DK155047B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-(nitrosoureido)-polyolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-(nitrosoureido)-polyolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155047B DK155047B DK317878AA DK317878A DK155047B DK 155047 B DK155047 B DK 155047B DK 317878A A DK317878A A DK 317878AA DK 317878 A DK317878 A DK 317878A DK 155047 B DK155047 B DK 155047B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bis
- chloroethyl
- mixture
- didesoxy
- water
- Prior art date
Links
- -1 NITROSOUREIDO Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 11
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 12
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 12
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N butane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 8
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UNXHWFMMPAWVPI-IMJSIDKUSA-N L-threitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JSBOOJIFKJXLAF-OCAPTIKFSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2s,3r)-4-(2-chloroethylcarbamoylamino)-2,3-dihydroxybutyl]urea Chemical compound ClCCNC(=O)NC[C@H](O)[C@H](O)CNC(=O)NCCCl JSBOOJIFKJXLAF-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLMKXBFBKPFYMX-ZYUZMQFOSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3r,4r,5r)-6-(2-chloroethylcarbamoylamino)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexyl]urea Chemical compound ClCCNC(=O)NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNC(=O)NCCCl LLMKXBFBKPFYMX-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 2
- JSBOOJIFKJXLAF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[4-(2-chloroethylcarbamoylamino)-2,3-dihydroxybutyl]urea Chemical compound ClCCNC(=O)NCC(O)C(O)CNC(=O)NCCCl JSBOOJIFKJXLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXBAEBEXLEPKR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[4-[2-chloroethylcarbamoyl(nitroso)amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NCC(O)C(O)CN(N=O)C(=O)NCCCl UYXBAEBEXLEPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XDPGXUIEXVDTAK-KVTDHHQDSA-N (2r,3r,4r,5r)-1,6-diaminohexane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN XDPGXUIEXVDTAK-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HYXRUUHQXNAFAJ-ZXZARUISSA-N (2s,3r)-1,4-diaminobutane-2,3-diol Chemical compound NC[C@H](O)[C@H](O)CN HYXRUUHQXNAFAJ-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- PDHWCVRAWIIKPC-ZXZARUISSA-N (2s,3r)-1,4-diazidobutane-2,3-diol Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@H](O)[C@H](O)CN=[N+]=[N-] PDHWCVRAWIIKPC-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- HYXRUUHQXNAFAJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diaminobutane-2,3-diol Chemical compound NCC(O)C(O)CN HYXRUUHQXNAFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOLEWLIPXPTQK-ZYUZMQFOSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3r,4r,5r)-6-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydroxyhexyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNC(=O)N(CCCl)N=O MQOLEWLIPXPTQK-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- DGHOCXJONPLHGT-OCAPTIKFSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2s,3r)-4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC[C@H](O)[C@H](O)CNC(=O)N(CCCl)N=O DGHOCXJONPLHGT-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- DGHOCXJONPLHGT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NCC(O)C(O)CNC(=O)N(CCCl)N=O DGHOCXJONPLHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-LKPKBOIGSA-N 1D-chiro-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-LKPKBOIGSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQMZEJRWWLMAQ-OCAPTIKFSA-N 3-(2-chloroethyl)-1-[(2s,3r)-4-[2-chloroethylcarbamoyl(nitroso)amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)C[C@H](O)[C@H](O)CN(N=O)C(=O)NCCCl VJQMZEJRWWLMAQ-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- VJQMZEJRWWLMAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1-[4-[2-chloroethylcarbamoyl(nitroso)amino]-2,3-dihydroxybutyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CC(O)C(O)CN(N=O)C(=O)NCCCl VJQMZEJRWWLMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009916 Yoshida Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GNIYUCBRSA-N muco-inositol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GNIYUCBRSA-N 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical group NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Description
DK 155047 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bis-(nitrosou-reido)-polyolderivater med den almene formel 5 B1 - A - B2 (I) hvor A betyder en åbenkædet polyol med 4-6 carbonatomer eller en cyclisk polyol med 6 carbonatomer, og B1 og B2, der kan være ens eller forskellige og er bundet til carbon-10 kæden A ved to forskellige carbonatomer, betyder nitrosourei-dogrupper med den almene formel X - CH2 - CH2 - N - CO - NH - (II)
15 NO
eller med den almene formel 20 X - CH2 - CH2 - NH - CO - N - (III)
25 NO
hvor X betyder et halogenatom.
I forbindelserne med den almene formel (I) kan A hensigtsmæssigt være en di- eller tridesoxysukkeralkohol, 30 nemlig et tetritol-, pentitol-, hexitol- eller et cyclisk hexitolderivat af vilkårlig konfiguration, således f.eks. et erythritol-, D,L-threitol-, D-threitol-, L-threitol-, D--mannitol-, dulcitol-, D-sorbitol-, D-iditol-, L-iditol-D-arabitol-, ribitol-, xylitol-, scilloinositol-, D-inosi-35 tol- eller mucoinositolderivat.
Den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et diureidoderivat med den almene formel 40
DK 155047 B
2
NH - CO - NH - CH2 - CH2 - X
η / A1 (IV) \
5 NH - CO - NH - CH2 - CH2 - X
hvor X har den ovenfor angivne betydning, og A1 betyder en åbenkædet polyol med 4-6 carbonatomer eller en cyclisk polyol med 6 carbonatomer eller O-acetalderivater deraf, og ureido-10 grupperne er bundet til carbonkæden A1 ved to forskellige carbonatomer i denne, nitroseres, og at åcetalgruppen eller -grupperne eventuelt hydrolyseres ved behandling med en syre.
Når A1 i forbindelserne med den almene formel (IV) 15 betyder et O-acetalderivat af polyolen, er det hensigtsmæssigt et isopropyliden- eller benzylidenderivat.
Udgangsforbindelserne med den almene formel (IV) er hidtil ukendte. Deres fremstilling kan ske på kendt måde [T.P. Johnston og medarbejdere, J. Med. Chem., 6. 669 2 0 (1963)], idet man omsætter en forbindelse med den almene formel H2N-A1-NH2 25 hvor A1 har den ovenfor angivne betydning, med et 2-halogenethyl isocyanat eller et 3-(2-halogenethyl)-1-methyl-l-nitro-sourinstof eller omsætter et diisocyanatderivat med den almene formel 30 OCN-A^-NCO (V) hvor A1 har den ovenfor angivne betydning, med en 2-halogen-ethylamin eller ethylenimin, i sidstnævnte tilfælde behandles der yderligere med en halogensyre.
35 Forbindelserne med den almene formel (IV) kan ligele des nitroseres med alkalimetalnitrit, N203, N204 eller nitro-sylchlorid i nærværelse af en uorganisk eller organisk syre ved kendte metoder [E.H. White, J. Am. Chem. Soc. 77, 6008
DK 155047 B
3 (1966), T.P. Johnston og medarbejdere, J. Med. Chem. 9, 892 (1966)]. Det er fordelagtigt at anvende vandfrie, organiske syrer, såsom trifluoreddikesyre, myresyre eller eddikesyre, ved reaktionen. De rå N-nitrosoderivater renses ved om-5 krystallisation og/eller chromatografi.
Forbindelserne med den almene formel (I) har gunstigere cytostatiske og toksiske egenskaber end de kendte repræsentanter, f.eks. 1,3-bis-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstof (BCNU), for denne forbindelsestype [T.P. Johnston og medar-10 bejdere, J. Med. Chem., 6, 669 (1963); V. DeVita og medarbejdere, Cancer Res., 25, 1876 (1965); H.H. Hansen og medarbejdere, Cancer Res., 31/ 223 (1971)].
I J. Med. Chem. 9, 882-911 (1966), er der beskrevet BCNU-derivater med mange forskellige bærermolekyler, herunder 15 eventuelt substitueret cycloalkyl, aromatiske og heterocycli-ske ringe. Derimod er der i denne artikel ikke nævnt forbindelser, som indeholder den polyolbærer, som er essentiel for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
20 Den funktionelle gruppe i BCNU-derivaterne er en 1- eller 2-halogenethyl-nitrosoureidogruppe, og der er i ovennævnte artikel påvist en antitumorvirkning for nogle forbindelser (side 909, gruppe E, nr. 7-9) med benzen eller cyclo-hexan som bærergruppe. En direkte sammenligning mellem de i 25 artiklen angivne virkninger og de virkninger, som er angivet i nedenstående tabeller II-IV for forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ikke mulig, fordi der er angivet forskellige virkningsparametre (LD^g, optimal dosis og negativ logaritme til antal dræbte celler i artik-30 len, LD50, helbredelse, levetidsforlængelse og terapeutisk index (TI) i nedenstående tabeller).
Imidlertid vil det ses, at den anvendte sammenligningsforbindelse (forbindelse nr. 6) netop er BCNU, kendt fra ovennævnte artikel, og det vil af tabel II-IV ses, at 35 denne forbindelse er væsentligt mindre aktiv end forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Dette 4
DK 155047 B
viser, at netop bærermolekylet spiller en afgørende rolle, hvad angår effekt og toksikologi for de anvendte forbindelser.
Den biologiske virkning af de her omhandlede forbin-5 delser påvises på nogle eksperimentelle dyretumorer med nedenstående forbindelser: 1. 1,4-Bis-[3-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureido]-1,4--didesoxy-D,L-threitol.
2. 1, 6-Bis-[3-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureido]-1,6-10 -didesoxy-D-mannitol.
3. 1,3-Bis-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3--tridesoxy-scilloinositol.
4. 1-[ 3-(2-Chl orethyl) -3-nitrosoureido]-4-[3-(2-chlorethyl) -1-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol.
15 5. 1,4-Bis-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]-1,4- -didesoxy-D,L-threitol.
6. BCNO [1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstof] (sammenligningsforbindelse) 20 I. Akut toksicitet
Dyreart: BDF^-mus af begge køn.
Behandling: med et volumen på 0,2 ml/10 g legems vægt af en suspension af forsøgsforbindelsen i 2%'s vandig "Tween-80"-opløs-25 ning.
Antal dyr: 10/dosis.
Antal doser: 6.
Observationstidsrum: 21 dage.
30 35 5
Tabel I
DK 15 5 O 4 7 B
Forbindelsens LD50-værdi i mg/kg betegnelse i.p. p.o.
5 1 80 135 2 110 250 3 40 100 4 80 130 10 5 40 75 6 36 40 II. Undersøgelse af den tumorhæmmende virkning Overføring af tumorer (transplantation): 15 Ved Leukæmi- og Ascites-tumorer foretages transplan tationen med 105-107 celler i.p., men ved de faste tumorer fuldføres overføringen subcutant med tumorpartiklerne ved hjælp af en trokart.
Behandling: Til musene indgives 0,1 ml volumen/10 g 20 legemsvægt af en 2%'s "Tween-80"-suspension af den forbindelse, der skal undersøges, og rotterne behandles med 0,1 ml/100 g legemsvægt af en 5%!s ,,Tween-80"-suspension af forsøgsforbindelsen.
Dyrenes vægt ved begyndelsen: mus: 20-30 g 25 rotter: 140-160 g
Bedømmelse: Bedømmelsen af tumorerne af Ascites- og Leukæmi-typen (undtagen tumorerne ved Rauscher-Leukæmi) sker på grundlag af forlængelsen af levetiden og helbredelsen.
30
Forlængelse Levetiden af de behandlede dyr x 100 af levetiden - - 100 i % Levetiden af de ubehandlede kontroldyr 35 Helbredelse =90 dage tumorfri overlevelse efter overførin gen.
DK 155047 B
6
Ved forsøgene med faste tumorer [Harding-Passey Melanoma, S-180 og Yoshida Sarcoma] måles vægten af de udtagne tumorer, og hæmningen udregnes efter nedenstående formel 5 Vægt af den behandlede tumor x 100 Hæmning =100--- Vægt af kontroltumor
Der gås frem på lignende måde ved Rauscher-Leukæmi.
10 Her vejes milten svarende til tumoren, og hæmningen udregnes med ovenstående formel.
ld50 15 TI = Terapeutisk indeks = - , hvor DC50 er den dosis, dc50 som giver fuldstændig helbredelse i 50% af de behandlede dyr.
7
Tabel II
DK 155047 B
Helbre-
Forbin- Forlæn- delse 5 deIsens gelse af (90 dages
beteg- mg/kg dosis levetiden overle-Tumor nelse fra 2. dag % velsestid) TI
10 L-120- 1. 7,5 1 x i.p. 45 2/8 } -Leukæmi 15,0 1 x i.p. 29 3/8 } 4,9 (Art: BDF^-mus) 30,0 1 x i.p. 230 7/8 } 12.5 1 x p.o. 23 1/8 ) 15 25,0 1 x p.o. 111 3/8 ) 3,2 50.0 1 x p.o. 84 4/8 ) 12.5 2 x p.o. 12 1/8 ) 25.0 2 x p.o. 46 5/8 } 3,7 20 50,0 2 x p.o. - 7/8 ) 12.5 3 x p.o. 30 3/8 } 3,2 25.0 3 x p.o. 58 6/8 ) 25 2. 1,0 4 x i.p. 58 0/10 3,0 4 x i.p. 158 3/10 10.0 4 x i.p. 140 8/10 3. 15,0 1 x i.p. 180 5/8 30 10,0 4 x p.o. 61 1/7 6. 3,0 4 x i.p. 40 0/8 } 1,4 10.0 4 x i.p. 405 6/7 } 35 24,0 1 x p.o. 48 0/8 } <1 10.0 4 x p.o. 106 1/8 ) 40 45 50 8
Tabel II (fortsat)
DK 155047 B
Helbre- 5 Forbin- Forlæn- delse delsens gelse af (90 dages beteg- mg/kg dosis levetiden overle-
Tumor nelse fra 2. dag % velsestid) TI
10 P-388- 1. 12,0 4 x i.p. 161 7/8 } -Leukæmi 5,0 4 x i.p. 150 0/8 } 2,6 (Art: BDF^-mus 7,5 4 x i.p. 240 4/8 } 15.0 4 x i.p. - 7/8 } 15 10.0 4 x p.o. 77 0/8 } 15.0 4 x p.o. 120 2/8 } 1,6 20.0 4 x p.o. 141 4/8 ) 20 2. 10,0 4 x i.p. 131 0/8 3. 3,0 4 x i.p. 101 0/8 6. 3,0 4 x i.p. 51 0/8 } 25 4,0 4 x i.p. 63 0/8 ) 1,3 8.0 4.x i.p. 100 5/8 ) 16.0 4 x i.p. toksisk 0/8 ) 4.0 4 x p.o. 52 0/8 ) 30 8,0 4 x p.o. 219 2/8 } 0,7 16.0 4 x p.o. 137 4/7 } 35 NK/Ly Ascites 1. 1,5 4 x i.p. - 6/8 ) 11,7
Lymphoma 3,0 4 x i.p. - 8/8 ) (Art: CFLP-mus) 30.0 4 x p.o. 89 1/7 40 2. 0,3 4 x i.p. - 6/7 3. 0,1 4 x i.p. - 7/7 10.0 4 x p.o. 61 1/7 45 6. 0,3 4 x i.p. - 0/7 ) 1.0 4 x i.p. - 5/7 } 10 3.0 4 x i.p. - 7/7 ) 50
Tabel II (fortsat) 9
DK 155047 B
5 Helbre-
Forbin- Forlæn- delse delsens gelse af (90 dages beteg- mg/kg dosis levetiden overle-
Tumor nelse fra 2. dag % velsestid) TI
10 _____;___
Ehrlich- 1. 0,75 4 x i.p. 80 1/8 ) -Ascites 1,5 4 x i.p. 178 5/8 } 6,6
Carcinoma 6,0 4 x i.p. 185 6/8 } 15 (Art: CFLP-mus) 12,0 4 x i.p. 95 5/7 } 10.0 4 x p.o. 57,2 3/7 2. 1,0 5 x i.p. 96 4/7 20 3. 1,0 5 x i.p. 46 2/7 6. 3,05xi.p. 60 1/6 25 10,0 5 x p.o. 83 0/7 ) - 20.0 4 x p.o. 52,9 0/8 ) 30 35 40 45 50
Tabel III
10
DK 155047 B
5
Forbin- TI = delsens Hæm- LD^q beteg- mg/kg dosis ning
Tumor nelse fra 2. dag % ED5Q Antal dyr 10____
Rausher-Leukæmi 1. 10,6 6 x i.p. 78 10/dosis (Art: CFLP-mus) 1.0 4 x i.p. 57 } 15 3,0 4 x i.p. 68 } 20 10.0 4 x i.p. 100 } 1.0 4 x p.o. 10 } 3.0 4 x p.o. 73 } 17 20 10,0 4 x p.o. 100 } 2. 10,0 4 x i.p. 86 3. 10,0 6 x i.p. 100 25 4. 10,0 4 x i.p. 100 10.0 4 x p.o. 100 30 5. 3,0 4 x i.p. 75 10.0 4 x p.o. 100 6. 10,0 6 x i.p. 97 35 1,5 4 x i.p. 35 } 5.0 4 x i.p, 60} 2,0 6.0 4 x i.p. 90 } 40 1,5 4 x p.o. 35 } 3.0 4 x p.o. 45} 1,6 6.0 4 x p.o. 50 } 12.0 4 x p.o. 91 } 45 ’ 50
Tabel III (fortsat) 11
DK 155047 B
5 Forbin- TI = delsens Hæm- LD50 beteg- mg/kg dosis ning -
Tumor nelse fra 2. dag % EDjq Antal dyr 10
Harding- 1. 24,0 1 x i.p. 81 ) - 10/dosis
Passey 10,0 5 x p.o. 96 }
Melanoma 15 (Art: CFLP-mus, 2. 10,0 9 x i.p. 42 behandling fra 4. dagen efter 10,0 9 x p.o. 59 transplantation) 20 3. 3,0 9 x i.p. 54 10.0 9 x p.o. 38 6. 3,0 9 x i.p. 64 } 25 3,0 9 x p.o. 71 } S-180 s.c. 1. 3,0 2 x i.p. 43 8/dosis
Sarcoma 30 (Art: CFLP-mus) 12,0 4 x i.p. 80 3,0 4 x i.p. 10 ) 5.0 4 x i.p. 35 } 3,1 10.0 4 x i.p. 80 } 35 10.0 4 x p.o. 42 15.0 1 x p.o. 44} 5,4 30.0 1 x p.o. 62 } 40 2. 10,0 5 x i.p. 56 30.0 5 x p.o. 51 45 6. 10,0 5 x i.p. 65 3.0 5 x i.p. 42} 1,7 10.0 5 x i.p. 65 } 50 10,0 5 x p.o. 32 10.0 4 x p.o. 37} 0,7 15.0 5 x p.o. 80 }
Tabel III (fortsat) 12
DK 155047 B
5
Forbin- TI = delsens Hæm- LD50 beteg- mg/kg dosis ning -
Tumor nelse fra 2. dag % ED^q Antal dyr 10 ____
Yoshida 1. 24 1 x i.p. 76 7/dosis s.c. Sarcoma (Art: CFY-rotter) 12 4 x i.p. 99 15 1 4 x p.o. 10 } 34xp.o. 50) 11,2 10 4 x p.o. 73 } 20 2. 10 4 x i.p. 84 30 4 x i.p. 75 3. 10 4 x i.p. 86 25 4. 10 4 x i.p. 82 3 4 x p.o. 50 5. 10 2 x p.o. 99 30 3 4 x p.o. 62 6. 10 4 x i.p. 95 35 10 4 x p.o. 100 } 34xp.o. 45) 3,2 1 4 x p.o. 38 ) 40 45 50
Tabel IV
13
DK 155047 B
5 Helbredelse
Forbin- (90 dages beteg- mg/kg dosis overlevel-
Tumor nelse fra 6. dag sestid) Bemærkninger 10
Godt udviklet 1. 50 1 x i.p. 5/7 Den udviklede
Yoshida tumor kan sær- s.c. Sarcoma 2. 30 1 x i.p. 4/7 deles vanske ligt påvirkes.
15 6. 30 1 x i.p. 0/7 De ubehandlede dyr dør inden for 7-10 dage 20 III. Undersøgelser til konstatering af virkningens art ocr varighed
Mus med Ehrlich-Ascites-Carcinoma behandles med ækvi-toksiske doser af forbindelserne 1, 2 og 6 én gang i.p. på 25 6. dagen efter transplantationen. Varigheden af virkningen undersøges ved bestemmelse af det samlede antal af Ascites-cellerne, og virkningsmåden undersøges ved bestemmelse af Mitose-indeksene1 og Thimidin-indeksene2. Det konstateres, at forbindelserne 1 og 2 i ca. 35 dage hæmmer stigningen i 30 det samlede antal celler, hvorimod der kun kan påvises hæmning i 17 dage af forbindelse 6. Med hensyn til virkningens kvalitet formindsker forbindelserne 1 og 2 Mitose- og Thimidin- indekset 90% inden for ca. 24 timer, hvorimod aftageisen efter indgift af forbindelse 6 kun er 45-50%, og den når 35 sit maksimum på 4. dagen.
Mitose-indeks = Antal af de celler, der deler sig, pr.
2 1000 tumorceller.
40 2 Thimidin-indeks = Inkorporeringsmasse af 3H-Thimidin i tumorcellernes desoxyribonucleinsyre (DNS).
DK 155047 B
14 IV. Resultaterne af de biologiske undersøgelser kan sammenfattes i nedenstående punkter; 1) Virkningerne af forbindelserne med der almene formel (I) er ved de fleste tumorforsøg gunstigere, i flere 5 tilfælde [f.eks. ved Ehrlich-Ascites-Carcinoma,
Leukæmi P-388] en størrelsesorden gunstigere end referenceforbindelsen, BCNU.
2) De her omhandlede forbindelser er også særdeles virksomme ved Leukæmi L-1210 ved peroral indgift, medens 10 den orale virkning af BCNU er ubetydelig.
3) Den overordentlig ondartede Yoshida-subcutan-Sarcoma, der dræber dyrene i løbet af 7-8 dage, helbredes for et højt procenttals vedkommende af de her omhandlede forbindelser ved en sen éngangsbehandlig på 6. dagen, 15 hvorimod BCNU viser sig at være uvirksomt i dette system.
4) Virkningen af éngangsbehandlingen med de her omhandlede forbindelser er mere varig end behandlingen med BCNU.
20 5) Virkningen på kernedelingen og på syntesen af desoxy- ribonucleinsyre er også kvalitetsmæssigt forskellig fra virkningen af BCNU. Den indtræder hurtigere og er meget stærkere end efter indgift af BCNU.
6) Den orale og parenterale akutte toksicitet af de her 25 omhandlede forbindelser er gunstigere end toksiciteten af BCNU.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan indgives terapeutisk såvel oralt som parenteralt, især som injektion.
Den orale indgift kan ske i form af tabletter, kapsler, 30 suspensioner, sirupper og lignende. Ved parenteral indgift sker denne med et fysiologisk acceptabelt opløsningsmiddel.
Dagsdosen af forbindelserne for en voksen ligger på mellem 20 og 200 mg. Den anvendte dosis afhænger naturligvis af, hvor vidt sygdommen, de faste tumorer eller Leukæmien 35 er fremskredet, samt hvilken legemsvægt, alder og almen sundhedstilstand patienten har. Der skal også tages andre
DK 155047 B
15 faktorer, såsom toksicitet og bivirkninger, i betragtning.
Opfindelsen belyses ved hjælp af nedenstående eksempler.
5 Eksempel 1 1,4-Bis-[3-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureido] -1,4-didesoxy--D,L-threitol_
Til en omrørt opløsning af 16,55 g (0,05 mol) 1,4--bis-[3-(2-chlorethyl)-ureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol i 10 120 ml vandfri trifluoreddikesyre sættes portionsvis 13,8 g (0,2 mol) pulveriseret natriumnitrit ved 0-4°C i løbet af ca. 2 timer. Blandingen omrøres ved 0-4°C i yderligere 3 timer og blandes derpå med 1200 ml vand, omrøres i yderligere 1 time og afkøles. De udskilte krystaller isoleres, 15 vaskes med vand og ether og tørres i vakuum over phosphor-pentoxid. Udbytte: 9,2 g (en blanding af de isomere), smp.: ca. 117-119“C (sønderdeling). Fra moderluden udskiller der sig yderligere 4,4 g krystaller natten over.
Tyndtlagschromatografi (TC) : på kiselgel 60 HF254+366~ 20 (Reanal, Budapest) -adsorbent: elueringen sker med en 9,5:0,5-blanding af methylenchlorid og isopropanol: Rf = 0,30, 0,37, 0,43.
Det rå nitrosoderivat opslæmmes med methylenchlorid på en glasfritte og vaskes lagvis, hvorpå det omkrystal-25 liseres fra en blanding af tetrahydrofuran og methylenchlorid og fra ethylacetat. Det isolerede produkt er l-[3-(2-chlor-ethyl) -1-nitrosoureido] -4 - [ 3 - (2-chlorethyl) -3-nitrosoureido] --1,4-didesoxy-D,L-threitol, smp.: 136-136,5eC (sønderdeling),
Rf = 0,37.
30 Modervæskerne fra vaskeprocesserne og fra omkrystal liseringen forenes og inddampes i vakuum ved stuetemperatur. Blandingen af de isomere adskilles chromatografisk. På denne måde fås 1,4-bis-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]-1,4— didesoxy-D,L-threitol [smp.: 96-97°C (sønderdeling), Rf = 35 0,3] og l,4-bis-[3-(2-chlorethyl)-1-nitrosoureido]-1,4-di-
DK 155047B
16 desoxy-D,L-threitol [smp.: 115-116°C (sønderdeling), Rf = 0,43].
Analyserne af den rå isomerblanding af de adskilte isomere svarer til den beregnede.
5 Den som udgangsforbindelse anvendte 1,4-bis-[3-(2- -chlorethyl)-ureido]-1,4-didesoxy-D,L-threitol fremstilles på nedenstående måde:
Til en kraftigt omrørt opløsning af 6,0 g (0,05 mol) 1.4- diamino-1,4-didesoxy-D,L-threitol [H.R. Meyer og medar-10 bejdere, Helv. Chim. Acta, 46, 2685 (1963)] i 70 ml vand dryppes 11,0 g (0,105 mol) 2-chlorethylisocyanat ved 0-2°C. Efter 3,5 timers omrøring og afkøling frasuges de udskilte krystaller, og de vaskes med vand, ethanol og ether. Udbytte: 14,9 g, smp.: 149-150°C, 15 TC: på kiselgel G-adsorbent (Reanal, Budapest) med en 15:2:2--blanding af ethylacetat, vand og eddikesyre: Rf = 0,52.
Eksempel 2 1.4- Bis- [3- (2-chlorethyl) -N-nitrosoureido] -1,4-didesoxy” 20 ervthritol_
Metode A
Til en omrørt opløsning af 6,62 g (0,02 mol) 1,4--bis-[3-(2-chlorethyl)-ureido]-1,4-didesoxy-erythritol i 99-25 -100%'s myresyre sættes 4,14 g (0,06 mol) natriumnitrit ved
0-4°C i løbet af 2 timer. Efter 3,5 timers omrøring og afkøling fortyndes reaktionsblandingen med 200 ml isvand og ekstraheres med methylenchlorid. Opløsningen vaskes neutral med en vandig suspension af natriumhydrogencarbonat, tørres 30 over natriumsulfat og inddampes ved 30°C i vakuum. Den tørre remanens (en blanding af de isomere) behandles flere gange med ether, og de dekanterede opløsninger forenes og koncentreres. Ved afkøling udskiller der sig bleggule krystaller, der frasuges og vaskes med ether. De tørres over phos-35 phorpentoxid. Udbytte: 0,78 g 1,4-bis-[3-(2-chlorethyl)-3--nitroureido]-l,4-didesoxy-erythritol, smp.: ca. 117-118°C
DK 155047 B
17 (sønderdeling). Produktet omkrystalliseres fra ethylacetat eller ethanol. Smp.: ca. 122°C (sønderdeling).
Analyse: C^oHigNgOgC^ (389,22):
Beregnet: C = 30,86%, H = 4,63%, N = 21,60%, Cl = 18,22%.
5 Fundet: C = 31,20%, H = 4,82%, N = 21,38%, Cl = 18,11%.
Rf = 0,58 (på kiselgel HF i en blanding af chloroform og methanol i forholdet 9:1).
Den som udgangsforbindelse anvendte l,4-bis-[3-(2--chlorethyl)-ureido]-l,4-didesoxy-erythritol fremstilles på 10 nedenstående måde:
Til en kraftigt omrørt opløsning af 36,0 g (0,3 mol) 1,4-diamino-l,4-didesoxy-erythritol [H.R. Meyer og medarbejdere, Helv. Chim. Acta, 46, 2685 (1943)] i 360 ml vand dryppes 65,4 g (0,62 mol) 2-chlorethylisocyanat ved 0-2"C.
15 Efter 4 timers omrøring og afkøling frasuges de udskilte krystaller, og de vaskes med vand, ethanol og ether. Udbytte: 96 g, smp.: 175-176“C. Produktet opløses i koncentreret saltsyre, filtreres gennem en glasfritte, og den klare opløsning fortyndes med isvand. Der fås 83,2 g krystaller, 20 smp.: 177-178°C (sønderdeling).
TC: på kiselgel G-adsorbent med en 15:2:2-blanding af ethylacetat, vand og eddikesyre: Rf = 0,6.
Metode B
25 Til en omrørt opløsning af 6,60 g (0,02 mol) 1,4- -bis-[3-(2-chlorethyl)-ureido]-l,4-didesoxy-erythritol i 63 ml vandfri trifluoreddikesyre sættes 8,22 g (0,12 mol) natriumnitrit ved 0-2°C i løbet af ca. 1,5 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 350 ml isvand efter 4 timers omrø-30 ring, og den udskilte forbindelse ekstraheres med methylen-chlorid. Opløsningen vaskes neutral med en vandig suspension af natriumhydrogencarbonat, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Ved henstand natten over udskiller der krystaller, der isoleres: 1,58 g. Der fås l,4-bis-[3-35 -(2-chlorethyl) -3-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-erythritol, smp.: ca. 116-118°C (sønderdeling). Moderluden (en blanding
DK 155047 B
18 af de isomere) inddampes i vakuum, og den tørre remanens opløses i 40 ml trifluoreddikesyre ved 0°C. Efter 3 timers afkøling fortyndes opløsningen som tidligere med vand og ekstraheres. Opløsningen vaskes neutral, tørres og koncen-5 treres. Hele processen gentages to gange, og på denne måde fås yderligere produktmængder: henholdsvis 1,2 g og 0,84 g. Fraktionerne forenes og omkrystalliseres fra ethylacetat eller ethanol. Smp.: ca. 122°C (sønderdeling).
10 Metode C
Til en omrørt og til 0-4°C afkølet opløsning af 6,60 g (0,02 mol) l,4-bis-[3-(2-chlorethyl)-ureido]-l,4-didesoxy--erythritol i 50 ml koncentreret saltsyre ledes N203 i 3 timer. Blandingen fortyndes dernæst med 150 ml isvand og 15 ekstraheres med chloroform. Opløsningen vaskes neutral med en vandig natriumhydrogencarbonatsuspension, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen (en blanding af de isomere) opløses i ethylacetat og afkøles natten over.
De udskilte, gule krystaller isoleres, vaskes med vand og 20 ether. På denne måde fås 0,78 g l,4-bis-[3-(2-chlorethyl)--3-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-erythritol. Smp.: 118-119°C
(sønderdeling). Inddampningsremanensen fra moderluden opløses i myresyre ved 0°C, og på den i metode B beskrevne måde fås yderligere 0,74 g af ovennævnte isomere. Råproduktet omkry-25 stalliseres fra ethylacetat, smp.: 122°C (sønderdeling), som er identisk med produktet fra metode A.
Metode D
Til en opløsning af 0,74 g (0,002 mol) l,4-bis-[3-30 - (2-chlorethyl) -ureido] -l,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden- erythritol i 5 ml 99-100%'s myresyre sættes 0,89 g (0,012 mol) natriumnitrit ved 0-4°C i løbet af 2 timer. Efter 3 timers omrøring og afkøling fortyndes blandingen med 5 ml vand, den afkøles i yderligere 1 time og fortyndes dernæst 35 yderligere med 25 ml vand. Dernæst ekstraheres blandingen med chloroform. Chloroformopløsningen neutraliseres med en
DK 155047 B
19 kaliumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsuflat og inddampes i vakuum. Inddampningsremanensen (en blanding af de isomere) chromatograferes over en søjle, der er fyldt med kiselgel 40 (Reanal, Budapest). Til elueringen anvendes 5 en 9:l-blanding af chloroform og methanol.
Der fås 0,29 g l,4-bis-[3-(2-chlorethyl)-N-nitroso-ureido]-l,4-didesoxy-erythritol (Rf = 0,58), smp.: 122 °C
(sønderdeling).
Den som udgangsforbindelse anvendte l,4-bis-[3-(2-10 -chlorethyl) -ureido] -1,4-didesoxy-2,3-O-isopropyliden-ery-thritol kan fremstilles på nedenstående måde:
Trin a 1.4- Diazido-l,4-didesoxy-erythritol: 15 Til en opløsning af 17,2 g (0,2 mol) 1,2-3,4-dian- hydro-erythritol [P.W. Feit, Chem. Ber. £3, 116 (1960)] i 200 ml 95%'s vandig methylcellosolve sættes 52,0 g (0,8 mol) natriumazid og 10,6 g (0,2 mol) ammoniumchlorid. Blandingen omrøres ved 90°C i 1 time og dernæst ved kogetempe-2 0 ratur.
Til den afkølede blanding sættes 200 ml acetone, og den udskilte saltblanding frasuges. Moderluden inddampes, der tilsættes på ny acetone, og det udskilte salt isoleres igen. Inddampningsremanensen fra moderluden elueres med 240 25 ml benzen. Efter dekantering krystalliserer der et produkt fra opløsningen, der isoleres. Udbytte: 24,8 g, smp.: 89--90°C. TC: på kiselgel 60 HF254+366~adsorbent med en 8:2--blanding af ethylacetat og chloroform: Rf = 0,62.
30 Trin b 1.4- Diazido-l, 4-didesoxy-2, 3-O-isopropyliden-ery-thritol: 20,1 g (0,118 mol) l,4-diazido-l,4-didesoxy-erythritol opløses i en blanding af 460 ml vandfri acetone og 16 ml 35 100%'s svovlsyre. Efter 3 timer ved 20°C omrøres reaktions blandingen med 100 g vandfrit natriumcarbonat indtil neutra-
DK 155047 B
20 lisation (ca. 5 timer), hvorefter der frasuges og inddampes i vakuum. Remanensen befries for tilbageblevet acetone, idet der afdampes benzen. Den tilbageblivende olie/krystal--blanding anbringes på en glasfritte med hexan, og på denne 5 måde isoleres 5,0 g uændret udgangsfgorbindelse. Inddamp-ningsremanensen fra moderluden opløses i chloroform, og opløsningen gennemrystes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning ved 50°C i vakuum fås 16,7 g olie.
TC: adsorbent: kiselgel G, elueringen sker med en 8:2-blan-10 ding af ethylacetat og chloroform: Rf = 0,75.
Trin c 1.4- Diamino-l, 4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-ery-thritol: 15 En opløsning af 20,7 g (0,091 mol) 1,4-diazido-l,4- -didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erythritol i 125 ml ether sættes gradvis til en opløsning af 22,5 g LiAlH4 i 450 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning i 4 timer og blandes dernæst med en opløsning af 22,0 g kalium-20 -natriumtartrat i 45 ml vand. Der omrøres i 30 minutter og filtreres derefter. Den tilbageblivende saltblanding vaskes med tetrahydrofuran, og filtratet tørres med natriumsulfat. Opløsningen inddampes under nitrogen, og remanensen befries dernæst for benzen ved flere ganges inddampning. Den på 25 denne måde fremkomne remanens (14,4 g) fraktioneres i vakuum.
Der fås en letflydende, farveløs olie. Kpof4 mm Hg: 79-81°C, udbytte: 11,9 g. Dipicratet smelter ved 222°c under sønderdeling. Dihydrochloridet smelter ved 310°C under sønderdeling. TC: på kiselgel G-adsorbent med en 3:5:2:0,5-blanding 30 af chloroform, methanol, ammoniak og eddikesyre: Rf = 0,58.
Trin d 1.4- Bis- [3 - (2-chlorethyl) -ureido]-1,4-didesoxy-2,3--O-isopropyliden-erythritol: 35 Til en opløsning af 5,6 g (0,035 mol) 1,4-diamino- -l,4-didesoxy-2,3-o-isopropyliden-erythritol i 80 ml ether
DK 155047 B
21 sættes 7,75 g (0,070 mol) 2-chlorethylisocyanat. Efter 3 timers omrøring isoleres en udfældet, krystallinsk forbindelse (12,15 g), som omkrystalliseres fra acetone. En smule uopløseligt produkt kan fjernes ved filtrering, smp.: 143,5-5 -144,5*0.
TC: På kiselgel G-adsorbent med en l:l-blanding af acetone og isopropanol: Rf = 0,81.
Eksempel 3 10 1,6-Bis- [ 3-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureido]-1,6-didesoxy-D- -mannitol_
Til en omrørt opløsning af 3,91 g (0,01 mol) 1,6— bis-[3-(2-chlorethyl)-ureido]-l,6-didesoxy-D-mannitol i 45 15 ml 99-100%'s myresyre sættes 5,52 g (0,08 mol) natriumnitrit ved 0-2°C i løbet af ca. 2 timer. Blandingen afkøles i 4 timer og fortyndes dernæst med 220 ml isvand. Efter yderligere 1 times omrøring og afkøling ekstraheres den med 5 x 40 ml methylenchlorid og dernæst med 3 x 80 ml ethylacetat: 20 Ethylacetatekstrakterne forenes, vaskes neutrale med vand og en natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Efter flere timers afkøling isoleres de udskilte krystaller. Der fås 0,1 g, smp.: 103--104 °C.
25 Inddampningsremanensen fra filtratet behandles med methylenchlorid og efter dettes dekantering med ether. Produktet gennemkrystalliserer i mellemtiden og frasuges. På denne måde fås yderligere 0,56 g forbindelse. De forenede fraktioner omkrystalliseres fra ethylacetat eller isopropa-30 nol, smp.: 108-109eC (sønderdeling, en blanding af de isomere) .
^aj24 = + 17,8° (c = 1, ethylacetat).
Analyse: C12H22N608C12 (449,23) 35 Beregnet: C = 32,08%, H = 4,93%, N = 18,76%, Cl = 15,77%
Fundet: C = 32,27%, H = 4,99%, N = 18,66%, Cl = 15,59%.
DK 155047 B
22
Blandingen af de isomere adskilles ved kolonnechroma- tografi til opnåelse af 1,6-bis-[3-(2-chlorethyl)-3-nitroso- ureido]-l,6-didesoxy-D-mannitol, smp. 127-128°C (sønderde-20 ling), [α]D = 14,03° (c = 1, dimethylsulfoxid). Analysedata 5 for de adskilte isomere er i overensstemmelse med de beregnede værdier. Rf = 0,22 (på kiselgel G i en 3:l-blanding af chloroform og methanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte 1,6-bis-[3-(2--chlorethyl)-ureido]-l,6-didesoxy-D-mannitol fremstilles på 10 nedenstående måde:
Til en opløsning af 6,7 g (0,037 mol) 1,6-diamino--1,6-didesoxy-D-mannitol [W.N. Haworth og medarbejdere, J.
Chem. Soc. 155 (1944)] i 74 ml vand dryppes 8,28 g (0,078 mol) 2-chlorethylisocyanat ved 4°C under intensiv omrøring.
15 Efter 3,5 timers omrøring og afkøling udskiller der sig en krystallinsk forbindelse, der frasuges og vaskes med vand, ethanol og ether. Udbytte: 13,7 g, smp.: 175-176°C (sønderdeling) . Der omkrystalliseres fra en blanding af eddikesyre og vand, smp.: 177-177,5°C.
20 [a]24 “ 2/93° (c = dimethylformamid).
TC:Dpå kiselgel G-adsorbent med en 10:2:2-blanding af ethyl- acetat, vand og eddikesyre: Rf = 0,35.
Eksempel 4 25 1,6-Bis-[3-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureido]-1,6-didesoxy- -dulcitol
Under omrøring og afkøling til 0-2°C sættes 2,07 g (0,03 mol) natriumnitrit i løbet af ca. 2 timer til en opløs-30 ning af 2,34 g (0,06 mol) l,6-bis-[3-(chlorethyl)-ureido]--1,6-didesoxy-dulcitol i 20 ml vandfri trifluoreddikesyre. Efter 3,5 timer sættes 120 ml isvand til reakationsblanding-en, og den afkøles dernæst i yderligere 2 timer. De udskilte krystaller isoleres, og de vaskes med vand, acetone og ether.
35 Der fås 2,31 g (en blanding af de isomere). Smp.: 140-143°C (sønderdeling). Efter omkrystallisationen fra ethanol eller ethylacetat fås l,6-bis-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]- DK 155047 8 23 -1,6-didesoxy-galactitol, smp.: 146-148°C (sønderdeling).
Rf = 0,70 (på kiselgel HF i en 8:2-blanding af acetone og methanol).
Analyse: C12H22N608C12 (449,23): 5 Beregnet: C = 32,08%, H = 4,93%, N = 18,71%, Cl = 15,79%.
Fundet: C = 31,92%, H = 4,97%, N = 18,66%, Cl = 15,62%.
Den som udgangsforbindelse anvendte l,6-bis-[3-(2--chlorethyl)-ureido]-1,6-didesoxy-dulcitol fremstilles på nedenstående måde: 10
Trin a 1,6-Bis- [ 3-(2-chlorethyl)-ureido]-1,6-didesoxy-2,3--4,5-di-O-isopropyliden-dulcitol:
Til en omrørt og til 0-2°C afkølet opløsning af 13,0 15 g (0,05 mol) 1,6-diamino-l,6-didesoxy-2,3-4,5-di-O-isopropyliden-dulcitol [J.W.W. Morgan og medarbejdere, J. Am. Chem.
Soc. 78, 2496 (1956)] i 130 ml vand dryppes 10,8 g (0,103 mol) 2-chlorethylisocyanat. Efter 3,5 timers omrøring og afkøling frasuges de udskilte krystaller, og de vaskes med 20 vand og dernæst med ether. På denne måde fås 21,3 g forbindelse (smp.: 147-148°C), der omkrystalliseres fra acetone, smp.: 185-186°C (sønderdeling).
TC: på kiselgel G-adsorbent med en l:l-blanding af acetone og isopropanol: Rf = 0,72.
25
Trin b 1,6-Bis-[3-(2-chlorethyl)-ureido]-1,6-didesoxy-dulcitol: 7,4 g (0,0157 mol) 1,6-bis-[3-(2-chlorethyl)-ureido] --2,3-4,5-di-O-isopropyliden-dulcitol opløses i 25 ml 85%'s 30 vandig trifluoreddikesyre og får lov at henstå natten over. Dernæst fortyndes opløsningen med 360 ml vand og afkøles.
Det udskilte produkt isoleres og vaskes med vand, ethanol og ether. Udbytte: 5,7 g, smp.: 190-191,5°C (sønderdeling).
Det omkrystalliseres fra en blanding af vand og myresyre, 35 smp.: 192°C (sønderdeling).
24
DK 1 55047 B
TC: på kiselgel G-adsorbent med en l:l-blanding af acetone og isopropanol: Rf = 0,62.
Eksempel 5 5 Metode A
l,3-Bis-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3-tridesoxy--scilloinostitol
Til en omrørt opløsning af 1,86 g (0,005 mol) 1,3-10 -bis- [3- (2-chlorethyl) -ureido] -1,2,3 -tridesoxy-scilloinositol i 14 ml trifluoreddikesyre sættes 1,7 g (0,025 mol) natriumnitrit ved 0-2°C i løbet af 2 timer. Blandingen omrøres og afkøles i 4 timer, hvorpå der tilsættes 140 ml vand. Efter yderligere 1 time isoleres det udskilte produkt, og det 15 vaskes med vand og ether. Det fremkomne produkt (1,98 g, smp.: 118-120“C) omkrystalliseres fra ethanol, smp.: 120--122“C (sønderdeling).
Analyse: C12H20N6o7cl2 (431,24):
Beregnet: C = 33,42%, H = 4,67%, N = 19,48%, Cl = 16,44%.
20 Fundet: C = 33,44%, H = 4,81%, N = 19,14%, Cl = 16,31%.
Rf = 0,26 (på kiselgel HF i en 3:l-blanding af chloroform og methanol).
Metode B
25 Under omrøring og afkøling til 0-2°C ledes N203 i 4 timer til en opløsning af 2,2 g (0,006 mol) 1,3-bis-[3-(2--chlorethyl)-ureido]-1,2,3-tridesoxy-scilloinositol i 20 ml koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen blandes i små portioner med 70 ml isvand, og det udskilte krystallinske 30 produkt frasuges efter 30 minutter og vaskes med vand og ether. Der fås 2,3 g l,3-bis-[3-(2-chlorethyl)-N-nitrosoure-ido]-1,2,3-tridesoxy-scilloinositol, smp.: 114-116°C (sønderdeling) , der omkrystalliseres fra ethylacetat og ethanol.
Smp.: ca. 126-127°C (sønderdeling).
35 Den som udgangsforbindelse anvendte 1,3-bis-[3-(2- -chlorethyl) -ureido ] -1,2,3 -tridesoxy-scilloinositol fremstil-
DK 155047 B
25 les på nedenstående måde:
Ved kraftig omrøring og afkøling til 0-2°C dryppes 7.9 g (0,075 mol) 2-chlorethylisocyanat til en opløsning af 5.9 g (0,036 mol) l,3-diamino-l,2,3-tridesoxy-scilloinositol 5 i 150 ml vand. Efter 3,5 timers omrøring og afkøling udskiller der sig en krystallinsk forbindelse, der isoleres og vaskes med vand, ethanol og ether. Udbytte: 11,7 g (smp.: 194-196°C). Den omkrystalliseres fra en blanding af myresyre og vand. Smp.: 201-203°C (sønderdeling). TC: på kiselgel G- 10 -adsorbent med en 15:2:2-blanding af ethylacetat, vand og eddikesyre, Rf = 0,25.
Eksempel 6 1,3-Bis-[3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-didesoxy- 15 -scilloinositol_
Til en intensivt omrørt opløsning af 3,89 g (0,01 mol) 1,3-bis-[3-(2-chlorethyl)-ureido]-l,3-didesoxy-scil-loinositol i 46 ml vandfri trifluoreddikesyre sættes 4,8 g (0,07 mol) natriumnitrit ved 0-2°C i løbet af ca. 2 timer.
20 Efter 3 timers omrøring og afkøling blandes blandingen med 400 ml isvand, hvorpå den omrøres i yderligere 1 time. Den udskilte, krystallinske forbindelse isoleres, hvorpå den vaskes med vand, en ringe mængde ethanol og ether. Udbytte: 4,35 g, smp.: 132-142°C (sønderdeling). Råproduktet chroma-25 tograferes over en med kiselgel 40 fyldt søjle med en 8:2--blanding af acetone og ether. Der isoleres 3,5 g produkt med Rf-værdien 0,7, og det omkrystalliseres fra acetone.
Smp: 141-143°C (sønderdeling).
Rf = 0 ,35 (på kiselgel HF i en 8:2-blanding af chloro-30 form og methanol).
Analyse: C12H20N608C12 (447,24):
Beregnet: C = 32,32%, H = 4,51%, N = 18,79%, Cl = 15,85%.
Fundet: C = 32,37%, H = 4,55%, N = 18,65%, Cl = 15,79%.
Den som udgangsforbindelse anvendte 1,3-bis-[3-(2-35 -chlorethyl)-ureido]-1,3-didesoxy-scilloinositol fremstilles på nedenstående måde:
DK 155047 B
26
Til en kraftigt omrørt og til 0-2”C afkølet opløsning af 4,67 g (0,025 mol) 1,3-diamino-l,3-didesoxy-scilloinositol (med 0,5 mol H2O) [R.L. Peck og medarbejdere, J. Am. Chem.
Soc. 68./ 776 (1946)] i 55 ml vand dryppes 5,79 g (0,055 5 mol) 2-chlorethylisocyanat. Blandingen omrøres i yderligere 3,5 timer og afkøles. Dernæst frasuges de udskilte krystaller, og de vaskes med vand, ethanol og ether.
Udbytte: 6,15 g, smp.: 189-190eC (sønderdeling).
TC: på kiselgel G-adsorbent med en 15:4:4-blanding af ethyl- 10 acetat, vand og eddikesyre: Rf = 0,33.
Eksempel 7
Oralt indgivelige tabletter til terapeutiske formål, 15 der indeholder 25 mg aktiv forbindelse, kan fremstilles ifølge nedenstående recept: 1,4-Bis-[3-(2-chlorethyl)-N-nitrosoureido]--l,4-didesoxy-D,L-threitol 25 mg
Majsstivelse 70 mg 20 Lactose 20 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Talkum 2 mg
Kolloidt siliciumdioxid 0,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 25
Den gennemsnitlige vægt af en tablet er 120 mg. Tabletterne forsynes med et filmovertræk.
Claims (4)
- 5 B1 - A - B2 (I) hvor A betyder en åbenkædet polyol med 4-6 carbonatomer eller en cyclisk polyol med 6 carbonatomer, og B1 og B2, der kan være ens eller forskellige og er bundet til carlo bonkæden A ved to forskellige carbonatomer, betyder nitroso-ureidogrupper med den almene formel X - CH2 - CH2 - N - CO - NH - (II)
- 15 NO eller med den almene formel X - CH2 - CH2 - NH - CO - N - (III)
- 20 I NO hvor X betyder et halogenatom, kendetegnet ved, at et diureidoderivat med den almene formel 25 NH - CO - NH - CH2 - CH2 - X , / A1 (IV) \
- 30 NH - CO - NH - CH2 - CH2 - X hvor X har den ovenfor angivne betydning, A1 betyder en åbenkædet polyol med 4-6 carbonatomer eller en cyclisk polyol med 6 carbonatomer eller O-acetalderivater deraf, og ureido-35 grupperne er bundet til carbonkæden A1 ved to forskellige carbonatomer i denne, nitroseres, og at acetalgruppen ellergrupperne eventuelt hydrolyseres ved behandling med en syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001386 | 1977-12-29 | ||
| HU77GO1386A HU176101B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for producing bis-bracket-nitrozo-ureido-bracket closed-polyol derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK317878A DK317878A (da) | 1979-06-30 |
| DK155047B true DK155047B (da) | 1989-01-30 |
| DK155047C DK155047C (da) | 1989-06-26 |
Family
ID=10996842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK317878A DK155047C (da) | 1977-12-29 | 1978-07-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-(nitrosoureido)-polyolderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4237273A (da) |
| JP (1) | JPS5495517A (da) |
| AT (1) | AT360045B (da) |
| AU (1) | AU523845B2 (da) |
| BE (1) | BE868988A (da) |
| BG (1) | BG30016A3 (da) |
| CA (1) | CA1108182A (da) |
| CH (1) | CH639363A5 (da) |
| CS (1) | CS201010B2 (da) |
| DD (1) | DD137224A5 (da) |
| DE (1) | DE2831094A1 (da) |
| DK (1) | DK155047C (da) |
| ES (1) | ES471778A1 (da) |
| FI (1) | FI69058C (da) |
| FR (1) | FR2415096A1 (da) |
| GB (1) | GB2011382B (da) |
| GR (1) | GR64891B (da) |
| HU (1) | HU176101B (da) |
| IL (1) | IL55138A (da) |
| IT (1) | IT1097647B (da) |
| NL (1) | NL7807587A (da) |
| NO (1) | NO149960C (da) |
| PL (1) | PL112198B1 (da) |
| PT (1) | PT68301A (da) |
| RO (1) | RO77027A (da) |
| SE (1) | SE446529B (da) |
| YU (1) | YU41314B (da) |
| ZA (1) | ZA783980B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2459231A1 (fr) | 1979-06-19 | 1981-01-09 | Anvar | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments |
| JPS5775993A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-12 | Tetsuo Suami | Novel nitrosourea derivative and its preparation |
| EP0428849A3 (en) * | 1989-09-28 | 1991-07-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Retroviral protease inhibitors |
| WO1992000948A1 (en) * | 1990-07-06 | 1992-01-23 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of retroviral proteases |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3964428A (en) * | 1974-03-26 | 1976-06-22 | Copal Company Limited | Indicating device having a plurality of overturnable flaps |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH518270A (de) * | 1969-03-07 | 1972-01-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Nitrosoharnstoffverbindungen |
| JPS5135382B2 (da) * | 1972-08-04 | 1976-10-01 | ||
| JPS5126876A (en) * | 1974-08-08 | 1976-03-05 | Suami T | Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho |
| US4066750A (en) * | 1976-08-02 | 1978-01-03 | Astra Chemical Products Ab | Lactosyl substituted ureides in ruminant feedstuff |
| JPS5331664A (en) * | 1976-09-02 | 1978-03-25 | Suami T | Production of novel nitroso urea derivatives |
| JPS5395917A (en) * | 1977-02-03 | 1978-08-22 | Tokyo Tanabe Co | Process for preparing nitrosourea derivative of glucopyranose |
| US4148921A (en) * | 1977-07-13 | 1979-04-10 | Suami T | Antitumor agents |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77GO1386A patent/HU176101B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-11 AT AT500178A patent/AT360045B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 GR GR56762A patent/GR64891B/el unknown
- 1978-07-12 ZA ZA00783980A patent/ZA783980B/xx unknown
- 1978-07-13 AU AU38027/78A patent/AU523845B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 SE SE7807804A patent/SE446529B/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 IL IL55138A patent/IL55138A/xx unknown
- 1978-07-13 FI FI782238A patent/FI69058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 CS CS784690A patent/CS201010B2/cs unknown
- 1978-07-13 FR FR7820939A patent/FR2415096A1/fr active Granted
- 1978-07-13 GB GB7829687A patent/GB2011382B/en not_active Expired
- 1978-07-14 CH CH764278A patent/CH639363A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 PT PT68301A patent/PT68301A/pt unknown
- 1978-07-14 BG BG040404A patent/BG30016A3/xx unknown
- 1978-07-14 DK DK317878A patent/DK155047C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 BE BE189274A patent/BE868988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 NL NL7807587A patent/NL7807587A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 IT IT25682/78A patent/IT1097647B/it active
- 1978-07-14 DD DD78206731A patent/DD137224A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 YU YU1699/78A patent/YU41314B/xx unknown
- 1978-07-14 NO NO782447A patent/NO149960C/no unknown
- 1978-07-14 DE DE19782831094 patent/DE2831094A1/de active Granted
- 1978-07-15 RO RO7894680A patent/RO77027A/ro unknown
- 1978-07-15 ES ES471778A patent/ES471778A1/es not_active Expired
- 1978-07-15 JP JP8569978A patent/JPS5495517A/ja active Granted
- 1978-07-15 PL PL1978208436A patent/PL112198B1/pl unknown
- 1978-07-17 CA CA307,574A patent/CA1108182A/en not_active Expired
- 1978-07-17 US US05/925,822 patent/US4237273A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3964428A (en) * | 1974-03-26 | 1976-06-22 | Copal Company Limited | Indicating device having a plurality of overturnable flaps |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU629595B2 (en) | Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts thereof, and their use as medicines | |
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| US5063247A (en) | Diphenylurea derivatives | |
| EP0000113B1 (de) | Dihydropyridazone, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel sowie Dihydropyridazone zur Verwendung für therapeutische Behandlung | |
| EP0429685A1 (en) | Oxoindole derivative | |
| CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
| US3745187A (en) | Bis-thioureido-benzenes and preparation thereof | |
| DE3331808A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE69533043T2 (de) | Acrylamid-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DK155047B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-(nitrosoureido)-polyolderivater | |
| JPS62198666A (ja) | １−ベンジル−２−／ｎ−置換／−カルバモイル−テトラヒドロイソキノリン及びその製造方法 | |
| DE69317399T2 (de) | Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische Wirkstoffe | |
| DE69903040T2 (de) | Piperazinderivate zur replikationshemmung von menschlichem immundefizienz virus | |
| CA1099263A (en) | Process for producing glucopyranose-nitrosourea compounds and novel compounds included therein | |
| US4603125A (en) | Substituted o-phenylenediamine acridine compounds having antitumor activity | |
| US2997481A (en) | Phthalides | |
| CH668973A5 (de) | Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| DE3424586A1 (de) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| CH625234A5 (da) | ||
| US4654369A (en) | Esters of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitro-benzoic acid and pharmaceutical compositions | |
| US3879411A (en) | Ditetrazolyl-benzodipyrans | |
| US4066774A (en) | Method of killing insects employing a certain triazole | |
| EP0055145A1 (en) | 4-(Aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |