Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-(nitrozoureido)-polioli o wzorze ogólnym B1-A-B2, w którym A oznacza poliol o otwartym lancuchu zawierajacym 4—6 atomów wegla albo cykliczny poliol o 6 atomach wegla, a Bi i B2 sa jednakowe lub rózne i sa polaczone z A poprzez 3—6 atomów wegla i oznaczaja grupy nitrozoureidowe o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca a Y i Z oznaczaja atom wodoru albo grupy nitrozowe, z tym, ze zarówno w Bi jak tez w B2 Y i Z równoczesnie sa zawsze rózne.W zwiazkach o wzorze ogólnym B1-A-B2 A oznacza korzystnie alkohol dwu- albo trójdezoksycukrowy, miano¬ wicie pochodna tetrytu, pentytu, heksytu albo pochodna cyklicznego heksytu o dowolnej konfiguracji i tak np. pochodna erytrytu, D,L-treitu, D-treitu, L-treitu, D- -mannitu, dulcytu, D-sorbitu, D-idytu, L-idytu, D-arabitu, rybitu, ksylitu, scylloinozytu, D-inozytu, mukoinozytu.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym B1-A-B2 polega na tym, ze nitrozuje sie pochodna dwuureidowa o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, Ai oznacza poliol o lan¬ cuchu otwartym zawierajacym 4—6 atomów wegla albo cykliczny poliol o 6 atomach wegla albo ich O-acetalowe pochodne, a grupy ureidowe sa przylaczone poprzez 3—6 róznych atomów wegla do lancucha weglowego Ai i ewen¬ tualnie acetalowa grupe albo acetalowe grupy hydrolizuje sie dzialaniem kwasu.Jesli w zwiazku o wzorze ogólnym 2 Ai oznacza O-aceta- lcwa pochodna poliolu, wtedy korzystnie jest to pochodna izopropylidenu albo benzylidenu. 10 15 20 25 30 Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa nowe i wytwa¬ rza sie je w znany sposób podany przez T.P. Johnston i wsp., J. Med. Chem., 6, 669 (1963), w którym zwiazek o wzorze ogólnym H2N-A1NH2, w którym Ai ma znaczenie podane wyzej, poddaje sie reakcji z izocyjanianem 2-chloro- wcoetylu albo 3-(2-chlorowcoetylo)-l-metyJo-l-nitrozomo- cznikiem, albo pochodna dwuizocyjanianowa o wzorze ogólnym OCN-Ai-NCO, w którym Ai ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 2-chlorowcoetyloamina albo etylenoimina, przy czym w ostatnim przypadku trak¬ tuje sie takze jeszcze kwasem chlorowcowym.Nitrozowanie zwiazków o wzorze ogólnym 2 mozna przeprowadzic wedlug literatury, np. E.H. White, J.Am.Chem.Soc. 77, 6008 (1966); T.P. Johnst i wsp. J.Med.Chem. 9, 892 (1966), w obecnosci nieorganicznego albo organicznego kwasu za pomoca azotynu metalu alkalicznego N2O3, N2O4, albo chlorkiem nitrozylu. W reakcjach tych korzystnie stosuje sie bezwodne kwasy organiczne np. kwas trójfluorooctowy, mrówkowy albo octowy. Surowe N-nitrozo pochodne oczyszcza sie przez przekrystalizo- wanie i/albo chromatografie.Zwiazki o wzorze ogólnym B1-A-B2 posiadaja korzystniej¬ sze wlasciwosci cytostatyczne i mniejsze dzialanie toksyczne niz znane zwiazki tego typu na przyklad l,3-bis-(2-chlóro- etylo)-l-nitrozomocznik (BCNU) jak podaja T.P.Johnston i wsp., J.Med.Chem. 6, 669 (1963); 9, 892 (1966); V.DeVita i wsp., Cancer Res, 25, 1876 (1965); H.H. Hansen i wsp., Cancer Res, 31, 223 (1971).Biologiczne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem J12 198112 198 wedlug wynalazku zbadano na zwierzetach stosujac na¬ stepujace zwiazki: 1. 1,4-bis- [3-/2-chloroetylo) N-nitrozoureido]-l,4-dwu- Idezoksy D,L-treit 2. 1,6-bis- [3-2-chloroetylo/-N-nitrozoureido] -1,6-dwu- dezoksy-D-mannit 3. l,3-bis-[3-(2-chloroetylo) 3-nitrozoureido] -1,2,3- -trójdezoksyscilloinozyt 4. 1- [3- (2-chloroetylo) /3-nitrozoureido] -4- [3- (2-chloro- etylo)-l-nitrozoureido[-l,4-dwudezoksy-D,L-treit 5. 1,4-bis- [3-(2-chloroetylo) -3-nitrozoureido [ -1,4-dwu- dezoksyrD,L-treit 6. 1,3-bis- (2-chloroetylo)1-nitrozomocznik (BCNU) jako substancja porównawcza.-' I. Ostra toksyczflfocc.Rodzaj zwierzat: Myszy BDFi obydwu rodzajów; : Traktowanie: Jty&Al 10~g ciezaru ciala 2% zawiesiny substancji badanej**»Qdnym roztworze Tween 80 (mono- olefnian sorbitanu^T^O (CH2-CH2-O)); liczba zwierzat — 10/dawka; liczba dawek — 6; czas obserwacji — 21 dni.Tablica 1 Zwiazek nr 1 2 3 4 5 6 LD5o wartosc w mg/kg 1 wewnatrzotrzew- nowo 80 110 40 80 40 36 doustnie 135 250 100 130 75 40 | 10 20 II. Badanie dzialania hamujacego rozwój guzów.Przenoszenie guzów (transplantacja). Przy bialaczce i guzach puchliny brzusznej wykonano transplantacje 105—107 komórek wewnatrzotrzewnowo, ale w przypadku trwalych guzcw transplantacje wykonano za pomoca trójgranca, podskórnie z czasteczkami guzów.Traktowanie: myszom podawano 0,1 ml/10 g ciezaru ciala 2% zawiesiny badanej substancji w Tween 80, a szczury traktowano 0,1 ml/100 g ciezaru ciala 5 % zawiesiny badanej substancji w Tween 80. Ciezar zwierzat na poczatku badania: myszy: 20—23 g, szczury: 140—160 g.Ocena: oceny guzów typu puchliny brzusznej i bialaczki, z wyjatkiem bialaczki Raushera, dokonano na podstawie przedluzenia zycia i wyzdrowienia. dlugosc zycia traktowanych zwierzat x 100 Przedluzenie= • zycia w % dlugosc zycia nie traktowanych zwierzat kontrolnych Wyzdrowienie = 90 dni przezycia bez guzów po trans¬ plantacji Przy doswiadczeniach l trwalymi guzami (Harding- -Passey Melanoma, miesak S-180 i Yoshida) oznaczono ciezar wyjetych guzów i hamowanie obliczano z nastepuja¬ cego wzoru: 30 Hamowanie = 100 - ciezar traktowanego guza x 100 ciezar guza kontrolnego Podobnie postepowano równiez przy bialaczce Raushera: wazono tu guz sledziony i hamowanie obliczano z powyz¬ szego wzoru.Tablica 2 Guz " *~ Bialaczka L-120 Gatunek: myszy BDFi * Bialaczka P-388 Gatunek: myszy BDFi Zwiazek nr 2 1 2 3 6 1 2 3 6 Mg/kg dawka od 2 dnia 3 7,5 1 x wewnatrzotrzewnowo (ip.) 15,0 1 X ip. 30,0 1 X ip. 12,5 1 x doustnie (po.) 25,0 1 x po. 50,0 1 x po. 12,5 3 X po. 25,0 3 X po. 1,0 4 x ip. 3,0 4 x ip. 10,0 4 X ip. 15,0 1 x ip. 10,0 4 x po. 3,0 4 X ip. 10,0 4 X ip. 24,0 1 X po. 10,0 4 X po. 12,0 4 X ip. 10,0 4 X ip. 3,0 4 X ip. 3,0 4 X ip.Przedluzenie zycia % ~ 45 29 230 23 111 84 30 — 58 158 140 180 61 40 405 48 106 — 131 101 51 Wyzdrowienie (90 dni przezycia) 5~ 2/8 3/8 7/8 1/8 3/8 4/8 3/8 6/8 0/10 3/10 8/10 5/8 1/7 0/8 6/7 0/8 1/8 7/8 0/8 0/8 0/8 [112 198 5 6 1 Ziarnica puchliny brzusznej NK/Ly Gatunek: v myszy CFLP v Rak (Ehrlicha) puchliny (brzusznej) Gatunek: myszy CFLP 2 i 2 3 6 i 2 3 6 3 1,5 4 X ip. 3,0 4 X ip. 30,0 4 X po. 0,3 4 X ip. 0,1 4 X ip. 10,0 4 X po. 0,3 4 x ip. 1,0 4 X ip. 3,0 4 X ip. 1,5 4 x ip. 1,0 5 x ip. 1,0 5 X ip. 3,0 5 X ip. 4 — • — 89 — — 61 — — — — 96 46 60 5 6/8 8/8 l/7 6/7 7/7 1/7 0/7 5/7 7/7 6/8 4/7 ¦ 2/7 1/6 Tab U ca'3 Guz Bialaczka Raushera (gatunek: myszy CFLP) Czerniak-Passeya-Harding (gatunek: myszy CFLP traktowanie od 4 dnia po transplantacji) Miesak S-180 s.c. (gatunek: myszy CFLP) Miesak Yoshida s.c. (gatunek: szczury CFY) i . ^ Zwiazek nr 1 2 3 4 5 6 1 2 3 6 1 2 6 1 2 3 4 5 6 Mg/kg dawka od 2 dnia 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 3,0 10,0 10,0 24,0 10,0 10,0 10,0 3,0 10,0 3,0 3,0 3,0 12,0 10,0 k 10,0 30,0 10,0 10,0 24 12 10 30 10 10 3 10 3 10 3 10 6 x ip. 4 x ip. - 6 x ip. 4 x ip. 4 X po. 4 X ip. \ x po. 6 X ip. 1 x ip. 5 X po. 9 X ip. 9 x po. 9 X ip. 9 x po. 9 x ip. 9 x po. 2 x ip. 4 x ip. 4 X po. 5 x ip. 5 X po. 5 X ip. 5 x po. 1 X ip. 4 x ip. 4 X ip. 4 X ip. 4 X ip. 4 X ip. 4 X po. 2 X po. 4 X po. 4 X ip. 4 x po. 4 x po.Hamowanie % .78 86 liczba zwierzat 100 100 10/dawka 100 75 100 97 81 ~96 42 liczba zwierzat 59 54 10/dawka 38 64 71 43 80 liczba zwierzat 42 8/dawka 56 51 65 32 76 99 liczba zwierzat 84 7/dawka 75 86 82 50 99 62 95 45 * 100112 198 7 Tablica 4 Guz Dobrze rozwiniety miesak Zwia¬ zek nr^ 1. 2. 6. mg/kg dawka 6 dnia 50 1 x ip. 30 1 X ip. 30 1 x ip.Wyzdrowienie (90 dni przezycia) 5/7 Uwaga; 4/7 bardzo trudno 0/7 bylo wplywac na rozwiniety guz zwierzeta nie traktowane zdychaly w w ciagu 7—10 dni; | III. Badania w celu ustalenia rodzaju i czasu dzia¬ lania. Myszy z rakiem puchliny brzusznej Ehrlicha po¬ traktowano wewnatrzotrzewnowe równotoksycznymi daw¬ kami zwiazków nr 1, 2 i 6 — szóstego dnia po transplantacji.Czas dzialania badano przez ustalenie calkowitej liczby komórek puchliny brzusznej, a sposób dzialania przez ustalenie indeksu mitozy i indeksu tymidyny. indeks mitozy = liczba komórek dzielacych sie na 1000 komórek guza indeks tymidyny = miara wlaczenia 3H-tymidyny do kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNS) komórek guza Stwierdzono, ze w przypadku zwiazków 1 i 2 hamowanie wzrostu calkowitej liczby komórek wynosi okolo 35 dni, natomiast w przypadku zwiazku 6 wynosi tylko 17 dni.Odnosnie jakosci dzialania zwiazki 1 i 2 zmniejszaja indeks mitozy i tymidyny w czasie 24 godzin o 90%, natomiast po podaniu zwiazku 6, spadek wynosi tylko 45—50% i uzyskuje maksimum 4 dnia.IV. Wyniki biologicznych badan mozna przedstawic w nastepujacych punktach. 1. Dzialania zwiazków o wzorze ogólnym B1-A-B2 sa w wiekszosci prób guza korzystniejsze, w licznych przy¬ padkach na przyklad raka puchliny brzusznej Ehrlicha, bialaczki P-388, korzystniejsze o rzad wielkosci, niz sub¬ stancji porównawczej: BCNU. 2. Zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku sa takze w przypadku bialaczki L-1210 podane doustnie bardzo skuteczne, natomiast skutecznosc BCNU przy podaniu doustnym jest nieznaczna. 3. W przypadku wyjatkowo-zlosliwego miesaka pod¬ skórnego Yoshida, który usmierca zwierzeta w ciagu 7—8 dni, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przy póznym jednokrotnym podaniu 6 dnia powoduja wyzdro¬ wienie w wysokim procencie. Natomiast substancja porów¬ nawcza w ykim ukladzie okazuje sie nieskuteczna. 4. Dzialanie przy jednorazowym podaniu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest bardziej trwale niz substancji porównawczej BCNU. 5. Dzialanie na podzial jadra i na synteze kwasu dezo- ksyrybonukleofilowego jest równiez jakosciowo rózne od BCNU. Nastepuje ono szybciej i jest duzo silniejsze niz po podaniu BCNU. 6. Ostra toksycznosc zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku przy podaniu doustnym i pozajelitowym jest korzystniejsza niz w przypadku BCNU.Zwiazki o wzorze ogólnym < B1-A-B2 mozna stosowac w lecznictwie, zarówno doustniejak tez pozajelitowo, zwlaszcza do wstrzykiwania. Doustnie stosuje sie w postaci tabletek 8 kapsulek, zawiesin, syropów itp. Przy podawaniu poza¬ jelitowi m stosuje sie fizjologicznie dopuszczalny rozpusz¬ czalnik. Dzienna dawka zwiazków wynosi dla doroslych 20—200 mg. Stosowana dawka zalezy oczywiscie od zaawan- 5 sówania choroby, rodzaju guza albo bialaczki, poza tym ciezaru ciala, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.Nalezy brac równiez pod uwage wiele innych czynników jak toksycznosc i dzialania uboczne.Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej przyklady 10 nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 1,4-bis- (3-/2-chloroety- lo/-N-nitrozoureido) -l,4-dwudezoksy-D,L-treitu.Do mieszanego roztworu 16,55 g (0,05 mola) 1,4-bis(3- -/2-chloroetylo/-ureido) -1,4-dwudezoksy -D,L-treitu w 12fr 15 ml bezwodnego kwasu trójfluorocctowego dodaje sie porcjami w temperaturze 0—4°C w ciagu okolo 2.godzin 13,8 g (0,2 mola) sproszkowanego azotynu sodowego.Calosc miesza sie przez dalsze 3 godziny w temperaturze 0—4°C, nastepnie dodaje sie 1200 ml wody, po czym 20 miesza jeszcze przez dalsza godzine przy chlodzeniu.Wyodrebnia sie wydzielone krysztaly, przemywa je woda oraz eterem i suszy nad pieciotlenkiem fosforu pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Wydajnosc: 9,2 g; temperatura topnienia 117—119°C 25 (z rozkladem). Z lugu macierzystego wydziela sie w ciagu nocy dalsze 4,4 g krysztalów mieszaniny izomerów.Wydajnosc: 69,8% Analiza: CioHi8N606 Cl2 (389,2) 30 Wyliczono: C 30,86 H 4,63 N 21,60 Cl 18,22 Znaleziono: C 30,90 H 4,66 N 21,69 Cl 18,2) Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy 60 HF254 + 366 (Reanol, Budapeszt), jako eluent miesza¬ nina chlorek metylenu-izopropanol w stosunku 9,5:5; 35 Rf = 0;30; 0,37; 0,43.Surowa N-nitrozo pochodna miesza sie na lejku Schott a z chlorkiem metylenu i przemywa warstwowo, a nastepnie przekrystalizowuje z ukladu crterowodorofuran-chlorek metylenu oraz z octanu etylu. Tak wyodrebnia sie 1-0-/2- 40 -chloroetylo/-l-nitrozoureido) -4- [3-/2-chloroetylo/-3-ni- trozoureido] -l,4-dwudezoksy-D,L-treit o temperaturze^ topnienia 136—136,5°C, z rozkladem: RF = 0,37. Wy¬ dajnosc 7,0 g (36%).Lugi macierzyste procesu przemywania i krystalizacji la- 45 czy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine izomerów rozdziela sie chro¬ matograficznie. Tak otrzymije sie 1,4-bis-[3-(2-chloro * etylo)-3-nitrozoureido] -l,4-dwudezoksy-D,L-treit o tem¬ peraturze topnienia 98—99°C z rozkladem; RF = 0,3 oraz. 50 1,4-bis- [3-(2-chloroetylo)-l-nitrozoureido] -1,4-dwudezo- ksy-D,L-treit o temperaturze topnienia 115—116°C,. z rozkladem: Rp = 0,43. Dane uzyskane z analizy izomerów odpowiadaja danym z obliczen.Stosowany jako substancja wyjsciowa 1,4-bis- [3- (2- 55 -chloroetylo) -ureido] -1,4-dwudezoksy D,L-treit wytwarza sie w nastepujacy sposób: do silnie mieszanego roztworu 6,0 g (0,05 mola) l,4-dwuamino-l,4-dwudezoksy-D,L- -treitu, [H.R. Meyer i wspólpracownicy, Helv. Chim.Acta, 46 2685 (1963)] w 70 ml wody wkrapla sie w tempera- 60 turze C—2°C 11,0 g (0,105 mola) izecyjanu 2-chloroetylu.Calosc miesza sie w ciagu 3,5 godziny przy chlodzeniu,, a wydzielone krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przemywa woda, etanolem oraz eterem.• Wydajnosc: 14,9 g (90%); temperatura topnienia- 65 149—150°C; chromatografia cienkowarstwowa: -zel krze-112198 9 10 mionkcwy G (Reanal, Budapeszt), mieszanina octan etylu-wóda-kwas octowy w stosunku 15:2:2; Rf = 0,52.Analiza: C10H20N4O4CI2 (331,2) ".Wyliczono: C 36,26 H 6,09 N 16,94 Cl 21,40 Znaleziono:, C 36,24 H 6,14 N 16,71 Cl21,20 Przyklad II. Wytwarzanie 1,4-bis [3- (2-chlorcetylo)- -3-nitrozuoreido [-1,4-dwudezoksyerytrytu.Metoda A. Do mieszanego roztworu 6,62 g (0,02 mola) 1,4-bis- [3- (2-chloroetylo)-ureidc] -1,4-dwudezoksyerytry- tu w 99^100% kwasie mrówkowym dodaje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze C—4CC 4,14 g (0,06 mola) azo¬ tynu sodowego. Caldsc miesza sie przez 3,5 godziny przy chlodzeniu i rozciencza 2C0 ml wcdy z lodem, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór przemywa sie do zobojetnienia wodna zawiesina wodoroweglanu sodo¬ wego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pcd zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze ponizej 30CC. Sucha pozostalosc mieszaniny izomerów traktuje sie kilkakrotnie eterem, zdekantowane roztwory laczy sie i zateza. Przy oziebieniu wydzielaja sie jasnozólte krysztaly, które odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem, po czym suszy nad pieciotlenkiem fosforu.Wydajnosc: 0,78 g (10%); temperatura topnienia: 117—118°C, z rozkladem. Po przekrystalizcwaniu z octanu etylu albo etanolu produkt 1,4-bis- [3-(2-chlorcetylo)-3- -nitrozoureido]-l,4-dwudezoksyerytryt topnieje w tem¬ peraturze okolo 122°C z rozkladem. * Chromatografia cienkcwarstwewa: iel krzemionkowy HF, eluent: mieszanina chloroformu i metanolu 9:1, Rf = 0,58.Analiza: CiiH18N6C6 Cli' (cm. 389,22) Obliczono: C 30,86 H 4,63 N 21,60 Cl 18,22 Znaleziono: C 31,20 H .4,82 N 21,38 Cl 18,11 Stosowany jako substancja wyjccicwa 1,4-bis-[3-(2- -chloroetylo)-ureido] -1,4-dwudezcksyerytryt wyiwaiza sie w nastepujacy sposób: do energicznie mieszanego rczlwcru 36,0 g (0,3 mola) l,4-dwuaminc-l,4-cwudezclsy-uytrytu [H.R. Meyer i wspólpracownicy, Helv. Chim. Acta, 46, 2685 (1943)] w 360 ml wcdy wkrapla sie w temperaturze 0—2CC 65,4 g (0,62 mola%) izecyjananu 2-chloicetyIu.Calosc miesza sie w ciagu 4 godzin przy chlód: eriu, a wy¬ dzielone krysztaly odsacza sie pod smniejszcnjm cisnieniem i przemywa weda, etanclcm craz etenm.Wydajnosc: £6 g; temperatura tepnienia 17f—176.Produkt rozpuszcza sie w stezcnm kwasie sol^m, saczy przez lejek Schotta i klarowany roztwór rozciencza woda z lodem. Tak otrzymuje sie 83,2 g (87,7 %) krysztalów o temperaturze topnienia 177—178 CC, z rozkladem.Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy G, mieszanina octan etylu-woda-kwas octowy w stosunku 15:2:2; Kf = 0,6.Analiza: C10H20N4O4CI2 (331,2) Wyliczono: C 36,26 H 6,09 N 16,94 Cl 21,40 Znaleziono: C 36,46 H 6,20 N 16,81 Cl 21,32 Metoda B. Do mieszanego roztworu 6,60 g (0,02 mola) 1,4-bis- {3- (2-chlorcetylo) -ureido] -1,4-dwudezcksyerytry- tu w 63 ml bezwodnego kwasu trójfluorooctowego dodaje sie w temperaturze C—2°C w ciagu okolo 1,5 godziny 8,22 g (0,12 mola) azotynu sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 4 godziny, po czym rozciencza 350 ml wcdy z lodem i wydzielona substancje ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór przemywa sie do zobojetnienia wodna zawiesina wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Przy staniu przez noc wydzielaja sie krysztaly, które wyodrebnia sie w ilosci 1,58 g. Tak otrzymuje sie 1,4-bis- [3-(2-chloro- etylo) -3-nitrozoureido] -1,4-dwudezoksyerytryt o tempe¬ raturze topnienia okolo 116—118 °C z rozkladem. Lug macierzysty (mieszanina izomerów) zateza sie pod zmniej- 5 szonym cisnieniem i sucha pozostalosc rozpuszcza w tem¬ peraturze 0°C w 40 ml kwasu trójfluorooctowego. Po trzygodzinnym oziebieniu roztwór rozciencza sie jak po¬ przednio woda i ekstrahuje. Roztwór przemywa sie do zobojetnienia^ suszy i zateza. Caly proces powtarza sie 10 dwukrotnie i tak otrzymuje dalsza ilosc produktu wyzej wymienionego izomeru: 1,2 g wzglednie 0,84 g, wydajnosc: 46,5 %. Frakcja laczy sie i przekrystalizowuje z octanem etylu albo etanclu. Temperatura topnienia okolo 122°C, z rozkladem. 15 Metoda C. Do mieszanego i oziebionego do temperatury C—4°C roztworu 6,60 g (0,02 mola) 1,4-bis- [-3-(2-chloro- etylo) -ureido [-1,4-dwudezoksyerytrytu w 50 ml stezonego kwasu solnego wprowadza sie w ciagu 3 godzin N2O3.Nastepnie mieszanine rozciencza sie 150 ml wody z lodem 2p i ekstrahuje chloroformem. Roztwór przemywa sie do zobojetnienia wodna zawiesina wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieriiem. Pozcstalcsc (mieszanina izomerów) rozpuszcza sie w octanie etylu i oziebia przez noc. Wyodrebnia sie 15 wyd2ielcne zólte krysztaly, przemywa je woda i eterem.Takotrzj muje sie 0,78 g 1,4-bis- [3- (2-chloroetylo)-3-nitro- zcurudc] -1,4-dwudezoksyerytrytu o temperaturze topnienia 118—119CC, z rozkladem. Pozostalosc po zatezeniu lugu macierzystego rozpuszcza sie w kwasie mrówkowym 30 w temperaturze 0CC i w sposób opisany w metodzie B otrzymuje sie dalsze 0,74 g wyzej wymienionego izomeru.Wydajnosc 19,5%. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Temperaturatopnienia: 122°C, z rozkladem.Metcda D.Do roztworu 0,74 g (0,002 mola) i 1,4-bis- 35 -[3-(2-chIorcetyIo -ureido] -l,4-dwudezoksy-2,3-0-izo- prcpylidencerytrytu w 5 ml 99—100% kwasu mrówkowego dodaje sie w temperaturze 0—4°C w ciagu 2 godzin 0,89 (0,012 mola) azotynu sodowego. Calosc miesza sie przez 3 godziny przy chlodzeniu, po czym rozciencza 5 ml wody, 40 chledzi pizez dalsza godzine i potem dalej rozciencza 25 ml wcdy. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie chloroformem.Roztwór chloroformowy zobojetnia sie roztworem wodoro¬ weglanu potasowego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pcd zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc (miesza- 45 nina izomerów) chromatografuje sie na kolumnie wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym 40 (Reanol, Budapeszt), sto¬ sujac jako eluent mieszanine chloroformu i metanolu w stosunku 9:1. Tak otrzymuje sie 0,29 g (37,2%) 1,4-bis- - [3-(2-chloroetylo) -3-nitrozoureido [-1,4-dwudezoksyery- 50 trytu^o Rf = 0,58 i temperaturze topnienia: 122°C, z roz¬ kladem.Stosowany jako substancja wyjsciowa 1,4-bis-[3-(2- -chloroetylo) -ureido] -l,4-dwudezoksy-2,3-0-izopropyli- dencerytryt wytwarza sie w nastepujacy sposób: E5 Etap a. Wytwarzanie 1,4-dwuazydo-1,4-dwudezoksyery¬ trytu: do roztworu 17,2 g (0,2 mola) 1,2-3,4-dwuanhydro- erytrytu [P.W.Feit, Chem. Ber. 93, 116 (1960)] w 200 ml 95 %wodnego metylocelosolWu dodaje sie 52,0 g (0,8 mola} azydku sodowego i 10,6 g (0,2 mola) chlorku amonowego, co ¦¦ Calosc miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 90°C, potem w temperaturze wrzenia. Do oziebionej mieszaniny dodaje sie 200 ml acetonu i wydzielona mieszanine soli odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Lug macierzysty zateza sie, dodaje ponownie aceton i znowu wyodrebnia wy- C5 dzielona sól. Pozostalosc po zatezeniu lugu macierzystego11 eluuje sie 240 ml benzenu. Po zdekantowaniu z roztworu krystalizuje produkt, który wyodrebnia sie.Wydajnosc: 24,8 g; temperatura topnienia: 89—9,0 °C.Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy 60 HF254 + 366 , mieszanina octanu etylu -chloroform w sto¬ sunku 8:2 — Rf = 0,62.Analiza: C4H8N6 O2 (172,14) Wyliczono: C 27,91 H 4,68 N 48,83 Znaleziono: C 27,72 .H 4,79 N 48,61 Etap b. Wytwarzanie _l,4-dwuazydo-l,4-dwudezoksy- -2,3-O-izopropylidenoerytrytu. W mieszaninie 460 ml bezwodnego acetonu i 16 ml 100% kwasu siarkowego roz¬ puszcza sie 20,1 g (0,118 mola) l,4-dwuazydo-l,4-dwudezo- ksyerytrytu. Mieszanine reakcyjna po 3 godzinach w tem¬ peraturze 20°C miesza sie przez okolo 5 godzin ze 100 g bezwodnego weglanu sodowego az do zobojetnienia, po czym saczy pod zmniejszonym cisnieniem i zateza równiez pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc uwalnia sie od reszty acetonu przez destylacje z benzenem. Otrzymana mieszanine oleju i krysztalów przenosi sie z heksanem do lejka Schatta i tak wyodrebnia 5,ft g nieprzereagowanej substancji wyjsciowej. Pozostalosc po zatezeniu lugu ma¬ cierzystego rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór wytrzasa z woda i suszy nad siarczanem, sodowym. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50 °C otrzymuje sie 16,7 g (66,7%) oleju.Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy G, mieszanina octan etylu — chloroform w stosunku 8:2; Rf = 0,75.Analiza: C7Hi2N6 O2 (212,2) Wyliczono: C 39,62 H 5,66 N 39,62 Znaleziono: C 39,51 H 5,88 N 39,45 Etap c. Wytwarzanie l,4-dwuamino-l,4-dwudezoksy-2,3- -O-izopropylidenoerytrytu. Roztwór 20,7 g (0,091 mola) 1,4-dwuazydo -1,4-dwudezoksy 2,0-izopropylidenoerytrytu w 125 ml eteru dodaje sie stopniowo do roztworu 22,5 g LiAlH4 w 450 ml czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia przez 4 godziny, a nastepnie miesza z roztworem 22,0 g winianu potasowo-sodowego w 45 ml wody. Calosc miesza sie przez 30 minut, potem saczy.Pozostala mieszanine soli przemywa sie czterowodorofura- nem i przesacz suszy sie nad siarczanem sodowym. Roztwór zateza sie pod azotem, pozostalosc destyluje sie kilkakrotnie z benzenem, a nastepnie w ilosci 14,4 g frakcjonuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie latwoplynny bezbarwny olej.Temperatura wrzenia: 79—81 °C 53,32 Pa Wydajnosc: 11,9 g (56,1%). Dwupikrynian topnieje, w temperaturze 222°C, z rozkladem. Dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 310 °C, z rozkladem.Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy G, mieszanina chloroform-metanol amoniak-kwas octowy w stosunku 3:5:2:0,5;Rf = 0,58.Analiza: C7H16N2O2 • 2HC1 (233,12)..Wyliczono: C 36,07 H 7,80 N 12,07 Znaleziono: C 36,27 H 7,92 N 12,06 Etap d. Wytwarzanie 1,4-bis- [3-(2-chloroetylo)-ureido] - -1,4-dwudezoksy -2,3-O-izopropylidenoerytrytu. Do roz¬ tworu 5,6 g (0,035 mola) 1,4-dwuamino- 1,4-dwuami- no-1,4-dwudezoksy -2,3-O-izopropylideno-erytrytu w 80 ml eteru dodaje sie 7,75 g (0,070 mola) izocyjanianu 2-chlo- roetylu. Calosc miesza sie przez 3 godziny, po czym wyod¬ rebnia wydzielona substancje krystaliczna w ilosci 12,15 g (93,5%) która przekrystalizowuje sie z acetonu usuwajac mala ilosc hierozpuszczonego produktu przez saczenie. Tem- 2 198 12 peratura topnienia: 143,5—144,5 °C. Chromatografia cien¬ kowarstwowa : zel krzemionkowy G, mieszanina acetonu — izopropanol w stosunku 1:1 — Rf = 0,81.•' Analiza: G3H24N4O4CI2 (371,18) 5 Wyliczono: C 42,05 H 6,51 N 15,10 Cl 19,10 Znaleziono: C 42,10 H 6,59 N 14,84 Cl 18,86 Przyklad III. Wytwarzanie 1,6-bis- [3- (2-chloroety- lo) -N-nitrozoureido] -1,6-dwudezoksy-D-mannitu.Do mieszanego roztworu 3,91 g (0,01 mola) 1,6-bis- 10 - [3-(2-chloroetylo) -ureido] -1,6-dwudezoksymannitu w 45 ml 99—100 % kwasu mrówkowego dodaje sie w tempera¬ turze 0—2°C, w ciagu okolo 2 godzin, 5,52 g (0,08 mola) azotynu sodowego. Mieszanine chlodzi sie przez 4 godziny, potem rozciencza 220 ml wody z lodem. Miesza sie przez 15 dalsza godzine przy chlodzeniu, po czym ekstrahuje 4 razy chlorkiem metylenu, stosujac kazdorazowo 40 ml i nastepnie 3 razy octanem etylu, stosujac po 80 ml. Ekstrakty octanowe laczy sie, przemywa woda i roztworem wodoroweglanu sodowego do zobojetnienia, suszy nad siarczanem sodowym 20 i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po kilkugodzinnym chlodzeniu wyodrebnia sie wydzielone krysztaly w ilosci 0,1 g o temperaturze topnienia 103—104°C. Pozostalosc po zatezeniu przesaczu traktuje sie chlorkiem metylenu, a po zdekantowaniu go eterem. Produkt wykrystalizowuje 25 w miedzyczasie i odsacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem.W ten sposób uzyskuje sie dalsze 0,56 g substancji. Pola¬ czone frakcje przekrystalizowuje sie z octanu etylu albo izopropanolu; wydajnosc: 0,50 g (11%).Temperatura topnienia okolo 108—109 °C, z rozkladem 30 (mieszanina izomerów). 24 [«]d = +17,8° (c = l; octan . etylu) Analiza: Ci2H22N608Cl2 (cm. 449,23) Obliczono: C 32,08 H 4,93 - N 18,76 Cl 15,77 Znaleziono: C 32,27 H 4,99 N 18,66 Cl 15,59 Mieszanine^ izomerów rozdziela sie chromatograficznie i otrzymuje 1,6-bis-[3-(2-chloroetylo) -3-nitrozoureido]- -1,6-dwudezoksy-D-mannit o temperaturze topnienia 127— 1 128°C (z rozkladem) [a] f? = +14,03 (c= l DMSO).Analiza oddzielonego izomeru odpowiada analizie wyli- 40 czonej.Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy G, eluent mieszanina: chloroform, metanol (9:1) Rf = 0,22.Stosowany jako substancja wyjsciowa 1,6-bis-[3-(2- ^ -chloroetylo) -ureido]-1,6-dwudezoksy-D-mannit wytwa- 45 rza sie w nastepujacy sposób: do intensywnie mieszanego roztworu 6,7 g (0,037 mola) 1,6-dwuamino- 1,6-dwude¬ zoksy-D-mannitu [W.N. Haworth i wsp. J. Chem. Soc. 155 (1944)] w 74 ml wody wkrapla sie w temperaturze 4°C, 8,28 g (0,078 mola) izocyjanianu 2-chloroetylu.Po 3,5-godzinnym mieszaniu i chlodzeniu wydziela sie krystaliczna substancja, która odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa woda, etanolem oraz eterem.Wydajnosc: 13,7 g; temperatura topnienia: 175—176°C, z rozkladem. Po przekrystalizowaniu z ukladu kwas octowy- -woda substancja topnieje w temperaturze 177—177,5 °C. 24 [«]d =2,93° (c—1; dwumetyloformamid) Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy G, mieszanina octan-woda-kwas octowy w stosunku 10:2:2; 60 Rf = 0,35.Przyklad IV. Wytwarzanie 1,6-bis- [3- (2-chloro- etylo)-N-nitrozoureido]-l,6-dwudezoksydulcytu.Do mieszanego i chlodzonego do temperatury 0—2°C roztworu 2,34 g (0,06 mola) 1,6-bis-[3-(2-chloroetylo)- 65 -ureido]-1,6-dwudezoksy dulcytu w 20 ml bezwodnego13 kwasu trójfluorooctowego dodaje sie w czasie 2 godzin 2,07 g (0,03 mola) azotynu sadowego. Po 3,5 godzinach, dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 120 ml wody z lodem i nastepnie calosc chlodzi przez dalsze 2 godziny. Oddziela sie wytracone krysztaly, przemywa je woda, acetonem i eterem.Wydajnosc: 2,31 g (85,5%), temperatura topnienia 138—143°C (z rozkladem): Po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu albo octanu etylu otrzymuje sie 1,6-bis- [3-(2-chloro- etylo)-3-nitrozoureido] -1,6-dwudezoksydulcit, tempera¬ tura topnienia wynosi 146—148 °C (z rozkladem).Analiza: C12H22N6O8CI2 c. mol 449,23 Wyliczono: JC 32,08 H 4,93 N 18,71 Cl 15,79 Znaleziono: C 31,92 H 4,97 N 18,66 Cl 15,62 Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy HF, eluent: mieszanina: aceton, metanol (8:2) Rf = 0,70.Stosowany jako substancja wyjsciowa 1,6-bis-[3-(2- -chloroetylo) -ureido] -1,6-dwudezoksydulcyt wytwarza Sie nastepujaco.Etap a. Wytwarzanie 1,6-bis- [3- (2-chloroetylo)-ureido] - -1,6-dwudezoksy -2,3-4,5-dwu-O-izopropylidenoduIcytu.Do mieszanego i chlodzonego do temperatury 0—2 °C roztworu 13,0 g (0,05-mola) l,6-dwuamino-l,6-dwudezo- ksy-2,3-4,5 -dwu-O-izopropylidenp-dulcytu [J. W.W.Mor- / gan i wsp. J. Am. Chem. Soc. 78 2496 (1956)] w 130 ml wody wkrapla sie 10,8 (0,103 mola) izocyjanianu 2-chloro- etylu. Po 3,5^ godzinach mieszania i chlodzenia odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wytracone krysztaly i prze¬ mywa je woda, a potem eterem.Wydajnosc: 21,3 g, temperatura topnienia 147—148°C, po przekrystalizowaniu z acetonu temperatura topnienia wynosi 185—186 °C (z rozkladem).Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkcwy G, mieszanina aceton-izopropanol 1:1 Rf = 0,72.-Analiza: C18H32N4O6CI2 (471,37) Wyliczono: C 45,86 H 6,84 N 11,82 Cl 15,04 Znaleziono: C 46,06 H 7,02 N 11,79 Cl 16,98 Etap b. Wytwarzanie 1,6-bis-[3-(2-chloroetylo)-ureido]- -1,6-dwudezoksydulcytu. 7,4 g (0,0157 mola) 1,6-bis- - [3-(2-chloroetylo) -ureido] -2,3-4,5-dwu-O-izcpicpylide- nodulcytu rozpuszcza sie 25 ml 85 procentowego wodnego kwasu trójfluorooctowego i pozestawia przez ncc. Nastepnie roztwór rozciencza sie 360 ml wody i chlodzi. Wytracony produkt oddziela sie i przemywa woda, etanolem i eterem. . Wydajnosc: 5,7 g (92 8%) temperatura topnienia 19C— 191,5 °C ( z rozkladem). Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny woda i kwas mrówkowy temperatura topnienia wynosi 192 °C (z rozkladem).Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy G, mieszanina aceton-izopropanol 1:1, Rf = 0b62.Analiza: G^lNUOeCh (391,2) ( Wyliczono: C 36,83 H 6,18 N 14,32 Cl 18,12 Znaleziono: C 36,91 H 6,21. N 14,05 CI 17,19 Przyklad V. Wytwarzanie 1,3-bis- [3-(2-chloro- etylo) -3-nitrozoureido] -1,2,3-trójdezoksyscylloinozyt.. ." , Metoda A. Do roztworu 1,86 g (0,005,mola) 1,3-bis-[3- - (2-chloroetylo) -ureido]-1,2,3 -trójdezoksyscylloinozytu w 14 ml kwasu trójfluorooctowego dodajecie przy mieszaniu, w temperaturze 0—2°C, w czasie 2 godzin 1,7 g (0,025 mola) azotynu sodowego. Calosc miesza sie dalej 4 godziny i chlodzi, a nastepnie dodaje 140 ml wody. Po dalszej go¬ dzinie izoluje sie wytracony produkt i przemywa go woda i eterem.Wydajnosc: 1,98 g (91,8%), temperatura topnienia 1198 14 118—120°C, po przekrystalizowaniu z etanolu tempera¬ tura topnienia wynosi 120—122 °C (z rozkladem).Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy HF, eluent mieszanina chloroform-metanol 9:1, Rf = 0,26. 5 Analiza: G2H20N6O7CI2 c.mpl. 431,24 Wyliczono: C 35,42 H 4,67 N 19,48 Cl 16,44 Znaleziono: C 33 44 H 4,81 N 19,14 Cl 16,31 Metoda B. Do roztworu 2,2 g (0,006 mola) 1,3-bis- [3-(2- -chloroetylo) -ureido] -1,2,3-trójdezoksyscylloinozytu w 10 20 ml stezonega kwasu solnego przy mieszaniu i chlodzeniu do temperatury C—2°C wprowadza sie w czasie 4 godzin N2O3. Mieszanine reakcyjna miesza sie w malych porcjach z 70 ml wody z lodem i wytracony krystaliczny produkt odsacza, po 30 mirutach, pod zmniejszonym cisnieniem 15 przemywa woda i eterem-. Otrzymuje sie 2,3 g (89,5%) 1,3-bis-[3-(2-chloroetylo -3-nitrozoureido] -1,2,3-trójde¬ zoksyscylloinozytu, o temperaturze topnienia 114—116°C (z rozkladem), który po przekrystalizowaniu z octanu etylu i etanolu wykazuje temperature topnienia 120—122°C 20 (z rozkladem).Stosowany jako substancje wyjsciowa 1,3-bis-[3-(2- -chloroetylo) -ureido] -1,2,3-trójdezoksyscylloinozyt wy¬ twarza sie nastepujaco: do roztworu 5,9,g (0,036 mola) 1,3- -dwuamino-l,2,3-trójdezoksy6cylloinozytu w 150 ml wody 25 wkrapla sie przy silpym mieszaniu i chlodzeniu do tem¬ peratury C—2 °C, 7,9 g (0,075 mola) izocyjanianu 2-chloro- etylu. Po 3,5 godzinach mieszania przy chlodzeniu, wytraca sie krystaliczny produkt, który oddziela sie, przemywa woda,' etanolem i eterem. ' A 30 Wydajnosc: 11,7 g (87,1%), temperatura topnienia: 194—196 °C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 'woda- -kwas mrówkowy wykazuje temperature topnienia 201— 203 °C (z rozkladem).Chromatografia^cienkowarstwowa: zel krzemionkowy G, 35 mieszanina octan etylu-wcda-kwas octowy 15:2:2, Rf = 0,25.Analiza: C12H22N4O5CI2 (373,24).Wyliczono: C 38,61 H 5,96 N 15,01 Cl 18,99 Znaleziono: C 38,56 H 6,04 N 14,95 Cl 18,90 40 Przyklad VI. Wytwarzanie 1,3-bis- [3-(2-chloro¬ etylo) -3-nitrozoureido] -1,3-dwudezoksyscylloinozytu.Do roztworu 3,89 g (0,01 mola) 1,3-bis-[3-(2-chloro¬ etylo) -ureido] -1,3-dwudezoksyscylloinozytu w 46 ml bezwodnego kwasu trójfluorooctowego dodaje sie przy 45 silnym mieszaniu w temperaturze 0—2°C, w czasie 2 godzin 4,8 g (0,07 mola) azotynu sedowego. Mieszanine po 3 godzinach mieszania i chlodzenia miesza sie z 400 ml wody z lodem i miesza dalej jeszcze godzine. Wytracony krystaliczny produkt oddziela sie, potem przemywa woda, 50 troche etanolem i eterem. Wydajnosc: 4,35 g, temperatura topnienia: 132—142°C (z rozkladem). Surowy produkt chrematografuje sie na kolumnie z zelem krzemionkowym 40, eluujac mieszanina acetonu i eteru 8:2. Otrzymuje sie 3,5 g (78,5%),produktu o wartosci Rt = 0,7, który po 55 przekrystalizowaniu z acetonu wykazuje temperature topnienia 141—143 °C (z rozkladem).Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy HF, mieszanina chloroform-metanol 8:2, Rf = 0,35.Analiza: Ci2H2oN608Cl2 c. mol 447,24 60 Wyliczono: C 32,32 H 4,51 'N 18,79 Cl 15,85 Znaleziono: C 32,37 H 4,55 N 18,65 Cl 15,79 Stosowany jako substancja wyjsciowa 1,3-bis-[3-(2- -chloroetylo) -ureido [ -1,3-dwudezoksyscylloinpzyt wytwa¬ rza sie nastepujaco: do roztworu 4,67 g (0,025 mola) 1,3- 65 -dwuamino-1,3-dwudezoksyscylloinozytu z 0,5 mola H2O112 198 15 16 [R.L, Peck i wsp. J. Am. Chem. Soc. 68, 776 (1946)] w 55 ml wody wkrapla sie przy silnym mieszaniu 5,79 g (0,055 mola) izocyjanianu 2-chloroetylu. Calosc miesza sie dalej przy chlodzeniu przez 3,5 godziny, nastepnie odsacza wytracone krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ mywa woda, etanolem i eterem.Wydajnosc: 6,15 g (63,3%) temperatura topnienia: 189—190°C (zrozkladem).Chromatografia cienkowarstwowa: zel krzemionkowy G, . mieszanina octan etylu, woda, kwas octowy 15:4:4, Rf = 0,33.Analiza: G2H22N4O6CI2 (389,24) Wyliczono: C 37,03 H 5,69 N 14,40 Cl 18,25 Znaleziono: C 37,21 H 5,73 N 14,28 Cl 18,10 Za s t r z e z e n ia p a t e n t o we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-(nitro- zoureido)-polioli o wzorze ogólnym B1-A-B2, w którym A oznacza poliol o otwartym lancuchu zawierajacym 4—6 atomów wegla albo cykliczny poliol o 6 atomach wegla, a Bi i B2 sa jednakowe lub rózne i sa polaczone z A poprzez 3—6 atomów wegla, i oznaczaja grupy nitrozoureidowe o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca, a Y i Z oznaczaja atom wodoru albo grupy nitrozowe, z tym, 10 15 20 ze zarówno w Bi, jak tez w B2 Y i Z równoczesnie sa zawsze rózne, znamienny tym, ze nitrozuje sie pochodna dwu- ureidowa o wzorze ogólnym 2, w którym X na wyzej podane znaczenie, Ai oznacza poliol o lancuchu otwartym zawiera¬ jacym 4—6 atomów wegla albo cykliczny poliol o 6 atomach wegla, a grupy ureidowe sa polaczone poprzez 3—6 róznych atomów wegla z lancuchem weglowym Ai. ¦ 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-(nitro- zoureido)-polioli o. wzorze ogólnym B1-A-B2, w którym A oznacza poliol o otwartym lancuchu zawierajacym 4—6 atomów wegla albo cykliczny poliol o 6 atomach wegla, a Bi i B2 sa jednakowe lub rózne i sa polaczone z A poprzez 3—6 atomów wegla i oznaczaja grupy nitrozoureidowe o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca, a Y i Z oznaczaja atom wodoru albo grupy nitrozowe, z tym, ze zarówno w Bi, jak tez w B2 Y i Z równoczesnie sa zawsze rózne .znamienny tym, ze nitrozuje sie pochodna dwu- ureidowa o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, Ai oznacza O-acetalowe pochodne poliolu o lancuchu otwartym zawierajacym 4—6 atomów wegla albo cyklicznego poliolu o 6 atomach wegla, a grupy ureidowe sa polaczone poprzez 3—6 róznych atomów wegla z lancuchem Ai i acetalowa grupe albo acetalowe grupy hydrolizuje sie dzialaniem kwasu.X—CN2—CW2— N-C0 — N Y WZ0R 1 NU—CO—NU-CW2-CH2—X NW —CO —NM-CM2—CW2—X WZ0R 2 LDD Z-d 2, z. 42/1400/82, n. 90+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL