrosoureidoT) -1,6-didesoxy-D-mannit, 1,6-Bis- \j>- (2-chloräthyl) -1-nitrosotireido]-1,6-didesoxy-D-mannit und 1,6-Bis- -[3-(2-chloräthyl) -3-nitrosoureidq] -1,6-didesoxy-D-mannit j, 1 - [3- ( 2-Chloräthyl) -3-nitr osoureidqj -6- [3- ( 2- chloräthyl) -1 -nitrosoureido] -1,6-didesoxy-D-mannit, 1,6-Bis-J^3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureidq]-1,6-didesoxy-D-mannit, 1,6-Bis- -[3-( 2-chloräthyl)-3-nitrosoureido] -1,6-didesoxy-D-mannit, 1,3-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido]-1,2,3-tridesoxyscilloinosit {Gemisch der isomeren 1-£3-(2-Chloräthyl)-3- -nitrosoureido] -3-[3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureido]-1,2,3- -tridesoxyscilloinosit, 1,3-Bis-[3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureido]-1,2,3-tridesoxyscilloinosit und Λ,3-Bis-f3-

— 5 — 909828/0558

-1,2,3-tridesoxyscilloinositj,

1-[3-( 2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-3-[3-(2-chloräthyl)-1- -nitrosoureidq]-1,2,3-tridesoxyscilloinosit, 1,3-Bis-{ 3- -(2-chloräthyl)-1-nitrosoureidoJ-1,2,3-tridesoxyscilloinosit, 1 ^-Bis-^-^-chloräthy^^-nitrosoureidoJ-'i ,2,3-tridesoxyscilloinosit, 1,3-Bis-[[3-(2-chloräthyl)-]ir-nitrosoureido]- -Ί ,3-didesoxyscilloinosit {Gemisch der isomeren 1-(j5-(2- -Chloräthyl) ^-nitrosoureidoj -3- {3- (2-chloräthyl) -1-nitrosoureidoj -1,3-didesoxyscilloinosit, 1,3-Bis-[[3-(2-chloräthyl)- -1~nitrosoureido3-1,3-didesoxyscilloinosit und 1_t3-Bis-£3- -(2-chlorätl3yl)-3-nitrosoureidq]-i, 3-dicLesoxyscilloinosi 1- [3-(2-Cnloräthyl)-3-nitrosoxxreido] -3-C3-(2-cnloräth.yl)- -i-nitrosQureido] -1,3-didesoxyscilloinosit, 1,3~Bis-[[3- - ( 2-chloräthyl)-1-nitro s our eidoj[-1,3-did.e s oxys cilloinosit, 1,3-Bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureidoJ-1,3-didesoxyscilloinosit, 1,6-Bis-{]3-C2-chloräthyl)-li-nitrosoureidq] -1,6-didesoxydulcit {Gemisch der isomeren 1-[3-(2-Chloräthyl) -3-nitrosoureidoTj -6- []3-(2-chloräthyl) -i-nitrosoureido] - -Λ ,6-didesoxydulcit, 1,6-Bis-[]3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureidqj-1,6-didesoxydulcit und Λ,6-Bis-[3-(2-chloräthyl)-3- -nitrosoureido]-1,6-didesoxydulcitj, 1- {3-C 2-Chloräthyl)-3- -nitrosoureidoJ-6- f3-(2-chloräthyl) -1-nitrosoureido]]-1,6- -didesoxydulcit, 1,6—Bis-{3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureidoT| -1,6-didesoxydulcit und 1,6-Bis-{3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureidoj -1,6-didesoxydulcit.

Eerner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen ündVöder anderen pharmakologisch wiiksamen Ifecbindungeii, pTvhhqTtenj voigesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere cytostatische, Wirkungen.

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So haben die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I günstigere cytostatische Eigenschaften und Toxizitätseigenschaften als die bekannten Vertreter dieses Verbindungstyps, zum Beispiel 1,3-Bis-(2-chloΓäthyl)- -1-nitrosoharnstoff (BGKU) (T. P. Johnston und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 6 [i963] , 669 und 9. [i966], 892; V. De Vita und Mitarbeiter, Cancer Res., 2j? |ΐ96ίθι 1 876; H. H. Hansen und Mitarbeiter, Cancer Res., 31. [19711» 223).

Die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an einigen experimentellen Tiertumoren nachgewiesen. Im folgenden sind die Ergebnisse mit den folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I gebracht:

1,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido] -1,4-didesoxy-D,L-threit

1,6-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido~} -1,6-didesoxy-D-mannit

1,3-Bis-£3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidoJ- -1,2,3-tridesoxyscilloinosit

1- [3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureidoJ-4- -[3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureido3- -1,4—didesoxy-D,L-thre it

1,4—Bis-£3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido[]- -1,4-dide soxy-D,L-thre it.

Als Vergleiciissubstanz wurde 1,3-Bis- (2-chloräthyl)- -1-nitrosoharnstoff verwendet.

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I. Untersuchung der akuten Toxizität Tierart: BDF^-Mause beiderlei Geschlechtes.

7.

Behandlung: Mit einem Volumen von 0,2 cnr/10 g Körpergewicht einer Suspension der zu untersuchenden Substanz in einer 2%-igen wäßrigen Polyoxyäthylensorbitanmonooleatlösung (Tween-80-Lösung).

Zahl der Tiere: 10/Dosis.
Zahl der Dosen: 6.
Beobachtungszeitraum: 21 Tage.

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α> co co

- 8 Tabelle

Verbindung	i mg/ dntraperitoneal	Q leg peroral
1,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-H-nitrosoureido]- -1,4-didesoxy-D,L-threit	80	135
1,6-Bis- [3- (2-chloräthyl) -N-nitrosoureido j *- -1,6-didesoxy-D-mannit	110	250
1,3-Bis-f3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidoj- -1,2,3-tridesoxyscilloinosit	«	100
1- [3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureidq] -4-[3-(2- -chloräthyl)-1-nitrosoureidoj -1,4-didesDxy- -D,L-threit	80	130

- 9 Fortsetzung der Tabelle 1

Verbindung LDcQ-Werte

in

mg/kg
intraperitoneal peroral

CD CO QO K>

cn cn 0»

^/I,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosotireidoJ- -Λ ,4-didesoxy-D,L-tlireit

1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff [VergleichssubstanzJ

- 10 -

II. Untersuchung der tumorhemmenden Wirkung

Übertragung der Tumore (Transplantation):

Bei Leukämie und Ascites-Tumoren wurde die Trans-

5 7
plantation mit 1Cr bis 1O^f Zellen intraperitoneal durchgeführt, während im Falle der soliden Tumore die Transplantation mit Hilfe eines Trokars subcutan mit Tumor-Partikeln erfolgte.

Behandlung:

Den Mäusen wurde ein Volumen von 0,1 cnr/10 S Körpergewicht einer 2%-igen Polyoxyäthylensorbitanmonooleatsuspension (Tween-80-Suspension) der zu untersuchenden Substanz verabreicht und die Ratten wurden mit 0,1 cnr/lOO S Körpergewicht einer 5%-igen Polyoxyäthylensorbitanmonooleatsuspension (Tween-80-Suspension) der zu untersuchenden Substanz behandelt.

Gewicht der Tiere am Anfang:

Maus: 20 bis 23 g
Ratte: 140 bis 160 g .

Auswertung:

Die Auswertung der Tumore der Typen Ascites und Leukämie (ausgenommen die der Rauscher-Leukämie) erfolgte an Hand der Verlängerung der Lebensdauer und der Genesung.

- 11 -

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η-

Verlan^nng Lebensdauer der behandelten Tiere χ 100

der Lebens- β -

dauer in % lebensdauer der uribehandelten Bi irriversuch stiere

Genesung = 90 Tage tumorfreies überleben nach der Übertragung .

Bei den Versuchen mit soliden Tumoren (Harding-Passey- -Melanomen, S-180 und Yoshida-Sarkomen) wurde das Gewicht der herausgenommenen Tumore gemessen und die Hemmung wurde nach der folgenden Formel errechnet:

Gewicht des behandelten Tumors χ 100

Hemmung = 100 -

Blindversuchstumorgewicht

Ähnlich wurde auch bei der Rauscher-Leukämie verfahren: In diesem Falle wurde die dem Tumor entsprechende Milz gewogen und die Hemmung wurde nach der obigen Formel errechnet.

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 2 bis 4 zusammengestellt.

- 12 -

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- 12 Tabelle 2

Tumor	Verbindung	7	,5	Dosis	Verlänge	Genesung
		15	,0	in	rung der	(übsrlebensdau e r
		30	,0	mg/kg	Lebensdauer	von
		12	,5	vom 2-ten Tag	in	90 Tagen)
		25	,0		%	Zahl der
		50	,0			gewesenen
		25	,0			Tiere / Zahl cter
						gessirten
						unter
						suchten
					Tiere
			1-mal intraperitoneal	■ 45	2/8
Leukämie			1 -ma I intraperitoneal	29	5/8
L-120	1,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-		1-mal intrapsntorieal	230	7/8
(Tierart:	-N-nitrosoureido]-1,4-di-		1-mal peroral	23	1/8
BDF₁-	desoxy-D,L-threit		1-mal peroral	111	3/8
-Mäuse)			1-mal peroral	84	VB g
			3-mal peroral	—	6/8 co
					CD

	Tumor	- 13 -	Verbindung	.Dosis	Verlänge	Genesung
		lOrtsetzunK der Tabelle 2		in	rung der	(Überletensdau e r
				mg/kg.	Lebensdauer	von
			vom 2-ten Tag	in	, 90 Tagen)
				%	Zahl, der
					genes aiai
					Tiere / Zahl dar
					gesanten.
co					unter
CD					suchten
QO					Tiere
OO
		1,6-Bis -[3- (2-chloräthyl)-N-nd±roso-	3,0 4-mal intraperitoneal	158	3/10
O cn		ureidq]-1,6-dides oxy-D-mannit	10,0 4-mal intraperitcneal	140	8/10
cn	L-120	1,3-Bis-[3-(2-chloräthyl)-]J-nitixeo -	15»0 1-mal intraperifcooeal	180	5/8
ce	(Tifirarb	ureidq]-1,2,3-trMescxysc£lloinosit
	BDP -
	-Mäuse)	1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-	3,0 4-mal intraperifconeaL	40	0/8 £
		-nitrosoharnstoff	24,0 1-mal peroral	48	0/8 W
		[Vergleichssubstanz]	10,0 4-mal peroral	106	1/8 σ fjQ,

- 14- Fortsetzung; der Tabelle 2

CO OO Ni OO

cn er» OO

Tumor

Leukämie

P-288 (jKeraifc:

₁ -Mäuse)

Verbindung

1,4-Ks-[M2-chlarä1nyl)-N-nitros o- -I ,4-didesoxy-D, L-threit

1,6-Bds-[3- (2-chloräüiyl)-N-nitrasoureidq]-1,6-dideso2q7~ D-mannit

1,3-ELs-[3- (2-chlnnätb7l)-lT-nitTOS0-ureido]-1,2, J-trüesoxyscilLcinosit

1,3-Bis- (2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff [Vergleichssubstanz] Dosis

in

mg/kg
vom 2-ten Tag

Verlängerung der
Lebensdauer
in

12,0 4-mal intrapenLtcnesl

10,0 4—mal dJtotaperitoneaL

131

3,0 4—mal intaperitoneal

101

3*0 4-mal intraperitaneal

Genesung CUberlebensdau e r

von

Tagen) Zahl der
gewesenen Tiere / Zahl cter gesauten untersuchten Tiere

7/8

0/8

- 15 Fortsetzung der Tabelle

Tumor	Verbindung	.Dosis in mg/kg vom 2-ten Tag	Verlänge rung der Lebensdauer in %	Genesung (ttberlebensdau e r von 90 Tagen) Zablder genesenen Tiere / Zahl dsr gesanten. unter suchten Tiere
Lymphom Asci- (Tierart: CFLP- -Mäuse)	1 ,^Bis-[M2-chlc^inyl>N-nitroso- ureido]-1 ,^-didesoxy-D, L-threit	1,5 ^-mal dntraperLtoneal 3,0 ^-mal intraperitoneal	—	6/8 8/8
	1,6-Bis-[3- (2-chloräthyl)-N-nitroso- ureido]-1,6-didesoay-D-marinit	0,3 4—mal intraperitoneal	-	6/7
1,3-BLs-[5- (2-cb]cirä1±iyl)-N-nitroso- ureidoi-1,2, 3-txddesoxysciILcinosLt	0,1 4—mal intraperitoneal	-	7/7
1,3-Bis-(2-ch.loräthyl)-1-nitro- soharnstoff [Vergleichssubstanz]	0,3 4—mal intraperitoneal 1,0 4-mal intraperitoneal 3,0 4—mal intraperitoneal	-	0/7 5/7 7/7
			- 16 -

- 16 Fortsetzung der Tabelle

OO K) OO

Tumor	Verbindung	.Dosis in mg/kg vom 2-ten Tag	Verlänge rung der Lebensdauer in %	Genesung !überlebensdau e r von 90 Tagen) Zahlder genesenen Tiere / Zahl dar Besau Un unter suchten Tiere
Karzinom Etui ch- -Asd-tas (Tierart: CFLP- -Mäuse)	1 ,A-BiB-[3-(2-chlarä1h7l)-N-nitroso- ureddq)-1 ,^-dideeoxy-D, L-threit	I₁ ¹O /l—ms! nrrhPi=rppHtnnpp1	-	6/8
1 _t6-Bis-[3- (2-chlorätihyl)-N-nitraso- ureidqj-1,6-didesoxy- D- mannit	1,0 5-mal intaaperitoneal	96	V7
1,3-BiS-[^- (2-chlcirä1±iyl)-N-nitroso- ureidD\|-1,2,3-tridesoxyscillaLnosit	1iO 5-mal inttaperitoneal	46	2/7
1,3-Bis- (2-cMoräthyl)-1-iiitroso- harnstcff JVergleichssubstanz]	3,0 5-mal intraperitaneal	60	1/6

- 17 Tabelle

Tumor	Verbindung	.Dosis in mg/kg. am 6-ten Tag	Genesung - (Überlebsnsdau e r von . 90 Tagen) Zahlder genesenm Tiere / Zahl tier unter suchten Tiere	Bemerkungen
Gtafc "isti?·· STäto±a33es ^:· Sarkom	1,4-Hs-[J- (2-chlarätiiyl)-N-nitrO so- uraidq}-1,4-didesaxy-D, L-thraLt 1,6-Eis- f3-(2-chlor ättgrl )-N-aitro- soureido]-1 ,6-didesoxy-D-mannit stoff [Vergleichssubstanz]	50 1-mal intmperitoneal 30 1-mal intaperitaneal jjo 1-mal intrapecLtctieal	5/7 V7 0/7	Der entvdckBl- te Tumor war sehr schwer zu beeinflussen; die unbehacdaL- ten Tisre ■ver endeten inner halb 7 bis 10 Tage

- 18 Tabelle

Tumor	Verbindung	Dosis in mgAg vom 2-ten Tag, sowdfc nSr.hte anderes anjp geben	Hemmung in %	Zahl der Tiere
Eauscheiv· -LeukHnoe Cöerarfc: CELP- -Mäuse)	1 ,4-BLs- [3- (2-ch3£>räthyl)-N- nitrosour eido] - -1,4-didesoxy-D,L-threit	10,0 6-mal intraperitoneal	78	10/Dosis
	1,6-Bis-[5-(2-chlor äöiyl) -l^iit roso- ureLdDJ-1,6- didescocy-D-maTiTiib	10,0 4~mal intraperitoneal	86
1,3-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitro so ur eidq]-1,2,3-tridesoKy sciH odnosit	10p 6-mal intraperitoneal	100
1 _ [3-(2-chlor äthyl)-3-rLtrosoureido3-4- [M2- -ctilorätnyX) -i-nitrosouxeidoj-i ,Vdideaaxy-D^L -ttireit	10,0 4-mal intraperitoneal 10,0 4-mal peroral	100 100
1,4-Bis-[3-(2-chloräbhyl)-3-nitrosD- ureidqj-1 ^- didesoxy-D,L-threit	3,0 4-mal intraperitoneal 1OP 4-mal peroral	75 100
1,3-Bis -(2-cblorätnyl) -1 -mtrosohamatoff ^Vergleichssubstanz]	10,0 6-mal intraperitoneal	97

α* σ co

- 19 Fortsetzung; der Tabelle

Tumor	Verbindung	Dosis . in mg/kg vom 2-ten Tag, scwai; nicbts anderes an^ geben	Hemmung in %	Zahl der Tiere
Harding-1 -Psßsey- -Melanom' I CDißrart: ' CFLP- -Mäuse, {Beiendr lung vom 4-tenOfeg der Tmns- plantä- tiaa an])	1,4-BLs- [3- (2-chloräthyl)-N- nitrosour eidoj - -1,4-didesoxy-D,L-threit	24,0 1-mal intraperitoneal 10,0 5-mal peroral	81 96	10/Dosis
	1,6-Bis-[3-(2-chlorätiiyl) -ItaLt roso- ureido]-1,6-didesaxy-D-mannifc	10,0 9-mal peroral	59	- 20 -
1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-nitroso- harnstoff jVergleichssubstanz]	3,0 9-mal intraperitoneal 3,0 9-mal peroral	64 71

CXD CO

.- 20 Fortsetzung der Tabelle

ep ca α>

Tumor	Verbindung	Dosis in mgAg vom 2-ten Tag, soweit nickte anderes an^geben	Hemmung in %	Zahl der Tiere
Subkuta nes Sar kom S-180 (Tierart: CFLP- -Mäuse)	1,4-Bis- [3-(2-chloräthyl)-N-nitroso- ureidoj -1 ,4-didesoxy-D,L-threit	3,0 2-mal intrapelitoneal 12,0 4-mal intrapeiitoneal 10,0 4-mal peroral	43 80 42	8/Dosis
	1,6-Bis- [3-(2-chloräthyl)-N-nitroso- ureido^-1,6-didesoxy-D-mannit	10,0 5-^aI intraperitoneal 30,0 5-^aI peroral	56 51
1,3-Bis-(2-ch.lorätliyl)-'1-nitrosoham- stoff [Vergleichssubstanz]	10,0 5-mal intraperitoneal 10,0 5-mal peroral	65 32

- 21 -

GO

ca ao

OO O cn tr»

- 21 Fortsetzung der Tabelle 4

Tumor··	·. · Verbindung	Dosis in mg Ag vom 2-ten Q?sg, soweit nichts anderes angegeben	.,in %	Zahl der Tiere	OO U) λ CD
Subkutanes Yostrida- -Sark>m' CKsrart: CPI- -Eatten)	1,4-BLs- [3- (2-ch:bräthyl)-N- nitrosour eido] - -1,4-didesoxy-D,L-threit	24 1-mal intreperitoneal 12 4-mal intraperitoneal	76 99	7/Dosis
1,6-Biß-[3-(2-cnlaräaayl) -N-nitroso- ureido]-1,6-didesoxy-D-mannib ,'	10 4-mal jntaaperitoneal	84
1,3-Bis- [3- (2-chloräthyl)-J^-nitro so- ! ureido]-1, ?, 3-tiriescrxyra.n. crinosit	10 4-mal intraperitoneal	86
1- [3-(2-chlor äthyl)-3-rLtrosoureldo]-4-[3-(2- -chloiäticdO -i-nitiosouiELdoJ-i ,4-didesaxy-DJj-tbreLt	10 4-mal intraperitoneal 3 4-mal peroral	82 50
1,4-Bis-[3-(2-clilorätnyl)-3-ntbrosD- ureidoJ-Ί ,4-didesoxy-D ,L-threit	10 2-mal peroral 3 4-mal peroral	99 62
1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-: ' ■· -nitrosoharnstoff [Vergleichs substanz]	10 4-mal intraperitoneal 10 4-mal peroral 3 4-mal peroral	95 100 4-5

SJ

CO

- 22 -

ZS

Aus den obigen Tabellen 2 bis 4 geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bessere therapeutische Indices haben als die Vergleichssubstanz, ihr also überlegen sind.

III. Untersuchungen zur Ermittlung der Art und Bauer der Wirkung

Es wurden Mäusen mit Karzinomen vom Typ Ehrlich-Ascites gleich toxische Dosen der Verbindungen 1,4—Bis-f^-^-chloräthy^-N-nitrosoureidoJ-i _i4-didesoxy-D,L-threit, 1,6-Bis- -J3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido3-1,6-didesoxy-D-mannit und 1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff [Vergleichssubstanzj am 6-ten Tag nach der Transplantation 1-mal intraperitoneal verabreicht. Die Dauer der Wirkung wurde mittels der Bestimmung der Gesamtzahl der Ascites-Zellen und die Wirkungsweise mittels der Bestimmung des Mitose-Indexes (Zahl der sich teilenden Zellen je 1 OOO Tumorzellen) und des Thimidin-Indexes (Maß der Einverleibung von ^H-Thimidin in die Desoxyribonucleinsäure [IMS] der Tumorzellen) untersucht. Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen 1,4~Bis- -[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidq]-1,4-didesoxy-D,L-threit und 1,6-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidq] -1,6-didesoxy- -D-mannit die Zunahme der Gesamtzahl der Zellen etwa 35 Tage hemmten, während die Hemmung durch die Verbindung '1,3-Bis- -(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff jvergleichssubstanz] nur 17 Tage lang nachgewiesen werden konnte. Hinsichtlich der Art der Wirkung wurde festgestellt, daß die Verbindungen 1 ,^/*~Bis-£3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidq}-1,4—didesoxy- -D,L-threit und 1,6-Bis-£3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidoJ- -1,6-didesoxy-D-mannit den Mitose-Index und den Thimidin-Index innerhalb 24· Stunden um 90% verminderten, während die

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θ 09828/0558

ii

Verminderung des Mtose-Indexes tcd. Thümdin-3h.dexes nach der Va?abreichung der Verbindung 1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff
[vergleichssubstanzj nur 4-5 bis 50% war und ihr Maximum
erst am 4-ten Tag erreichte.

IV. Zusammenfassung der Ergebnisse der biologischen Untersuchungen

1.) Die tumorh.emmend.en Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind schon als solche bei den Tumorversuchen meistens günstiger , in mehreren Fällen (zum Beispiel bei den
Karzinomen vom Typ Ehrlich-Ascites und der Leukämie P-388) sogar um 1 Größenordnung günstiger, als die der Vergleichssubstanz 1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-nitrosohaΓnstoff .

2.) Das außerordentlich bösartige subkutane Yoshida- -Sarkom, das innerhalb 7 bis 8 Tage die Tiere
tötete, wurde durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer spaten 1-maligen Behandlung am 6-ten Tag zu einem hohen Prozentsatz geheilt, während sich die Vergleichssubstanz 1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1- -nitrosoharnstoff in diesem System als unwirksam erwies.

3·) Die Wirkung der 1-maligen Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I ist dauerhafter als die der mit der
Vergleichssubstanz 1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-
-nitrosoharnstoff.

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θ 09828/055«

4.) Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die Kernteilung und auf die Synthese der Desoxyribonucleinsäure ist auch qualitativ von der der Vergleichssubstanz 1,3-Bis- -(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff verschieden: Sie tritt schneller ein und ist viel stärker als nach der Verabreichung von 1,3-Bis-(2-chloräthyl)- -1-nitrosoharnstoff.

5·) Die perorale und parenterale akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist günstiger als die der Vergleichssubstanz 1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff. Auf Grund ihrer niedrigeren Toxizität sind dabei die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen stets höher als die der Vergleichssubstanz .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können sowohl in peroral verabreichbaren Anwendungsformen als auch in parenteral, besonders als Injektion, und rektal verabreichbaren Anwendungsformen vorliegen. Beispiele für zur peroralen Verabreichung geeignete Anwendungsformen sind Tabletten, Kapseln, Suspensionen und Sirupe. Beispiele für zur parenteralen Verabreichung geeignete Anwendungsformen sind Injektionslösungen in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln. Ein Beispiel für die rektal verabreichbaren Anwendungsformen sind Zäpfchen. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I für Erwachsene beträgt im allgemeinen 20 bis 200 mg. Die anzuwendende Dosis hängt natürlich davon ab, wie weit die

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909 828/0558

Krankheit, wie die soliden Tumore beziehungsweise die Leukämie, fortgeschritten ist, und welches Körpergewicht, ■welches Alter und welchen allgemeinen Gesundheitszustand der Patient hat.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise ein Di-(ureido)-polyolderivat der allgemeinen Formel

HOH — TT /"* * r* v

N-C-N-C-C-X HOH

worin X wie oben festgelegt ist und A^, für einen 2-wertigen Rest eines Polyoles mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen mit offener Kette oder eines cyclischen Polyoles mit 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise eines O-Acetalderivates

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"909828/0558

3Z

derselben steht, wobei die Ureidogruppen an die Kohlenstoffkette des 2-wertigen Restes, für den A_-1 steht, an deren 2 verschiedene Kohlenstoff atome gebunden sind, nitrosiert wird, worauf die gegebenenfalls vorliegende(n) Acetalgruppe(n) mittels einer Säure hydrolysiert wird beziehungsweise werden.

Im Falle, daß in den Di-(ureido)-polyolderivaten der allgemeinen Formel III A^, ein O-Acetalderivat des 2-wertigen Restes des Polyoles bedeutet, ist es zweckmäßig ein O-Isopropyliden- oder O-Benzylidenderivat zu verwenden.

Das Nitrosieren der Di-(ureido)-polyolderivate der allgemeinen Formel III kann in an sich bekannter Weise (E. H. White, J. Am. Chem. Soc. 77 [1966], 6 008; T. P. Johnston und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 9. [1966], 892) mittels eines Alkalinitrites, Dxstxckstofftrioxyd [NoOJ Dxstxckstofftetroxyd [No⁰/)! oder Nitrosylchlorid in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, als Säure eine wasserfreie organische Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, zu verwenden. Die rohen Bis-(nitrosoureido)-polyolderivate können durch Umkristallisieren und/oder Chromatographieren gereinigt werden.

909828/0 5 58

Auch die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Di-(ureido)-polyolderivate der allgemeinen Formel III sind neu. Ihnen immanente Eigenschaften sind die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Bis-(nitrosoureidc^-polyolderivate der allgemeinen Formel I.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Di-(ureido)- -polyolderivate der allgemeinen Formel

HOH

_ C - N - C -*C - X

H-C-N-C-C-X

III ,.

HOH

worin X wie oben festgelegt ist und A^. für einen 2-wertigen Rest eines Polyoles mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen mit offener Kette oder eines cyclischen Polyoles mit 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise eines O-Acetalderivates

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9Θ-9 82 8/05 58

derselben steht, wo "bei die Ureidogruppen an die Kohlenstoffkette des 2-wertigen Bestes, für den A^ steht, an deren 2 verschiedene Kohlenstoff atome gebunden sind.

Die von den 2-wertigen Resten, für die A steht, oben als zweckmäßig beziehungsweise bevorzugt angegebenen sind auch als 2-wertige Reste, für die A_x, steht, zweckmäßig beziehungsweise bevorzugt, wozu noch die entsprechenden O-AcetaIderivate hinzukommen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel III sind 1,4—Bis-[j5-(2-chloräthyl)- -ureidoj-1,4~didesoxy-D,L-threit, 1, 4--BiS-[^-(2-ehloräthyl)- -ureidq]—1,4-didesoxyerythrit, 1,6-Bis-[3-(2-chloräthyl)- -ureidq]—1,6-didesoxy-D-mannit, 1,3-Bis-[3-(2-chloräthyl)- -ureidq]-1,2,3-tridesoxyscilloinosit, 1,3-Bis-[[3-(2-chloräthyl)-ureidoj -1,3-didesoxyscilloinosit und 1,6-Bis-[3- -(2-chloräthyl)-ureidoj-1,6-didesoxydulcit sowie ihre O-Acetylderivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter. V/eise (T. P. Johnston und. Mitarbeiter, J. Med. Chem., S_ 09631» 669) so hergestellt worden sein, daß ein Diaminopolyolderivat der

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'9 99828/05 58

JS

allgemeinen Formel

H₂N - A₁ - NH₂ IV ,

worin A₁ wie oben festgelegt ist, beziehungsweise ein O-Acetalderivat desselben mit einem 2-Halogenäthylisocyanat oder einem 3-(2-Halogenäthyl)-1-methyl-1-nitrosoharnstoff umgesetzt wird oder ein Diisocyanatderivat der allgemeinen Formel

O = C=IT- A* -N = C = O V,

worin A₁ wie oben festgelegt ist, mit einem 2-Halogenäthylamin oder ithylenimin (es wird im letzteren Fall auch noch mit einer Halogenwasserstoffsäure [Halogensäure] behandelt) zur Umsetzung gebracht wird, worauf, soweit ein O-Acetalderivat erhalten wird, gegebenenfalls von diesem die 0- -Acetalgruppe(n) abgespalten wird beziehungsweise werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

0-9 828/055·

Beispiel 1

1, 4-Bis-£3- (2-chloräthyl) -IJ-nitrosoureidoJ-l^-didesoxy- -D, L-tbreLt

Es werden zu einer gerührten Lösung von 16,55 g £o,O5 Mol} l,4-Bis-£3-(2-chloräthyl)-ureidoJ-l,4-didesoxy-D,L-threit in 120 ml wasserfreier Trifluoressigsäure bei 0-4 C innerhalb ca. 2 Stunden portionsweise 13,8 g (o,2 Mol) gepulvertes Natriumnitrit gegeben. Der Ansatz wird weitere 3 Stunden bei 0-4 C gerührt, anschliessend mit 1200 ml Wasser vermischt-und noch eine v/eitere Stunde gerührt und gekühlt. Die ausge-

schiedenen Kristalle werden isoliert, mit Wasser und Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 9,2 g; Schmp. ca.:117-119 °C /Zers./ Aus der Mutterlauge scheiden sich, über Nacht weitere 4,4 g Kristalle aus.

Dünnschichtchromatographie /DG/: Auf Kieselgpl 60 HFp-^, ,cv-Budapest/ Adsorbens; das Eludsren geschieht mit einem /9,5 : 0,5/ Gemisch von Methylenchlorid-Isopropanol: R^ = 0,30; 0,37; 0,43 .

Das rohe N-Nitrosoderivat wird auf der Glasfritte mit chlorid aufgeschlämmt und schichtenweise gewaschen, dann aus Tetrahydrofuran-Methylenchlorid und aus Essigester umkrustaHisiert. Das isolierte Produkt ist 1- [3- (2-Chloräthyl)-l- -nitrosoureidoj — 4-/3-(2-chloräthyl^)-3-nitrosoureidoJ-l, 4- -didesoxy-D,L-iiireit; Schmp.: 136-136,5 ⁰C /Zers./; E_f= 0,37.

"909 8 28/05 58

Die Mutterlaugen der Waschprozesse und des Umkristallisieren¹

.und
werden vereinigt / bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft.

Das Gemisch der Isomeren wird chromatographisch getrennt. So werden 1, 4-Bis-/~3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido_7-1,4- -didesoxy-D,L-threit /Schmp.: 96-97°C /Zers./, R_f = 0,3/ und 1,4-Bis-|]5-(2-chlorätliyl)-1-nitrosoureidq]-'1,-ⁱt--didesoxy- -D,L-threit /Schmp.: 115 - 116°C /Zers./ R_f = 0,43 erhalten.

Die Analysen des rohen Isomerengemisches und der getrennten Isomeren entsprechen der Berechneten.

Das als Ausgangsstoff angewendete l,4-Bis-^3-(2~chloräthyl)- -ureido7-l,4-didesoxy-D_fL-tiireit wird wie folgt hergestellt:

Zu einer kräftig gerührten Lösung von 6,0 g (0,05 Mol), 1,4-Diamino-l,4-didesoxy-D_/L-tbreit (h.R. Meyer und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta, £6, 2685 p.963D) in 70 ml Wasser werden bei 0-2 ⁰C 11,0 g (0,105 Mol) 2-Chloräthylisocyanat getropft. Nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen werden die ausgesdbiedenen KrjstaHe

jund " "

abgesaugt /mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen.

Ausbeute: 14,9 g; Schmp.: 149-15O °C; DC: auf Kieselgel G Adsorbens (Reanal, Budapest mit einem /15 : 2 : 2/ Gemisch von Essigester-Wasser-Essigsäure : Rp= 0,52.

Beispiel 2 l,4-Bis-/3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidoJ-l,4-didesoxy-erVthrit^

Methode A

Zu einer gerührten Lösung von 6,62 g ( 0,02 Mol) l,4-Bis-/3- ~.C2-chloräthyl) -ureidoj-l, 4-didesoxy-erjthrit. in 99-100 proz. Ameisensäure werden bei 0-4 °C innerhalb 2 Stunden 4,14 g (0,06 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Reaktionsgemischvriid nach. 3,5 Stunden Rühren und Kühlen mit 200 ml. Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit einer

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909828/05St

wäßrigen Suspension von Natriumhydrogencarbonat neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter 30 C eingedampft. Der trockene Rückstand wird mehrmals mit

Äther behandelt, die dekantierten Lösungen werden vereinigt und eingeengt. Beim Kühlen scheiden sich olaßgalbe Kristalle aus, die abgesaugt und mit Äther gewaschen werden. Man trocknet sie über Phosphorpentoxyd. Ausbeute: 0,78 g; Schmp. ca.Γ 117-118 C /Zers./. Das Produkt wird aus Essiqester oder

Ii -

Äthanol umkristallisiert. Schmp. ca.: 122 C /Zers./.

Analyse: ^c _l0 ^H ₁₈ ^N ₆°₆ ^cl₂ /³⁸⁹' ²²I Ber. C 30,86 H 4,63 N 21,60 Cl 18,22 Gef. C 31,20 H 4,82 N 21,38 Cl 18,11

Das als Ausgangsstoff benutzte l,4-Bis-/3-(2-chloräthyl)- -ureidoj-l,4-didesoxy-erythrit wird wie folgt hergestellt::

Zu einer kräftig gerührten Lösung von 36,0 g (0,3 Mol) l,4-Diamino-l,4-didesoxy-eryihrit (H.R. Meyer und Mitarbeiter HeIv. Chim. Acta, 46, 2685 0-943]) in 360 ml Wasser werden bei , 0-2 °C 65,4 g (0,62 Mol) 2-ChIoräthyiisocyanat- getropft. Nach. 4 Stunden Rühren und Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt /mit"' V/asser, Äthanol und Äther gewaschen. Ausbeute: 96 g; Schmp.: 175-176 ⁰G. Das Produkt wird in konz. Salzsäure gelöst, durch eine Glasfritte filtriert und die klare Lösung wird mit Eiswasser verdünnt. Man erhält 83,2 g Kristalle; Schmp.:-177-178 ⁰C /Zers./.

DC: Auf Kieselgel G Adsorbens mit einem /15 : 2 : 2/ Gemisch von Essigester-Wasser—Essigsäure: R^= 0,6.

Methode B

Zu einer gerührten Lösung von 6,60 g (0,02 Mol) 1,4-Bis— p— -(2-chloräth.yl)-ureido3-l,4-didesoxy-eiy-tiirit in 63 ml wasserfreier Trifluoroessigsäure werden bei 0-2 C innerhalb ca. 1,5 Stunden 8,22 g (0,12 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Reaktions-

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.-ernisch wird nach 4 Stunden Rühren mit 350 ml Eiswasser verdünnt und die ausgeschiedene Substanz wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Suspension von Natriumhydrogenearbonat neutral, trocknet über Natriumsulf at und _t engt im Vakuum ein. Beim Stehenlassen über Wacht scheiden sich Kristalle aus, die isoliert werden: 1,58 g. Man erhält 1,4-Bis—/3- (2-chloräthyl) -N-nitrosoureido/-l,4-didesoxy- -erythrit Schmp. ca.: 116-118 ⁰C. /Zers./. Die Mutterlauge wird in Vakuum eingedampft und man löst den trockenen Rückstand bei 0° C in 40 ml Trifluoressigsäure. Nach 3 Stunden Kühlen wird die Lösung wie vorher mit Wasser verdünnt und extrahiert* Die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ganze Prozess wird zweimal wiederholt und man erhält so v/eitere Produktmengen: 1,2 g bzw. 0,84 g. Die Fraktionen werden ver-

Il

einigt und aus Essigester oder Äthanol umkristallisiert, Schmp.: ca. 122 ⁰C /Zers./.

Methode C .

In eine gerührte und auf 0-4 C gekühlte Lösung von 6,60 g (0,02 Mol) l,4-Bis-J3-(2-chloräthyl)-ureido/-l,4-didesoxy-eryti3rit in 50 ml konz. Salzsäure wird 3 Stunden lang NpO-, eingeleitet. Anschließend wird das Gemisch mit 150 ml Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Lösung mit einer wäßrigen. Natriumhy.drogencarbonat-Suspension neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und über Nacht gekühlt. Man isoliert die ausgeschiedenen gelben Kristalle^ wäscht sie mit Wasser und Äther. So werden 0,78 g 1,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N- . ^; -nitrosoureidoZ-l^-didesoxy-er/täirit erhalten. Schmp.: ll8-119°0 /Zers./. Der Eindampf rückst and der Mutterlauge wird bei 0° G in Ameisensäure gelöst und auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden weitere 0,74 g Substanz erhalten. Das Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert; Schmp.:122 C /Zers./.

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909828/055«

Methode D

Zu einer Lösung von 0,74 g (0,002 Mol) l,4-Bis/3-(2-chloräthy])~ -ureido^-l,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-e:ty1hrit in 5 ml 99-100 proz. Ameisensäure werden bei 0-4 ⁰O während 2 Stunden 0,89 g (0,012 Mol) Natriumnitrit gegeben. Der Ansatz wird nach 3 Stunden Rühren und Kuhlen mit 5 rnl V/asser verdünnt, eine weitere Stunde gekühlt und dann mit 25 ml Wasser weiter verdünnt. Das Gemisch v/ird anschliessend mit Chloroform extrahiert Die Chloroform—Lösung v/ird mit einer Kaliumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man chromatographiert den Eindampfrückstand über eine mit Kieselgel 40 (Reanal, Budapest) gefüllte Säule. Zum Kluieren benützt man ein /9:1/ Chloroform-Methanol Gemisch.

Es werden 0,29 g 1,4-BiS^-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido/- -1,4-didesoxy-eiybhrit erhalten /Rf= 0,58/*,' Schmp..'122 °C/Zers./

Das als Ausgangstoff angewendete 1,4-BiS^-(2-chloräthyl) —ureido/-l,4-didesoxy-2,3—O-isopropyliden-er/tfarit kann wie folgt hergestellt werden:

Schritt a/ 1,4-Diazido-l,4-didesoxy-eiytnrit

Zu einer Lösung von 17,2 g (0,2 Mol) 1,2-3,4-Dianhydro-erythrit (P.W. Feit, Chem. Ber. 93., 116 [j96O]) in 200 ml 95 proz. wäßrigem Methylcellosclve werden 52,0 g (0,8 Mol) Natriumazid und 10,6 g (0,2 Mol) Ammoniumchlorid gegeben. Der Ansatz wird 1 Stunde bei 90⁰C, dann bei Siedetemperatur gerührt.

Zum abgekühlten Gemisch werden 200 ml Aceton gegeben und es wird das ausgeschiedene Salzgemisch abgesaugt .Man dampft die Mutterlauge ein, gibt erneut Aceton zu und isoliert wieder das ausgeschiedene Salz· Der Eindampfrückstand der Mutterlauge wird mit 240 ml Benzol eHuiert. Nach Dekantieren kristallisiert ein

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-Jo-

Produkt aus der Lösung, das isoliert wird. Ausbeute: 24,8 gj Schmp.:89-90 ⁰C. DC: Auf Kieselgel 60 ^HI?254+366 ^Adsort)ens mit einem 8 : 2 Gemisch aus Essigester-Chloroform, Rj= 0,62.

Schritt b/

1,4-Diazido-l, 4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erythrit: Es v/erden 20,1 g (0,118 Mol ) 1,4-Diazido-l,4-didesoxy-erythrit in einem Gemisch von 460 ml wasserfreiem Aceton und 16 ml 100 proz. Schwefelsäure gelöst. Das E eakt ions gemisch wird nach 3 Stunden /20 C/ mit 100 g wasserfreiem Natriumcarbonat bis zur Neutralisation gerührt /ca. 5 Stunden/, dann abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird vom zurückgebliebenen Aceton befreit, indem man. Benzol abdampft. Das zurückbleibende Öl-Kristall Gemisch wird mit Hexan auf eine Glasfritte gebracht, ■and so isoliert man 5,0 g unveränderte Aus gangs sub stanz. Der Eindampfrückstand der Mutterlauge wird in Chloroform gelösx;, die Lösung wird mit Wasser durchgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen bei 50 ⁰C im Vakuum erhält man 16,7 g eines Öles.

DC: Adsorbens: Kieselgel G, das ELuieien geschieht mit einem 8 : 2 Essigester-Chloroform Gemisch, Ej₁= 0,75-

Schritt c/

1,4-Diamino-l, 4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-eiythrit:

Die Lösung von 20,7 g (0,091 Mol) 1,4-Diazido-l,4-didesoxy- -2,3-0-isopropyliden-erjrthrit in 125 ml Äther wird zur Lösung von 22,5 g LiAlH. in 450 ml Tetrahydrofuran allmählich zugegeben. Das R eakt ions gemisch wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend mit einer Lösung von 22,0 g Kalium-natriumtartra t in 45 ml Wasser vermischt. Es wird 30 Min. gerührt, dann filtriert.

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Das ztirückbleibende Salzgemisch wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, und das FiItrat mit Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösung unter Stickstoff ein, der Rückstand wird dann durch mehrmaliges Eindampfen vom Benzol befreit. Der so erhaltene Rückstand /14,4 g/ wird im Vakuum fraktioniert. Man erhält ein leichtflüssiges farbloses Öl. KP-0 4Hemm79-81 °^G' Ausbeute: 11,9 g. Das Dipikrat schmilzt bei 222 "Gunter Zersetzung, Das Dihydro chi orid schmilzt bei 310 ⁰C mter Zersetzung. DG: Auf Kieselgel G Adsorbens mit einem /3:5:2; 0,5/ Gemisch aus Chloroform Methanol, zu Ammoniak-Essigsäure: R^= 0,58

Schritt d/

1,4-Bia/3- (2-chloräthyl) -ureidoZ-l, 4-didesoxy-2,3-0- -isopropy liden-erythrit:

Es werden zu einer Lösung von 5,6 g (0,035 Mol) 1,4-Diamino-

-l,4-didesoxy-2,3-0-isoprop^liden-e:iythrit in 80 ml Äther 7,75 g (0,070 Mol) 2-Chloräthylisocyanat gegeben. Nach 3 Stunden Rühren wird eine ausgefallene kxistalline Substanz /12,15 g/ isoliert, die man aus Aceton ttmkristallisiert; - ein'wenig unlösliches Erodukt kann durch Filtrieren entfernt werden; Schmpi 143,5 - 144,5 °C

DC: Auf KLeselgel G Adsorbens, mit einem 1:1 Gemisch aus Aceton-Isopropanol, Rj>= 0,81.

Beispiel 3

1,6-Bis-C3-(2-chloräthyQ -N-nitrosoureido/-!, 6-didesoxy-D- -mannit

Zu einer gerührten Lösung von 3,91 g (0,01 Mol) l,6-Bis-£3- -(2-chloräthyl)-ureidq7-l,6-didesoxy-D-mannit in 45 ml 99-100 proz. Ameisensäure werden bei 0-2 ⁰C innerhalb ca. 2 Stunden 5,52 g ,(0,08 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Gemisch

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9*9828/0551

Wird 4 Stunden gekühlt, dann mit 220 ml Eiswasser verdünnt. Es wird nach einer weiteren Stunde Rühren und Kühlen mit Methylenchlorid /5x40 ml/ und anschliessend mit Essigester /3x80 ml/ extrahiert. Die Essigesterauszüge werden ■ ereinigt, mit Wasser und einer Natriumhydrogencarbonat lösung _, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im. Vakuum eingeengt, Nach mehrstündigem Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle isoliert: 0,1 g; Schmp.: 103-104 °C.
Eindampfrückstand des Piltrats wird mit Methylenchlorid und

ti

nach dessen Dekantieren mit Äther behandelt. Das Produkt kristallisiert inzwischen durch und wird abgesaugt. In dieser Weise werden weitere 0,56 g Substanz gewonnen. Die vereinigten Fraktionen werden aus Essigester oder Isopropanol umkristallisiert; Schmp. ca.? 108-109 ⁰G /Zers./ IX^⁴ = + 17,8 °/c = 1, Essigester/

Analyse: C₁₂ ^H22^N6⁰8^C12 /449,23/

Ber.	C	32,	08	H	4,	93	N	18	,76	01	15	,77
Gef.	G	32,	27	H	4,	99	N	18	,66	Cl	15	,59

Das als Ausgangsstoff angewendete l,6-Bis-{3-(2-chloräthyl)-—ureido/—1,6-didesoxy—D-mannit wird auf die folgende Weise hergestellt:

Bei intensivem Rühren wird zu einer Lösung von 6,7 g (0,037 Mol) l,6-Diamino-l,6-didesoxy-D-mannit (W.N. Haworth und Mitarbeiter, J. Chem. Soc. 155 [1944J) in 74 ml Wasser bei 4°C 8,28 g (0,078 Mol) 2-Chloräthylisocyanat getropft.

Nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen scheidet sich eine kristalline

und » "

Substanz aus, die abgesaugt/mix Wasser, Äthanol und Äther gewaschen wird. Ausbeute: 13,7 g," Schmp.: 175-176 C /Zers./. Es wird aus Essigsäure-Wasser umkristallisiert; Schmp*:i77-177,5 °C

£ = 2,93 ° /c=l, Dimethylformamid/

DC: Auf Ki es el gel G Adsorbens, mit einem /10 : 2 : 2/ Gemisch aus Essigester-Wasser-Essigsäure, R^= 0,35.

- 38 -

9*9828/0558

Beispiel 4
1,6-Bis/3-( 2-chloräthyl. )-N-nitros our eidoj⁷-!, 6-didesoxy-dulcit

Beim Rühren und Kühlen auf 0-2 ⁰C wird zu einer Lösung von 2,34 g .(0,06 Mol) l_f6-Bis52^3-(2-cd3loräthyl)-ureido/-l,6- -didesoxy-dulcit in 20 ml wasserfreier Trifluoressigsäure während ca. 2 Stunden 2,07 g (0,03 Mol) Natriumnitrit gegeben. Rech 3,5 Stunden werden zum Reaktionsgemisch 120 ml Eiswasser gegeben, es wird anschliessend weitere 2 Stunden gekühlt. Man

ijnd isoliert die ausgeschiedenen Kristalle Anseht sie mit Wasser,

Il _n

Aceton und Äther. Es werden 2,31 g erhalten. Schmp.: 140-143 ü

. It

/Zers./. Das Umkristallisieren erfolgt aus Äthanol oder Essigester; Schmp.: 146-148 ⁰C /Zers./

Analyse: Ο₁₂ ^Η22^Ν6^Ο8^Ο12 /⁴⁴⁹»²3/

Ber.	C	32	,08	H	4,	93	N	18,	71	Cl	15	,79
Gef.	C	31	,92	H	4,	97	N	18,	66	Cl	15	,62

Das als Ausgangsstoff verwendete l,6-Bis/3-(2-chloräthyX)-uisido}- -1,6-didesoxy-dulcit wird wie folgt hergestellt:

Schritt a/

1,6-Bis/3-(2-chloräthyl) -ureido/-l,6-didesoxy-2,3-4, 5-di-__v -O-isopropyliden-dulcit:

Es werden zu einer gerührten und auf 0-2 ⁰C gekühlten Lösung von 13,0 g (0,05 Mol) l,6-Diamino-l,6-aidesoxy--2_f3-4,5-ä.:L- -O-isopropyliden-dulcit (J.W.W. Morgan und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 78, 2496 [jL956j) in 130 ml Wasser 10,8 g( 0,103 Mol) 2-Chloräthylis ο cyanat getropft. Nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt /mxt

It

V/asser, dann mit Äther gewaschen. Man erhält so 21,3 g Substanz (Schmp.: 147-I48 C), die aus Aceton umkristallisiert wird; Schmp.: 185-186 ⁰O /Zers./.

DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem 1:1 Aceton-Isopropanol Gemisch, E_f= 0,72

- 39 -

909828/05 58 -

Schritt b/

1,6-Bis-(3-( 2-chloräthyl )-ureido/-l, 6-didesoxy-dulcit:

7,4 g (0,0157 Mol) 1,6-BiS^-(2-chloräthyl )-ureido/-2,3-4,5- -di-O-isopropyliden-dulcit werden, in 25 ml 85 proz. wässriger Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht stehen gelassen. Ans chi i es s end wird die Lösung mit 360 ml V/asser "verdünnt und

.und gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird isoliert / mit Wasser,

Il Il

Äthanol und Äther-gewaschen. Ausbeute: 5,7 g? Schmp.:19O-191,5 C /Zers./. Es wird aus einem Gemisch voii Wasser und Ameisensäure umkristallisiert; Schmp.: 192 ⁰C /Zers./. DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem 1:1 Gemisch aus Aceton-Isopropanol, Rf= 0,62.

Beispiel 5

1,3-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido~|-1,2,3-tridesoxy-

-scilloinosit

Methode A

Zu einer gerührten Lösung von 1,86 g (0,005 MolD 1,3-Bisr[3- -(2~chloräthyl)-ureido/-l,2,3-tridesoxy-scilloinosit in 14 ml Trifluoressigsäure werden bei 0-2 ⁰C während 2 Stunden 1,7 g (0,025 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und gekühlt und anschliessend mit I40 ml Y/asser versetzt. Nach einer weiteren Stunde wird das ausgeschiedene

und η

kristalline Produkt isoliert /mit Wasser und Äther gewaschen. Das erhaltene Produkt /1,98 g, Schmp.: 118-120 °C/ wird aus

Äthanol umkristallisiert; Schmp.: ca. 126-127 °C /Zers./. Analyse: C₁₂H₂₀N₆O₇Cl₂ /431,24/

Ber.	C	33,	42	H	4,	67	N	19	,48	Cl	16,	44
Gef.	C	33,	44	H	4,	81	N	19	,14	Cl	16,	31

889 82 8/0 5 58

Beim Rühren und Kühlen auf 0-2 ⁰C wird in eine Lösung von 2,2 g (0,006 Mol) l,3-Bis-/3-(2-chloräthyl)-ureido/-l,2,3- -tridesoxy-scilloinosit in 20 ml konz. Salzsäure 4 Stunden lang ITpO, eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird in kleinen Teilen mit 70 ml Eiswasser vermengt und das ausgeschiedene kristalline Produkt wird nach 30 Min. abgesaugt und mit Wasser und

Äther gewaschen. Man erhält 2,3 g l,3-Bis-{3-(2-chloräthyl)- -N-nitrosoureido/'-l^^-tridesoxy-scilloinosit; Schmp.: 114-116 ⁰C /Zers./, das aus Essigester und Äthanol umkristallisiert wird. Schmp.: ca. 126-127 ⁰C /Zers./.

Das als Aus gangs sub stanz angewendete l,3-Bis-{3-(2-chloräthyl) -ureido/-l,2,3-tridesoxy-scilloinosit wird auf die folgende Weise hergestellt:

Bei kräftigem Rühren und Kühlen auf 0-2 ⁰C v/erden zur Lösung von 5,9 g (0,036 Mol) l,3-Diamino-l,2,3-tridesoxy-scilloinosit in 150 ml Wasser 7,9 g (0,075 Mol) 2-Chloräthylisocyanat getropft. Nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen scheidet sich, .eine

kristalline Substanz aus, die isoliert und mit V/asser, Äthanol

" ο

und Äther gewaschen wird. Ausbeute: 11,7 g, Schmp.I194-196 ΰ. Eg wird aus einem Ameisensäure-Wasser Gemisch umkristallisiert. Schmp.: 201-203 ⁰O /Zers./.

DC: Auf Kieselgel G- Adsorbens, mit einem /15 : 2 : 2/ Gemisch aus Essigester-Wasser-Essigsäure, Rf = 0,25-

Beispiel 6

1, 3 _i -Big-f3-(2-chloräthy!Q -N-nitrosour eido_/-l, 3-didesoxy- -scillοinosit

Zu einer intensiv gerührten Lösung von 3,89 g<(0,01 Mol) 1,3-Bis-p- (2-chloräthyl) -ureido/"-l, 3-didesoxy-scilloinoait in 46 ml wasserfreier Trifluoressigsäure werden bei 0-2 °ΰ während ca. 2 Stunden 4»8 g (0,07 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Gemisch wird nach 3 Stunden Rühren und Kühlen mit 400 ml Eiswasser vermengt , und dann noch eine Stunde weiter gerührt.

dann Man isoliert die ausgeschiedene kristalline Substanz ,/wäscht

- 41 99-9828/0 5 5«

It

sie mit Wasser, wenig Äthanol und Äther. Ausbeute: 4,35 g, Schmp. 1137-142 ⁰G /Zers./. Das Rohprodukt wird über eine mit Kieselgel 40 gefüllte Säule mit einem 8:2 Gemisch aus Aceton und Äther chromatographiert. Man isoliert das Produkt /3,5 g/ mit dem Rf-Wert : 0,7 und kristallisiert es aus Aceton um. Schmp.: ca¹. 14-6-150 ⁰C /Zers./.

Analyse:	^ci2^H;	¹ C	-OgC	I₂ /	447,	24	/	N	18,	79	Cl	15,	85
	Ber.	C	32,	32	H	4,	51	N	18,	65	Cl	15,	79
	Gef.	32,	37	H	4,	55

Das als Ausgangsstoff angewendete 1,3-Bi s-[3-( 2-chloräthyl) -ureidq/'-l^-didesoxy-scilloinos.it wird auf die folgende Weise hergestellt:

Zu einer kräftig gerührten und auf Ό-2 ⁰C gekühlten Lösung von 4,67 g (O,025 Mol) !,S
/mit 0,5 Mol HgO/ (R. L. Peck und Mt arbeit er, J. Am. Ohem. Soc. 68, 776 £l946J) in 55 ml Wasser werden 5,79 g (0,055 Mol) 2-Chloräthylisocyanat getropft. Das Gemisch wird 3,5 Stunden weiter gerührt und gekühlt. Anschliessend werden die ausge-

schiedenen Kristalle abgesaugt und mit V/asser, Äthanol und Äther gewaschen. Ausbeute: 6,15 g, Schmp.; 189-190 ⁰C /Zers./.

DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem /15 : 4 : 4/ Gemisch aus Essigester-Wasser-Essigsäure; Ef= 0,33.

Beispiel 7

Oral verabreichbare, 25 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten für therapeutische Zwecke können gemäss dem folgenden Rezept hergestellt werden:

1,4-Bis-{3-('2-chloräthyl )-N-nitrosoureidq/- -l,4-didesoxy-D,L-threit 25 mg

•Maisstärke 70 mg

Lactose 20 mg

Polyvinylpyrrolidon 2 mg

069828/0558

IH

Talk 2 mg

kolloidales Siliciumdioxyd 0,5 Magnesiumstearat 0,5

Das Durchschnittsgewicht einer Tablette betrug 120 mg, Die Tabletten wurden mit einem Filmüberzug versehen.

Patentansprüche

989828/05

Claims

Patentansprüche

für einen 2-wertigen Rest eines Polyoles mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen mit offener Kette oder eines cyclischen Polyoles mit 6 Kohlenstoffatomen steht und

und Bp , die gleich oder verschieden

sein können und an die Kohlenstoff kette des 2-wertigen Restes, für den A steht, an deren 2 verschiedene Kohlenstoffatome, vorzugsweise in den 1,3-» 1,^-, 1,5- beziehungsweise 1,6-Stellungen, gebunden sind, Nitrosoureidoreste der allgemeinen Formel

X-C-C-N- C- N -

[j I OZ

^H2 ^H2

909828/0558

in welchletzterer

X für Halogen

steht und

Y und Z Wasserstoff beziehungsweise eine Nitrosogruppe bedeuten,

mit der weiteren Maßgabe, daß sowohl in B^ als auch in B₂ Y und Z gleichzeitig nur verschieden sein können,

darstellen.

2.) Bis-(nitrosoureido)-polyolderivate nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der 2-wertige Rest, für den A steht, ein solcher von Threit, Erythrit, Mannit, Scilloinosit oder Dulcit ist.

3.) Bis-(nitrosoureido)-polyolderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen, für welches X steht, Chlor ist.

4.) 1,4-Bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido]- -1,4-didesoxy-D,L-threit.

- 45 -

0 ^r^ 5

-) 1 - \j>- (2-CMoräthyl )-3-nitrosoureido] -4- -[3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureido] -1,4- -didesoxy-D, L-tlireit.

6.) 1 ,A-Bis-[3-(2-cliloräthyl)-1-nitrosoureidqJ -1₁4~didesoxy-D, L-thr ext.

7.) 1.,4-Bis-[3-(2-cliloräthyl)-3-nitrosotireido]- -1,4-didesoxy-D, L-tlireit.

8.) 1,4-Bis-[3-(2-cliloräthyl)-N-iiitrosoureid^- -1 ,A—didesoxyerytlirit.

9.) 1-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitro8oureido]-4-[3-

- (2-clilorätliyl)-1-nitrosoureido3 -1,4-didesoxyerythrit.

10..) 1,4-Bis-[3-(2-cliloräthyl)-i-nitrosoureido]- -1,4-didesoxyerythrit.

11.) 1,4-BiS-O- (2-diloräthyl)-3-iiitrosoüreido] -1,4~didesoxyerythrit.

12.) 1,6-Bis-[3-(2-chloräthyl)-li-nitroso-ureidoJ- -1,6-didesoxy-D-marmit

13.) 1--[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosotireido]-6-

- j^-(2-ehloräthyl)-1-nitrosoureidq] -1,6- -dLdesoxy-D-mannit.

14.) 1,6-Bis-[3-(2-cliloräthyl)-1-nitrosoureido]- -1,6-dide soxy-D-mannit.

15-) 1,6-Bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureidoj -1,6-didesoxy-D-maimit.

- 46

•909828/055·

16.) 1, 3-Βχβ-[3- (2-chlorätnyl) -N-nitrosoureidq] -1,2,3-tridesoxyscilloinosit.

17.) 1-[3-(2-Chlorätliyl)-3-nitroBoureido]-3-[3- -(2-chloräthyl)-1-nitrosoureidoJ -1,2,3- -tridesoxyscilloinosit.

18. ) 1,3-Bis-[3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureido]- -1,2,3-tridesoxyscilloinosit.

19·) 1»3-Bis-[[3-(2-chlorätliyl)-3-nitroso-areidoJ- -1,2,3-tridesoxyscilloinosit.

20.) 1,3-Bis-[3- (2-chloräthyl) -N-nitrosoureidoJ -1,3-didesoxyscilloinosit.

21.) 1- [3- (2-Cnlorätliyl)-3-nitrosoureido] -3-[3-

- (2-chlorä-thyl)-1-nitrosoureidq] -1,3-didesoxyscilloinosit.

22.) 1,3-Bis-[3-(2-chlorätliyl)-1-nitrosotireido]- -1,3-didesoxyscilloinosit.

23.) ' 1,3-Bis-f3-(2-cnloräthyl)-3-nitrosoureido3|- -1,3-cLidesoxyscilloinosit.

24.) 1,6-Bis-[3- (2-chloräthyl )-N-nitrosoureido] -1,6-didesoxydulcit.

25.) 1-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureidq) -6- -[^3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureido] -1,6- -didesoxydulcit.

- 47 -

■9 & 9 8 2 8 / 0 5 5 8

26.) 1,6-Bis-[3-(2-chloräthyl)-1-nitrosoureidoJ- -1,6-didesoxydulcit.

27.) 1,6-Bis-[5-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]- -1,6-didesoxydulcit.

28.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen

Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 27 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen
mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

29.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Di-(ureido)-polyolderivat der allgemeinen Formel

HOH

Il

III ,

N-C-N-C-C-X

Il I *^{2 Ha}

HOH

worin X wie im Anspruch 1 oder 3 festgelegt ist und A^ für einen 2-wertigen Rest eines Polyoles mit A- bis 6 Kohlenstoffatomen mit offener Kette oder eines cyclischen Polyoles

- 48 -

"909828/05

mit 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise eines O-Acetalderivates derselben steht, wobei die Ureidogruppen an die Kohlenstoff-,ketbB des 2-wertigen Restes, für den A^, steht, an deren 2 verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind, nitrosiert, worauf man die gegebenenfalls vorliegende(n) Acetalgruppe(n) mittels einer Säure hydrolysiert.

50.) Di-(ureido)-polyolderivate der allgemeinen Formel

HOH

N-C-U-C-O-X

^H2 ^H2 III

N-C-N-C-C-X HOH

worin X wie im Anspruch 1 oder 5 festgelegt ist und A. für einen 2-wertigen Rest eines Polyoles mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen mit offener Kette oder eines cyclischen Polyoles mit 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise eines O-Acetalderivates derselben steht, wobei die Ureidogruppen an die Kohlenstoffkette des 2-wertigen Restes, für den A^ steht, an deren 2 verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind.

0-982 8/05