CS201010B2 - Process for preparing derivatives of bis/nitrosoureido/-polyoles - Google Patents

Process for preparing derivatives of bis/nitrosoureido/-polyoles Download PDF

Info

Publication number
CS201010B2
CS201010B2 CS784690A CS469078A CS201010B2 CS 201010 B2 CS201010 B2 CS 201010B2 CS 784690 A CS784690 A CS 784690A CS 469078 A CS469078 A CS 469078A CS 201010 B2 CS201010 B2 CS 201010B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
bis
chloroethyl
water
carbon atoms
mol
Prior art date
Application number
CS784690A
Other languages
English (en)
Inventor
Tibor Horvath
Endre Csanyi
Sandor Eckhardt
Emilia Kiraly
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS201010B2 publication Critical patent/CS201010B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
    • C07C275/68—N-nitroso ureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů bis(nitrosoureido)-polyolů. Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
B1 - A - B2 (I) ve kterém značí
A polyol s otevřeným řetězcem se 4 až 6 uhlíkovými atomy nebo cyklický polyol se 6 uhlíkovými atomy a a B2 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou к uhlíkatému řetězci A vázány na dva různé uhlíkové atomy, výhodně přes 3 až 6 uhlíkových atomů a značí nitrosoureidové skupiny obecného vzorce II
X-CH2-CH2-N-CO-N- (ii) přičemž Y
X značí atom halogenu a
Y a Z značí vodíkový atom nebo nitrososkupinu, s tím omezením, že jak ve skupině Rp tak ve ’ skupině R2, mohou být Y a Z současně pouze rozdílné.
f Ve sloučeninách obecného vzorce I může A značit výhodně didesoxycukrový alkohol nebo tridesoxycukrový alkohol, jmenovitě tetritový, pentitový, hexitový nebo cyklický hexitový derivát libovolné konfigurace, jako je například erythritový derivát, D,L-threitový derivát, D-threitový derivát, L-threitový derivát, D-mannitový derivát, dulcitový derivát, D-sorbitový derivát, D-iditový derivát, D-arabitový derivát, ribitový derivát, xylitový derivát, scilloinositový derivát, D-inositový derivát nebo mucoinositový derivát.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který je vyznačený tím, že se derivát diureidu obecného vzorce III
NH-CO-NH-CH2-CH2-X (III)
NH-CO-NH-CH2-CH2-X ve kterém značí
X atom halogenu a
A, polyol s otevřeným řetězcem se 4 až 6 uhlíkovými atomy nebo cyklický polyol se 6 uhlíkovými atomy nebo jejich O-acetalové deriváty a ureidové skupiny jsou vázány na dva různé uhlíky uhlíkatého řetězce A, nitrozuje, a popřípadě acetalová skupina nebo acetalové skupiny hydrolyzují zpracováním s kyselinou.
Když ve sloučenině obecného vzorce III značí A^ O-acetalový .derivát polyolu, potom je výhodný isopropylidenový nebo benzylidenový derivát.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jsou nové. Jejich příprava může probíhat pomocí známých metod (T. P. Johnstoe a kol., J. Med. Chem., 6, 669 /1963//) tak, že se sloučenina obecného vzorce IV
H^-Aj-NHg (IV) ve kterém má
A, výše uvedený význam, nechá reagovat s 2-hαloreeethyliookyanátem nebo s 3-(2--hαloreeethyl)-1-mehhylmočovieou, nebo se nechá reagovat diisokyanátový derivát obecného vzorce V
OCN-A-NCO (V) ve kterém má
Aj výše uvedený význam, s 2-halogenethylminem nebo ethyleniminem - v posledním případě se ještě zpracovává s kyselinou halogenovodíkovou.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou rovněž pomocí známých metod (E. H. Whte, J. Am. Chem. Soc. 77. 6 008 /1966/; T. P. Johnson i koo., J. Med. Chem. 9, 892 /1966//) nitrozovat za přítomnooti anorganických nebo organických kyselin pomocí dusitanů alkalických kovů, kysličníku dusitého, kysličníku 'dusičitého nebo ei0rosylchloridl.
Je výhodné při této reakci používat bezvodé organické kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina mravenčí nebo kyselina octová. Získané N-netrosoderiváOy se mohou čistit rekrystalisací a/nebo pomocí chromaaoorraie.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazuj lepší cytostatické a toxické·vlastnoosi, než známí zástupci tohoto typu sloučenin, například 1,3-bis(2-chlorethyl)-1-niroooomočoviea (BCNU) (T. P. Johnston a koo., J. Med. Chem., Jí, 669 /1963/; 2, . 892 /1966/; V. De Vita a koo., Cancer Ree., .25» 1876 /1965//; Η. H. Hansen a koo., Cancer Res. , 31 223 /1971/).
Biologické působení sloučenin podle vynálezu je ukázáno na některých experimentálních zvířecích nádorech na následujících sloučeninách:
1. 1,4-bis(3-/2-chlorethyl/-N“tiroosoureido)-1,4-didesoxy-D,L-treit
2. 1,6-bis(3-/2tchlorethyl/-N-nitrosoureiio)-1,6-didesoxytD-oшmtt
3. 1, 3-bis(3-/2tchlorethyl/-N-nitrosoureiio)-1,2,>^trj^ieso^3^ytci]^loin^s^j.t
4. 1-(3-/2-ihlorethyУ/t3ttitrosoureiio)-4-(3-/2-ihlorethyl/t1ttitrosoureiio)t1,4tiiie- soxyyD,L~treit .
5. 1 ,4tbic(3t/2-chlorethyl/-3'-nirossoureido)-1,4-ϋϋθ^χγ-Ί),,--^1Ί
6. BCNU (1,3tbis/2-chlorethyl/-1tnrtrosomočovita jako srovnávací substance)
I Akutní toxicita
Druh zvířat: myši BDF^ obojího pohlaví
Zpracování: objemem 0,2 ml/10 g tělesné ^о1ппз^ suspenze testované látky ve 2% vodném roztoku Tweenu 80.
Počet zvířat: 10 na jednu dávku
Počet dávek: 6
Sledované časové období: 21 dní.
Tabulka 1
Označení sloučeniny LD 30 i.p. Hodnoty v mg/kg p.o.
1 80 135
2 110 250
3 40 100
4 80 130
5 40 75
6 36 40
II. ZkoiunOnn účinku pooiačujícího nádory
Přenesení nádoru (transplantace):
7 t
Při leukémii a asciiních nádorech se transplantace provádí 10 až 10' buňkami i.p., ale v případě pevných nádorů se přenesení provede subkutánně s částicemi nádoru.
A^pikace:
Myším se podává 0,1 ml 2% suspenze zkoumané substance ve Tweenu 80 na 10 g tělesné hmotnost, krysám se podává 0,1 ml 5% suspenze testovené substance ' ve Tweenu 80 na 100 g tělesné hmotrtsSi.
201010 4
HIloCnoot zvířat na počátku: myhi: 20 až 23 g krysy: 140 až 160 g
Vyhodnocení :
Vyhodnoceni nádorů typu ascites a leukemie (vyjma RaseOnrcvy lnuknm.n) sn provádí oa základě prodloužení doby života a uzdravení.
prodloužení doby života = v % doba života zkouma^cO zvířat x 100 = -------------------------------------------------- _ 100 doba života kontrolních zvířat
uzdravení - = 90 dní přežití bez nádoru po transplantaci.
Při experimentech s pevnými nádory (Harding-Pasey M^l.aooma, S-180 a Yoohida Sareoma) se zjiěluje Omoonost vyjmutých nádorů a potlačení nádorů se vypoočtá z následujícího vzorce:
potlačení = Omoonost zpracovaných nádorů x 100 = 100 - ------------------------------------------- Omoonost kontrolních nádorů
Podobně se postupuje také doru a potlačení se vypoočtá z u Rauscherovy leukemlej zde se váží slezina cdppcVdnaící nápředcházejícího vzorce.
Tabulka · 2
nádor označení sloučeniny dávka druhý v mg/kg den prodloužení doby života v % uzdravení (90 dní přežžtí)
leukemie L-120 1 . 7,5 1 x ip. 45 2/8
(m-ši BD) ) 15,0 1x ip. 29 3/8
30,0 1x ip. 230 7/8
12,5 1 x po. 23 1/8
25,0 1 x po. 111 3/8
50,0 1x po. 84 4/8
'2,5 3x po· 30 3/8
25,0 3x po. - 6/8
2. 1,0 4x ip. 58 0/10
3,0 4x ip· 158 3/10
10,0 4x ip. 140 8/10
3. 15,0 1x ip. 1Θ0 5/8
10,0 4x po. 61 1/7
6. 3,0 4x ip. 40 0/8
10,0 4x ip· 405 6/7
24,0 1x po. 48 0/8
10,0 4x po. ' 106 1/8
nádor označení sloučeniny dávka druhý den v mg/kg prodloužení doby Života v % uzdravení (90 dní přežití)
leukemie P-388 (myši BDF^) 1. 12,0 4x ip. 7/8
2. 10,0 4x ip. 131 0/8
3. 3,0 4x ip. ‘ 101 0/8
6. 3,0 4x ip. 51 0/8
NK/LY Ascites 1 . 1,5 4x ip. 6/8
Lymphoma (myši CFLP) 3,0 4x ip. - 8/8.
30,0 4x po. 89 1/7
2. 0,3 4x ip. - 6/7
3. 0,1 4x ip. - 7/7
10,0 4x po. 61 1/7
6. 0,3 4x ip. - 0/7
1 ,0 4x ip. - 5/7
3,0 4x ip. - 7/7
Ehrlich Ascites Carcinoma 1 . 1,5 4x ip. - 6/8
(myši CFLP) 2. 1,0 5x ip. 96 4/7
3. 1,0 5x ip. 46 2/7
6. 3,0 5x ip. 60 1/6
Tabulka 3
núdor označení dávka druhý den potlačení
sloučeniny v mg/kg v %
Rausherova leukemie 1 . 10,0 6x ip. 78
(myši CFLP) 2. 10,0 4x ip. 86
3. 10,0 6x ip. 100 počet zvířat
4. 10,0 4x ip. 100
10,0 4x po. 100 10/dávka
5. 3,0 4x ip. 75
10,0 4x po. 100
• 6. 10,0 6x ip. 97
Harding-Pasey Melanoma 1 . 24,0 10,0 1 x ip. 81 96
5x po.
(myši CFLP, aplikace čtvrtý den po 2. 10,0 9x ip. 42 počet zvířat
transplantaci) 10,0 9x po.· 59 10/dávka
3. 3,0 9x ip. 54
10,0 9x po. 38
6. 3,0 9x ip. 64
3,0 9x po. 71
S-180 s.c.sarcoma 1 . 3,0 2x ip. 43
(myši CFLP) 12,0 4x ip. 80
10,0 4x po. 42 počet zvířat
2. 10,0 5x ip. 56 8/dávka
30,0 5x po. 51
6. 10,0 5x ip. 65
nádor označení sloučeniny dávka druhý den v mg/kg potlačení v %
6. 10, 0 5x po. 32
Yoshida s.c. 1 . 24 1x ip. 76
aarcoma (krysy CFY) 12 4x ip. 99 počet zvířat
2. 10 4x ip. 84 7/dávka
30 4x ip. 75
3. 10 4x ip. 86
4. 10 4x ip. 82 ppčet zvířat
3 4x po. 50
5. 10 2x po. 99 7/dávka
3 4x po. 62
6. 10 4x ip. 95
6. 10 4x po. 100
3 4x po. 45
Tabulka 4
nádor označení dávka druhý den potlačení
sloučeniny 1 z mg/kg v %
dobře vyvinutý 1 . 50 1x ip. 5/Ί
s.c. sarcom 2. 30 1x ip. 4/Ί
6. 30 1x ip. 0/7
Poznámka: vyvinutý nádor může být velmi těžko ovlivnitelný; neošetřená zvířata hynou během 7 až 10 dnů.
III. Pokusy pro zjištění druhu a doby působení
Myši s Ehrlich-ascites-carcinomem se ošetří eqitoxickými dávkami sloučenin 1 , 2 a 6, šestý den po transplantaci nádoru intraperitoneálně. Doba působení se zjišiuje určením celkového počtu ascitních buněk a účinně určením mitosního indexu a thymidinového indexu.
Mitosní index = počet dělících se buněk na 1 000 buněk nádoru.
Thymidinový index = míra inkorporace ^H-thymidinu do desoxyribonukleové kyseliny nádorových buněk.
Bylo zjištěno, že sloučeniny 1 a 2 potlačují po dobu asi 35 dnů přírůstek nádorových buněk, naproti tomu potlačení růstu buněk sloučeninou 6 je možno prokázat pouze po dobu 17 dnů. Se zřetelem na kvalitu působení snižují sloučeniny 1 a 2 mitosový a thymidinový index během 24 hodin o 90 naproti tomu je snížení při aplikaci sloučeniny 6 pouze 45 až 50 % a maxima se dosáhne až čtvrtý den.
IV. Výsledky biologických pokusů je možno shrnout v následujících bodech:
a) Účinky sloučenin obecného vzorce I jsou při většině nádorových testů lepší, ve většině případů (například Ehrlich-ascites-carcinom, leukemie Ρ-3Θ8) podstatně lepší, než u referenční substance BCNU.
b) Sloučeniny podle vynálezu jsou také velmi účinné při leukémii L-1 210 p.o., naproti tomu je orální působení BCNU nepodstatné.
c) Mimořádně nebezpečné Yoshida-subcutan-šarcoma, při kterých zvířata během 7 až 8 dnů umírají, se za pomoci sloučenin podle vynálezu šestý den z vysokého procenta vyléčí, naproti tomu se jeví BCNU v tomto systému jako neúčinný.
d) Účinek při jednotlivých aplikacích sloučenin podle předloženého vynálezu je déle trvající, než je účinek BCNU.
e) Účinek na dělení buněk a na syntézu desoxyribonukleové kyseliny je kvalitativně od BCNU rozlišný; nastává rychleji a je silnější, než účinek po podání BCNU.
f) Orální a parenterální akutní toxicita sloučenin podle vynálezu je lepší než u BCNU.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou terapeuticky aplikovat jak orálně, tak také parenterálně, obzvláště jako injekce. Orální aplikace se může provádět ve formě tablet, kapslí, suspenzí, sirupů a podobně; při parenterální aplikaci se používá výhodně fyziologicky neškodných rozpouštědel.
Denní dávka sloučenin podle vynálezu pro dospělé leží v rozmezí 20 až 200 mg. Použitá dávka záviší přirozeně na tom, jak daleko pokročila nemoc, pevný nádor nebo leukemie, jaká je tělesná hmotnost, stáří a všeobecný celkový stav pacienta. Je třeba brát v úvahu také mnoho ostatních faktorů, jako je toxicita a vedlejší účinky.
Příklad 1
1,4-bis(3-/2-chlorethyl/-N-nitrosoureido)-1,4-didesoxy-D,L-treit
К míchanému roztoku 16,55 g (0,05 molu) 1,4-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)-1,4-didesoxy-D,L-treitu ve 120 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové se při teplotě v rozmezí 0 až 4 °C přidá během asi 2 hodin po částech 13,8 g (0,2 molu) práškovitého natriumnitritu.
Vsázka se míchá po dobu dalších 3 hodin při teplotě v rozmezí 0 až 4 °C a potom se reakční směs smísí s 1 200 ml vody, míchá se ještě po dobu jedné hodiny a nakonec se ochladí. Vysrážené krystaly se isolují, promyjí se vodou a etherem a vysuší se ve vakuu kysličníkem fosforečným.
Výtěžek: 9,2 g
T. t.: asi 117 až 119 °C (rozklad).
Z matečného roztoku se přes noc vyloučí další 4,4 g krystalů.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Provádí se na silikagelu 60 HF254; eluování se provádí směsí methylenchloridu a isopropylalkoholu (9,5 : 0,5)
Rf = 0,30; 0,37; 0,43.
Surový N-nitrosoderivát se rozetře na skleněné fritě s methylenchloridem a stupňovitě se promyje. Potom se překrystalizuje z tetrahydrofuranu s methylenchloridem a z octanu ethylnatého. Izolovaným produktem je 1-(3-/2-chlorethyl/-1-nitrosoureido)-4-(3-/2-chlorethyl/-3-nitrosoureido)-1,4-didesoxy-D,L-treit.
T. t.: 136 až 136,5 °C (rozklad)
Rf = 0,37
Matečné louhy z promývacích procesů a z rekrystalyzace se spojí a při teplotě místnosti se ve vakuu odpaří. Směs isomerů se rozdělí chromátograficky. Tímto způsobem se získá
1,4-^18(3-/2-01110^111-1/-3-11110080^61(10)-1 já-didesoxy-DjL-treit s teplotou tání 96 až 97 °C (rozklad). Rp = 0,3 a 1,4-bisLЗ-/2-/hlorethyl)-)-nit,roзoureldo)-),4-didesoχy-D,L-treet s teplotou tání 115 až 116 °C (rozklad), Rp = 0,43.
Analýza surové směsi isomerů a rozdělených isomerů odpovídá výpočtům.
Jako výchozí sloučenina použitý 1,4-bis(1-/3-chlorethyl/ureiido)-,,--diee1Узyr-D,L-treit se připraví následujícím způsobem:
K silně míohanému roztoku 6,0 g (0,05 mol) 1,4-diaminoo1 ^-didesojx-D^Ltrritu (H. R.
Meyer a kol., Helv. Chim. AAta, 46. 2 685 /1963/() v 70 ml vody se při teplotě . 0 až 2 °C přikape 11,0 g (0,105 molu) 2-/hlorerhy1isokyanátu. Po 1,5 hodiná/h míchání a /hlazení se vyloučené krystaly odsají a promlí se vodou, ethyl alkoholem a etherem.
Výtěžek: 14,9'g ·
T. t.: 149 až 150 °C
C^i^c^r^att^grr^í^^ie na tenké vrstvě: adsorbent silikagel G se směsí Octan ethylnatý, voda a kyselina octová (15:2:2):Ry = 0,52
Příklad 2
1,4-bis(3-/2-oheorethyl/-ninitrosruie0d-1-1,4idedosoxyerrrtrit
Meěi/la A
K míuhutribau roztoku 6,62 g (0,02 mol) 1 ,4-bis(1-/2-oh1orethyl/-ureido)-) ,4-dideso:x-eriiritia v -i? ož 100% kyselině mira-venčí se přidá při teplotě v rozmezí 0 až 4 °C během 2 hodin Ί,ι g (C/o molu) dusitcnu sodného.
ó. · -λ.:·.·γί «е.е; se po 1,5 hodiná/h mí/hání a chlazení zředí 200 ml ledové vody a extrahuje ea měbhíoexn/ll;''‘idem. Roztok se promyje vodnou suspensí kyselého uhličitanu sodného až de neutrální reak/e, vysuší se přes bezvodý síran sodný a ve vakuu se při teplotě 30 °C odpaří.
tíu/íiý zbytek se nékooikrát rozmí/há s etherem, oddekanrované roztoky se spojí a zahustí. Při o/bl a/z-trí se vyloučí nažloutlé krystaly, které se odsají a promyjí se etherem. Vysuší se přes kj ečník fosforečný.
Výtěžek: 0,78 g .
T. t.: //a 117 až i 18 °G (rozklad).
Produkt se rekrystalízuje z o/tanu ethylnatého nebo z ethylalkoholu, t. t. //a 122 °C (η, lad). .
11*0 éí < qH i pN — O .. i -j , 22)
Vyy/poteno: 30,86 % C, 4,61 % H, 21,60 % N, 18,22 % Cl;
Nalezeno: 11,20 % C, 4,82 % H, 21,18 % N, 18,11 % Cl.
Jako výchozí látka používaný 1 ,4-bis(3-/2-chl1rethyj/-ureido)-1,4-dideesoy-aretťit se připraví následujícím způsobem:
K silně míchanému roztoku 36,0 g (0,3 molu) 1,4-diamino-1,4-didesoxy--eritritu (H. R. Meyer a koX., Helv. Chim. Acta, 46, 2 685 /1943/) ve 360 ml vxiy os při teplotě v rozmezí 0 až 2 °C přikape 65,4 g (0,62 molu) 2-chlorsthylisokyaoátu.
Po čtyřech hodinách míchání a chlazení os vyloučené krystaly oddělí a promyyí os vodou, ethylakkoholem a etherem. Výtěžek činí 96 g; t. t. = 175 až 176 °C.
Produkt os rozpuutí v končentrované kyselině chlorovodíkové, přefiltruje oe přes skleněnou fritu a čirý roztok os zředí lsdovou vodou. Zíoká os 83,2 g krystalů.
T. t. : 177 až 178 °C (rozklad)
Chromatoorafis na tenké vrotvě: Provádí os na oilikagelu G za pouuití oměsi octanu ethylnatého, vody a kyseliny octové (15:2:2)
RF = 0 > 6 ·
Metoda B
K míchanému roztoku 6,60 g (0,02 molu) 1,4-bit(3-/2-chltaetlyl/sueeido1-1,4idestxeeritritu v 63 ml bezvodé kyseliny trifuooroctové os při teplotě v rozmezí 0 až 2 °C přidá během aoi 1,5 hodiny 8,22 g (0,12 molu) dusitanu oodného.
RcoIcčiozí зшёа oe po 4 hodinách míchání zředí 350 ml ledové vody a vyloučená oubotancs oe extrahuje шeShylsnchlxrideш. Reakční roztok oe promyje vodnou ouopsnzí kyoelého uhličitanu oodného do neutrální reakce, vyouší oe přeo bezvodý aí^an sxiný a ve vakuu oe zahusoí. Když oe reakční sшёs nechá otát přeo noc, vyloučí oe krystaly, které oe izolují.
Výtěžek: 1,58 g 1t4-bis(-3-/2-clltretlel/-N-nitrostsreiit)-1,4~dideesxyeritoi0s
T. t.: cca 116 až 118 °C (rozklad).
Matečný roztok oe ve vakuu a ouchý zbytek oe rozpustí při teplotě 0 °C ve 40 ml kyseliny trifSuortctc)vé. Po 3 hodinách chlazení oe roztok · jako dříve zředí vodou a extrahuje.
Roztok oe potom promyje do neutrální reakce, vysuš a Celý proceo oe ivlt£rát opakuje a zíoká oe další mnoství produktu: 1,2 g, popř. 0,84 g. Frakce oe opojí a překryotalizují oe z octanu s^y^atého nebo ethylalkoholu.
T. t.: cca 122 °C (rozklad).
Metoda C
Do míchaného a na teplotu v rozmezí 0 až 4 °C chlazeného roztoku 6,60 g (0,02 molu)
1.4- bit(3-1/2-chltrethye/-sreiit)-1 ,4‘-dideeotχ-eritoits v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové oe zavádí po dobu 3 hodin kysličník dusitý. Potom oe reakční sшёs zředí 150 ml ledové vody a extrahuje oe chloaoXoaaleш.
Zíokaný roztok oe promyje vodnou ouopenzí kyseléhx Uhličitanu soiného do neutrální reakce, vysuší oe přeo bezvodý oíran sxiný a ve vakuu oe odppaí. Zbytek oe rozpětí v octanu ethylna!ém a roztok oe chladí přeo noc.
Vyloučené žluté krystaly oe izolují, promyyí oe vodou a etherem a takto oe zíoká 0,78 g
1.4- bis(3-/2-chltre0hel/-N-ni0rtttureiio)-1,4-dideeooχ“eriirits.
T. t.: 118 až 119 °C (rozklad).
Zbytek po odpaření matečného roztoku se rozpustí při teplotě 0 °C v kyselině mravenčí a způsobem popsaným v příkladě 3 se získá dalších 0,74 g substance. Surový produkt se překrystalizuje z octanu ethylnatého.
T. t.: 122 °C (rozklad).
Metoda D
К roztoku 0,74 g (0,002 molu) 1,4-bis(3“/2-chlorethyl/-ureido)-1,4-didesoxy-2,3-O-isopropyliden-eritritu v 5 ml 99 až 100% kyseliny mravenčí se při teplotě v rozmezí 0 až 4. °C přidá během 2 hodin 0,89 g (0,012 molu) dusitanu sodného.
Reakční směs se po třech hodinách míchání a chlazení zředí 5 ml vody, další jednu hodinu se chladí a potom se dále zředí 25 ml vody. Směs se potom extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se neutralizuje roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se přes bezvodý síran sodný a ve vakuu se odpaří.
Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu 40 na sloupci. К eluování se používá směsi chloroformu a methylalkoholu (9:1).
Získá se 0,29 g 1,4-bis(3-/2-chlorethyl/-N-nitrosoureido )-1,4-didesoxy-eritritu (RF = 0,58)
T. t.: 122 °C (rozklad)
Jako výchozí sloučenina použitý 1,4-bis-(3-/2-chlorethyl/-1,4-didesoxy-2,3-O-isopropyliden-eritrit se může připravit následujícím způsobem:
Krok a)
1.4- diazido-1,4-didesoxy-eritrit:
К roztoku 17,2 g (0,2 molu) 1,2-3,4-dianhydro-eritritu (P. W. Feit, Chem. Ber. 21, 116 /1960/) ve 200 ml 95% vodného methylcellosolvu se přidá 52,0 g (0,8 molu) azidu sodného a 10,6 g (0,2 molu) chloridu amonného. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C a nakonec při teplotě varu směsi.
К ochlazené směsi se přidá 200 ml acetonu a vyloučená směs solí se odsaje. Matečný roztok se odpaří, znovu se přidá aceton a opět se izoluje vyloučená sůl. .Zbytek po odpaření matečného roztoku se eluuje 240 ml benzenu. Po dekantaci krystalizuje produkt z roztoku a izoluje se.
Výtěžek: 24,8 g
T. t. : 89 až 90 °C
Chromatografie na tenké vrstvě: Adsorbentem je silikagel 60 ^254+3361 eluud® směsí octanu ethylnatého a chloroformu (8:2)
Rp = 0,62
Krok b)
1.4- diazido-1,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-eritrit:
Rozpustí se 20,1 g (0,118 molu) 1 ,4-diazido-1,4-dídesoxy^erltritu ve saěsi 460 ml bez vodého acetonu a 16 ml 100% kyseliny sírové. Reakční směs se po 3 hodinách při teplotě 20 °C . 201010 smíchá se 100 g bezvodého uhllčitenu sodného a míchá se až do neutralizace (cca 5 hodin), potom se odsaje a ve vakuu se odpaaí.
Zbytek se zbaví zbylého acetonu tak, že se odpaří s benzenem. Zbylá směs olejovité látky a krystalů se nanese s hexanem na fritu a tak se izoluje 5,0 g nezměněné výchozí substance.
Zbytek po odpaření matečného roztoku se rozpuutí ve chloroformu, roztok se roztrepe s vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření při teplotě 50 °C ve vakuu se získá 16,7 g olejovité látky.
Chromaaoorafie na tenké vrstvě:
Adsorbentem je silikagel G, eluování se provádí směsí octanu ethylnatého a chloroformu (8:2), Rp = 0,75.
Krok c)
1,4-dianino-1,4-dedesoxy22,3-0-isppoppylieeneeritrit:
* Roztok 20,7 g (0,091 molu) 1,4niiaziii-1,4yiiieso)oχУ,3-У-УsooPeiplidie-erilritu ve 125 ml etheru se pomalu přidává k roztoku 22,5 g hydrldu hliei.ti-10tnrléhi. .ve 450 ml tetrahydrofuranu.
Reakční směs se zahřívá po’dobu 4 hodin k varu a potom se smísí s roztokem 22,0 g vínanu sodno-draselného ve 45 ml vody. Reekční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se přefiltruje.
Zbylá směs solí se promyje Oetaalχrdrofuaenea a filtrát se vysuší bezvodým sírineem sodným. Roztok se odpaří pod ochrannou dusíkovou atmosférou a zbytek se potom několikerým odpařováním zbaví benzenu. Takto získaný zbytek (14,4 g) se frakcionuje ve vakuu. Takto se získá kapalný bezbarvý olej.
T. t.: při 53,3 Pa = 79 až 81 °C
Výtěžek: 11,9 g
Dlplkirát' taje při teplotě 222 °C (rozklad), ilhydrochlorli taje při teplotě 310 °C (rozklad).
Chromaaoigrfie na tenké vrstvě:
Adsorbentem je silikagel G, eluční činidlo je směs chloroformu, meehylalkoholu, ammolaku a kyseliny octové (3:5:2:0,5).
Rp = 0,58.
Krok í) ' 1 ,4-bis(3-/2ychlieeOhχl/-ueeiiO)-1,4yiiiesixypn ,3-0-:isoireiyliain-eriiri0:
• K roztoku 5,6 g (0,035 molu) 1,4yiiaaineo1144(lidisooo-2,3-0-ilOiPOiylPdin-eriiritu v 80 ml etheru se přidá 7,75 g (0,070 molu) 2-chlirethχliiokyenátu. Po 3 hodinách míchání se vyloučená krystalická substance izoluje a překrystalizuje se z acetonu. Málo nerozpustný produkt se může ods^ra^t filtrací.
T. t.s 143,5 až 144,5 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Jako adsorbent se používá silikagel G, jako eluční činidlo směs acetonu a isopropylalkoholu (1:1)
RF = 0,81
Příklad 3 , b-sis(37C-ihleoelhyl/-N-oitrosoeidido )-1 ,6-didesoxi-D-mannit
K míchanému roztoku 3,91 g (0,01 moou) 1,6-bit(3-32-c-loret-yl/-Uleido)-1,7-dideroxy-D-mmnnntu ve 45 ml 99 až 100% kyseliny mravenčí se při teplotě v rozmezí 0 až 2 °C během dvou hodin přidá 5,52 g (0,08 molu) dusitanu sodného.
Reakční směs se ochlazuje po dobu 4 hodin a potom se zředí 220 ml ledové vody. Po další hodině míchání a chlazení se tato směs extrahuje methylenchloridem (5 x 40 ml) a nakonec octanem ethylnatým (3 x 80 ml).
Ethylacetátové extrakty se zahnut,!, paommlí se vodou a roztokem kyselého uhličitanu sodného do nehrál! reakce, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahnusí. Po několikahodinovém chlazení se izolují vyloučené krystaly.
Výtěžek: 0,1 g
T. t.: 103 až 104 °C.
Odpařený zbytek filtrátu se zpracuje methylenchloridem a po dekantaci etherem. Přitom vykrrlralizsje produkt, který se odsaje. . Tímto způsobem se získá dalších 0,56 g substance. Spojené frakce se překrylralizsjí z octanu et-yliaté-LO nebo iroplopylalkoholu.
T. t.: 108 až 109 °C (rozklad) (alfa)p* = +17,8° (c = 1, octan ettylnatý)
Pro ^2^2^8°½ (449,23)
Vyppoteno: 32,08 % C, 4,93%H. 18,76 %N, 15,77% Cl;
Nalezeno: 32,27 % C, 4,99 % H. 18,76 %N, 15,59·% Cl.
1,6-Sis(32-2-cOlor-thy-SlUieido1-1,7-dideroxy-D-mealnit používaný jako výchozí látka je možno připravit následujícím způsobem:
Za intenzivního míchání se k roztoku 7,7 g (0,037 molu) 1,7-diamino-1,7-didesoxy-D(W. N. Hawooth a koo., J. Chem. Soc. 155 31944/) v 74 ml vody přikape při teplotě 4 °C 8,28 g (0,078 molu) 2-c-lolet-llisokyaiátu. Po 3,5 hodinách míchání a chlazení se vyloučí krystalická substance, která se odsaje a promyje se vodou, ethylalkohoemm· a etherem.
Výtěžek: 13,7 g
T. t.: 175 až 176 °C (rozklad) ,
Po překrystalizování ze srnmsi kyseliny octové a vody se získá produkt s teplotou tání 177,5 °C.
(alfa)p4 = 2,93° (c = 1, d^eth^fomami^
Chromátografie na tenké vrstvě:
Jako adsorbent se použije silikagel G, jako eluční činidlo směs octanu ethylnatého, vody a kyseliny octové (10:2:2) ' HF = 0,35 .
Příklad 4 ,6-bis (3-/2“-chlorethyl/-N-nitrosoureido )-1 , 6-didesoxy-dulcit
Za míchání a chlazení na teplotu 0 až 2 °C se к roztoku 2,34 g (0,06 molu) 1,6-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)-1,6-didesoxy-dulcitu ve 200 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové přidává během asi 2 hodin 2,07 g (0,03 molu) dusitanu sodného. Po 3 hodinách se к reakční směsi přidá 120 ml ledové vody a potom se tato směs chladí další 2 hodiny.
Vyloučené krystaly se izolují a promyjí se vodou, acetonem a etherem.
Výtěžek: 2,31 g • T. t.: 140 až 143 °C (rozklad).
Po rekrystalizaci z ethylalkoholu nebo z octanu ethylnatého se získá produkt s t. t. 146 až 148 °C.
Pro C(2H22N6°8C12 <44θ,23)
Vypočteno: 32,08 % C, 4,93 % H, 18,71 % N, 15,79 % Cl; Nalezeno: 31,92 %C, 4,97 % H, 18,66 56 N, 15,62% Cl.
1,6-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)-1, 6-didesoxy-dulcit používaný jako výchozí látka, je možno připravit následujícím způsobem:
Krok a)
1,6-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)-1,6-didesoxy-2,3-4,5-di-O-isopropyliden-dulcit:
К míchanému a na teplotu 0 až 2 °C ochlazenému roztoku 13,0 g (0,05 molu) 1,6-diamino—1,6-didesoxy-2,3-4,5-di-0-isopropyliden-dulcitu (J. W. W. Morgan a kol., J. Am. Chem. Soc. 78. 2 496 /1956/) ve 130 ml vody se přikape 10,8 g (0,103 molu) 2-chlorethylisokyanátu.
Po 3,5 hodinách míchání a chlazení se vyloučené krystaly odsají a promyjí se vodou a etherem. Získá se 21,3 g substance (t. t.: 147 až 148 °C), která se překrystalizuje z acetonu;
T. t.: 185 až 186 °C (rozklad)
Chromatografie na tenké vrstvě:
Jako adsorbentu se používá silikagel G a jako elučního činidla směs acetonu a isopro, pylalkoholu 1:1.
Rp = 0,72
Krok b)
1,6-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)-1,6-didesoxy-dulcit:
7,4 g (0,0157 molu) 1,6-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)-2,3-4,5-di-O-isopropyliden-dulcitu se rozpustí ve 25 ml 85% vodné kyseliny trifluoroctové a reakční směs se nechá stát přes noc. Potom se roztok zředí 360 ml vody a ochladí. Vyloučený produkt se izoluje a promyje se vodou, ethylalkoholem a etherem.
Výtěžek: 5,7 g
T. t.: 190 až 191,5 °C (rozklad).
Tento surový produkt se prekrystalizuje ze směsi vody a kyseliny mravenčí.
T. t.: 192 °C (rozklad).
Chromátografie na tenké vrstvě:
Jako adsorbent se používá silikagel G, jako eluční činidlo směs acetonu a isopropylalkoholu 1:1
Rp = 0,62
Příklad 5
Metoda A
1,3-bis(3-/2-chlorethyl/-N-nitrosoureido)-1,2,3-tridesoxy-scilloinosit
К míchanému roztoku 1,86 g (0,005 molu) 1,3-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)-1,2,3-tridesoxy-scilloinositu ve 14,ml kyseliny trifluoroctové se při teplotě v rozmezí 0 až 2 °C přidá během 2 hodin 1,7 g (0,025 molu) dusitanu sodného.
Směs se míchá po dobu 4 hodin za chlazení a potom se smísí se 140 ml vody. Po další hodině se vyloučený krystalický produkt izoluje a promyje se vodou a etherem* Získaný surový produkt (výtěžek 1,98 g, t. t. 118 až 120 °C) se překrystalizuje z ethylalkoholu.
T. t.: 126 až 127 °C (rozklad)
Pro C,2H2OM6O7C12
Vypočteno: 33,42 % C, 4,67 % H, 19,48 % N, 16,44 % Cl;
Nalezeno: 33,44 % C, 4,81 % H, 19,14 % N, 16,31 « Cl.
Metoda В
Za míchání a chlazení na teplotu v rozmezí 0 až 2 °C se do roztoku 2,2 g (0,006 molu)
1,3-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)-1 ,2,3-třidesoxy-scillinositu ve 20 ml koncentrované kyseliny ny chlorovodíkové zavádí po dobu 4 hodin kysličník dusitý.
♦
Reakční směs se po malých částech smísí se 70 ml ledové vody a vyloučený krystalický produkt se po 30 minutách odsaje a promyje se vodou a etherem. Získá se 2,3 g 1,3-bis(3-/2-chlorethyl/-N-nitrosoureido)-1,2,3-tridesoxy-scilloinositu.
T. t.: 114 až 116 °C (rozklad)
Takto připravený surový produkt se prekrystalizuje z octanu ethylnatého a ethylalkoholu.
T. t.: 126 až 127 °C.
Jako výchozí látka použitý 1,3-bis(3-/2-chlorethyl/-ureido)*1,2,3-tridesoxy-scilloinosit se připraví následujícím způsobem:
Za silného míchání a chlazení na teplotu 0 až 2 °C se к roztoku 5,9 g (0,036 molu) 1,3-diamino-1,2,3-tridesoxy-scilloinositu ve 150 ml vody přikape 7,9 g (0,075 molu) 2-chlore thy1i sokyaná tu.
Po 3,5 hodinách míchání a chlazení se vyloučí krystalická substance, která se izoluje a promyje se vodou, ethylalkoholem a etherem.
Výtěžek: 11,7 g
T. t.: 194 až 196 °C.
Po překrystalizování ze směsi kyseliny mravenčí a vody se získá produkt o t. t. 201 až 203 °C (rozklad).
Chromatografie na tenké vrstvě:
Jako adsorbentu se používá silikagelu G a jako elučního Činidla směsi octanu ethylnatého, vody a kyseliny octové.
Rf = 0,25
Příklad 6
1,3-bis(3-/2-chlorethyl/-N-nitrosoureido)-1,3-didesoxy-scilloinosit
К intenzivně míchanému roztoku 3,89 g (0,01 molu) 1,3-bis G3-/2-chlorethyl/-ureido)-1,3-didesoxy-scilloinositu ve 46 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové se při teplotě v rozmezí 0 až 2 °C během asi 2 hodin přidá 4,8 g (0,07 molu) dusitanu sodného.
Reakční směs se po 3 hodinách míchání a chlazení smísí se 400 ml ledové vody a potom se ještě po dobu další hodiny dále míchá. Vyloučená krystalická substance se izoluje a promyje se vodou, trochou ethylalkoholu a etherem.
Výtěžek: 4,35 g
T. t.: 137 až 142 °C (rozklad)
Surový produkt se dále chromatografuje přes sloupec silikagelu 4ОЯ5 směsí acetonu a etheru 8:2. Izoluje se 3,5 g produktu s hodnotou Rp = 0,7, který se překrystalizuje z acetonu.
T. t.: 146 až 150 °C (rozklad)
Pro C!2H2ON6O8C12 (447,24)
Vypočteno: 32,32 % C
Nalezeno; 32,37 % C
4,51 % H,
4,55 % H,
18,79 % N,
18,65 % N,
15,85 % Cl;
15,79 % Cl.
Jako výchozí látka použitý 1 ,3-b:^s(3-/2-ch^Loreth^^//“urei^do)-1,3-dide^(^o^y-scill^<^i^i^c^sit se připraví následujícím způsobem:
K intenzivně míchanému a na teplotu v rozm^!^:í 0 až 2 °C chlazenému roztoku 4,67 g (0,025 molu) 1,3-dlaoieo-1,3-diiesosy--iCllsieositu (s 0,5 moly vody) (R. L. Peck a koo., J. Am. Chem. Soc. 68, 776 /1946//) v 55 ml se přikape 5,79 g (0,055 molu) 2-chloretUyliiskyanátu.
Reakční směs se míchá a chladí po dobu 3,5 hodin. Nakonec se vyloučené krystaly izolují a promyjí se vodou, ethylalkoholem a etherem.
Výtěžek: 6,15 g
T. t.: 189 až 190 °C (rozklad)
Chromaaoorraie na tenké vrstvě:
Jako adsorbeňtu se použije silikagel G a jako elučního činidla soOsí octanu ethylnatého, vody a kyseliny octové rf = 0,33
Příklad 7
Orálně aplikované tablety, obsahující 25 mg účinné látky, pro terapeutické použití, se mohou připravit podle následující receptury:
1,4-bii(3-/2-cUloretUyl/-N-nitrosoureido)-
-1,4-iideisxy-D,L--reit 25 mg
kukuřičný škrob 70 mg
laktóza 20 mg
polyviejlpyгrolidoe 2 mg
mastek 2 mg
koloidní kysličník křemičitý 0,5 mg
stearát hořečnatý 0,5 mg
Průměrná hmoonost jedné tablety činí 120 mg. Tablety se opaařují ΠΟοιου^ povlakem.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů bis(nitoosoureido)-polyolů obecného vzorce I
    BrA-B2 (I) ve kterém značí polyol s otevřerým
    6 uhlíkovými atomy řetězcem se 4 a
    až 6 uhlíkovými atomy nebo cyklický polyol se B1 a Bg ' mohou být stejné nebo rozdílné a uhlíkové atomy, výhodně třemi až skupiny obecného vzorce II jsou na uhlíkatém řetězci A vázány na dva různé šeeti uhlíkov^i atomy a značí nitrosoureidové
    X-CHo-CHo-i-C0-N- 2 2i i
    I (II) ve kterém značí
    X atom halogenu a
    Y a Z vodíkový atom nebo nitrososkupinu, přičemž jak ve skupině B^, tak ve skupině Bg. mohou být Y a Z současně pouze rozdílné,
    vyznačený tím, že se diureidoderivát obecného vzorce III (III) nh-co-nh-ch2-ch2-x ve kterém má výše uvedený význsm a Aj značí polyol 6 uhlíkovými řetězec Aj řetězcem se 4 až 6 uhlíkovými atomy nebo cyklický polyol se jejich O-acetalové deriváty a ureidoskupiny jsou na uhlíkový s otevřeným atomy, nebo vázány na jeho dva různé uhlíkové atomy, nitrozuje, a popřípadě se acetalová skupina, případně skupiny, hydírolyzuje, případně hydrolyzují zpracováním s kyselinou.
    Severografia. n. p., závod 7, Most
CS784690A 1977-12-29 1978-07-13 Process for preparing derivatives of bis/nitrosoureido/-polyoles CS201010B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77GO1386A HU176101B (en) 1977-12-29 1977-12-29 Process for producing bis-bracket-nitrozo-ureido-bracket closed-polyol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS201010B2 true CS201010B2 (en) 1980-10-31

Family

ID=10996842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS784690A CS201010B2 (en) 1977-12-29 1978-07-13 Process for preparing derivatives of bis/nitrosoureido/-polyoles

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4237273A (cs)
JP (1) JPS5495517A (cs)
AT (1) AT360045B (cs)
AU (1) AU523845B2 (cs)
BE (1) BE868988A (cs)
BG (1) BG30016A3 (cs)
CA (1) CA1108182A (cs)
CH (1) CH639363A5 (cs)
CS (1) CS201010B2 (cs)
DD (1) DD137224A5 (cs)
DE (1) DE2831094A1 (cs)
DK (1) DK155047C (cs)
ES (1) ES471778A1 (cs)
FI (1) FI69058C (cs)
FR (1) FR2415096A1 (cs)
GB (1) GB2011382B (cs)
GR (1) GR64891B (cs)
HU (1) HU176101B (cs)
IL (1) IL55138A (cs)
IT (1) IT1097647B (cs)
NL (1) NL7807587A (cs)
NO (1) NO149960C (cs)
PL (1) PL112198B1 (cs)
PT (1) PT68301A (cs)
RO (1) RO77027A (cs)
SE (1) SE446529B (cs)
YU (1) YU41314B (cs)
ZA (1) ZA783980B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2459231A1 (fr) 1979-06-19 1981-01-09 Anvar Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments
JPS5775993A (en) * 1980-10-30 1982-05-12 Tetsuo Suami Novel nitrosourea derivative and its preparation
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
WO1992000948A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-23 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of retroviral proteases
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH518270A (de) * 1969-03-07 1972-01-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Nitrosoharnstoffverbindungen
JPS5135382B2 (cs) * 1972-08-04 1976-10-01
JPS50128266A (cs) * 1974-03-26 1975-10-09
JPS5126876A (en) * 1974-08-08 1976-03-05 Suami T Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho
US4066750A (en) * 1976-08-02 1978-01-03 Astra Chemical Products Ab Lactosyl substituted ureides in ruminant feedstuff
JPS5331664A (en) * 1976-09-02 1978-03-25 Suami T Production of novel nitroso urea derivatives
JPS5395917A (en) * 1977-02-03 1978-08-22 Tokyo Tanabe Co Process for preparing nitrosourea derivative of glucopyranose
US4148921A (en) * 1977-07-13 1979-04-10 Suami T Antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
GB2011382A (en) 1979-07-11
CA1108182A (en) 1981-09-01
FR2415096A1 (fr) 1979-08-17
SE7807804L (sv) 1979-06-30
RO77027A (ro) 1981-11-04
FI69058B (fi) 1985-08-30
FR2415096B1 (cs) 1982-12-10
IT7825682A0 (it) 1978-07-14
PL208436A1 (pl) 1979-07-02
SE446529B (sv) 1986-09-22
NO782447L (no) 1979-05-02
PL112198B1 (en) 1980-09-30
IL55138A0 (en) 1978-09-29
AU3802778A (en) 1980-01-17
DK155047B (da) 1989-01-30
DK155047C (da) 1989-06-26
BE868988A (fr) 1979-01-15
NL7807587A (nl) 1979-07-03
AT360045B (de) 1980-12-10
HU176101B (en) 1980-12-28
DK317878A (da) 1979-06-30
ATA500178A (de) 1980-05-15
GR64891B (en) 1980-06-06
IT1097647B (it) 1985-08-31
PT68301A (de) 1978-08-01
FI69058C (fi) 1985-12-10
CH639363A5 (de) 1983-11-15
DD137224A5 (de) 1979-08-22
JPS6250461B2 (cs) 1987-10-24
IL55138A (en) 1982-05-31
YU169978A (en) 1982-10-31
NO149960C (no) 1984-07-25
US4237273A (en) 1980-12-02
AU523845B2 (en) 1982-08-19
BG30016A3 (en) 1981-03-16
DE2831094A1 (de) 1979-07-12
YU41314B (en) 1987-02-28
DE2831094C2 (cs) 1988-12-15
ZA783980B (en) 1979-07-25
GB2011382B (en) 1982-08-18
JPS5495517A (en) 1979-07-28
ES471778A1 (es) 1979-02-01
FI782238A (fi) 1979-06-30
NO149960B (no) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0323171B1 (en) Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them
US9315523B2 (en) Cyclic dinucleosides
SE451015B (sv) Substituerade moranolinderivat
CZ342595A3 (en) Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
HU186107B (en) Process for preparing imidazo-tetrazine derivatives
EP0031128B1 (en) (e)-5-(2-halogenovinyl)-arabinofuranosyluracil, process for preparation thereof, and uses thereof
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
EP0024290A1 (de) 8-Phenyl-purine, ihre Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
JPS63295589A (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
GB2157289A (en) Oxazino-and thiazinoisoquinolines
SK103093A3 (en) New active compounds
CS201010B2 (en) Process for preparing derivatives of bis/nitrosoureido/-polyoles
SE452884B (sv) Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar
EP0207345B1 (en) 4,7-Dihydrothieno[2,3-b]pyridine derivatives, process thereof, and agents for cardiovascular diseases
EP0180158A1 (en) Thiadiazine compound, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
SE452980B (sv) Ureidomellanprodukt for framstellning av antitumormedel
HU181495B (en) Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
CS224607B2 (en) Method for producing 1-amino-1,3,5-triazine-2,4(1h,3h) dione
CS208115B2 (en) Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols
US4282225A (en) Thiazole derivatives useful in therapy as anti-depressant agents
US5095017A (en) 1,2-dihydropyrido(3,4,-b)pyrazines as fungicides
US4732906A (en) Dioxolobenzizoxazole derivatives
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
US20040132765A1 (en) Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids