NO149960B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bis(nitrosoureido)-polyolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bis(nitrosoureido)-polyolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO149960B NO149960B NO782447A NO782447A NO149960B NO 149960 B NO149960 B NO 149960B NO 782447 A NO782447 A NO 782447A NO 782447 A NO782447 A NO 782447A NO 149960 B NO149960 B NO 149960B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloroethyl
- mixture
- bis
- dideoxy
- nitrosoureido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 NITROSOUREIDO Chemical class 0.000 title description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 11
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 8
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- JSBOOJIFKJXLAF-OCAPTIKFSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2s,3r)-4-(2-chloroethylcarbamoylamino)-2,3-dihydroxybutyl]urea Chemical compound ClCCNC(=O)NC[C@H](O)[C@H](O)CNC(=O)NCCCl JSBOOJIFKJXLAF-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 3
- DGHOCXJONPLHGT-OCAPTIKFSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2s,3r)-4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC[C@H](O)[C@H](O)CNC(=O)N(CCCl)N=O DGHOCXJONPLHGT-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 3
- VJQMZEJRWWLMAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1-[4-[2-chloroethylcarbamoyl(nitroso)amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CC(O)C(O)CN(N=O)C(=O)NCCCl VJQMZEJRWWLMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- JSBOOJIFKJXLAF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[4-(2-chloroethylcarbamoylamino)-2,3-dihydroxybutyl]urea Chemical compound ClCCNC(=O)NCC(O)C(O)CNC(=O)NCCCl JSBOOJIFKJXLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXBAEBEXLEPKR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[4-[2-chloroethylcarbamoyl(nitroso)amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NCC(O)C(O)CN(N=O)C(=O)NCCCl UYXBAEBEXLEPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELOJZNVHQXTMT-ZYUZMQFOSA-N 3-(2-chloroethyl)-1-[(2r,3r,4r,5r)-6-[2-chloroethylcarbamoyl(nitroso)amino]-2,3,4,5-tetrahydroxyhexyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN(N=O)C(=O)NCCCl QELOJZNVHQXTMT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- ANLMVXSIPASBFL-XGNJAFTASA-N (1r,3s,4r,6s)-4,6-diaminocyclohexane-1,2,3,5-tetrol Chemical compound N[C@H]1C(O)[C@@H](N)[C@H](O)C(O)[C@@H]1O ANLMVXSIPASBFL-XGNJAFTASA-N 0.000 description 1
- XDPGXUIEXVDTAK-KVTDHHQDSA-N (2r,3r,4r,5r)-1,6-diaminohexane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN XDPGXUIEXVDTAK-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HYXRUUHQXNAFAJ-ZXZARUISSA-N (2s,3r)-1,4-diaminobutane-2,3-diol Chemical compound NC[C@H](O)[C@H](O)CN HYXRUUHQXNAFAJ-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- PDHWCVRAWIIKPC-ZXZARUISSA-N (2s,3r)-1,4-diazidobutane-2,3-diol Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@H](O)[C@H](O)CN=[N+]=[N-] PDHWCVRAWIIKPC-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- LLMKXBFBKPFYMX-ZYUZMQFOSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3r,4r,5r)-6-(2-chloroethylcarbamoylamino)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexyl]urea Chemical compound ClCCNC(=O)NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNC(=O)NCCCl LLMKXBFBKPFYMX-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- MQOLEWLIPXPTQK-ZYUZMQFOSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3r,4r,5r)-6-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydroxyhexyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNC(=O)N(CCCl)N=O MQOLEWLIPXPTQK-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- DGHOCXJONPLHGT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NCC(O)C(O)CNC(=O)N(CCCl)N=O DGHOCXJONPLHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002353 D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-IMJSIDKUSA-N L-threitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009916 Yoshida Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform Chemical compound CC(O)=O.ClC(Cl)Cl GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000003999 cyclitols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001904 diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- QQOFJYQTBCFNNT-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;propan-2-one Chemical compound CCCO.CC(C)=O QQOFJYQTBCFNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N scyllo-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
hvori n = 2, 3 eller 4,
B og B' betegner hydrogen, eller når n = 3, betegner de også sammen en -CH?- eller -CH(OH)-gruppe,
X betegner klor eller brom og Y, Y<1>, Z og Z<1> betegner hydrogen eller NO-gruppen, hvor Y er forskjellig fra Z og Y' er forskjellig fra Z<1>.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et diureidoderivat av generell formel
hvori B, B<1> og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et ketal derav, N-nitroseres, hvorved ketalgruppen fjernes fra et O-ketal ved nitroseringen.
Utgangsmaterialene av generell formel III er nye forbindelser. Fremstilling av disse kan utføres på i og for seg kjent måte [T. P. Johnston und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 669 (1963)], idet en forbindelse av generell formel IV hvor B, B' og n er som ovenfor angitt, omsettes med et 2-halogen-ethylisocyanat eller en 3-(2-halogenethyl)-1-methyl-l-nitroso-urea, eller ved at et diisocyanatderivat av benerell formel V
hvor B, B' og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et 2-halogenethylamin eller ethylenimin - i det sistnevnte til-felle foretas også en behandling med en halogensyre.
Forbindelsene av generell formel III kan likeledes
efter kjente metoder [E. H. White, J. Am. Chem. Soc. 77, 6008
(1966); T. P. Johnston und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 9, 892
(1966)] nitroseres med alkalinitrit, ^0^, ^0^ eller nitrosyl-klorid i nærvær av en uorganisk eller organisk syre. Det er fordelaktig å anvende vannfrie organiske syrer, f.eks. trifluoreddiksyre, maursyre eller eddiksyre ved reaksjonen. Det urene N-nitrosoderivat renses ved omkrystallisering og/eller kromatografi.
Forbindelsene av den generelle formel I utviser gunstigere cytostatiske og toksiske egenskaper enn de kjente forløpere av denne forbindelsestype, f.eks. 1,3-bis-(2-klorethyl)-1-nitroso-urea (BCNU) [T.P. Johnston und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 6, 669
(1963); 9, 892 (1966); V. DeVita und Mitarbeider, Cancer Res., 25, 1876 (1965); H.H. Hansen und Mitarbeider, Cancer Res., 31, 223
(1971)].
Den biologiske virkning av de nye forbindelser ble be-stemt på enkelte eksperimentelle dyretumorer for følgende forbindelser: 1. 1,4-bis[3-(2-klorethyl)-N-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol 2. 1,6-bis[3-(2-klorethyl)-N-nitrosoureido]-1,6-didesoxy-D-mannitol 3. 1,3-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3-tridesoxy-scylloinositol 4 . 1-[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-4-[3-(2-klorethyl)-1-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol 5. l,4-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol 6. BCNU [1,3-bis(2-klorethyl)-1-nitrosourea; som sammenlignings-forbindelse]
I Akutt toksisitet
Dyreart: BDF-^ mus av begge kjønn
Behandling: med et volum av 0,2 ml/10 g kroppsvekt av en suspensjon av testforbindelsen i 2 %'s vandig Twee @80 -oppløsning.
Antall dyr: 10/dose
!l doser: 6
Observasjons-
tidsrom : 21 døgn
II Undersøkelse av den tumorhemmende virkning
Overføring av tumor (transplantasjon):
Ved leukemi og ascites tumor ble transplantasjonen foretatt med 105 -10 7celler i.p., mens overføringen ved faste tumorer ble foretatt subkutant med tumorpartikler (ved hjelp av en tappenål. Behandling: Musene ble gitt 0,1 ml volum/10 g kroppsvekt av
en 2 %'s Tween-80-suspensjon av testforbindelsen, og rottene ble gitt 0,1 ml/100 g kroppsvekt av en 5 %'s Tween-80-suspensjon av testforbindelsen.
Helbredelse = 90 døgns tumorfri overlevelse efter overføring Ved forsøkene med faste tumorer (Harding-Passey Melanoma, S-180 og Yoshida Sarcoma) ble vekten av de uttatte tumorer målt og hemningen ble utregnet efter følgende formel:
Ved Rauscher-leukemi ble der gått frem på lignende måte: her ble den til tumoren svarende milt veiet, og hemningen ble utregnet med den ovenfor angitte formel.
DC^Q: Den dose som bevirker fullstendig legning av 50% av dyrene.
III Undersøkelse av virkningens varighet og art
Mus med Ehrlich-Ascites-Carcinoma ble behandlet ip. med ekvitoksiske doser av forbindelser 1, 2 og 6 en gang ved den 6.dag efter transplantasjon. Virkningens varighet ble under-søkt ved bestemmelse av totalantallet Ascites-celler, og virkningsmåten ble undersøkt ved bestemmelse av Mitose-indeks og Thimidin-indeks. Det ble funnet at forbindelser 1 og 2 hemmet økning i totalantallet celler 35 dager, mens hemningen som utvises av forbindelse 6 bare kunne påvises 17 dager. Når det gjelder virkningens kvalitet, nedsetter forbindelser 1 og 2 Mitose- og Thimidin-indeksen i løpet av 24 timer med 90 %, mens reduksjon efter administrering av forbindelse 6 bare er 45 - 50 %, og denne når et maksimum ved den 4.dag.
x Mitose-indeks = antall delende celler pr. 1000 tumor-celier xx Thimidin-indeks = mål for inkorporering av <3>H-thimidin i desoxyribonucleinsyre (DNS) i tumorcellene.
IV Resultatene av den biologiske undersøkelse kan sammenfattes i følgende punkter: 1) Virkningene av forbindelsene av generell formel I er ved de fleste tumortester gunstigere, og i flere tilfeller (f.eks. Ehrlich-Ascites-Carcinoma, Leukamie P-388) betraktelig gunstigere enn referanseforbindelsen BCNU. 2) De nye forbindelser er også meget virksomme ved leukemi L-1210 po., mens den orale aktivitet av BCNU er ubetydelig. 3) Den særdeles ondartede Yoshida-Subcutan-Sarcoma som i lø-pet av 7 - 8 dager drepte dyrene, ble med en høy prosent leget av de nye forbindelser ved en enkelt senere behandling ved den 6.dag, mens BCNU i dette system viste seg å være uvirksomt. 4) Virkningen av den enkelte behandling med de nye forbindelser er mer langvarig enn virkningen av BCNU. 5) Virkningen på kjernedelingen og syntesen av desoxyribonucleinsyre er også kvalitetsmessig forskjellig fra BCNU, den inntrer hurtigere og er meget sterkere enn efter administrering av BCNU. 6) Den orale og parenterale akutte toksisitet av de nye forbindelser er gunstigere enn av BCNU.
US patentskrift 3 649 428 beskriver streptozotocin og derivater derav hvori bærermolekylet er D-glucose og den funksjonelle gruppe er en nitrosoureidogruppe substituert med en lavere alkylgruppe. Disse forbindelser utviser antibakteriell, antifungal og spesifikk diabetogen effekt: I foreliggende forbindelser er på den annen side bærer-gruppen en åpenkjedet eller cyklisk polyol, og de aktive grupper er nitrosoureidogrupper substituert med en halogenethylgruppe. Effekten av disse forbindelser er rettet mot tumorer.
Betrakter man således bærermolekylet, de funksjonelle grupper og virkningen av forbindelsene, er foreliggende forbind-.eiser fullstendig forskjellige fra de forbindelser som er beskrevet i dette patentskrift.
Cancer Research ( 35^, 761-65 (1975) ) inneholder data vedrørende klorzotocin som er en monofunksjonell streptozoticin-analog inneholdende - på samme måte som foreliggende forbindelser - 2-klorethyl-nitrosoureidogruppen, men med et bærermolekyl av annen type, dvs. D-glucopyranose (et reduserende sukker og ikke cyclitol). I artikkelen presenteres i.p.-data for L-1210 leukemia, men disse data kan ikke direkte sammenlignes med fore-
liggende data fordi følsomheten ved reaksjonen er forskjellig.
I artikkelen utføres trans-vaksinasjonen med et celletall på
10 5 , mens celletallet ifølge foreliggende søknad er 10 6, hvorfor søkerens metode er mer følsom.
På basis av tabellene er toksisitetsdatåene (i.p.) som følger: ikke-letal dose av klorzotocin, LDQ = 15 mg/kg, og dets 100% letale dose, LD10Q = 50 mg/kg slik at LD50-verdien er til-nærmet 25 mg/kg som er relativt lav. Dens effekt svarer til-nærmet til effekten av BCNU. Da LD^-verdien ved intraperitoneal administrering av forbindelse 1 er 80 mg/kg og dens effekt er langt bedre enn BCNU, er den følgelig betraktelig bedre enn klorzotocin.
Artikkelen angir ingen p.o.-data og verdier for virkningen i fremskreden tumor slik at en ytterligere sammenligning ikke kan foretas.
US patentskrift 4 057 684 beskriver alkylamino-glycopyranosider som inneholder en N-carbamyl-N'-(2-klorethyl)-N'-nitrosoaminogruppe i 2- og/eller 6-stilling. En viktig for-skjell foreligger således her i bærermolekylet som er glucopyranose, dvs. et reduserende sukker, og bindingen er også av en annen type.
Det er i patentskriftet angitt farmakologiske data for to forbindelser, 2MCctG og 6MCaG. For ascites sarcoma 180 og Ehrlich ascites carcinoma er det ikke angitt noen data slik at en direkte sammenligning her er umulig. For L-1210 leukemia er sammenligningen ikke entydig da 60-dagers overlevelse betraktes som legning i motsetning til 90-dagers overlevelsestid slik det fremgår fra de foregående tabeller. Tar man i betraktning de i.p.- og p.o.-data som er angitt, bevirket 6MCctG en 5/6-legning i 5x doser på 6-25 mg/kg, mens dette resultat kan med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppnås med en betydelig lavere dose. 2MCoG er.mindre virksom og mer toksisk enn 6MCaG.
Sammenligner man de akutte toksisitetsdata som finnes i US patentskrift 4 156 777 (G. Kimura et al., 1979), er forbindelse 1 fremstilt ifølge foreliggende søknad halvparten så toksisk som forbindelsene beskrevet i motholdet. Antar man nærmest identisk effektivitet, er forbindelse 1 fremdeles betraktelig mer fordelaktig enn forbindelsene beskrevet i motholdet.
Forbindelsene av generell formel I kan anvendes terapeutisk såvel oralt som parenteralt, særlig som injeksjoner. Den orale administrering kan finne sted i form av tabletter, kapsler, suspensjoner, siruper og lignende, og ved parenteral administrering sammen med et fysiologisk akseptabelt oppløsningsmiddel.
Dagsdosen av forbindelsene for en voksen pasient ligger mellom 20 og 200 mg. Den anvendte dose avhenger naturligvis av hvor langt sykdommen eller den faste tumor eller leukemi er gått, og avhenger ennvidere av kroppsvekten, alderen og almentilstanden til pasienten. Man må også ta mange andre faktorer i betraktning, slik som toksisitet og bivirkninger.
Oppfinnelsen belyses ytterligere i de etterfølgende ek-sempler .
Eksempel 1 1,4-bis [3-(2-klorethyl)-N-nitrosoureido]-1,4-didesoxy- D, L- threitol
Til en omrørt oppløsning av 16,55 g (0,05 mol) 1,4-bis-[3-(2-klorethyl)-ureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol i 120 ml vannfri trifluoreddiksyre ble der ved 0 - 4°C i løpet av 2 timer porsjons-vis tilsatt 13,8 g (0,2 mol) pulverformig natriumnitrit. Blandingen ble omrørt ytterligere 3 timer ved 0 - 4°C, derefter blandet med 1200 ml vann og omrørt ytterligere 1 time og avkjølt. De utskilte krystaller ble isolert, vasket med varin og ether, og tør-ket over fosforpentoxyd under vakuum. Utbytte: 9,2 g (en blanding av isomerene), sm.p. ca. 117 - 119°C (spaltning). Fra moderluten ble ytterligere utskilt over natten 4,4 g krystaller.
Tynnskiktskromatografi (DC): På kiselgel 60 HFn<c>.,,<,>,) adsorbens; elueringen fant sted med en (9,5 : 0,5) blanding av methylenklorid-isopropanol: Kp= 0,30; 0,37; 0,43.
Det urene N-nitrosoderivat ble oppslemmet med methylenklorid på glassplaten og skiktvis vasket, og derefter omkrystallisert fra tetrahydrofuran-methylenklorid og fra eddikester. Det isolerte produkt er 1-[3-(2-klorethyl)-1-nitrosoureido]-4-[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol, sm.p. 136 - 136,5°C (spaltning); R_ r = 0,37.
Moderluten fra vaskeprosessen og omkrystalliseringen ble forenet og inndampet ved romtemperatur i vakuum. Blandingen av isomerene ble renset kromatografisk. Der ble erholdt 1,4-bis-[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]- (sm.p. 96 - 97°C, speltning,
R„ = 0,3) og 1,4-bis-[3-(2-klorethyl)-1-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol (sm.p. 115 - 116°C, spaltning, R_ r = 0,43).
Analysen av den urene isomerblanding og de adskilte isomerer svarte til de beregnede verdier.
Det som utgangsmateriale anvendte 1,4-bis[3-(2-klorethyl) -ureido] -1 , 4-didesoxy-D, L-threitol fremstilles som følger:
Til en kraftig omrørt oppløsning av 6,0 g (0,05 mol) I, 4-diamino-l,4-didesoxy-D,L-threitol [H.R. Meyer und Mitarbeiter, Heiv. Chim. Acta, 46, 2685 (1963)] i 70 ml vann ble ved 0 - 2°C II, 0 g (0,105 mol) 2-klorethylisocyanat dråpevis tilsatt. Efter 3 1/2 times omrøring og avkjøling ble de utskilte krystaller fraskilt og vasket med vann, ethanol og ether.
Utbytte: 14,9 g; sm.p. 149 - 150°C; DC: på kiselgel G adsorbens (Reanal, Budapest) med en (15 : 2 : 2) blanding av eddikester-vann-eddiksyre: Rp = 0,52.
Eksempel 2 1,4-bis[3- (2-klorethyl-N-nitrosoureido]-1,4-didesoxy- erythritol
Metode A
Til en omrørt oppløsning av 6,62 g (0,02 mol) 1,4-bis-[3-(2-klorethyl)-ureido]-1,4-didesoxy-erythritol i 99 - 100%<*>s maursyre ble ved O - 4°C i løpet av 2 timer tilsatt 4,14 g (0,06 mol) natriumnitrit. Reaksjonsblandingen ble efter 3 1/2 times omrøring og avkjøling fortynnet med 200 ml isvann og ekstrahert med methylenklorid. Oppløsningen ble vasket med en vandig suspensjon av natriumhydrogencarbonat, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved 30°C. Det tørre residuum (en blanding av isomerene) ble behandlet flere ganger med ether, de dekanterte oppløsninger ble forenet og inndampet. Ved avkjøling utskiltes blekgule krystaller som ble fraskilt og vasket med ether. Disse ble tørket over fosforpentoxyd. Utbytte: 0,78 g 1,4-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,4-dideoxy-erythritol; sm.p. ca. 117 - 118°C (spaltning). Produktet ble omkrystallisert fra eddikester eller ethanol. Sm.p. ca. 122°C (spaltn.).
R.p = 0,58 (på kiselgel HF i en blanding av kloroform og methanol
i et forhold av 9:1).
Analyse: C10H18N6°6C12 (::189,22)
Beregnet: C 30.86, H 4.63, N 21.60, Cl 18.22
Funnet: C 31.20, H 4.82, N 21.38, Cl 18.11
Det som utgangsmateriale benyttede 1,4-bis[3-(2-klorethyl) -ureido] -1 , 4-didesoxy-erythritol ble fremstilt som følger: Til en- kraftig omrørt oppløsning av 36,0 g (0,3 mol) 1,4-diamino-l, 4-didesoxy-erythritol [H.R. Meyer und Mitarbeiter Heiv. Chim. Acta, 46, 2685 (1943)] i 360 ml vann ble ved 0 - 2°C 65,4 g (0,62 mol) 2-klorethylisocyanat dråpevis tilsatt. Efter 4 timer omrøring og avkjøling ble de utskilte krystaller fraskilt og vasket med vann, ethanol og ether. Utbytte: 96 g; sm.p. 175 - 176°C. Produktet ble oppløst i konsentrert saltsyre, filtrert gjennom et glassfilter og den klare oppløsning ble fortynnet med isvann. Der ble erholdt 83,2 g krystaller; sm.p. 177 - 178°C (spaltning).
DC: På kiselgel G adsorbens med en (15 : 2 : 2) blanding av eddikester-vann-eddiksyre: R„ = 0,6.
Metode B
Til en omrørt oppløsning av 6,60 g (0,02 mol) 1,4-bis-(3-) 2-klorethyl (-ureido)-1, 4-didesoxy-erythritol i 63 ml vannfri trifluoreddiksyre ble ved 0 - 2°C i løpet av 1 1/2 time tilsatt 8,22 g (0,12 mol) natriumnitrit. Reaksjonsblandingen ble efter 4 timers omrøring fortynnet med 350 ml isvann, og det utskilte materiale ble ekstrahert med methylenklorid. Oppløsningen ble vasket nøytral med en vandig suspensjon av natriumhydrogencarbonat, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Ved henstand over natten utskiltes krystaller som ble isolert: Der ble erholdt 1,58 g 1,4-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-erythritol, sm.p. ca. 116 - 118°C (spaltning). Moderluten (en blanding av isomerene) ble inndampet i vakuum, og det tørre residuum ble oppløst ved 0°C i 40 ml trifluoreddiksyre. Efter 3 timers avkjøling ble oppløsningen som tidligere fortynnet med vann og ekstrahert. Oppløsningen ble vasket nøytral, tørket og inndampet. Den samme prosess ble gjentatt to ganger, og der ble erholdt 1,2 g henholdsvis 0,84 g produkt. Fraksjonene ble forenet og omkrystallisert fra eddikester eller ethanol, sm.p. ca. 122°C (spaltning).
Metode C
I en omrørt oppløsning avkjølt til 0 - 4°C av 6,60 g (0,02 mol) 1,4-bis[3-(2-klorethyl)-ureido]-1,4-didesoxy-erythritol i 50 ml konsentrert saltsyre ble N2°3 innført i løpet av 3 timer. Derefter ble blandingen fortynnet med 150 ml isvann og ekstrahert med kloroform. Oppløsningen ble vasket nøytral med en vandig natriumhydrogencarbonatsuspensjon, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet (en blanding av isomerene) ble opp-løst i eddikester og avkjølt over natten. De utskilte gule krystaller ble isolert, vasket med vann og ether. Der ble erholdt 0,78 g 1,4-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-erythritol. Sm.p. 118 - 119°C (spaltning). Inndampningsresten av moderluten ble ved 0°C oppløst i maursyre og behandlet som beskrevet i metode B hvorved der ble erholdt ytterligere 0,74 g materiale av ovennevnte isomer. Det urene produkt ble omkrystallisert fra eddikester; sm.p. 122°C (spaltning).
Metode D
Til en oppløsning av 0,74 g (0,002 mol) 1,4-bis[3-(2-klorethyl-ureido]-1,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erythritol i 5 ml 99 - 100 % maursyre ble ved 0 - 4°C i løpet av 2 timer tilsatt 0,89 g (0,012 mol) natriumnitrit. Blandingen ble efter 3 timers omrøring og avkjøling fortynnet med 5 ml vann, avkjølt ytterligere 1 time og derefter ytterligere fortynnet med 25 ml vann. Blandingen ble derefter ekstrahert med kloroform. Kloro-formoppløsningen ble nøytralisert med en kaliumhydrogencarbonat-oppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Inndampningsresten (en blanding av isomerene) ble kromatografert over en søyle fylt med kiselgel 40. Som elueringsmiddel ble anvendt en 9:1 kloroform-methanolblanding.
Der ble erholdt 0,29 g 1,4-bis[3-(2-klorethyl)-N-nitro-soureido] -1 , 4-didesoxy-erythritol (Rp = 0,58); sm.p. 122°C (spaltn.) .
Det som utgangsmateriale anvendte 1,4-bis[3-(2-klorethyl)-urei o]-1,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erythritol kan fremstilles som følger:
Trinn a) 1, 4- diazido- l, 4- didesoxy- erythritol
Til en oppløsning av 17,2 g (0,2 mol) 1,2-3,4-dianhydro-erythritol [P.W. Feit, Chem. Ber. 9_3, 116 (1960)] i 200 ml 95%'s vandig methylcellosolv ble tilsatt 52,0 g (0,8 mol) natriumazid og 10,6 g (0,2 mol) ammoniumklorid. Blandingen ble omrørt 1 time ved 90°C og derefter ved koketemperatur.
Til den avkjølte blanding ble tilsatt 200 ml aceton, og den utskilte saltblanding ble fraskilt. Moderluten ble inndampet, pånytt tilsatt aceton og det utskilte salt ble isolert. Inndampningsresten fra moderluten ble eluert med 240 ml benzen. Efter dekantering krystalliserte et produkt ut fra oppløsningen som ble isolert. Utbytte: 24,8 g; sm.p. 89 - 90°C. DC: På kiselgel 60 HF^r/adsorbens med en 8 : 2 blanding av eddikester-kloroform, R_ = 0,62.
r
Trinn b) 1,4-diazido-l,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erythritol
20,1 g (0,118 mol) 1,4-diazido-l,4-didesoxy-erythritol ble oppløst i en blanding av 460 ml vannfritt aceton og 16 ml 100 %'s svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble efter 3 timer ved 20°C om-rørt med 100 g vannfritt natriumcarbonat inntil nøytralisering (ca. 5 timer), derefter filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble befridd for gjenværende aceton, idet benzenet ble avdampet. Den tilbakeblivende olje-krystallblanding ble anbragt på et glassfilter med hexan, hvorefter 5,0 g uforandret utgangsforbin-delse ble isolert. Inndampningsresten fra moderluten ble oppløst i kloroform, oppløsningen ble rystet med vann og tørket over nat-riumsulf at. Efter inndampning ved 50°C i vakuum ble der erholdt 16,7 g av en olje.
DC: Adsorbens: Kiselgel G, elueringen fant sted med en 8 : 2 eddikester-kloroformblanding, r = 0,75.
Trinn c) 1,4-diamino-l,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-, erythritol
Oppløsningen av 20,7 g (0,091 mol) 1,4-diazido-l,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erythritol i 125 ml ether ble tilsatt en opp-løsning av 22,5 g LiAlH^ i 450 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokning 4 timer og ble derefter blandet med en oppløsning av 22,0 g kalium-natrium-tartrat i 45 ml vann. Blandingen ble omrørt 30 minutter og derefter filtrert.
Den gjenværende saltblanding ble vasket med tetrahydrofuran, og filtratet ble tørket med natriumsulfat. Oppløsningen ble inndampet under nitrogen, residuet ble derefter ved ytterligere inndampning befridd for benzen. Det således erholdte residuum (14,4 g) ble fraksjonert i vakuum. Der ble erholdt en lett-flyktig farveløs olje. o Kp. '4 h mm 79_81°c' utbytte: 11,9 g. Di-pikratet smeltet ved 222 C under spaltning. Dihydrokloridet smeltet ved 310°C under spaltning. DC: På kiselgel G adsorbens med en (3 : 5 : 2 : 0,5) blanding av kloroform-methanol til ammoniakk-eddiksyre: R_ = 0,58.
r
Trinn d) 1,4-bis[3-(2-klorethyl)-ureido]-1,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden- erythritol . Til en oppløsning av 5,6 g (0,035 mol) 1,4-diamino-l,4-didesoxy-2, 3-0-isopropyliden-erythritol i 80 ml ether ble tilsatt 7,75 g (0,070 mol) 2-klorethylisocyanat. Efter 3 timers omrøring ble 12,15 g av et utfeldt krystallinsk materiale isolert, som ble omkrystallisert fra aceton. En liten mengde uoppløselig produkt kan fjernes ved filtrering; sm.p. 143,5 - 144,5°C.
DG: På kiselgel G adsorbens med en 1:1 blanding av aceton-isopropanol, R = 0,81.
r
Eksempel 3 1,6-bis[3-(2-klorethyl)-N-nitrosoureido]-1,6-didesoxy- D- mannitol
Til en omrørt oppløsning av 3,91 g (0,01 mol) 1,6-bis-[3-(2-klorethyl)-ureido]-1,6-didesoxy-D-mannitol i 45 ml 99-100%'s maursyre ble ved 0 - 2°C i løpet av 2 timer tilsatt 5,52 g (0,08 mol) natriumnitrit. Blandingen ble avkjølt 4 timer, derefter fortynnet med 220 ml isvann. Blandingen ble derefter efter ytterligere 1 times omrøring og avkjøling ekstrahert med methylenklorid (5 x 40 ml) og derefter med eddikester (3 x 80 ml). Eddik-esterekstraktene ble forenet, vasket nøytrale med vann og en nat-riumhydrogencarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Efter flere timers avkjøling ble de utskilte
krystaller isolert: 0,1 g; sm.p. 103 - 104°C.
Filtratets inndampningsrest ble behandlet med methylenklorid og efter dekantering av dette, behandlet med ether. Produktet krystalliserte og ble fraskilt. På denne måte ble ytterligere erholdt 0,56 g materiale. De forenede fraksjoner ble omkrystallisert fra eddikester eller isopropanol; sm.p. ca. 108 - 109°C (spaltning) (en blanding av isomerene).
[a]^<4> = + 17,8 °(c = 1, eddikester)
Analyse: C^H^NgOgC^ (449,23)
Blandingen av isomerene fraskilles ved kolonnekromato-grafi for å gi 1,6-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,6-dideoxy-D-mannitol, sm.p. 127-128°C (spaltn.) [a]^° = +14,03°
(c = 1, DMSO). Analysedataene av de fraskilte isomerer er i overensstemmelse med de beregnede verdier. Rp = 0,22 (på kiselgel G, i en 9:1 blanding av kloroform og methanol).
Det som utgangsmateriale anvendte 1,6-bis-3-(2-klorethyl) -ureido] -1 , 6-didesoxy-D-mannitol ble fremstilt på følgende måte: Under kraftig omrøring ble der til en oppløsning av 6,7 g (0,037 mol) 1,6-diamino-l,6-didesoxy-D-mannitol [W.N. Wasser
und Mitarbeider, J. Chem. Soc. 155 (1944)] i 74 ml vann ved 4°C dråpevis tilsatt 8,28 g (0,078 mol) 2-klorethylisocyanat. Efter 3 1/2 times omrøring og avkjøling utskiltes et krystallinsk materiale som ble fraskilt og vasket med vann, ethanol og ether. Utbytte: 13,7 g; sm.p. 175 - 176°C (spaltning). Dette ble omkrystallisert fra eddiksyre-vann; sm.p. 177 - 177,5°C.
[a]^<4>= 2,93 ° (c = 1, dimethylformamid)
DC: På kiselgel G adsorbens med en (10 : 2 : , 2) blanding av eddikester-vann-eddiksyre, R r = 0,35.
Eksempel 4 1,6-bis[3-(2-klorethyl)-N-nitrosoureido]-1,6-didesoxy- dulcitol
Under omrøring og avkjøling til 0 - 2°C ble der til en oppløsning av 2,34 g (0,06 mol) 1,6-bis[3-(2-klorethyl)-ureido]-1, 6-didesoxy-dulcitol i 20 ml vannfri trifluoreddiksyre i løpet av 2 timer tilsatt 2,07 g (0,03 mol) natriumnitrit. Efter 3 1/2 time ble der til reaksjonsblandingen tilsatt 120 ml isvann, og blandingen ble ytterligere avkjølt 2 timer. De utskilte krystaller ble isolert og vasket med vann, aceton og ether. Der ble erholdt 2,31 g (en blanding av isomerene). Sm.p. 140 - 143°C (spaltn.). Efter omkrystallisasjon fra ethanol eller eddikester erholdes 1,6-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,6-dideoxy-dulcitol; sm.p. 146 - 148°C (spaltning).
Rp = 0,70 (på kiselgel HF, i en 8:2 blanding av aceton og methanol).
Analyse: C12H22N60gCl2 (449,23)
Det som utgangsmateriale anvendte 1,6-bis[3-(2-klorethyl) -ureido] -1, 6-didesoxy-dulcitol ble fremstilt som følger: Trinn A) 1,6-bis%3-(2-klorethyl)-ureido]-1,6-didesoxy-2,3-4, 5- di- 0- isopropyliden- dulcitol
Til en omrørt oppløsning avkjølt til 0 - 2°C av 13,0 g (0,05 mol) 1,6-diamino-l,6-didesoxy-2,3-4,5-di-0-isopropyliden-dulcitol [ J. W. W. Morgan und Mitarbeider, J. Am. Chem. Soc . 7j3 , 2496
(1956) i 130 ml vann ble dråpevis tilsatt 10,8 g (0,103 mol) 2-klorethylisocyanat. Efter 3 1/2 times omrøring og avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert fra og vasket med vann og derefter med ether. Der ble erholdt 21,3 g materiale (Sm.p. 147 - 148°C), som ble omkrystallisert fra aceton; sm.p. 185 - 186°C (spaltning).
DC:Fra kiselgel G adsorbens med en 1:1 aceton-isopropanol blanding, R_ = 0,72
r
Trinn b) 1, 6- bis[ 3-( 2- klorethyl)- ureido]- 1, 6- didesoxy- dulcitol
7,4 g (0,0157 mol) 1,6-bis[3-(2-klorethyl)-ureido]-2,3-4,5-di-0-isopropyliden-dulcitol ble oppløst i 25 ml 85 %'s vandig trifluoreddiksyre og fikk stå over natten. Derefter ble oppløs-
ningen fortynnet med 360 ml vann og avkjølt. Det utskilte produkt ble isolert og vasket med vann, ethanol og ether. Utbytte: 5,7 g; sm.p. 190 - 191°C (spaltning). Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av vann og maursyre; sm.p. 192°C (spaltning). DC: På kiselgel G adsorbens med 1:1 blanding av aceton-propanol, Rp = 0,62.
Eksempel 5
Metode A 1,3-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3-tridesoxy- scylloinositol
Til en omrørt oppløsning av 1,86 g (0,005 mol) 1,3-bis-[3-(2-klorethyl)-ureido]-1,2,3-tridesoxy-scylloinositol i 14 ml trifluoreddiksyre ble ved 0 - 2°C i løpet av 2 timer tilsatt 1,7 g (0,025 mol) natriumnitrit. Blandingen ble omrørt 4 timer og avkjølt og derefter tilsatt 140 ml vann. Efter ytterligere 1 time ble det utskilte krystallinske produkt isolert og vasket med vann og ether. Det erholdte produkt (1,98 g, sm.p. 118 - 120°C) ble omkrystallisert fra ethanol; sm.p. 120 - 122°C (spaltning). Rp = 0,26 (på kiselgel HF, i en blanding av kloroform og methanol i et forhold på 9:1).
Analyse: <C>12<H>20N6°7C12 (431/24)
Metode B
Under omrøring og avkjøling til 0 - 2°C ble der i en oppløsning av 2,2 g (0,006 mol) 1,3-bis[3-(2-klorethyl)-ureido]-1, 2, 3-tridesoxy-scylloinositol i 20 ml konsentrert saltsyre i løpet av 4 timer innført ^0^. Reaksjonsblandingen ble i små porsjoner forenet med 70 ml isvann, og det utskilte krystallinske produkt ble efter 30 minutter fraskilt og vasket med vann og ether. Der ble erholdt 2,3 g 1,3-bis[3-(2-klorethyl-N-nitrosoureido]-1,2,3-tridesoxy-scylloinositol; sm.p. 114 - 116°C (spaltning), som ble omkrystallisert fra eddikester og ethanol. Sm.p. 126 - 127°C (spaltning).
Det som utgangsmateriale anvendte 1,3-bis[3-(2-klorethyl) -ureido] -1 , 2 , 3-tridesoxy-scylloinositol ble fremstillet på føl-gende måte: Under kraftig omrøring og avkjøling til O - 2°C ble der til en oppløsning av 5,9 g (0,036 mol) 1,3-diamino-l,2,3-tridesoxy-scylloinositol i 150 ml vann dråpevis tilsatt 7,9 g (0,075 mol) 2-klorethylisocyanat. Efter 3 1/2 times omrøring og avkjøling utskiltes et krystallinsk materiale som ble isolert og vasket med vann, ethanol og ether. Utbytte: 11,7 g, sm.p. 194 - 196°C. Produktet ble omkrystallisert fra en maursyre-vannblanding, sm.p.
201 - 203°C (spaltning).
DC: På kiselgel G adsorbens med en (15 : 2 : 2) blanding av eddikester-vann-eddiksyre, R_ r = 0,25.
Eksempel 6 1,3-bis[3-(2-klorethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-didesoxy- scylloinositol
Til en kraftig omrørt oppløsning av 3,89 g (0,01 mol) l,3-bis[3-(2-klorethyl)-ureido]-l,2,3-didesoxy-scylloinositol i 46 ml vannfri trifluoreddiksyre ble ved 0 - 2°C i løpet av 2 timer tilsatt 4,8 g (0,07 mol) natriumnitrit. Blandingen ble efter 3 timers omrøring og avkjøling tilsatt 400 ml isvann, og ble omrørt ytterligere 1 time. Det utskilte krystallinske materiale ble isolert og vasket med vann, litt ethanol og ether. Utbytte: 4,35 g, sm.p. 132 - 142°C (spaltning). Det urene produkt ble kromatografert over en søyle fyllt med kiselgel 40 og eluert med en 8:2 blanding av aceton og ether. 3,5 g produkt ble isolert med en R F = verdi på 0,7 og dette ble krystallisert fra aceton. Sm.p. ca. 141 - 143 C (spaltning). R = 0,35 (på kiselgel HF, i en blanding av kloroform og methanol i et forhold på 8:2).
Analyse: <c>i2<H>20<N>6°8C12 (447'24)
Det som utgangsmateriale anvendte 1,3-bis[3-(2-klorethyl) -ureido] -1 , 3-didesoxy-scylloinositol ble fremstillet på følgende måte: Til en kraftig omrørt oppløsning avkjølt til 0 - 2°C av 4,67 g (0,025 mol) 1,3-diamino-l,3-didesoxy-scylloinositol (med 0,5 mol H20) [R.L. Peck und Mitarbeiter, M. Am. Chem. Soc, 68, 776 (1946)] i 55 ml vann ble dråpevis tilsatt 5,79 g (0,055 mol) 2-klorethylisocyanat. Blandingen ble omrørt ytterligere 3 1/2
time og avkjølt. Derefter ble de utskilte krystaller fraskilt og vasket med vann, ethanol og ether. Utbytte: 6,15 g, sm.p. 189 - 190°C (spaltning).
DC: På kiselgel G adsorbens med en (15 : 4 : 4) blanding av eddikester-vann-eddiksyre; R r = 0,33.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel:hvori n = 2, 3 eller 4, B og B<1> betegner hydrogen, eller når n = 3, betegner de også sammen en "CH^- eller -CH(0H)-gruppe, X betegner klor eller brom og Y, Y', Z og Z' betegner hydrogen eller NO-gruppen, hvor Y er forskjellig fra Z og Y' er forskjellig fra Z', karakterisert ved at et diureidoderivat av generell formel: hvori B, B' og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et ketal derav, N-nitroseres, hvorved ketalgruppen fjernes fra et 0-ketal ved nitroseringen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1386A HU176101B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for producing bis-bracket-nitrozo-ureido-bracket closed-polyol derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782447L NO782447L (no) | 1979-05-02 |
| NO149960B true NO149960B (no) | 1984-04-16 |
| NO149960C NO149960C (no) | 1984-07-25 |
Family
ID=10996842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782447A NO149960C (no) | 1977-12-29 | 1978-07-14 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bis(nitrosoureido)-polyolderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4237273A (no) |
| JP (1) | JPS5495517A (no) |
| AT (1) | AT360045B (no) |
| AU (1) | AU523845B2 (no) |
| BE (1) | BE868988A (no) |
| BG (1) | BG30016A3 (no) |
| CA (1) | CA1108182A (no) |
| CH (1) | CH639363A5 (no) |
| CS (1) | CS201010B2 (no) |
| DD (1) | DD137224A5 (no) |
| DE (1) | DE2831094A1 (no) |
| DK (1) | DK155047C (no) |
| ES (1) | ES471778A1 (no) |
| FI (1) | FI69058C (no) |
| FR (1) | FR2415096A1 (no) |
| GB (1) | GB2011382B (no) |
| GR (1) | GR64891B (no) |
| HU (1) | HU176101B (no) |
| IL (1) | IL55138A (no) |
| IT (1) | IT1097647B (no) |
| NL (1) | NL7807587A (no) |
| NO (1) | NO149960C (no) |
| PL (1) | PL112198B1 (no) |
| PT (1) | PT68301A (no) |
| RO (1) | RO77027A (no) |
| SE (1) | SE446529B (no) |
| YU (1) | YU41314B (no) |
| ZA (1) | ZA783980B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2459231A1 (fr) | 1979-06-19 | 1981-01-09 | Anvar | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments |
| JPS5775993A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-12 | Tetsuo Suami | Novel nitrosourea derivative and its preparation |
| EP0428849A3 (en) * | 1989-09-28 | 1991-07-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Retroviral protease inhibitors |
| WO1992000948A1 (en) * | 1990-07-06 | 1992-01-23 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of retroviral proteases |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH518270A (de) * | 1969-03-07 | 1972-01-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Nitrosoharnstoffverbindungen |
| JPS5135382B2 (no) * | 1972-08-04 | 1976-10-01 | ||
| JPS50128266A (no) * | 1974-03-26 | 1975-10-09 | ||
| JPS5126876A (en) * | 1974-08-08 | 1976-03-05 | Suami T | Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho |
| US4066750A (en) * | 1976-08-02 | 1978-01-03 | Astra Chemical Products Ab | Lactosyl substituted ureides in ruminant feedstuff |
| JPS5331664A (en) * | 1976-09-02 | 1978-03-25 | Suami T | Production of novel nitroso urea derivatives |
| JPS5395917A (en) * | 1977-02-03 | 1978-08-22 | Tokyo Tanabe Co | Process for preparing nitrosourea derivative of glucopyranose |
| US4148921A (en) * | 1977-07-13 | 1979-04-10 | Suami T | Antitumor agents |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77GO1386A patent/HU176101B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-11 AT AT500178A patent/AT360045B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 GR GR56762A patent/GR64891B/el unknown
- 1978-07-12 ZA ZA00783980A patent/ZA783980B/xx unknown
- 1978-07-13 FI FI782238A patent/FI69058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 IL IL55138A patent/IL55138A/xx unknown
- 1978-07-13 GB GB7829687A patent/GB2011382B/en not_active Expired
- 1978-07-13 CS CS784690A patent/CS201010B2/cs unknown
- 1978-07-13 AU AU38027/78A patent/AU523845B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 SE SE7807804A patent/SE446529B/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FR FR7820939A patent/FR2415096A1/fr active Granted
- 1978-07-14 PT PT68301A patent/PT68301A/pt unknown
- 1978-07-14 IT IT25682/78A patent/IT1097647B/it active
- 1978-07-14 CH CH764278A patent/CH639363A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 BE BE189274A patent/BE868988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 DD DD78206731A patent/DD137224A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 BG BG7840404A patent/BG30016A3/xx unknown
- 1978-07-14 NL NL7807587A patent/NL7807587A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 YU YU1699/78A patent/YU41314B/xx unknown
- 1978-07-14 NO NO782447A patent/NO149960C/no unknown
- 1978-07-14 DK DK317878A patent/DK155047C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 DE DE19782831094 patent/DE2831094A1/de active Granted
- 1978-07-15 PL PL1978208436A patent/PL112198B1/pl unknown
- 1978-07-15 ES ES471778A patent/ES471778A1/es not_active Expired
- 1978-07-15 JP JP8569978A patent/JPS5495517A/ja active Granted
- 1978-07-15 RO RO7894680A patent/RO77027A/ro unknown
- 1978-07-17 CA CA307,574A patent/CA1108182A/en not_active Expired
- 1978-07-17 US US05/925,822 patent/US4237273A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0242851B1 (de) | N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen | |
| SE430333B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av n-alkylpiperidinderivat | |
| DK146626B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunomycin | |
| US4057684A (en) | Alkyl amino-glucopyranoside derivative and process for producing the same | |
| NO149960B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bis(nitrosoureido)-polyolderivater | |
| JPS62198666A (ja) | １−ベンジル−２−／ｎ−置換／−カルバモイル−テトラヒドロイソキノリン及びその製造方法 | |
| CA1099263A (en) | Process for producing glucopyranose-nitrosourea compounds and novel compounds included therein | |
| US4636508A (en) | 5-pyrimidinecarboxyamides and treatment of leukemia therewith | |
| Sargent et al. | Agonists-antagonists derived from desomorphine and metopon | |
| EP0400686A1 (de) | 2-Amino-9-[1,3-bis-(isopropoxy)-propyl-2-oxymethyl]-purin, seine Verwendung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| US3029239A (en) | Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof | |
| JPS61191667A (ja) | 尿素化合物 | |
| EP0285142A2 (en) | 3-Acylamino-3-deoxyallose derivatives | |
| US3226379A (en) | Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones | |
| Mizuno et al. | Potential Antimetabolites, V. The Syntheses of 4-, 5-, and 6-Nitrobenzimidazole Ribofuranosides | |
| DE2535048B2 (de) | H2-ChloräthyI)-l-nltroso-3-glycosylharnstoffe, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der enteren | |
| US3761464A (en) | Cardio active pyranosides of 3beta-hydroxy-4-chloro carda-4,20(22)-dienolides | |
| US4251515A (en) | Novel nitrosourea derivatives | |
| CA1175815A (en) | Ester derivatives of deoxyfluorouridine | |
| Nagraba et al. | Electron impact mass spectra of some enols and their alkyl ethers | |
| DE2626559C2 (de) | cis-Dichloro-dipeptidester-platin(II)-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH636875A5 (de) | 4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| US4182878A (en) | 1-Phenyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-carbonitrile and a method for its preparation | |
| Andrews et al. | 487. Experiments on the synthesis of purine nucleosides. Part XXIV. 9-D-Galactosido-2-methylthioadenines | |
| DE2846383B2 (de) | H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyO-harnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |