DE2825048A1 - Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE2825048A1 DE2825048A1 DE19782825048 DE2825048A DE2825048A1 DE 2825048 A1 DE2825048 A1 DE 2825048A1 DE 19782825048 DE19782825048 DE 19782825048 DE 2825048 A DE2825048 A DE 2825048A DE 2825048 A1 DE2825048 A1 DE 2825048A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- carbostyril
- carbon atoms
- compound according
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Description
282504B
30 735 o/fi
Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. Tokyo / Japan
Neue Carbostyrilderivate und Verfahren
Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate.
Die gemäß der Erfindung zur Verfügung gestellten Produkte sind neue Carbostyrilderivate und deren Salze und haben
die allgemeine Formel
0(CHc
809850/1037
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkeny!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylalky!gruppe, die gebildet ist aus einer Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-
gruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, die gebildet ist durch eine Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylenoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkyl-
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
4
R eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthy!gruppe;
R eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthy!gruppe;
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkeny!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylgruppe, eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe,
die gebildet wurde durch eine Kombination einer substituierten oder einer unsubstituierten Phenylgruppe und
einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet wurde durch eine
Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
m ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
— 3 "~
809850/1037
1 und η, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten
O oder eine ganze Zahl von 1 bis 7,
und die Summe von 1 und η übersteigt nicht 7,
wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den
3- und 4-Stellungen in dem Carbostyrilskelett entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine die Plättchen-Aggregation
inhibierende Wirkung, antiinflammatorische Wirkung, antiulcus Wirkung, vasodilatorische Wirkung und
Phosphodiesterase (PDE) inhibierende Wirkung und sind geeignet zur Heilung von Thrombus, Arteriosclerosis, Hypertension,
Asthma und anderen ähnlichen Krankheiten und sie sind auch nützliche antiinflammatorische oder antiulcus
Mittel.
In der allgemeinen Formel (1) kann die" Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die für R und R stehen kann,
noch genauer definiert werden als Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, sec-Butylgruppe,
tert.-Butylgruppe und dgl. Hinsichtlich der
Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R steht, kann diese definiert werden als Methylgruppe, Äthylgruppe,
Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, see.-Butylgruppe, tert.-3uty!gruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe,
Neopenty!gruppe, 2-Methylbutylgruppe, Hexylgruppe,
Isohexylgruppe, 2-Äthylbutylgruppe, Heptylgruppe, 3-Methylhexylgruppe
oder Octylgruppe. Hinsichtlich der Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie durch R und R ausgedrückt
wird, kann diese näher beschrieben werden als Vinylgruppe,AlIy!gruppe, Isopropenylgruppe oder 2-Butenylgruppe.
Die Phenylalkylgruppe, die für R stehen kann, kann
809850/1037
- 4Γ-
eine Phenylalkylgruppe sein, die aus einer Kombination einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe gebildet wurde und Beispiele für solche Phenylalkylgruppen
sind die Benzylgruppe, 2-Phenyläthy!gruppe, 1-Phenyläthylgruppe,
3-Phenylpropy!gruppe, 4-Phenylbutylgruppe und
1,1-Dimethyi-2-phenyläthylgruppe. Das Halogenatom, das
i1 .■2
für R stehen kann, kann ein Chloratom, Bromatom, Jodatom
oder Fluoratom sein. Die Phenylalkoxygruppe, die für R
stehen kann, kann eine solche sein, die durch eine Kombination der vorerwähnten Phenylalkylgruppe mit einem Sauerstoffatom
gebildet wird, und Beispiele für eine solche Phenylalkoxygruppe schließen ein eine Benzyloxygruppe,
2-Phenyläthoxygruppe, 1-Phenyläthoxygruppe, 3-Phenylpropoxygruppe,
4-Phenylbutoxygruppe und 1,1-Dimethyl-2-phenyläthoxygruppe.
Die unsubstituierte Cycloalkylgruppe
4 R mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R und R stehen kann,
schließt beispielsweise ein eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppa,
Cyclopenty!gruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe
und Cyclooctylgruppe. Die substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R stehen
kann, kann die vorerwähnte Cycloalkylgruppe sein, die substituierte
wurde mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten,wie einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl- oder tert.Butylgruppe, einer Alkoxygruppe,
wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder tert.Butoxygruppe; einen Halogenatom wie ein Chloratom,
Bromatom, Jodatom oder Fluoratom; eina: Alkanoylaminogruppe, wie eine Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder
Isobutyrylaminogruppe; einer Alkanoyloxygruppe, wie einer
Acetyloxy-, Propyonyloxy-, Butyryloxy-, oder Isobutyryloxygruppe;
eine Alkoxycarbony!gruppe, wie einer Methoxycarbony 1-,
809850/1037
Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppe; einer Alkanoy!gruppe, wie eine
Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Icobutyry!gruppe;
einerAlkycarbamoy!gruppe, wie eine N-Methylcarbamoyl-,
N-Äthylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N-Isopropylcarbaraoyl-,
N-Butylcarbamoy!-, Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, oder N-Methyl-N-propylcarbamoylgruppe;
einerAlkylaminogruppe, wie eine N,N-Dimethylamino-, Ν,Ν-Diäthylamino-, Ν,Ν-Dipropylamino-,
N-äthylamino-, N-Isopropylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-
oder N,N-Dibutylaminogruppe; einer Ni trcgruppe, einer Carboxygruppe,einerHydroxylgruppe, einer Aminosulfonylgruppe,
einer Carbamoylgruppe oder einer Aminogruppe. Die substi-
4 tuierte Phenylgruppe , wie sie für R stehen kann, kann eine solche sein, die mit ein oder zwei Substituenten der
vorher erwähnten Art substituiert worden ist. Die Cyclo-
4 5 alkylalky!gruppe, wie sie für R und R stehen kann, kann
eine solche sein, die gebildet wurde aus einer Kombination einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und
einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Beispiele für solche
Cycloalkylalkylgruppen sind die folgenden: 4-Cyclohexylbutylgruppe,
2-Cyclopentyläthylgruppe, Cyclohexy.lmethylgruppe,
2-CyclopentyIpropylgruppe, 3-Cyclohexylpropylgruppe,
Cyclopentylmethylgruppe, Cyclohexyläthy!gruppe, 2-CyclohexyIpropylgruppe,
2-Cycloheptyläthylgruppe, 3-CyclobutyryIpropylgruppe,
1,1-Dimethyl-2-cyclohexyläthylgruppe,
und 1-Methyl-2-cyclopentyläthylgruppe. Die substituierte
oder unsubstituierte Phenylalkylgruppe, die für R stehen
kann, kann eine der vorerwähnten Phenylalkylgruppen sein, oder eine solche Phenylalky!gruppe, die als Substituenten
eine oder zwei der vorerwähnten Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Phenylring trägt und genauere Bei-
809850/1037
- Se -
spiele für solche Phenylalkylgruppen sind 4-Äthoxybenzyl-,
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl-, 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-äthyl-,
3-(2-Butoxyphenyl)-propyl-, 4- (3,4-Dimethoxyphenyl)-butyl-
und 1,1-Dimethyl-2-(3,4-diäthoxyphenyl)-äthylgruppen.
Nachfolgend werden einige typische Beispiele für die erfindungsgemäßen
Verbindungen aufgezählt:
6-(N-AlIyl-N-cyclopentylaminocarbonylmethoxy)-carbostyril
6- (N-Methyl-N-cycioheptylaniinocarbonylinethoxy) -carbostyril
6-(N-Methylanilincarbonylmethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
6-/2-(N-Äthyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)-äthoxyy-carbostyril
6-^- (N-AlIyl-N-cycloheptylaminocarbonyl) -äthoxy/~3,4-dihydrocarbostyril
6-/3-(N-Cycloheptylarainocarbonyl)propoxy7~3,4-dihydrocarbostyril
6-/3-(N-AlIyl-N-cyclohexylaminocarbony1)-propoxy/-carbostyril
6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyy carbostyril
6-/3- (N-Ä'thy l-N-cyclohexylaminocar bony 1) -propoxyy-3,4-dihydrocarbostyril
6-/3- (N-Butyl-N-cyclooctylaminocarbonyl) -propa^-carbostyril
6-/3-(N-Methyl-N-cyclooctyilaminocarbonyl)-propoxyj-carbostyril
6-/3-(N- Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy^-carbostyril
6-/3-(o-Chioroaniiinocarbonyl)-propoxyj-carbostyril
6-/3-(p-Methoxyanilino carbonyl)-propoxy7~3,4-dihydrocarbostyril
809850/1037
6-/5- (m-Hydroxyanilinocarbonyl) -propoxy_7-carbostyril
6-/3-(N-Äthylanilinocarbonyl)-propoxyy-carbostyril
6-/3-(N^N-Diphenylaminocarbonyl)-propoxyJTcarbostyril
6-/3-(N-Methyl-o-methylanilinocarbonyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril
6-/3- (Ν,Ν-Dicyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_/-carbostyril
6-/3-(N-Cyclopentyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy./-carbostyril
6-/3-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)-propox/-3 r 4-dihydrocarbostyril
6-/1-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-butoxyV-carbostyril
6-/4-(N-Methylanilinocarbonyl)-butoxy7~3/4-dihydrocarbostyril
6-/4- (ο,ο-Diinethylanilinocarbonyl) -butoxy_7-carbostyril
6-/5-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pentyloxy7~
carbostyril
6-/5-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)-pentyloxyy-carbostyril 6-/6-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-hexyloxy7-3,4-dihydrocarbostyril
6-/6-(N-Äthylanilinocarbönyl)-hexyloxyy-carbostyril
5-(N-Methyl-N-cycloheptylaminocarbonyImethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
5-/2- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -äthoxyj7-carbostyril
6-/8- (N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -octyloxy^-carbostyril
5-/3-(N-Ailyl-N-cyclopentylaminocarbonyl)-propxx/-carbostyril
809850/10 3 7
5-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril
5-/3-(N-Propylanilinocarbonyl)-propxy^-carbostyril
5-/3-(NjN-Dicylohexylaminocarbonyl)-propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
5-/pA- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -butoxy7~3,4-dihydrocarbostyril
5-/5-(N-Methly-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pentyloxy7~
carbostyril
7-/3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_7-carbostyril
7-/3-(N-Äthylanilinocarbonyl)-propoxy-carbostyril
8r73-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril
6-/3-(N-Octyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy^-carbostyril
5-/3~- (N-Heptyl-N-cyclohexylaminccarbonyl) -propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
6- £ S-ZN-Cyclohexyl-N-(2-phenyläthyl)-amino-carbonyl/-propoxyj
-carbostyril 5-(o-Chloro-p-nitroanilinocarbonylmethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
6-/3-(o-Carboxyanilinocarbonyl)-propoxyy-carbostyril
6-/3-(N-Äthyl-p-aminosulfonylanilinocarbonyl)-propoxyV-carbostyril
6-/3-(N-Methyl-o-carbamoylanilinocarbonyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril
6- { 3-/N-Methyl-N-(2-cyclohexyläthyl)-amino-carbonyl/- *
propoxyj carbostyril
6- { 3-4/N-Phenyl-N(2-cyclohexyläthyl)-aminocarbonyl7-propoxyj
carbostyril
6~ ί 1-/ö-(N-Methylcarbamyl)-anilinocarbonyi7-äthoxyJ carbostyril
S-ß~ (o-Carboxyanilinocarbonyl) -äthoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
809850/1037
i-Allyl-5-ZT- (p-methoxyanilinocarbonyl) -äthoxy/-3,4-
dihydrocarbostyril
1-Äthy1-6-/3- (N-methylanilinocarbostyril) -propoxy^-carbo-
styril
i-Benzyl-6-213- (Ν,Ν-diphenylaminocarbonyl) -propoxyZ-carbo-
styril
6-Z2-Methyl-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino-carbonyl)-pro-
poxy7carbostyril
6-/.2-Butyl-3 (N-allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propox^-
3,4-dihydrocarbostyril
6-/4-Methyl-5-(N-propyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-heptyl-
oxy_7-carbostyril
5-/2-Methyl-3-(N-methyl-N-cylcohexylaminocarbonyl)-propoxy^
carbostyril
8-/2-Methy1-3-(N-äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyV-
3,4-dihydrocarbostyril
5-ChIOrO-O-^zS- (N-äthyl-o-methylanilinocarbonyl) -propoxy_7-
carbostyril
5-Fluor-6^3-(N-äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-
carbostyril
S-Chlor-e-Z^-methyl-S-(N-iuethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
5,6, T-Tribrom-e-Zß- (N-methylanilinocarbonyl) -propoxyj7-
3,4-dihydrocarbostyril
5,6,7-TrIChICr-S-ZB- (N-äthyl-N-cyclohexylamino) -pentyloxyT"-
carbostyril
8-Brom-5/3- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_/-
carbostyril
8-Brom-6-Z2-methyl~3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
propoxy7-carbostyril
6,e-Dichlor-S-ZS-(N-äthylanilinocarbonyl)-propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyril
5,7-DiChIOr-O-Z^-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-
poxyj^-carbostyril
- 10 809850/1037
5,7, e-Trichlor-ö-/!}- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -
propoxyy carbostyril
8-Hydroxy-5-/3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-
poxy7-3,4-dihydrocarbostyril
5-ΒΒηζγ1οχγ-6-/_3~ (N-äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -pro-
poxx7~carbostyril
7-Hydroxy-6-/3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-
carbostyril
5,8-Dihydroxy-6-/3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
1-(4-Phenylbutyl)-5-/3-(N-äthyl-N-cyclopropylaminocarbonyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
1- (2-Butenyl)-6-/ß-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
propoxy_7-carbostyril
6,8-Dichlor-1-methy1-5-/4-(N-äthyl-N-cyclohexylaminocarbo-
nyl) -butoxyJZ-carbostyril
8-Hydroxy-1-äthyl-S-/^-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -
propoxyy-carbostyril
1-Methyl-7/2-methy 1-3- (N-methyl-N-cyclohexyiaminocarbonyl) -
propoxyy-carbostyril
5- I 1-/N-Äthyl-N(3-methy!cyclohexyl)-aminocarbonyl7~pro-
poxyj -carbostyril
5- { 3-^N-Methyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxy}
-3,4-dihydrocarbostyril
6- { 3-/^N-Methy1-N-(2-methy!cyclohexyl)-aminocarbonyl^-
propoxy j -carbostyril
6- { S-ZN-Methyl-N-CS-hydroxycyclohexylJ-aminocarbonyiy-
propoxyj -carbostyril
6-/5-(N-4-Methoxycyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-3,4-di
hydroxycarbo s tyr i1
6- t 3-/N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)-aminocarbonyl/-
propoxy J -carbostyril
6- 12-Methly-3-/N-methyl-N- (2-methylcyclohexyl) -aininocar-
bonyl7-propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril
- 11 -
809850/1037
-Vt-
i-Benzyl-ö-Zß-(N-4-äthoxycycloheptylaminocarbonyl)-propoxy_7~carbostyril
e-Hydroxy-S-fi-^N-methyl-N-(3-methylcyclohexyl)aminocarbonylT-propoxyj
-carbostyril
5,6,8-TrIChIOr-O- { 3- /jJ-methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)-aminocarbonyl7-propoxyj
-3,4-dihydrocarbostyril 6- { 3-/N-Methyl-N-(2-hydroxy-5-methylcyclohexyl) -aminocarbonyiy-propoxy}
-carbostyril
6- { 3-/N-Äthyl-N- (4-nitrocyclohexyl) -aiainocarbonylZ-propoxyj
-3,4-dihydrocarbostyril
6- { 3-/N-Methyl-N-(2-carboxycyclohexyl)-aminocarbonyljpropoxyj
-carbostyril
6- { 3-/N-Äthyl-N-(2-N-methylcarbamoylcyclohexyl)-aminocarbonyl7-propoxy
] -carbostyril
5-{3-^N-Methyl-N- (2-N,N-ditähylcarbamoylcyclohexyl) -aitiinocarbonyl7~propoxyJ
-3,4-dihydrocarbostyril 6- {3-/N-Äthyl-N-(2-carbamoylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxyj-carbostyril
6-£3-/N-Methyl-N-(4-chlorcyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxyj
-carbostyril
6-{3-^I-Methyl-N- (3 ,4-diinethoxycyclohexyl) -aminocarbonyl/-propoxyi
-carbostyril
6- 1,3-/N-AlIyI-N- (4-aminosulf onylcyclohexyl) -aminocarbonyi7~
propoxy j -3,4-dihydrocarbostyril
6-{3-/N-Methyl-N-P-acetylcyclohexyl)-aminocarbonyiy-propoxy
carbostyril
6-f3-/N-Methyl-N-(4-acetylaminocyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxy
j -3,4-dihydrocarbostyril
6- { 3-/N-Methyl-N-(4-N,N-dimethylaminocyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxyj
-carbostyril
6-{3-ZN-Methyl-N-(2,6-dimethylcyclohexyl)-aminocarbonylypropoxy
J -carbostyril
6- I 3-/N-Äthyl-N- (2 ,5-diinethoxycyclohexyl) -aminocarbonyl/-propoxyJ
-3,4-dihydrocarbostyril
6-{3-/N-Methyl-N-(2,S-dichlorcyclohexyl) -aminocarbonyl/-propoxy
J-carbostyril
809850/10 37
- 12 -
- Vi -
ö-tS-ZN-Cyclohexylinethyl- (2-chlorcyclohexyl) -aminocar-
bonyl/~ProPOxyi -carbostyril
6- ^-/N-Methyl-N-(2-aminocyclohexyl)-aminocarbonyl/-
propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril
6-/lJ-Hydroxy-3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-
poxy_7~carbo£ tyr i 1
5-/2-Hydroxy-3- (N-äthyl-p-methylanilinocarbonyl7-propoxy_7"-
3,4-dihydrocarbostyril
6-/2-Hydroxy-3- (N-methylanilinocarbonyl) -propoxy_7~carbo-
styril
1-Äthyl-ö-Z^-hydroxy-S-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
6-|3-/N-Methyl-N- (2,3 ', 4 ' -dimethoxyphenyläthyl).-amino-
carbonyl^-propoxyJ -carbostyril
6- 1"3-^JJ-AlIyI-N- (2,31^1 -dimethoxyphsnyläthyl) -aminocar-
bonyl/-propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril
6- {3-Z.N-Benzyl-N- (2,3 ', 4' -dimethoxyphenyläthyl) -amino-
carbonyl/-propoxyj -carbostyril
6-^-/N-Phenvl-N-(2,3',4'-dimethoxyphenyläthyl)-amino-
carbonyl7-propoxyj -carbostyril
6-^-/N-Cyclohexyl-N(2,3',4·-dimethoxyphenyiäthyl)-amino-
carbonynj-propoxyj-carbostyril
6-ί2-Methyl-3-^N-äthyl-N-(2-3',4'-dimethoxyphenyläthyl)-
aminocarbonyl/-propoxy } -carbostyril
5-Chlor-6- [3-^-methyl-N- (2,31^1 -dimethoxyphenyläthyl} -
aminocarbonylj-propoxy1 -carbostyril
1-Methyl-6(3-ZN-methyl-N-(2,3·-4'-dimethoxyphenyläthyl)-
aminocarbonyl7-propoxy} -3,4-dihydrocarbostyril
8-Hydroxy-5- (3-^N-methyl-N- (2,3 · , 4 · -dimethoxyphenyläthyl)'-
aminocarbonyl7-propoxyj-carbostyril 6- f3-^N-Octy1-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-propokyi
-carbostyril
6-l3-^N-Heptyl-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl/-
propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
6-i3-^N-Octyl~N-(2-chlorcyclohexyl)-aminocarbonylZ-propoxy
carbostyril
809850/1037 ' - 13 -
- V3--
6-/3-(N-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl)-propoxy_7~carbostyril
6-£3-/N-(2-Cyclopentyl-i-methyläthyl)-aminocarbonyl/-propoxyj
-carbostyril 6- I 2-/N-(2-Cyclopentyläthyl)-aminocarbonyl7-äthoxyJ-3,4-dihydrocarbos
tyri1
Die erfindunsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise durch
die folgenden Reaktionsformein 1 und 2 ausgedrückt werden:
+ X(CH2)/3H(CH2)nCON^ * (l)
0 K
(3)
R^ I
0(CH2)^CH(CH2)nCOOH
NH^ —* (1)
(5)
809850/1037
In den obengenannten Verbindungen bedeutet X ein Halogenatom, und R,R,R,R,R,m, l,n und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
in der 3-und 4-Stellung in dem Carbostyrilgerüst sind die gleichen, wie vorher angegeben.
Die Ausgangsverbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, d.h. Hydroxycarbostyrilderivate der allgemeinen
Formel (2) , das Halogenamid der allgemeinen Formel (3) , Carboxyalkoxycarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (4)
und Amine der allgemeinen Formel (5) sind entweder bekannte Verbindungen oder neue Verbindungen, und sie können
nach den Reaktionsverfahren 5 bis 11, die später angegeben
sind, hergestellt werden.
Das Verfahren, das durch die Reaktionsgleichung 1 ausgedrückt
wird, ist eine übliche Verfahrensweise, um eine Dehydrohalogenierungsreaktion bei einem Hydrocarbostyrilderivat
der allgemeinen Formel (2) mit einem Halogenamid der allgemeinen Formel (3) durchzuführen. Das Halogenatom
in dem Halogenamid kann ein Brom-, Chlor- oder Jodatom sein. Diese Dehydrohalogenierungsreaktion wird unter Verwendung
einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. Die bei dieser Umsetzung verwendete basische
Verbindung kann aus einer großen Vielzahl von bekannten basischen Verbindungen ausgewählt werden, wobei anorganische
Basen, wie Natriumhydroxyd, Caliumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Caliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Caliumhydrogencarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, Caliumhydrogencarbonat, Silbercarbonat und dgl.; Alkalimetalle, wie Natrium, Calium,
und dgl.; Alkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat
und dgl.; und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin und dgl. eingeschlossen sind. Die vorgenannte
Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das bei dieser
- 15 -
809850/1037
- rs -
Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann bekanntes inertes Lösungsmittel sein, das die Umsetzung nicht stört. Beispiele
für solche Lösungsmittel sind Alkohole,wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol und dgl.; Äther,
wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglym, Diglym
und dgl.; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Xylol und dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat und dgl.; und aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd oder Hexamethy!phosphortriamid.
Es ist vorteilhaft, diese Umsetzung in Gegenwart eines Metalljodids,wie Natriumjodid oder Kaliumjodid durchzuführen.
Das Verhältnis der Menge des Hydrocarbostyrilderivates (2) und des Halogenamids (3) bei der vorerwähnten Verfahrensweise
ist in keiner Hinsicht beschränkt und kann innerhalb eines-weiten Bereiches gewählt werden, jedoch
ist es im allgemeinen wünschenswert, die letztere Verbindung in einer Menge von äquimolar bis zum 5-fachen der molaren
Menge, vorzugsweise der äquimolaren bis zur doppelten molaren Menge der ersteren einzusetzen. Die Reaktionstemperatur
braucht nicht näher beschrieben zu werden, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 2OO°C,
vorzugsweise 50 bis 15O°C durchgeführt. Im allgemeinen beträgt
die Reaktionszeit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 15 Stunden.
Das in der Gleichung 2 ausgedrückte Verfahren ist ein Verfahren zur Umsetzung eines Carboxyalkoxycarbostyrilderivates
der allgemeinen Formel (4) mit einem Amin der allgemeinen Formel (5) und ist eine gewöhnliche Verfahrensweise zur
Bildung einer Amidbindung. Die Verbindung der allgemeinen Formel (4) kann substituiert sein durch eine Verbindung,
durch welche die Carboxygruppe aktiviert wird.
- 16 809850/1037
Es ist auch möglich, eine Verbindung zu verwenden, die aktivierte Aminogruppen anstelle des Amins, das durch
die allgemeine Formel (5) ausgedrückt wird, hat. Die üblichen Bedingungen für Reaktionen, bei der Amidbindungen
gebildet werden, können gemäß der vorliegenden Erfindung zur Bildung der Amidbindung herangezogen werden. Beispielsweise
sind die folgenden Verfahrensweisen für diese Reaktion möglich: (a) Die Mischsäureanhydrid-Methode, bei
welcher eine Alkylhalogencarbonsäure mit einer Carbonsäure (4) umgesetzt wird unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids,
worauf das letztere mit einem Amin (5) umgesetzt wird; (b) die Aktivester-Methode, bei welcher eine
Carbonsäure (4) in einen aktiven Ester wie Paranitrophenylester, N-Hydroxybernsteinsäure-Imidoester, 1-Hydroxybenzotriazolester
oder dgl. überführt wird, und der aktive Ester dann mit einem Amin (5) umgesetzt wird; (c) die Carbodiimid-Methode,
bei welcher ein Amin (5) mit einer Carbonsäure (4) umgesetzt wird in Gegenwart eines Dehydratisiegungsmittels,
wie Cyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol und dgl., um eine Dehydrationskondensation zu
bewirken; (d) andere Verfahren, bei denen eine Carbonsäure (4) in ein Carbonsäureanhydrid überführt wird mittels eines
Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, worauf dann das Carbonsäureanhydrid mit einem Amin (5) umgesetzt
wird; einer Hochdruck- und Hochtemperatur-Methode, bei welcher ein Amin (5) umgesetzt wird mit einem Ester einer
Carbonsäure (4), mit einem niedrigen Alkohol unter hohen Druck- und Temperaturbedingungen; ein Verfahren, bei dem
man ein Amin (5) mit einem Säurehalogenid einer Carbonsäure (4), also einem Carbonsäurehalogenid, umsetzt. Das am
meisten bevorzugte Verfahren ist das Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren.
Die Alkylhalogencarbonsäure, die in dem Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren verwendet werden kann,
- 17 -
809850/1037
-W-
kann beispielsweise Methylchlorformat, Methylbromformat,
Äthylchlorformat, Äthylbromformat, Isobutylchlorformat,
und dgl. sein. Das gemischte Säureanhydrid kann durch übliche Schotten-Baumann-Umsetzung gewonnen werden, und
diese Substanz wird, gewöhnlich ohne Isolierung, mit einem Alain (5) unter Ausbildung der erfindungsgemäßen Verbindung
umgesetzt. Die Schotten-Baumann-ümsetzung wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Verbindungen,
die bei der Schotten-Baumann-Umsetzung verwendet, werden können,
sind beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin
und dgl. oder anorganische Basen, wie Caliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caliumhydrogencarbot, Natriumhydrogencarbonat
und dgl. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von -20° bis 100°C, vorzugsweise
0 bis 500C während 5 bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 bis 2 Stunden durchgeführt. Die'Umsetzung zwischen dem
erhaltenen gemischten Säureanhydrid und einem Amin (5) wird bei einer Temperatur von -20 bis 150°C, vorzugsweise 10 bis
50°C während 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Das Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren
wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Jede Art eines Lösungsmittels, das bei dem Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren
verwendet werden kann, kann auch hier verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Xylol und dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat
und dgl. und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid
(DMF), Dimethylsulfoxyd, Hexamethy!phosphorsäure,
Triamid und. dgl. Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure
(4), die Alkylhalogencarbonsäure und das Amin (5) gewöhnlich in äquimolaren Mengen zueinander verwendet, aber die Alkylhalogencarbonsäure
und das Amin (5) können in der 1- bis '· 1,5-fachen Menge über der molaren Menge der Carbonsäure (4)
verwendet werden.
809850/1037
- re- -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auch nach den
in den folgenden ReaktionsSchemen 3 und 4 ausgedrückten
Verfahrensweisen erhalten. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b) kann man erhalten, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel (1a) dehydrogeniert, während man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1a) erhält, indem
man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b) reduziert. Man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1d) erhalten,
durch Dehydrohalogenierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (6).
Reaktionsverfahren Formel - 3
Dehydrogenierung -^
(la)
Reduktion
0 (GH2) /JH(CH2 )nC0K^
Reaktionsverfahren Formel - 4
(Id)
- 19 -
809850/1037
Darin bedeutet R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-
12 3 4 5
atomen oder eine Phenylalkylgruppe und R , R , R , R / R #
m, 1, n, X und die Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung
im Carbostyrilgerüst haben die vorher angegeben Be-
deutung. Jedoch ist R der Verbindung (1b), die als Ausgangsverbindung
für das Reduktionsverfahren bei den Reaktionsverfahren
der Formel - 3 verv/endet wird, ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxygruppe.
Bei dem Reaktionsverfahren der Formel - 3 kann die Dehydrogenierung
einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) in üblicher Weise durchgeführt werden, indem man die Verbindung
einer Dehydrogenierungsumsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
Als Oxydationsmittel kann man bei dieser Reaktion beispielsweise Benzochinone, wie 2,3-Dichior-5,6-dicyanobenzochinon
(nachfolgend als DDQ bezeichnet), Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon)
und dgl. verwenden, sowie auch metallische Katalysatoren, wie Selendioxyd, Palladium-Kohle, Palladium-Schwarz,
Platinoxyd, Raney-Nickel oder dgl. und Bromierungsmittel wie N-Bromsuccinimid, Brom und dgl. Geeignete
Lösungsmittel für diese Reaktion sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methoxyäthanol, Dimethoxyäthan und dgl.;
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
und dgl.; Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol und dgl. und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphortriamid und dgl. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur
im Bereich von Raumtemperatur bis 3OO°C, vorzugsweise 50
bis 2000C während 1 Stunde bis 2 Tagen, vorzugsweise 1 bis 20 Stunden durchgeführt. Verwendet man Benzochinon oder
ein Broinierungsmittel als Oxydationsmittel so wild dies
809850/10 3 7
- 20 -
gewöhnlich in einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise
1- bis 2-fachen Menge Mole der Verbindung (1a) entspricht, verwendet, und verwendet man einen metallischen
Katalysator als Oxydationsmittel, so kann er in üblichen Mengen, wie er gewöhnlich für katalytische Reaktionen eingesetzt
wird, verwendet werden.
Bei dem Reaktionsverfahren gemäß Formel - 3 kann die katalytische Reduktion der Verbindung (1b) erzielt werden in
üblicher Weise durch Hydrierung der erwähnten Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines
Katalysators. Alle bekannten Katalysatoren können für diese Reduktionsreaktion verwendet werden. Beispiele hierfür
sind.Platinkatalysatoren, wie Platindraht, Platinstücke,
Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxyd, kolloidales Platin und dgl.; Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumschwamm,
Palladiumschwarz, Palladiumoxyd, Palladium-Bariumsulfat, Palladium-Bariumcarbonat, Palladium-Kohle,. Palladium-Kieselgel,
kolloidales Palladium und dgl.; Katalysatoren aus der Platingruppe, wie Rhodium auf Asbest, Iridium,
kolloidales Rhodium, Ruthenium-Katalysatoren, kolloidales Iridium und dgl.; Nickelkatalysatoren, wie reduziertes
Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel, Nickelkatalysatoren,
die aus der thermischen Zersetzung von Nickelformat oder Nickelborid erhalten wurden und dgl.; Cobaltkatalysatoren,
wie reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, Urushibara-Kobalt
und dgl.; Eisenkatalysatoren, wie reduziertes Eisen, Raney-Eisen und dgl.; Kupferkatalysatoren, wie reduziertes
Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer und dgl. und
andere metallische Katalysatoren, wie Zink. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise ein
niedriger Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl.)
- 21 -
809850/1027
sein oder Wasser, Essigsäureanhydrid, Essigsäureester
(wie Methylacetat, Äthylacetat und dgl.), Äthylenglycol,
ein Äther (wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und
dgl.), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.), ein Cycloalkan (wie Cyclopentan, Cyclohexan
und dgl.), ein n-Alkan (wie n-Hexan, n-Pentan und dgl.) .
Die Umsetzung wird unter normalem Wasserstoffdruck oder unter Überdruck, vorzugsweise 1 bis 20 Atmosphären durchgeführt
und bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise
bei Raumtemperatur bis 10O0C liegt.
Bei dem Verfahren gemäß Formel - 4 wird die Umsetzung zwischen der Verbindung (1c) und der Verbindung (6) durchgeführt,
indem man die Verbindung (1c) in Form eines Alkalisalzes mit der Verbindung (6) umsetzt. Die Umsetzung zur
Erzielung eines Alkalisalzes der Verbindung (1c) wird in Gegenwart einer Alkaliverbindung durchgeführt. Die Alkaliverbindung,
die man hier verwenden kann, ist beispielsweise ein metallisches Hydrid, wie Natriumhydrid, Caliumhydrid
und dgl; ein Alkalimetall, wie metallisches Natrium oder Natriumazid. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel
sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl. ; Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthylen,
Dioxan und dgl. oder aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäure-Triamid
und dgl. aber die zuletzt erwähnten aprotischen polaren Lösungsmittel sind die am meisten bevorzugten.
Die Alkaliverbindung wird im allgemeinen einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 3-fachen Menge der
molaren Menge der Verbindung (1c) entspricht, eingesetzt.
- 22 -
809850/10 37
-Yt-
Die Umsetzungstemperatur kann in einem weiten Bereich gewählt
werden und liegt gewöhnlich bei O bis 2OO°C, aber besonders vorteilhaft verläuft die Umsetzung im Bereich
zwischen Raumtemperatur bis 50 C. Bei dieser Umsetzung erhält man eine Verbindung (1c), bei welcher das Stickstoffatom
in der 1-Stellung mit einem Alkalimetall substituiert ist. Die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (1d) aus
einem Alkalisalz der vorher erwähnten Verbindung (1c) mit der Verbindung (6) ist eine Kondensationsreaktion. Die
Kondensationsreaktion kann leicht in üblicher Weise durchgeführt werden, aber im allgemeinen verläuft diese Umsetzung
am besten, indem man beide Verbindungen bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid,
umsetzt. Die Menge an Verbindung (6), die hierbei verwendet werden kann, kann in einem weiten Bereich
gewählt werden, sie liegt jedoch gewöhnlich und vorteilhaft bei einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise
1- bis 3-fachen molaren Menge des Alkalisalzes der Verbindung (1c) entspricht.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht auf das vorher erwähnte 2-Stufen-Verfahren beschränkt, denn es ist selbstverständlich
möglich, die Umsetzung durchzuführen, indem man die drei Verbindungen, d.h. die Verbindung der allgemeinen
Formel (1c) und (6) und die Alkaliverbindung gleichzeitig in ein Reaktionssystem gibt und in diesem Fall ist
es möglich, die Verbindungen gemäß der Erfindung auf dem gleichen Reaktionsweg, wie vorher angegeben, zu erhalten.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (2), die als Ausgangsverbindung bei der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, kann man die Verbindung (2b) mit einem Halogenatom
2 für R leicht erhalten, indem man die Verbindung (2a)
- 23 -
809850/10 3 7
- aa -
2\
(bekannte Verbindung), die unter die Verbindungen der all-
gemeinen Formeln (2) fällt, und bei welcher R ein Wasserstoff atom bedeutet, halogeniert gemäß dem folgenden Reaktionsschema - 5.
Reaktionsverfahren Formel 5
(2a)
Halogenierung
R-1
(2b)
darin bedeutet X ein Halogenatom und R , m und die Kohlenstoffbindung
in 3-und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst hat die vorher angegebene Bedeutung.
Die Halogenierungsreaktion der Verbindung (2a) kann vorteilhaft unter Anwendung üblicher Halogenierungsmittel durchgeführt
werden. Beispiele für solche Halogenierungsmittel sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, Xenondifluorid, Sulfurylchlorid,
Natriumhypochlorid, unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Bleichpulver und dgl. Die Menge an Halogenierungsmittel kann
in einem weiten Bereich ausgewählt werden, je nach der Zahl der in die Verbindung (2a) einzuführenden Halogenatome.
Sofern 1 Halogenatom eingeführt werden soll, wird das HaIogenierungsinittel
gewöhnlich in einer Menge verwendet,die cter 1-bis
2-fachen Menge, vorzugsweise 1- bis 1,5-fachen Menge, der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht, und wenn man
2 Halogenatome einführen will, wird das Halogenierungsmittel
- 24 -
809850/10 3-7
- 24 -
in einer Menge, die dem 1,5-fachen bis zu einem großen
Überschuß, vorzugsweise dem 2- bis 3-fachen der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht ,verwendet. Werden 3 i&Zogenatane
eingeführt, so wendet man das Halogenierungsmittel in einer Menge, die dem 2,5-fachen bis zu einem großen Überschuß,
vorzugsweise dem 3- bis 5-fachen der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht, an. Diese Halogenierungsreaktion
wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Essigsäure oder einer Mischung davon durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur ist in keiner Weise beschränkt
und liegt im allgemeinen in einem weiten Bereich aber gewöhnlich wird die Umsetzung bei einer Temperatur von
etwa -20 bis 1OO°C, vorzugsweise O0C bis Raumtemperatur,
durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb von 30 Minuten
bis 10 Stunden beendet.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (2b), die als Ausgangsverbindung für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet werden kann, kann man die Verbindung (2c), bei welcher in der Formel m 1 bedeutet, leicht
nach dem im folgenden Reaktionsschema 6 dargestellten Verfahren herstellen.
Reaktionsverfahren Formel - 6 OCOR6
Halogenierung-
(7)
OH
Hydrolyse
OCOR0
- 25 -
Darin bedeutet R eine Alkylgruppe und R , X und die Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes
hat die vorher angegebene Bedeutung.
Bei diesem Verfahren wird ein bekanntes Acyloxycarbostyrilgerivat der allgemeinen Formel (7) halogeniert und das
erhaltene Acyloxy-Halogeno-Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (8) wird hydrolysiert, so daß man ein Hydroxy-Halogencarbostyril-Derivat
der allgemeinen Formel (2c) erhält. Die Halogenierungsreaktionsbedingungen sind die
gleichen wie vorher angegeben und die Hydrolysereaktionsbedingungen sind solche, wie sie nachfolgend noch beschrieben
werden.
Von der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) kann man die Verbindungen, die ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe
2 oder eine Phenylalkoxygruppe an der Stelle von R haben
und die neue Verbindungen darstellen, erhalten nach dem im folgenden Reaktionsschema 7 beschriebenen Verfahren.
- 26 -
809850/1037
- 26 -
Reaktionsverfahren Formel - 7
OH
+ X (CH2)/!H(CH2
(2d)
11 ι
(9)
2^COOp.13
')m
I Hydrolysis (4a)
W~* 0
). R1
'm
(4b)
- 27 -
809850/10 3 7
282S048
2'
worin R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, R einen organischen Rest, X ein Halogenatom bedeuten und R , R , m, 1, η und die Kohlenstoffbindung an der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die vorher angegebenen Bedeutung haben.
worin R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, R einen organischen Rest, X ein Halogenatom bedeuten und R , R , m, 1, η und die Kohlenstoffbindung an der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die vorher angegebenen Bedeutung haben.
Bei diesem Verfahren wird ein Hydroxycarbostyrilderivat
der allgemeinen Formel (2d) mit einem Esterderivat der allgemeinen Formel (9) umgesetzt, wobei man ein Ester-Carbostyrilderivat
der allgemeinen Formel (4a) erhält, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (4a) wird
hydrolysiert unter Ausbildung des entsprechenden Carboxyalkoxycarbostyrilderivats
der allgemeinen Formel (4b).
Die Umsetzung zwischen der Verbindung (2d) und der Verbindung (9) kann durchgeführt werden unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen.
Eine Vielzahl von basischen Verbindungen kann als Dehydrohalogenierngsmittel hierbei verwendet v/erden.
Beispielse für solche basischen Verbindungen schließen ein anorganische Basen, wie Katriumhydroxyd, Caliumhydroxyd,
Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Caliumhydrogencarbonat und dgl.; Alkalimetalle, wie Natrium, Calium und dgl.; organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin,
N,N~Dimethylanilin und dgl. Die Umsetzung kann entweder in
Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es können alle solche Lösungsmittel verwendet
werden, die nicht an der Reaktion selbst teilnehmen. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole,
wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol, Monomethyläther
und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und dgl., sowie Ketone, wie
- 28 -
809850/1037
- 2β -
282S048
Aceton, Methyläthylketon und dgl. Das Verhältnis der
Verbindung (2d) zu (9) ist nicht besonders begrenzt und kann im weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen wird
die letztere Verbindung jedoch in einer Menge, die der 1-bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 2-fachen molaren Menge
der ersten entspricht, eingesetzt. Die Umsetzungstemperatur kann in einem weiten Bereich ausgeführt werden und liegt
gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 2000C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C, die Reaktiom
dauer beträgt gewöhnlich 1 bis 10 Stunden.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung (4a) wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Hierbei kann
jeder für Hydrolysereaktion geeignete Katalysator verwendet werden und typische Beispiele für solche Katalysatoren sind
die folgenden: basische Verbindungen, wie Natriumhydroxyd, Caliumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl.; Mineralsäuren, wie
Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure und dgl. und organische Säuren, wie Essigsäure, aromatische
Sulfonsäuren und dgl.Die Menge des bei der Umsetzung verwendeten Katalysators ist nicht in besonderer Weise beschränkt
und kann in einem weiten Bereich liegen. Die Hydrolysereaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden aber verläuft
vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel. Es ist möglich, eine Vielzahl von Lösungsmitteln, die nicht an
der Reaktion teilnehmen, zu verwenden, wie beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und
dgl.; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann
in einem weiten Bereich gewählt werden, jedoch liegt sie gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur
und 200°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C.
- 29 -
8 0 9 8 5 0/10 37
Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 5 Minuten bis 10 Stunden
beendet.
Die Amine der allgemeinen Formel (5), die als Ausgangsverbindungen
bei der vorliegenden .Erfindung verwendet werden können, kann man auf verschiedene Weise leicht herstellen,
wie dies in den Reaktionssehernen 8, 9 und 10 ausgedrückt
wird.
+ H5X
H R5
(10) (1) (5)
+ R4X > HET
(12) (13) '. (5)
Reaktionsverfahren Formel -
"Reduktion
(5a) (5b)
809850/10 3-7
2825Q48
4'
In der obigen Formel ist R eine substituierte oder unsub-
In der obigen Formel ist R eine substituierte oder unsub-
4' ' stituierte Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe, R eine
substituierte oder unsubstituierte Cyclohexyl- oder Cyclohexylalky!gruppe,
X ein Halogei
die vorher angegebene Bedeutung.
die vorher angegebene Bedeutung.
4 5 hexylalky!gruppe, X ein Halogenatom und R und R haben
Nach dem im Reaktionsschema 8 angegebenen. Verfahren kann man
das Amin, das die allgemeine Formel (5) hat, leicht herstellen, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel
(10) und eine bekannte Halogenverbindung der allgemeinen Formel (11) in Gegenwart einer basischen Verbindung einer
Dehydrohalogenierungsreaktion unterwirft. Nach dem im Reaktionsschema 9 ausgedrückten Verfahren kann man ein Amin der
allgemeinen Formel (5) erhalten, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (12) und eine bekannte Halogenverbindung
der allgemeinen Formel (13) in Gegenwart einer basischen Verbindung der Dehydrohalogenierungsreaktion unterwirft.
Diese Reaktionen können in einfacher Weise ähnlich wie eine Dehydrohalogenierungsreaktion zwischen einer Verbindung
der allgemeinen Formel (2) und der Verbindung der allgemeinen Formel (3) durchgeführt werden.
Nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema 10 kann man ein Cyclohexylaminderivat oder Cyclohexylalkylaminderivat der
allgemeinen Formel (5b) leicht herstellen, indem man den Benzolkern einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel
(5a) reduziert. Für die Reduktion des Benzolkernes können zahlreiche Kernhydrierungsverfahren verwendet werden, aber
gemäß der vorliegenden Erfindung ist die katalytische Verfahrensweise die vorteilhafteste. Eine solche katalytische
Reaktion wird in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators nach üblichen Verfahren durchgeführt. Der
bei dieser Reduktion verwendete Katalysator kann einer der
- 31 809850/10 3-7
- 34 -
üblichen, für die Kernhydrierung geeigneten sein. Beispiele für solche Katalysatoren sind Platinkatalysatoren, Platinschwarz, Platinoxyd, kolloidales Platin und dgl.; Palladiumkatalysatoren
wie Palladiumschwarz, Palladium-Kohle, kolloidales Palladium und dgl.; Rhodiumkatalysatoren, wie
Rhodium auf Asbest, Rhodium auf Aluminiumoxyd und dgl.; Rutheniumkatalysatoren, Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel,
Nickeloxyd und dgl. und Kobalt Katalysatoren. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise
ein niedriger Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl.), Wasser, Essigsäure, Essigsäureester,
Äthylenglykol oder ein Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan und
dgl.) oder ein Cycloalkan (wie Cyclohexan, Cyclopentan und dgl,) sein. Die Umsetzung wird unter einem Wasserstoffdruck
(vorzugsweise 1 bis 100 Atmosphären) bei Temperaturen zwischen Raumtempera·
2 Tage durchgeführt.
2 Tage durchgeführt.
zwischen Raumtemperatur und 1000C während 1 Stunde bis
Die Halogenamide der allgemeinen Formel (3) , die als weitere Ausgangsverbindung der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, kann man auf verschiedene Weise erhalten, beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
(5). mit einer bekannten Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel (14), wie dies im nachfolgenden Reaktionsschema 11
gezeigt wird.
Reaktionsverfahren Formel - 11
(5)
+ X(CH2) /H(CH2 )nCOOH
(U).
I
X(CH2) jpE(CH2)n<
X(CH2) jpE(CH2)n<
(3)
809850/10 37 -32-
809850/10 37 -32-
2825Q48
3 4 5
worin R , R , R , 1, η und X die vorher angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung (5) und der Verbindung (14) kann in gleicher Weise wie die vorher erwähnte Amidbindung-erzeugende
Reaktion verwendet werden. Erfindungsgemäß ist es auch möglich, die Verbindung (14) durch eine
Verbindung mit aktivierten Carboxylgruppen zu ersetzen.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann man die Verbindungen mit der Bedeutung Wasserstoff für R
mit einer Kohlenstoffdoppelbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst in Form von Lactam-Lactim-artigen
tautomeren Verbindungen ( (1e) und (1f) ), wie dies im nachfolgenden Reaktionsschema 12 gezeigt wird, herstellen.
Reaktionsverfahren Formel - 12
(Ie)
(if) (R2)m -
809850/1037
- 33 -
2 3 5
worin R , R , E , ία, 1 und η die vorher angegebene Bedeutung
haben.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bilden solche Verbindungen mit einer sauren Gruppe leicht Salze
mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindungen. Solche basischen Verbindungen schließen ein anorganische
basische Verbindungen, beispielsweise Metallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd,KaI-ciumhydroxyd,
Bariumhydroxyd und Aluminiumhydroxyd und dgl.;
Metallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat,
Natriumhydrogencarbonat und dgl.; Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat und dgl.
und Alkalimetalle wie Natrium, Kalium; und zu den organischen basischen Verbindungen zählen Morpholin, Piperazin,
Piperidin, Diäthylamin, Anilin und dgl. Bei den Verbindungen der Formel (1), die eine basische Verbindung haben, kann
man leicht Salze mit geeigneten, pharmakologisch annehmbaren Säuren bilden, und geeignete Säuren schließen ein anorganische
Säure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure und dgl. und organische
Säure, wie Essigsäure, para-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure,
Benzosäure und dgl.
Die so erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einfacher Weise isoliert und gereinigt werden
unter Anwendung der üblichen Trennverfahren, wie Ausfällen,
Extraktion, Umkristallisieren , Säulenchromatographie und präparative Dünnschichtchromatographie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder in der
Form, wie sie vorliegen, oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger an Tiere sowie auch an Menschen ver-
- 34 809850/10 3 7
- 34* -
abreicht werden. Hinsichtlich der Dosierungsformen liegen
keine besonderen Beschränkungen vor, und die Verbindungen können in jeder gewünschten Verabreichungsform vorliegen.
Geeignete Verabreichungsformen sind orale Verabreichungsformen in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten und dgl.
und parenterale Verabreichungsformen wie Injektionen. Die Dosierung des zu verabreichenden aktiven Bestandteiles
unterliegt keinen speziellen Definitionen und kann innerhalb
eines weiten Bereiches ausgewählt werden, aber um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu erzielen wird
empfohlen, diese Dosierung in dem Bereich von 0,06 bis
10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu wählen. Es ist auch empfehlenswert, daß in jeder Dosierungseinheit 1 bis 500 mg
an aktivem Bestandteil vorliegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu peroralen Zubereitungen
wie Tabletten, Kapseln, Lösungen und dgl. in üblicher Weise formuliert werden. Zur Herstellung von Tabletten
wird eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose,
Magnesiumstearat, Talkum, Gummiarabikum und dgl. gemischt
und zu Tabletten verformt. Kapseln kann man erhalten, indem man eine der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem inerten
pharmazeutisch annehmbaren Füller oder Verdünnungsstoff vermischt und die Mischung in feste Gelatinekapseln oder in
weiche Kapseln füllt. Einen Sirup oder ein Elixier kann man herstellen, indem man eine erfindungsgemäße Verbindung
mit einem Süßungsmittel wie Saccharose, einem Antiseptikum wie Methyl- und Propyl-Parabenz, einem Farbstoff, Geschmacksund
anderen geeigneten Additiven vermischt.
Parenterale Zubereitungen erhält man in üblicher Weise. In diesem Fall wird eine der erfindungsgemäßen Verbindungen
in einem sterilisierten flüssigen Träger gelöst. Be-
- 35 -
809850/1037
- es -
vorzugte Träger sind Wasser oder wäßrige Salzlösungen. Flüssige Zubereitungen mit der gewünschten Transparenz,
Stabilität und parenteraler Anwendbarkeit erhält man, indem man annähernd 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil in
einem Lösungsmittel wie Polyäthylenglycol, das sowohl in
Wasser wie in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, löst. Gewünschtenfalls kann eine solche flüssige Zubereitung
ein Schmiermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol
und dgl. enthalten. Die flüssige Zubereitung kann auch ein Bakterizid und Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder
Thimerosal enthalten und gewünschtenfalls ein isotonisches Mittel, wie Saccharose oder Natriumchlorid, sowie ein Lokalanesthetikum,
Stabilisatoren, Puffer und dgl. Zur weiteren Verbesserung der Stabilität kann man die parenterale Zusammensetzung
nach dem Einfüllen gefrieren und dehydrieren nach üblichen Gefriertrocknungsverfahren. Das gefriergetrocknete
Pulver kann unmittelbar vor Gebrauch in eine gebrauchsfähige Form gebracht werden.
1000 Tabletten für perorale Anwendung, von denen jede 5 mg 6-/3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_7"
carbostyril enthält, v/erden nach der folgenden Formulierung hergestellt:
6-/5-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-5
carbostyril
Lactose (J.P.= Japanische Pharmacopoeia) 50
- 36 -
809850/1037
36* -
Bestandteil ' Menge (g)
Maisstärke (J.P.) 25
kristalline Cellulose 5ς
(J.P.)
Methylcellulose (J.P.) 1,5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
Die vorgenannte Verbindung 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy^-carbonstyril,
Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gut miteinander vermischt und die Mischung wird zu einer 5 %-igen wäßrigen Lösung
aus Methylcellulose gegeben und dann granuliert. Die erhaltenen Granulate werden durch ein 200 Maschen-Sieb gegeben
und dann sorgfältig getrocknet.
1000 Tabletten für perorale Anwendung,von denen jede 5 mg
6-{3-£N-Methyl-N-(4-acetoxycyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxyj-carbostyril
enthält,' erhält man in gleicher Weise wie nach der vorhergehenden Formulierung:
| Bestandteil | Menge (g) |
| 6-I3-/N-Methyl-N-(4-acetoxy- cyclohexyl)-aminocarboxyl/- propoxyj-carbostyril |
5 |
| Lactose (J.P.) | 50 |
| Maisstärke (J.P.) | 25 |
| kristalline Cellulose (J.P.) |
25 |
| Methylcellulose (J.P.) | 1r5 |
| Magnesiumstearat (J.P.) | 1 |
- 37 -
809850/1037
- 33 -
1000 Stücke von zweiteiligen harten Gelatinekapseln für perorale Anwendung, von denen jede 10 mg 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy^-carbostyril
enthält, erhält man nach der folgenden Formulierung:
6-/"S- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-10
carbostyril
Lactose (J.P.) 80
Stärke (J.P.) 30
Talkum (J.P.) 5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
Die vorgenannten Bestandteile werden feinvermahlen und dann verrührt und ausreichend gemischt, bis eine gleichförmige
Mischung vorliegt und dann in die Gelatinekapseln, die eine für perorale Verabreichung geeignete Größe haben, gefüllt.
1000 Teile zweiteiliger harter Gelatinekapseln für perorale Anwendung,von denen jede 10 mg 6-£3-/N-Methyl-N-(4-acetoxycyclohexyl)-aminocarbonylZ-propoxyj-carbostyril
enthält, werden hergestellt in gleicher Weise wie nach der vorhergehenden Formulierung unter Anwendung der nachfolgenden Formulierung
:
- 38 -
809850/1037
-M-
6- {3-^N-Methy1-N-(4-acetoxy-
cyclohexy1)-aminocarbonyl/- 1O
propoKyj-carbostaril
Lactose (J.P.) 80
Stärke (J.P.) 30
Talkum (J.P.) 5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
Eine sterile, wäßrige Lösung, die für parenterale Verabreichung geeignet ist, wird in folgender Weise hergestellt:
| Bestandteil | Menge (g) |
| 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexyl- aminocarbonyl)-propoxy7- carbostyril |
1 |
| Polyäthylenglycol (J.P.), (Molekulargewicht: 4000) |
0,3 |
| Natriumchlorid (J.P.) | 0,9 |
| Polyoxyäthylen-Sorbitan- monooleat (J.P.) |
0,4 |
| Natriummetabisulfit | 0,1 |
| Methy1-p-hydroxyben ζ oat (J.P.) |
0,18 |
| Propyl-p-hydroxybenzoat iJ.P.) |
0,02 |
| Destilliertes Wasser für Injektion |
100 ml |
Eine Mischung aus dem vorher erwähnten Methyl-p-hydroxybenzoat,
Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit
- 39 -
809850/1037
und Natriumchlorid wird unter Rühren in etwa der halben
Menge an destilliertem Wasser bei 8O0C gelöst. Die erhaltene
Lösung wird auf 4O°C gekühlt und dann werden in der nachfolgenden Reihenfolge 6-{2-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyJ7-carbostyril,
Polyäthylenglycol und PoIyoxyäthylen-sorbitan-monooleat
zu der Lösung gegeben. Zu dieser Lösung gibt man weiterhin destilliertes Wasser für
Injektionszwecke bis zu dem endgültig eingestellten Volumen
und sterilisiert dann durch sterile Filtration mit einem geeigneten Filterpapier.
Eine sterile wäßrige Lösung, die für parenterale Verabreichung
geeignet ist, wird in gleicher Weise wie vorher erwähnt hergestellt:
6-f3-ZN-Methyl-N-(4-acetoxycyclohexyl)-aminocarbonylj-
propoxy] -carbostyril
Polyäthylenglycol (J.P.) (Molekulargewicht: 4000)
Natriumchlorid (J.P.)
Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat (J.P.)
Natriummetabisulfit
Methyl-p-hydroxybenzoat (J.P.)
Propyl-p-hydroxybenzoat {J.P.)
Destilliertes Wasser für
Injektionszwecke 100 ml
| ο, | 3 |
| 0, | 9 |
| 0, | 4 |
| 0, | 1 |
| 0, | 18 |
| 0, | 02 |
- 40 -
809850/1037
- 4α -
Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind nachfolgend angegeben.
Die inhibierende Wirkung auf die Plättchenaggregation
wird gemessen unter Anwendung eines AG-II-Aggregometers
(hergestellt von der Bryston Manufacturing Co.). Die für diesen Versuch verwendete Blutprobe ist eine 1:9 (volumenbezogen)
Mischung aus Natriumzitrat und dem Gesamtblut, das von einem Kaninchen gesammelt wurde. Diese Probe wird 10
Min. einer Zentrifugenabscheidung mit 1000 Umdrehungen/Min, unterworfen, um ein Plättchen-reiches Plasma (PRP) zu erhalten.
Das so erhaltene PRP wird abgetrennt und die restliche Blutprobe wird einer 15-minutigen Zentrifugenabtrennung
mit 3000 Umdrehungen/Min, unterworfen, wobei man ein Plättchen-armes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Brecher- . Clonkite-Methode gezählt und das PRP wird mit PPP verdünnt
zur Herstellung von PRP-Proben mit einer Plättchenkonzentration
von 300 000/mm für den Adenosindiphosphat (ADP) induzierten Aggregationsversuch. Man stellt auch PRP-Proben
mit Plättchenkonzentrationen von 450 000/mm für den Versuct
bei einer Collagen-induzierten Aggregation her.
0,6 ml der PRP-Probe gibt man zu 0,01 ml einer Lösung der Prüfverbindung in einer vorbestimmten Konzentration und die
Mischung läßt man 1 Minute in einem Thermostaten bei 37°C '
stehen. Dann gibt man zu der Mischung 0,07 ml ADP- oder Collagenlösung. Die Durchlässigkeit dieser Mischung wird
bestimmt und die Veränderung der Duchlässigkeit wird aufgezeichnet unter Verwendung des Aggregometers mit einer
809850/1037
-W-
Rührgeschwindigkeit von 1100 Umdrehungen/Min. Bei diesem
Versuch wird ein Auren-Beronal-Puffer (pH 7,35) bei der
Herstellung der ADP- oder Collagenlösung verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von 7,5 χ ίο" Μ eingestellt
und die Collagenlösung wird hergestellt, indem man 100 mg Collagen mit 5 ml des genannten Puffers trituriert und
die überstehende Flüssigkeit wird als Collagen-Induzierer verwendet. Adenosin und Acetylsalicylsäure werden als Kontrolle
für den ADP-induzierten Aggregationsversuch bzw. für den Collagen-induzierten Aggregationsversuch verwendet.
Die inhibierende Wirkung auf die Plättchen-Aggregation wird gemessen und ausgedrückt als Prozent-Inhibierung, bezogen
auf das Aggregationsverhältnis bei den Kontrollversuchen. Der Aggregationsgrad wird berechnet aus der folgenden
Gleichung:
Aggregationsgrad = —-—-—— χ 100
b - a
worin a die Durchlässigkeit von PRP bedeutet.
b: Durchlässigkeit von PRB, enthaltend die Prüfverbindung und einen Aggregationseinleiter
c: Durchlässigkeit von PPP.
Die inhibierende Wirkung der Prüf verbindungen bei einer
Kollagen-induzierten Aggregation bei Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt und die Wirkung bei einer ADP-induzierten
Aggregation in Tabelle 2. Die folgenden Verbindungen wurden geprüft:
- 42 -
809850/1037
"JL"
2825Q48
Geprüfte Verbindungen
Verbindungen_der_vorliegenden Nr.
1. 6—[ 3-iN-Methyl-U-(2-methylcyclohexyl) aminocarbonyl]-propoxyJcarbostyril
2. 6- j 3- [iT-Methyl-iT- (4-hydroxycyclohexyl) aminocarbonylj propoxyj
carbostyril
3· 6-{3-(N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)aminocarb
onyl]propoxy|carb ο styril
4. 6-(5-[IT-Methyl-N- (2-3!, 4f -dimethoxyphenyläthyl) aminocarbonyljpropoxy|carbostyril
5. 6-(3-(iT-Cyclohexyl-lT-benzylaminocarbonyl)propoxy ]-carbostyril
6. 5-Chloro-6-(3-(F-metb.yl-lir-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]carbostyril
7 · 6-{ 3-( N-Cyclohexyl-IT- (2-ciiloro cyclohexyl) aminocarbonyljpropoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
- 43 -
809850/1037
- 48 -
5A 2825QA8
8. 6-(2-Hydroxy-3- (N-methyl-N-cyclohexylamino-
carbonyl)propoxyJcarbostyril
9· 6-[3-(N-Meth.yl-K-cyclohexylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]carbostyril
10. 8-Hydroxy-5-i. 3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxyl-3
> 4-dihydrocarbostyril
11. 6-(3-[N-Benzyl-N-(2-3'^'-dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
12. 6,8-Dich.loro-'5-(3-(M'-äthylanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
13· 6- ( 3- (N-Cy cloiiexylamino carbonyl) pro poxy jcarbostyril
14 „ 6-( 3- (N-Ally Ι-ΪΓ-cyclohexy !amino carbonyl) pro poxy j-
3,4-dihydrocarbostyril
15 · 6-[3-(M"-Methyl-iT-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril
16. 6-[3-(N-Methyl-U-cyclohexylaminoearbonyl)propoxy J-.
carbostyril
17. 6-[3-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)propoxy^carbostyril
18. 6-^3-(N,N-Dicyclohexylaminecarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
19· 6-(3-(Anilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
20. 6-[3-(N-Äthylanilinocarbonyl)propoxy]carbostyril
21. 6-[3-(o,o-Dichloroanilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbonstyril
22. 6-[4-(N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-buthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
809850/1037
2525048
23 · 5-(3-(N-Methyl-F-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy}-
3,4-dihydrocarbοstyril
24- 6-[3-(N>N-Diphenylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
24- 6-[3-(N>N-Diphenylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
22.X. 25 -Nr.
25« 6- (1-Ä.thoxycarbonyläthoxy )-3,4-dihydro carbostyril
26. 6-(l-äthoxycarbonyläthoxy) carbostyril
27. l-Methyl-6-(l-äthoxycarbonyläthoxy)-3,4-dib.ydrocarbostyril
·
28. 7-(l-Äthoxycarbonyläthoxy) -3,4-d±ir^drQca3:i>os"tyril
29· 6-(3-A thoxycarb onylpro poxy)-3 >4-dihydro carbo styril
30. 6- (1-Amyloxycarb onyläbhoxy) -3,4-dihydro carb ο styril
31. 6-(l-Isopropoxycarbonyläthoxy)carbostyril
32. 5-(3-A thoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbοstyril
33· 6-(3-Amyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbo-
styril
34. 6-(3-a thoxycarbonylpropoxy)carbostyril
35. 6- (6-iithoxycarbonylhexyloxy )-3,4-dihydro carb ο styril
36. 6-(6-Carboxyhexyloxy)-3»4-dihydrocarbostyril
37. S-(l-Äthoxycarbonyläthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
38. 6-(l-Methyl-l-carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
39. 6-(3-Carboxypropoxy)carbostyril
40. 6-(3-Cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
809850/1037 "
41· o-CBr-Isopropylaminocarbonylattioxyi-^^-dihydro-
carbostyril 42. 6-(Morpholinocarbonylmethoxy)-3,4-dihydro-
carbostyril 43 · 5- (ϊΓ,ΙΓ-Dimeth.ylaminocarbonyliiiethoxy )-3,4-dihydro-
■ carbostyril 44♦ l-Äthyl-5-(3-(N-benzylaminοcarbonyl)propoxy]-
. 3»4-dihydrocarbostyril 45 · 6-(^3-(N-I1IOPy laminocarbonyl)-2-methylpropoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril
46. Acetylsalicylsäure
809850/1037
| Tabelle 1 | - | 2825048 | Konzentration der Lösung der Prüfverbindung :~ |
10-5 mol |
10"ü mol |
10-7 mol |
|
| Inhibierungswirkung der Carbostyrilderivate bei Collagen-induzierter Plättchenaggregation bei Kaninchen _ |
10-4 mol |
100.0 ^ | 100.0 ^ | 21.1 % | |||
| Verbindun gen der vorliegen den Erfin dung |
Versuchs verbindung |
- * | 100.0 | 89.7 | - | ||
| - | 84.8 | 61.9 | - | ||||
| 1 | 90.8 | 46.5 | 19.2 | - | |||
| 2 | 32.9 | 91.8 | 88.4 | 30.6 | |||
| 3 | - | 53.3 | 12.3 | - | |||
| 4 | 100.0 | 89-9 | 50.3 | - | |||
| 5 | 91.5 | 86.8 | 2.9 | - | |||
| 6 | 85.5 | 100.0 | 100.0 | 11.2 | |||
| 7 | 100.0 | 29-3 | - | - | |||
| 8 | 91.8 | 75.8 | 28.1 | - | |||
| 9 | 88.1 | 65.2 | 33-8 | - | |||
| 10 | 82.6 | 45-8 | 23-3 | - | |||
| 11 | 87.5 | 42.3 | 15.7 | - | |||
| 12 | 82.4 | ||||||
| 13 | |||||||
| 14 |
809850/1037
- 47 -
Portsetzung Tabelle 1
| 15 | 94.0 | I | 92.6 | I | 34.1 | - | I | - | j | |
| Verbindun gen der vorliegen den Erfin dung |
16 | - | 90.5 | 90.2 | 57.0 | - | ||||
| 17 | 91.5 | 53.8 | 16.7 | - | ||||||
| 18 · | 87.5 | 59.4 | 50.0 | - | ||||||
| - - | 19 | 93.8 | 17.4 | - | - | |||||
| 20 | 91.3 | 76.3 | 43.2 · | - | ||||||
| 21 | 95.1 | 27.6 | - | - | ||||||
| 22 | 85.6 | 78.5 | 28.7 | - | ||||||
| 23 | 76:5 | 58.7 | 13.5 | - | ||||||
| Bekannte | 24 | 82.7 | 43-5 | 15.5· | - | |||||
| Verbindun gen (Ver- gleichs- |
25 | 71 | 20 | 2 | - | |||||
| verbindun- gen) |
26 | 67 | . 12 | -6 | - | |||||
| 27 | 36 | - | 0 | - | ||||||
| " · | 28 | 2 | - | 8 | - | |||||
| 29 | 92 | 38 | 8 | |||||||
| 30 ' | 88 | 8 | 0 | |||||||
| 31 | 55 | 25 | 3 | |||||||
- 48 -
809850/1037
Fortsetzung Tabelle 1
| 32 | 90 | 8 | 5 | - | |
| 33 | 48 | 22 | 6 | - | |
| Bekannte Verbindun gen (Ver- gleichs- verbindun- gen) |
34 | 100 | 86 | 18 | - |
| 35 | 31 | 13 | I 6 |
- | |
| 36 | 15 | 14 | 2 | - | |
| - | 37 | 5 | - | 2 | ' - |
| ' 38 | 5 | 3 | 0 | - | |
| 39 | 28 | 15 | 0 | - | |
| 40 | 12 | 8 | 0 | - | |
| 41 | 17 | - | 0 | - | |
| 42 | 5 | 0 | 0 | - | |
| 43 | 27 | 13 | 0 | - | |
| 44 | 7 | 0 | 0 | - | |
| 45 | 12 | 5 | 0 | - | |
| 46 | 65 | 9 | 7 | - |
- 49 -
809850/1037
| Inhibierungswirkung der Carbostyrilderivate bei ADP-induzierter Plättchenaggregation bei Kaninchen |
I | Konzentration der'Lösung der PrüfVerbindung |
10-5 mol-- |
10"6 mol- |
10-7 mol |
I | - | |
| Versuchs verbindung |
10-4 mol > |
73.0 ^0 | 42.4 * | 4.3* | 18.9 | |||
| Verbindun gen der vor liegenden Erfindung |
100.0 ^ | 90.3 | 54.3 | - | - | |||
| 1 | - | 75.0 | 20.8 | - | ||||
| 2 | 91.5 | 16.1 | 6.9 | - | ||||
| 3 | 70.4 | 90.7 | 61.2 | - | ||||
| - | 4 | - | 5.4 | - | - | |||
| 5 | 87.2 | 82.9 | 38.4 | - | ||||
| 6 | 89.8 | 41.1 | - | - | ||||
| 7 | 91.7 | 70.4 | 5.8 | - | ||||
| » 8 | 92.8 | .18.4 | - | |||||
| 9 | 53.9' | 12.5 | . 16.9 | |||||
| 10 | 87.5 | 33-8 | 12.7 | |||||
| 11 | 71.7 | 24.8 | 18.0 | |||||
| 12 | 39.6 | 25.7 | 15.1 | |||||
| 13 | 41.3 | |||||||
| 14 |
. 809850/1037
- 50 -
- se -
Portsetzung Tabelle 2
| 15 | 88.3 | I | 26.8 | I | 10.8 | - | |
| Verbindun gen der vorliegen den Erfin dung |
! 16 [ |
- | 91.7 | 62.1 . | 32.8 | ||
| i - 17 |
82.5 | 38.7 | 12.3 | - | |||
| — ~ | 18 | 86.4 | 37.5 | 12.6 | - | ||
| 19 | 24.6 | 16.2 | - | - | |||
| 20 | 82.5 | 31.7 | 13.5 | ■ - | |||
| 21 | 36.8 | 5.3 | - | - | |||
| 22 | 71.5 | 32.7 | 10.5 | - | |||
| 23 | 73.6 | 26.1 | 8.7 | - | |||
| Bekannte | 24 | 43.2 | 22.3 | 13.4 | - | ||
| Verbindun gen (Ver- gleichs- |
25 | 57 | 25 | 5 | - | ||
| verbindun- gen) |
26 | 86 | 54 | -6 | - | ||
| — | 27 | 36 | - | 0 | - | ||
| 28 | -18 | - | 14 | - | |||
| 29 | 100 | 97 | 10 | - | |||
| 30 | 100 | 79 | 20 | - | |||
| 31 | 74 | 38 | 7 | - | |||
- 51 -
. 809850/1037
- "54 -
| Fortsetzung | Tabelle 2 32 |
65 | * 18 |
ρ | - | I | - |
| 33 | 82 | 58 | 0 | - | |||
| 34 | 100 | 90 | 25 | - | - | ||
| 35 | 37 | 15 | 10 | - | |||
| Bekannte Verbindun gen (Ver- gleichs- verbindun- gen) |
36 | 13 | 8 | 7 | - | ||
| - | 37 | 3 | - | 11 | - | ||
| 38 | 10 | 5 | 3 | - | |||
| 39 | 52 | 23 | 5 | - | |||
| 40 | 28 | 16 | 7 | - | |||
| 41 | 18 | 13 | 7 | - | |||
| 42 | 13 | 6 | 0 | ||||
| 43 | 22 | 17 | 8 | ||||
| 44 | 14 | 6 | 0 | ||||
| 45 | 32 | 17 | 9 | ||||
| 46 | 7 | 0 | - | ||||
- 52 -
"809850/1037
Pharmakologischer Versuch 2
Eine Wassersuspension der Testverbindung wurde in eine
Dosis von 30 mg/kg männlichen Wister-Ratten, die über Nacht gefastet hatten und männlichen Jagdhunden verabreicht.
Nach einem vorbestimmten Zeitablauf wurde Blut von den Tieren entnommen und das Plasma gewonnen.
2 bis 3 ml von 0,1 η NaOH und 2 ml von CHCl3 wurden zu
1 ml des erhaltenen Plasma zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt und extrahiert während 2 Stunden in
einem Schüttler und nach der Abtrennung in einer Zentrifuge wurde die organische Schicht mit 2 ml 0,1 η HCl gewaschen.
Diese organische Schicht wurde dann einer Gefrier- und Auftaubehandlung unterworfen und nach dem Verdampfen
des Chloroforms unter Stickstoffstrom wurde der Rückstand in 100ul Chloroform wieder aufgelöst und auf
eine Dünnschichtplatte aus "Silicagel 60 ^254" von ^er
Merck & Co. Inc. gegeben. Der Fleck wurde mit einer Chloroform :Butanol-Mischung (5:1) entwickelt und es wurden
dann die Flecken mit dem gleichen Rf-Wert wie die Prüfverbindung festgestellt nach der Absorptionsmethode unter
Verwendung eines Shimazu CS-910 Dünnschichtchromato-Abtasters und daraus wurde die Konzentration ( ug/ml)
der Prüfverbindung A im Blut bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
- 53 -
809850/1037
OO Ot O
| Prüfver bindung ■ Nr. |
Versuchs tier |
Konzentration | 2 h. | im Blut ( üg/ml) | 6 b | 8 h - | 12 h | |
| Verbindungen der vorlie genden Erfin dung |
1 | Ratte | 1 h. | 1.62 | 4 h- | 0.53 | - | 0.48 |
| Jagdhund | 1.05 | 0.31 | 0.94 | 0.13 | 0.08 | 0.05 | ||
| 16 | Ratte | 0.28 | 0.74 | 0.21 | 0.28 | - | 0.64 | |
| Il | 0.90 | 3.80 | 1.10 | 0.32 | - | 0.73 | ||
| Il | 1.06 | 0.88 | 0.71 | 0.02 | - | 0.78 | ||
| 18 | Jagdhund | 0.88 | 0.28 | 0.83 | 0.11 | 0.05 | 0.04 | |
| Il | 0.23 | 0.31 | 0.14 | 0.21 | 0.15 | 0.07 | ||
| Ratte | 0.13 | 1.74 | 0.33 | 0.69 | 0.56 | 0.42 | ||
| Jagdhund | 1.32 | 0.23 | 1.02 | 0.17 | 0.13 | 0.06 | ||
| 0.36 | 0.32 | |||||||
Ul
O -ΓΟΟ
Portsetzung Tabelle
CD CO OO
| Verbindungen der vorliegen den Erfindung |
20 | Ratte | 0.95 | 1. | 37 | 0. | 92 | 0.46 | 0 | - | 0 | .28 |
| • | 23 | Jagdhund | 0.32 | - | - | 0.08 | 0 | .05 | - | |||
| Bekannte Ver bindungen |
29 | Ratte - | 1.53 | 2. | 24 | 0. | 94 | 0.54 | 0 | .39 | 0 | .52 |
| 34 | Jagdhund | 0.43 | 0. | 29 | 0. | 21 | 0.14 | .05 | 0 | .07 | ||
| Ratte | 0.01 | 0 | 0 | - | - | - | ||||||
| Jagdhund | 0.01 | 0 | 0 | - | - | - | ||||||
| Ratte | 0.01 | 0 | 0 | - | - | - | ||||||
| Jagdhund | 0 | 0 | - | - | - | - | ||||||
Pharmakologischer Versuch 3
Die hemmende Wirkung, gegen zyklische AMP-Phosphodiesterase wurde nach der Aktivitätsmessmethode gemessen, wie
sie beschrieben ist in"Biochimica et Biophysica Acta", Bd. 429, S. 485-497 (1976) und "Biochemical Medicine", Bd.
10, S. 301-311 (1974)
Um die hemmende Wirkung gegen zyklische AMP-Phosphodiesterase
zu bestimmen, wurden 10 ml einer Lösung, die erhalten worden war durch Zugabe von 1 mmol MgCl2 zu 50 ml Tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer
mit einem pH von 7,4 zu den Plättchen, die durch weiteres Zentrifugieren der vorerwähnten
Kaninchen PRP mit 300 Upm während 10 Minuten erhalten worden waren und die suspendierten Plättchen wurden
in einem mit Polytetrafluoräthylen ausgestatteten Homogenisator fein zermahlen. Daraufhin wurde zweimal eine Gefrier-
und Auftaubehandlung durchgeführt und dann eine 300 Sekunden-Zerkleinerungsbehandlung
mit 200 W ÜberSchallwellen. Nach weiterem 60-minütigen Zentrifugieren mit 100.000 xg wurde
die überstehende Flüssigkeit gesammelt und als rohe Enzymlösung verwendet.
10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden zu einer 1,5 χ 20 cm
DEAE-Zellulosesäule gegeben, die vorher mit 50 ml Tris-Acetat-Puffer
(pH 6,0) gepuffert worden war und anschliessend wurde gewaschen und eluiert mit 30 ml eines 50 mmol
Tris-Acetat-Puffers und diese Pufferlösung wurde einer linearen Gradientenelution unterworfen mit 0 bis 0,5 mol
Natriumacetat-Tris-Acetat-Puffer. Die Fliessgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min und es wurden 5 ml von jeder Fraktion
- 56 -■
•809850/1037
- SG* -
gewonnen. Diese Verfahrensweise ergab eine Fraktion mit einer niedrigen Aktivität von weniger als 2 η mo1/ml/min
mit hoher (lOOumol ) zyklischer AMP-Substratkonzentration,
die immer noch eine hohe Aktivität über 100 ρ mol/ ml/min bei einer niedrigen (0,4umol) zyklischen AMP-Substratkonzentration
aufwies. Diese Fraktion wurde als zyklische AMP-Phosphodiesterase verwendet.
0,1 ml einer wässrigen Lösung jeder Prüfverbindung einer
spezifischen Konzentration wurde mit 40 mmol Tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer
(pH 8,0, enthaltend 50ug Kuhserum-Albumin
und 4 mmol MgCl2), der eine vorbestimmte Menge
von 1,0 umol zyklisches AMP (tritiumzyklisches AMP) enthielt,
vermischt und 0,2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet.
0,2 ml der wie oben hergestellten zyklischen AMP-Phosphodiesterase
einer vorbestimmten Konzentration wurden zu der erwähnten Substratlösung gegeben und die Mischung wurde
20 Minuten bei 300C umgesetzt, wodurch man Tritium-51-AMP
aus dem tritiumzyklischen AMP erhielt.
Das Reaktionssystem wurde dann in siedendes Wasser 2 Minuten
eingetaucht um die Reaktion zu beenden und dann wurde diese Reaktionslösung gekühlt in Eiswasser und um das
gebildete Tritium-5'-AMP in Tritiumadenosin zu überführen,
wurden zu der Lösung 0,05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5'-Nucleotidase gegeben und 10 Minuten bei 300C umgesetzt.
Die Gesamtmenge dieser Reaktionslösung wurde dann zu einem Kationenaustauschharz (AG 500 W χ 4, 200-400 Maschen,
hergestellt von Bio-Rad Co., Säulengrösse: 0,5 χ 1,5 cm)
- 57 -
"809850/1037
und das gebildete Tritiumadenosin allein liess man vereinen
und wusch dann mit 6 ml destilliertem Wasser und eluierte dann mit 1,5 ml 3 η Ammoniakwasser. Zu der Gesamtmenge
des Eluats wurden 10 ml eines Triton-. . . . · Toluol . Scintilators zugegeben und das gebildete Tritium
adenosin wurde durch einen Flüssig-Scintillationszähler zur Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität gemessen.
Auf diese Weise wurde der Phosphodiesteraseaktivierungswert (Vs) der Prüfνerbindung und die jeweilige Konzentra
tion bestimmt und der Phosphodiesterase-Hemmungsgrad {%) wurde aus diesem Aktivitätswert (Vs) und einem Kontrollwert
(Vc) (den man erhielt aus Wasser, das keine Prüfverbindung enthielt) nach der folgenden Formel bestimmt:
Phosphodiesterase- _ Vc - Vs „ Hemmungsgrad (%) Vc
Als Kontrolle wurde bekanntes Papaverin und i-Methyl-3-isobutylxanthin
verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
809850/1G37
CjO OO OT O
| PrüfVerbindung Nr. |
Konzentration der Lösung der Testverbindung | 10~5 mol | ΙΟ"6 mol | 10-7 mol | 10"8 mol | 10-9 mol |
| 3 | 10"4" mol. | 98.5 | 95.5 | 88.4 | 61.1 | 13-4 |
| 16 | - | 80.5 | 87.5 | 79-3 | 22.3 | 7.1 |
| Papaverin | - | 99.8 | 91.4 | 57.3 | - | - |
| l-Methyl-3- isobutyl- xanthin |
100 | 85.7 | 67.4 | 3.2 | - | - |
| 98.5. |
(Jl VD
CD OO
(Λ-
Prüfung der akuten Toxizität
Die Prüfνerbindungen wurden oral Mäusen verabreicht und
die LDj-Q (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die Ergebnisse
sind in der Tabelle 5 angezeigt.
| Prüfver- bindung |
ID50 (mg) | |
| Ver b indung en der vorliegen den Erfindung |
1 | männliche Mäuse |
| 2 | orale Verabrei chung - |
|
| 3 | > 1000 | |
| 4 | > 1000 | |
| 5 | > 1000 | |
| 6 | > 1000 | |
| 7 | > 1000 | |
| 8 | > 1000 | |
| 9 | > 1000 | |
| • 10 | > 1000 | |
| 11 | > 1000 | |
| > 1000 | ||
| > 1000 |
- 60 -
"809850/10.37
Fortsetzung Tabelle 5
| 12 | > 1000 | I | |
| 13 | > 1000 | ||
| 14 | > 1000 | ||
| 15 | > 1000 | ||
| Verbindung | 16 | > 1000 | |
| der vorliegen den Erfindung |
17 | > 1000 | |
| 18 | > 1000 | ||
| 19 | > 1000 | ||
| 20 | > 1000 | ||
| 21 | > 1000 | ||
| 22 | > 1000 | ||
| 23 | > 1000 | ||
| 24 | > 1000 | ||
| 25 | > 1000 | ||
| Bekannte Ver bindungen |
26 | > 1000 | |
| 27 | 800 S 1000 |
- 61 -
'8098 50/1037
-JSI-
Fortsetzung Tabelle 5 2825Q48
Bekannte Verbindungen
| 28 | > 1000 |
| 29 | > 1000 |
| 30 | > 1000 |
| 31 | 900 ) 1000 |
| 32 | > 1000 |
| 33 | > 1000 |
| 34 | > 1000 |
| 35 | 750 J 1000 |
| 36 | > 1000 |
| 37 | 900 \ loop |
| 38 | 800 S 1000 |
| 39 | > 1000 |
| 40 | 500 J - 800 ' |
| 41 | 500 ! 800 |
| 42 | 400 r 600 |
- 62 -
•809850/1037
Λο-
Fortsetzung Tabelle 5
| Bekannte Ver bindungen |
43 | 500 700 |
| 44 | 500 J 600 |
|
| 45 | 500 ; 800 |
Bewertung der pharmakologischen Daten
(1) Die Ergebnisse in den Tabellen 1 bis 3 zeigen an, dass die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung
der erfindungsgemässen Verbindungen gleich oder höher ist als die der bekannten Carboxy- oder Esterocarboxystyrilderivate
und dass die erfindungsgemässen Verbindungen einelängere Zurückhaltungszeit bewirken als die bekannten
Derivate.
Es ist auch bemerkenswert, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine wesentlich höhere plättchenaggregationsinhibierende
Wirkung aufweisen als die bekannten Amidocarbostyrilderivate und Acetylsalicylsäure.
(2) Die Ergebnisse der Tabelle 4 zeigen an, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine viel stärkere
- 63 -
'809850/1037
phosphodiesteraseheitimende Wirkung aufweisen als das bekannte
1-Methyl-3-isobutylxanthen und dass sie gleich oder
besser als Papaverin sind und dass sie auch selektiv zyklische AMP-Phosphodiesterase hemmen.
Nachfolgend werden einige Beispiele zur Herstellung der Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung
der erfindungsgemässen Verbindungen geeignet sind, gezeigt.
Referenzbeispiel 1
24 g S-Hydroxy-S^-dihydrocarbostyril werden in 200 ml
Essigsäure und 300 ml Chloroform suspendiert. Die Suspension wird auf 40 bis 50°C eingestellt und dann gibt man
unter Rühren tropfenweise 36 ml Sulfonylchlorid hinzu und rührt anschliessend 1 Stunde bei der gleichen Temperatur.
Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert. Das Produkt wird aus
Methanol umkristallisiert, wobei man 20 g 5-Hydroxy-6,8-dichloro-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen plättenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
246 bis 248°C erhält.
Referenzbeispiel 2
20 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 100 ml
Essigsäure und 200 ml Chloroform suspendiert und nach Einstellen dieser Suspension auf 40 bis 50°C gibt man
tropfenweise 28 ml Sulfurylchlorid zu der Suspension unter
- 64 -
'809850/1037
Rühren hinzu und rührt anschliessend 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wird dann in
Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,5 g
6-Hydroxy-5,7,S-trichloro-S^-dihydrocarbostyril in Form
von farblosen nadelförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2510C (Zersetzung) erhält.
Referenzbeispiel 3
24 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 2OO ml
Essigsäure und 200 ml Chloroform gelöst und nach Einstellen der Temperatur dieser Lösung auf 40 bis 50°C gibt
man unter Rühren tropfenweise 36 ml Sulfurylchlorid hinzu und rührt die Mischung dann bei der gleichen Temperatur
1 weitere Stunde. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser
gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 25 g 8-Hydroxy-5,6,7-trichloro-3f4-dihydrocarbbstyril
in Form von weissen pulvrigen Kristallen erhält, die einen Schmelzpunkt von 267 bis 269°C '(Zersetzung) haben.
Referenzbeispiele 4 bis 5
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise wie nach den Referenzbeispielen 1 bis 3 erhalten:
'8 09850/1037
Referenz- Verbindung Kristall- F
beispiel form (0C)
5-Hydroxy-8-bromo-3,4- farblose 212 -
dihydrocarbostyrxl nadelför- 213,5
mige Kri- (Zersetstalle zung)
ö-Hydroxy-S-chlorocarbo- farblose 307,5 -
styril Kristalle 308,5
Referenzbeispiel 6
Zu einer Lösung aus 4,5 g 5-Hydroxy-8-brom-3,4-dihydrocarbostyril in 100 ml Äthanol gibt man 3,8 g Äthylbromacetat
und 3,8 g Kaliumcarbonat und rührt die Mischung
unter Rückfluss 4 Stunden. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,8 g farblose nadelartige Kristalle von 5-Äthoxycarbonylmethoxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbostyril mit dem Schmelzpunkt 215 bis 216°C erhält.
unter Rückfluss 4 Stunden. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,8 g farblose nadelartige Kristalle von 5-Äthoxycarbonylmethoxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbostyril mit dem Schmelzpunkt 215 bis 216°C erhält.
Referenzbeispiele 7 bis 13
Die folgenden Verbindungen werden in Anlehnung an das
Verfahren gemäss Referenzbeispiel 6 erhalten:
Verfahren gemäss Referenzbeispiel 6 erhalten:
'8 09850/1037
Referenzbeispiel
Nr.
Nr.
η 5-(3-&thoxycarbonylpropoxy)- farblose . 161 -
S-bromo-^^-dihydro- flockenähnli-161.5
carbostyril ehe Kristalle
5-(3-&thoxycarbonylpropoxy)- farblose na- 171-5
8-jodo-3,4-diiiydro- delförmige 172
carbostyril Kristalle
5-(3-£thoxycarbonylpropoxy)- " 164 odid^^diid
164-5
5-(3-Sthoxycarbonylpropoxy)- " 146 eSdihl^^dihdo
147.5
carbostyril
5-(3-Sthoxy ejS-dichlor
carbostyril
5-Chloro-6-äth.oxycarbonyl- " 247 methoxycarbostyril
2/+8
12 5-Chloro-6-(3-methoxy- farblose
carbonylpropoxy)carbostyril f lockenähnli-
ehe Kristalle
8-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)- farblose na- 142 5,6,7-trichloro-3,4-dihydrodelförmige
. I^ carbostyril Kristalle
Referenzbeispiel 14
3,6g S-Äthoxycarbonylmethoxy-S-bromo-B,4-dihydrocarbostyril
werden in 150 ml Äthanol gelöst und zu dieser Lösung gibt man 50 ml einer wässrigen Lösung von 5 g Kaliumhydroxid
und dann wird die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und
der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und dann mit
- 67 -
'8 09850/1037
- fr? -
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Den Niederschlag filtriert
man ab und kristallisiert ihn aus wässrigem Äthanol um, wobei man 2,5 g 5-Carboxymethoxy-8-bromo-3/4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 255-256°C (Zersetzung)
erhält.
Referenzbeispiele 15 bis 21
Die folgenden Verbindungen erhält man nach dem Verfahren in Anlehnung an das Referenzbeispiel 14:
Referenzbeispiel
Nr.
Nr.
15 5-(3-Carboxypropoxy)-8- farblose - 226 bromo-3,4-diliyd.rocarbo-Kristalle
227-5 styril
16 5-(3-Carboxypropoxy)-8- " 233 j
odo-3,4-dihydro- 234 carbostyril (Zersetzung)
17 5-(3-Carboxypropoxy)-6,8- " 202.5 dij. odo-3,4-dihydro- .203-5
carbostyril (Zersetzung)
18 5-(3-Carboxypropoxy)-6,8- " 203-5 dichlor
0-3,4-dJJaydr o- 204 - 5
carbostyril
'809850/1037
20
21
21
6-Carboxymethoxy-5-chlorocarbostyril
6-(3-Carboxypropoxy)-5-chlorocarbostyril
8-(3-Carboxypropoxy) 5
f6}7_trichloro-3,4-ditiydrocarbostyril
farblose nadeiförmige Kristalle
farblose Kristalle
320 oder höher
251 253
203 205
Referenzbeispiel 22
17g p-Methylaminophenol, 2O ml Triäthylamin und 9 g
5 % Rhodium auf Aluminiumoxid werden zu 200 ml Methanol gegeben und die Mischung wird bei 60 bis 700C unter einem
Wasserstoffdruck von 3 bis 4 Atm 16 Stunden zur Bewirkung
der Hydrierung geschüttelt. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und die Mutterlauge wird konzentriert
und zur Trockene eingedampft und zu dem Rückstand werden 500 ml Chloroform und 200 ml 5-%ige wässtige NaOH-Lösung
gegeben. Nach dem Trennen der Flüssigkeit wird die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und konzentriert
und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Diese Behandlung ergibt 11g 4-Methylaminocyclohexanol mit
dem Siedepunkt 123 bis 129°C (bei 22 mmHg).
Referenzbeispiel 23
19 g^-Aminocyclohexanol, 2O g Isopropyljodid und 15 g
- 69 -
'8 09850/1037
Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben
und die Mischung wird 20 Stunden bei 80 bis 90°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Lösung konzentriert und der
Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat (Na2SO4)
getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird
aus Petroläther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobeiman 8 g 2-Isopropylaminocyclohexanol
in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 55°C erhält.
Referenzbeispiel 24
26 ml N-Methylcyclohexylamin werden zu 400 ml Äthylacetat
gegeben und dann gibt man gleichzeitig 25 ml 4-Chlorbutyrylchlorid
und 33,5 ml Triäthylamin unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren hinzu, wobei man die Innentemperatur
bei 10 bis 20°C hält. Für diese tropfenweise .Zugabe benötigt man 20 Minuten und anschliessend rührt
man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird zu der Reaktionslösung Wasser gegeben und nach dem Trennen
der Flüssigkeiten wird die organische Schicht mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung (KpCO^-Wasser), 10 %-iger
Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4
getrocknet» Das Natriumsulfat wird abfiltriert und die Mutterlauge wird konzentriert und dann unter vermindertem
Druck destilliert, wobei man 41,5 g einer farblosen Flüssigkeit von N-(4-Chlorbutyryl)-N-methylcyclohexylamin
mit dem Siedepunkt 133 bis 136°C (2 mmHg) erhält.
- 70 -
"809850/1037
Anschliessend wird die Herstellung der erfindungsgemässen
Verbindungen in den Beispielen beschrieben.
2,5 g 5-(3-Carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und
2,0 ml N-Methylmorpholin werden zu 200 ml Methylenchlorid
gegeben und dann gibt man zu der Lösung unter Aussenkühlung
mit Eis und unter Rühren sowie unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatür von 10 bis 20 C 1,O ml
Methylchloroformat. Nach der tropfenweisen Zugabe wird
die Mischung bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt und dann gibt man 1,3 ml N-Äthylanilin hinzu und
rührt anschliessend 4 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung mit Wasser
versetzt und nach der Trennung der Flüssigkeiten wird die organische Schicht mit verdünnter wässriger NaOH-Lösung,
verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem
Na2S0- getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der
anorganischen Substanz wird die Mutterlauge konzentriert
und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,6 g 5-^3-(N-Äthylanilinocarbonyl)propoxY/-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 179,5 bis 18O,5°C erhält.
2,5 g 6-(3-Carboxy)propoxycarbostyril und 1,8 ml Pyridin
werden zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann gibt man
- 71 -
809850/1037
zu der Lösung unter Aussenkühlung mit Eis und unter Rühren sowie unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur
von 5 bis 15°C 1,0 ml Methylbromoformat und rührt die
Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann werden 1,2 g N-Methylcyclohexylamin zugegeben und man rührt
weitere 3 Stunden. Die Reaktionslösung wird zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Rohkristalle werden umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol,
wobei man 2,3 g 6-^3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyy-carbostyril
in Form von farblosen na~ delförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis
186°C erhält.
Beisaiel 3
2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,4 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben
und dann gibt man tropfenweise 1,1 ml Isobutylchloroformat unter Rühren und Aussenkühlung mit Eis sowie
Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 10 bis 20 C hinzu. Nach der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung
weitere 1,5 Stunden bei 30 bis 40 C gerührt und dann gibt man 1,4 g N-AlIylcyclohexylamin hinzu und rührt bei der
gleichen Temperatur weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und
die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man die erhaltenen Rohkristalle
dann aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2,7 g farblose nadeiförmige Kristalle von
- 72 -
809850/10 3 7
6-^3- (N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxyy-3, 4-dihydrocarbostyril
mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 1070C.
2.5 g 6-(3-Carboxy)-propoxy-3f4-dihydrocarbostyril und
1.6 ml Triäthylamin werden zu 200 ml Äthylacetat gegeben
und dann gibt man 1,0 ml Äthylchloroformat tropfenweise
zu dieser Lösung unter Aussenkühlung mit Eis und Rühren,
wobei man die Innentemperatur auf 10 bis 20°C hält. Nach der. Zugabe wird die Mischung eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt und dann gibt 1,1 ml N-Methylanilin
hinzu und rührt weitere 2 Stunden. Zu der Reaktionslösung gibt man Wasser und nach der Flüssigkeitstrennung wird
die organische Schicht mit verdünnter wässriger NaOH-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in der
genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na^SO. getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen
Substanzen wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand umkristallisiert aus Chloroform-Petroläther, wobei
man 2,2 g 6-/3-(N-Methylanilinocarbonyl)-propoxv7-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 129,5 bis 131,5°C
erhält.
Beispiele 5 bis 68
Die in der nachfolgenden Tabelle 6 gezeigten Verbindungen erhält man in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4
beschrieben.
- 73 -809850/10 3~7
O(CH2)nι-CONC^
Nr.
Stellung der substituiert ten Seitenkette
Bindung in 3- und 4-Steilung
Einfachbindung
Doppelbindung
n1
Gl
-CH-;
-CH2CH=CH2
-CH5
Kristallform
farblose
rhombische
Kristalle
farblose na-
delförmige
Kristalle
P
(0C)
(0C)
134
116.5 118
212.5
172.5 174
oo O CO CD QI,
to
-4
Ul I
| 9 | 5 | Doppel- - bindung |
3 | -O | -O2H5 | farblose na del förmige Kristalle |
- 216.5 - 218.5 |
| 10 | 5 | Einfach bindung |
4 | -(GH2J3CH3 | Il | 121 - 123.5 |
|
| 11 | 6 | Il | 1 | -Q | -C2H5 | farblose rhombische Kristalle |
133 - 135 |
| 12 | 6 | Il | 1 | -(CH2J5CH5 | Il | 111 - 113 |
|
| 15 | 6 | ti | 1 | O | H | farblose na del förmige Kristalle |
197 - 198 |
| 14 | 6 | Il | 1 | H | Il | 191.5 - 192.5 |
|
| 15 | 6 | Il | 3 | H | Il | 220 - 221 |
|
O €0
Fortsetzung Tabelle 6
OO O CD OO
«J σι
Einfachbindung
-/Λ
KHOOOH3
- (CH2) ■£
farblose nadelförmige . Kristalle
farblose
plattenähnliche Kristalle
plattenähnliche Kristalle
farblose
rhombische
Kristalle
farblose na-
delförmige
Kristalle
144 146
182 184
186 187
108 110
2°5
186 187.5
265 -
266 (Zersetzung)
Portsetzung Tabelle 6
| 23 | 6 | Einfach bindung |
3 | Ό | H | farblose rhombische Kristalle |
214 - 215 (Zersetzung) |
| 24 | 6 | Il | 4 | -(CH2)5ÖH5 | farblose na- delförmige Kristalle |
109.5 - 111.5 |
|
| 25 | 6 | Il | 4 | -CH5 | farblose rhombische Kristalle |
129.5 - 131 |
|
| 26 | 6 | Il | 4 | CH5 CH5 |
H | farblose na- delförmige Kristalle . - |
183 - 184.5 |
| 27 | 6 | Doppel bindung |
3 | ■o | H | It | 251 - 252 |
| 28 | 6 | Il | 3 | -C2H5 | Il | 167.5 - 169 rc OO |
|
oo
CO OO
cn ö
CD
-j oo
| 29 | 6 | Doppel bindung |
3 | -O | ^CH5 -CH ^-CH5 |
farblose na- delförmige Kristalle |
174 - 175 |
| 30 | 6 | Il | 3 | ■Ο | -(CH2)3CH5 | Il | 159 - 160 |
| 31 | 6 | ti | 3 | Ό | ■Ο | Il | 228.5 - 23Ο.5 |
| 32 | 6 | Il | 3 ' | : O. | Il | 180 - . 181.5 |
|
| 33 | 6 | Il | 3 | GH3 CH5 |
H | Il | 25I.5 - 253 |
| 34 | 6 | Il | 3 | -ο | -CH5 | Il | 187 - 189 |
| 35 | 6 | Ii | 3 | -C2H5 | Il | 115.5 - 117 |
|
ob
<J\
co
cn
CD
JO-00
VO
| 36 | 6 | Doppel bindung ' |
3 | O | -(CH2J5CH5 | farblose na- delförmige Kristalle |
159 - 160.5 |
| 37 | 6 | It | 3 | CH5 | -CH5 | ti | 143 - 143.5 |
| 38 | 6 | Il ι |
3 | Cl >\ |
H | It | 222.5 - 224 |
| 39 | 6 | It | 3 | -fj- 0OH j | H | Il | 236 - 237 |
| 40 | 6 | ti | 4 | Ό | -(CH2J5CH5 | Il | 151 - 153.5 |
| 41 | 5 | Einfach bindung |
3 | H | Il | 241.5 - 242 |
|
| 42 | 5 | Il | 3 | OH | •H | It | 206 - 207 |
cn CD
CO
CD CO CO
| 43 | VJl | Einfach bindung |
6 | Ό | -G2H5 | I | farblose p-lattenför- mige Kri stalle - |
129 - 131.5 |
| 44 | VJI | Doppel bindung |
3 | -O | -GH5 | farblose flockenför- rnige Kri- : stalle |
223 - 225 '(Zersetzung) |
|
| 45 | 5 | Il | 3 | ö OGH5 |
H | farblose plattenför- mige Kri stalle |
171 - 175 |
|
| 46 | 5 . | Il | 3 | -/"Υ (CH2) 2 CH5 | H | farblose na- delförmige Kristalle |
241 - 242 (Zersetzung) |
|
| 47 | 6 | Einfach bindung |
1 | O* | H | Il | 202.5 - 204 |
|
| 48 | 6 | Doppel bindung |
1 | Ό | -CH5 | schwachgelbe nadeltörmi- ge Kristalle |
131 - 133.5 |
|
OO
OO
oo
CO
cn
to
CO
| 49 | 6 | Einfach bindung |
3 | -<ζ\θΗ | -CH5 | farblose na· delförmige > Kristalle |
' 108 - 112 |
| 50 | 6 | Il | '3 | \=Z- CH5 | -O2H5 | Il | 110 - 111.5 |
| 51 | 6 | Doppel bindung |
3 | -/ VoGH5 OGH5 |
H | Il | 209 - 210 |
| 52 | 6 | Il | 3 | 0 ■ | -CH2CH2GH5 | M | 182 - 184.5 |
| 53 | 6 | M | 4 | -O | -(CHg)5OH3 | Il | 151 - 153.5 |
| 54 | 6 | Einfach-, bindung |
6 | -C2H5 | Il | 111 - 112.5 |
|
| 55 | 6 | It | 6 | -CH2CH2GH5 | Il | 90.5 - 92 |
|
ro cn CD J>
00
co
to
| 56 | 7 | Sinfach- bindung. |
3 | Ό | -CH5 | farblose., rhombische Kristalle |
114.5 - 117 |
| 57 | 8 | Doppel bindung |
1 | OGHi5 . GH5 |
H | farblose na- delförmige Kristalle |
235 - 236 |
| 58 | 8 | It | 1 | -CH5 | farblose rhombische Kristalle |
176 - 178 |
|
| 59 | 8 | Einfach bindung |
3 | -ο | -CH5 | Il | 141 - 142 |
| 60 | 8 | 3 | Cl ■ | H | Il | 193 - ' 195.5 |
|
| 61 | ' 6 | Doppel bindung |
3 | A | .-C2HC | farblose na- lelförmige kristalle |
150 - 152 |
| 62 | 6 | Il | 3 | / | -C2H5 | It | 158 - 160 |
cn ο
00
O CO OÖ
cn
to
| 63 | 6 | Doppel bindung |
3 | O | -C2H5 | farblose na- delförmige . Kristalle |
145 - 147 |
| 64 | 6 | Il | 3 | O | -C2H5 | Il | 143 - 144.5 |
| 65 | 6 | ti I |
3 | -ο | -(CH2)4CH3 | Il | 156.5 - 157.5 |
| 66 | 6 | Il | 3 | -(CH2J5CH3 | Il | 129 - 132 |
|
| 67 | 6 | Il | 3 | -ο | -(CHg)7CH3 | farblose na del förmige Kristalle |
100 - 103 |
| 68 | 6 | Einfach bindung |
3 | Ό | -(CH2J3CH3 | farblose rhombische Kristalle |
142 - 143.5 |
QO
cn O
CO
2.5 g o-iS-CarboxyJ-propoxy-S^-dihydrocarbostyril und
1.6 ml Triäthylamin werden zu 150 ml Dimethylformamid gegeben
und zu der Mischung werden weiter tropfenweise 1,3 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und
unter Rühren gegeben, während man die Innentemperatur bei
10 bis 20°C hält. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann
werden 1,3 ml Cyclohexylmethylamin zugegeben und dann rührt
man eine weitere Stunde. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in etwa 1 ml Wasser gegossen und die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden getrocknet und aus Chloroform-Petroläther
umkristallisiert, wobei man 3,0 g 6-{3-/N-(Cyclohexylmethy1)-aminocarbonylj-propoxy
^-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C erhält.
Beispiele 70 bis 72
Die Verbindungen in Tabelle 7 wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 69 erhalten.
809850/10 37
. Tabelle 7
co
ο co
OO
cn
co
| Bindung in. 3, 4-Stel- lung τ |
O(OH2)n,-CONHR4 H |
3 | ι s | Kristall form |
. F '(0C) |
|
| Beispiel Nr. |
Einfach bindung |
n· I |
-CHOH2/ | farblose na- delförmige Kristalle : |
174.5 - 176 |
|
| 70 | It | 1 | Il | 138 - 139.5 |
||
| 71 | Doppel bindung |
3 | Il | 173 - 175 |
||
| 72 | ||||||
| OH5 -CH-CH2 / |
||||||
2 β
00
CG NJ
er
CD .£-· 00
1,3 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4dihydrocarbostyril
und 0,8 ml Triethylamin werden zu 50 ml DMF gegeben und zu der Mischung werden tropfenweise 0,65 ml Isobutylchloroformat
unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von O bis 10 C gegeben. Nach dieser tropfenweisen
Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dazu werden 0,7 g N-Äthylcyclohexylamin
gegeben und dann rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand
wird in 200 ml Chloroform aufgelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, wässriger K0CO-,-Lösung und mit Wasser
in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na3SO4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des anorganischen
Materials wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand umkristallisiert aus Ligroin-Benzol, wobei
man 0,8 g 5-^3-(N-Cyclohexyl-N-äthylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115,5°C
erhält.
1,3 g 6-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-carbostyril und 0,8 ml
Triäthylamin werden zu 50 ml DMF gegeben und gelöst und zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 0,65 ml Isobutylchloroformat
unter äusserer Eiskühlung und Rühren. Anschliessend wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
- 86 -
809850/10 3 7
und dann gibt man 0,8 ml N-Methyl-2-methylcyclohexylamin
tropfenweise hinzu und rührt weitere 3 Stunden. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand wird in 300 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünnter wässriger K-CO-j-Lösung
und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO. getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des
anorganischen Materials wird der Rückstand aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 0,4 g farblosa: nadeiförmiger Kristalle von 6- {,3-^N-methyl-N-(2-methylcyclohexyl·)-aminocarbonyl7-2-methylpropoxy
\ -carbostyril mit einem Schmelzpuntk von 146 bis 149°C erhält.
2,6 g i-Methyl-6-(3-carboxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
und 1,8 ml Pyridin werden zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und zu dieser Lösung wird unter äusserer Eiskühlung und
unter Rühren bei einer Innentemperatur von 5 bis 15°C 1,0 ml
Methylbromoformat tropfenweise gegeben. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, dazu werden 1,2 g N-Methylcyclohexylamin gegeben
und dann rührt man weitere 3 Stunden. Die Reaktionsflüssigkeit wird in 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung
gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Rohkristalle werden aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 2,1 g
1-Methyl-6-^3- (N-cyclohexyl) -N-methylam.inocarbonylpropoxy/-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 1O6,5°C
erhält.
- 87 8098 50/1037
2,6 g 6-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-carbostyril und 1,4 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und
anschliessend werden tropfenweise 1,1 ml Isobutylchloroformat
unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von 10 bis 20 C zugegeben. Nach dieser
tropfenweisen Zugabe wird die Mischung hei 30 bis 40 C während 2 Stunden gerührt und dann gibt man 1,6 ml N-Methyl-2-methylcyclohexylamin
hinzu und rührt anschliessend.2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung
wird in 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6- £3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxy} -carbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
BeisDiel 77
2,6 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 ml Triäthylamin werden zu 200 ml Äthylacetat gegeben
und anschliessend gibt man 1,0 ,1 Äthylchloroformat tropfenweise unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren
bei einer Innentemperatur von 10 bis 20°C zu. Anschliessend rührt man die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt
dann 1,4 g N-Äthylcyclohexylamin zu und rührt weitere 1,5
Stunden. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegeben, um die Flüssigkeit zu trennen und die organische Schicht wird
- 88 -
809850/10 3 7
mit einer verdünnten wässrigen NaOH-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge
gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO. getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Substanz wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird umkristallisiert
aus Ligroin-Benzol, wobei man 1,5 g 5-/3- (N-Cyclohexyl-N-äthylaminocarbonyl) -2-methylpropoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115,50C erhält.
Beispiele 78 bis 105
Die Verbindungen der Tabelle 8 werden in gleicher Weise wie in den Beispielen 73 bis 77 beschrieben, hergestellt.
809850/10 3 7
I O (CH2) /!H (OH2JnCON
INr. oo
Stellung der substituier -=- ten Seitenkette
RJ
?4 .
Kristallform
78
-CH2-
NO,
Cl
schwach gelba Kristalle
286 -'
288.5 (Zersetzung)
79
CH3
/ OC2H5
farblose na-
delförmige
Kristalle
186 187
80
CH2CH=CH2
CH3 I -CH-
OCH-:
142 !O
Fortsetzung Tabelle 8
OO
co OO cn ο
ο co
| 5 | S | PH3 | /——tv | CH3 | OH | CH3 | H | farblose na | 186 - | |
| 5. | -CH- | del förmige | 189 | |||||||
| I! | Kristalle' | 223 - 226 |
||||||||
| 82 | Ό | \—/ | Il | |||||||
| H | COQH | H | ||||||||
| 5 | farblose | |||||||||
| Il | Ό | flockenför- | 211 - 212 |
|||||||
| 83 | mige Kri stalle |
|||||||||
| H | CONHCH3 | C2H5 | ||||||||
| 5 | C2H5 | farblose na- | ||||||||
| I 5 | _/ \ | delförraige | 161 | |||||||
| 84 | -CII- | \ / | Kristalle | |||||||
| H | H | |||||||||
| 5 | 247 - | |||||||||
| Il | 248.5 | |||||||||
| 85 | H | H | Il | (Zerset | ||||||
| VJl | zung) | |||||||||
| -(CH2)2- | I9O.5 - 192 |
|||||||||
| 86 | Il | |||||||||
45
ro co
cn
O CD
Fortsetzung Tabelle 8
| 87 | 5 | H | -(CH2J3- | -/ V SO2NH2 | H | farblose na- delförmige Kristalle " |
207 - 208.5 |
| 88 | 5 | H | Il | COCH3 | H | H | 270 - 274 (Serset-, zung) |
| 89 | 5 | H | Il | O- | H | Il | 212 - 213 |
| 90 | 5 | H | Il | OCH3 -CH2CH2/ VoCH3 |
CH3 | Il | 169 - 172 |
| 91 | 5 | C2H5 | Il | --O | H | Il | 122.5 - 124 |
| 92 | 5 | Il | Il | H | Il | 141.5 - 143 |
|
VO
3V3 CC
<3 OO
Fortsetzung Tabelle 8
| 93 | 5 | H | CH-, -CH2CHCH2- |
Ό | CK2O | farblose na· delförmige Kristalle |
49 - 52 |
| 94 | VJl | H | -,OH2,,- | CONH2 | H | Il | 181 - 182.5 |
| 95 | 6 | H | Il | /,-λ /CH5 \=/ XCH5 |
H | Il | 211.5 - 213 |
| 96 | 6 | H | Il | -/ V- OCOCH5 | CH5 | Il | I29.5 - 132.5 |
| 97 | 6 | H | -(CH2)6- | OCH7 / ^ -CH2CH2-V V0CH3 |
M | farblose Kristalle- |
31 - 35 |
| 98 | 6 | CH2CH=CH2 | H | farblose na delförmige Kristalle |
104 - IO5.5 |
||
IP
OO
OO
O CO OO
cn
CO
| 99 | 7 | II | .C2H5 -CH- |
-P CONH2 |
H | farblose na- delförmige Kristalle ■ |
182.5 - 183 |
| 100 | VJl | H | -(CH2)5- | Ό | H | Il | 236 - 239 (Zerset zung) .. |
| 101 | 5 | II | OH I -CH2CHCH2- |
-Q OH |
H | Il | 156 - 158 |
| 102 | 6 | H | -(CH2)3- | Cl | ti | 160 - 161 |
|
| 103 | 6 | H | ti | -/ V NHCOCH5 | Il | 166 - 168 |
|
| 104 | 6 | H | ti | II | It | 298 - 299 (Zerset zung) |
|
CD HXS
| 105 | 6 | H | -(OH2)J- | O<0H3 \—/ XCH3 |
H | farblose Kristalle |
235 - 238 |
VO (Jl
- 9-5 -
Beispiele 106 bis 139
Die Verbindungen der Tabelle 9 erhält man durch umsetzung
entsprechend den Beispielen 73 bis 77.
809850/1037
| Rl | Beispiel Nr. |
Stellung der substituier ten Seiten kette |
Rl . | I | COCH3 | H | Kristall- form |
oF (0C) |
| 106 | VJ, | H | -CH2- | ^0CH3 -CH2CH2-/ VoCH3 |
H | gelbliche plattenähn liche Kri stalle |
183 - 186 |
|
| 107 | VJl | H | Il | CH3 . -CHCH2 -Y j |
H | farblose plattenähn- iiche Kri stalle |
181.5 - 185 |
|
| 108 | 5 | H | Il | farblose nadel£ür- mige Kri- ' stalle |
202 - 204.5 |
|||
■•■J>-
Fortsetzung Tabelle
CO
O CO OO
cn
O CjJ
| 109 | VJl | CHj | CHj -CH- |
A | H | farblose na- delförmige Kristalle l%, |
189 - 190 |
| 110 | 5 | H | -(CH2)J- | OCHj -CH2CH2-*/ V OCHj |
H | farblose flockenähn- iiche Kri stalle |
168.5 - 171 |
| 111 | 5 | H- | M | OH2O | H | Il | 236.5 - 237 (Zerset- ■ - zung) |
| 112 | 6 | H | CHj -CH- |
O | CHj | farblose plattenähn liche Kri-i stalle |
172 - 176 |
| 113 | 6 | H | -(CH2)j- | OH | H | farblose na- delförmige Kristalle |
255 - 257 |
| 114 | 6 | M | -O . | CHj | Il | 107.5 - 108.5 |
|
| 115 | 6 | H | Il | O- ' | Il | Il | 199 - 201 |
•ft
K5 CO
cn
CD OO
OO O CO OO
| 116 | 6 | H | -(GH2)3 | ■/ V OGH3 | H | farblose Kristalle" |
202.5 - 206 |
| 117 | 6 | H | Il | COOH | II | M | 268 - 269 |
| 118 | 6 | H , | Il | ■0 GOOG2H5 |
H | farblose na- delförmige Kristalle |
184 - 185 |
| 119 | 6 | GH5 | It . | Ό | CH5 | Il | 118.5 - 119.5 |
| 120 | 6 | H | Il | -O | CH2 SQ | Il | 185.5 - 187 |
| 121 | 6 | H | ti | -/ y OCOCH5 | CH5 | farblose Kristalle |
187 - 190 |
VO VO
CD
O CD OO CJI O
| 122 | 6 | H | ' -(CJH2J3- | CH3 | -O | C2H5 | farblose na- delförmige Kristalle |
150.5 - 153 |
| 123 | 6 | H | Il | CH2CH2 -\_J | Il | 163.5 - 164.5 |
||
| 124 | 6 | H | CH^ I P -CH2CHCH2- |
-O | CH2CH2CH3 | farblose plattenähh- Mche Kri stalle |
134.5 - 137.5 |
|
| 125 | 6 | H | OH I -CH2CHCH2- |
-CH2 -^) | CH5 | farblose na- delförmige Kristalle ■ |
188 - 190 (Zerset zung) |
|
| 126 | 8 | H | -CH2- | CONH2 | H | Il | 192.5 - 193.5 |
|
| 127 | 6 | H | -(0H2)3- | i> ■ CII5 |
H | Il | 122 - 124 |
|
| 128 | 6 | H | Il | CH5 | Il | 137 - 140 |
O O
CD CO OO CJT CD
| 129 | 6 | H | -(CH2J3- | OCH3 -CH2CH2-/ VoCH3 ν™ ν |
O | farblose Kristalle |
78 - 81 |
| 130 | 6 | H | Il | ■Q NH2 |
H | schwach gel be Kristalle |
157 - 160 |
| 131 | 6 | H | Il | NHCOCH3 | H | farblose na- delförinige Kristalle |
105 - 109 |
| 132 | 6 | H | CH., I ° -CH2CHCH2- |
■O | CH3 | Il | 180 - 182 |
| 133 | 6 | H | OH I -CH2CHCH2- |
O | H | Il | 201 - 203 |
| 134 | 6 | H | -(CH2)3- | -CH2CH2-/ V-OCH3 ^ OCH3 |
CH5 | Il | 127.5 - 129.5 |
-α O
CD OD
Portsetzung Tabelle
O CO OO Ol CD
| 135 | 6 | H | -(CH2 )r | -OH-CH2 -Q OH3 |
C2H5 | farblose rhombische Kristalle |
105 - 107 |
| 136 | 6 | H | Il | -CHg-Ax / | C2H5 | farblose na- delförinige Kristalle ' |
166.5 - 168 |
| 137 | 6 | H | Il | Cl | (GH2)7CH3 | Il | 127 - 128.5 |
| 138 | 6 | H | Il | ν) CH3 |
(CH2)7CH3 | farblose Kristalle |
63.5 - 66.0 |
| 139 | 6 | H | Il | O OH |
(CH2)7CH3 | Il | 86.0 - 89.5 |
(O
2825Q48
- tea -
Die Verfahrensweise gemäss Beispiel 77 wird wiederholt
unter Verwendung einer geeigneten Ausgangsverbindung, wobei man 6- (_ 3-£N-Benzyl-N- (2-3 ' ,4 ' -dxmethoxypheny!methyl) -
aminocarbonyl7-propoxy\ -3,4-dihydrocarbostyril erhält.
Diese Verbindung wird durch die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften identifiziert:
Zustand:
farbloses öl
Kieselgel-Dünnschicht-
Le
(Kieselgel: "Silicagel 60 F-2541
von Merck & Co., Ine.) Entwicklungs-Lösungsmittel:
eine Mischung aus Chloroform-Methanol /8:1 (V/Vj.7f Rf = 0,65
Kernmagnetisches Reso-
Berechnet für C3oH34N2°5:
C.71.,69 % H 6,82 % N 5,57 % Gefunden 71,84 6,75 5,29
<£CDC13 = 1,9 - 3,1 ppm (1OH, m) ,
3,4 ppm (2H, t),
3,7 - 4,0 ppm (8h, m),
4,4 ppm (2H, d),
6,4 - 6,7 ppm (6H, m),
6,9 - 7,3 ppm (7H,.m) ,
9,3 ppm (1H, br.).
Das 6,9 - 7,3 ppm Signal überlappt mit dem CHC13-Protonen-Signal.
- 103 -
809850/1037
Infrarotabsorptions- ^vfilm, -1. -mr\
sEektrum_iIR) ^max (cm
>=322O<
3O02'
2840, 1670, 1638,
1595, 1500, 1450,
1360, 1240, 1157,
1013, 960, 850, 800, 740
5,0 g 5-Chloro-6-(3-carboxypropoxy)-carbostyril und 2,97 ml Triethylamin werden zu 100 ml DMF gegeben und anschliessend
gibt man tropfenweise 2,33 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren und unter Aufrechterhalten
einer Innentemperatur von 0 bis 100C hinzu.
Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Lösung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und dazu werden tropfenweise
2,8 g ·Ν-Butylcyclohexylamin gegeben und man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung
wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in 600 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure, wässriger K^CO^-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und ann über wasserfreiem Na3SO4
getrocknet. Nach dem Entfernen der anorganischen Stoffe durch Filtrieren wird die Mutterlauge konzentriert und
der Rückstand wird umkristallisiert aus Äthanol wobei man 2,5 g S-Chloro-ö-/!- (N-cyclohexyl-N-butylaminocarbonyl)-propoxy_/carbostyril
in From von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 179,5°C erhält.
-
809850/1037
Beispiele 142 bis 179
Die Verbindungen, die in Tabelle 10 gezeigt werden, erhält man in gleicher Weise wie in Beispiel 141. In Tabelle
10 werden die jeweiligen Verbindungen durch die Symbole ;, die in der folgenden allgemeinen Formel (1-3)
gezeigt werden, ausgedrückt.
. - 105 -
809850/1037
OO O CO 00
0( OH9)/OH(OHp)nCONi.
'(1-3)
Bein;/
spiel
Nr.
Stellung der substituier ten Seitenkette
Bindung, an. den 3- und 4-Stellungen
(R2)
,Stellungen) des R^ Substituenten
.
I (OH2)/OH(OH2)Ii
Kristallform
142
Einfachbindung
Br
-CH2-
-CH2
farblose
nadelförinige Kristalle
nadelförinige Kristalle
212 212.5
143
Br
f V<CH3
XCH5
258 -
259.5 ib
ro
Fortsetzung Tabelle
| 144 | 5 | Einfach bindung |
H | Br | 8 | -<cH2)r | Ό | CH3 | farblose nadeiför mige Kri stalle |
134 - 135 |
| 145 | 5 | Il | H | Br | Il | Il | -Q Cl Cl |
H | Il | 260.5 - 261 (Zersetr.. zung) : |
| 146 | 5 | Il | H | I | Il | Il | -CH2CH2-^ \ OCH3 OCH3 |
H | Il | 190 - j 191 i |
| 147 | VJI | Il | H | (D2 | VO OO | Il | Il | 109.5 - 110.5 |
||
| 148 | VJI | Il | H | (Cl)2 | VO OO | Il | -f"\ | C2H5 | farblose rhombische Kristalle |
130 - 132 |
| 149 | 5 | M | H | (Cl)2 | 6 8 |
Il | -# \ NHCOCH3 | H | farblose ■ nadeiför mige Kri stalle- .. |
270 - 271 (Zersetr- zung) |
Fortsetzung Tabelle
| 150 | 6 | Doppel bindung |
H | 01 | 5 | -CH2- | CH3 -CHCH2 / |
H | farblose ; nadelför- roige Kri stalle |
225 - 226 |
| 151 | 6 | Il | H | Gl | Il | Il | H | Il | 3II.5 - 313 (Zerset zung) |
|
| 152 | 6 | Il | H | Cl | Il | -(CH2)3- | ,CH3 OCH3 |
CH3 | Il | 179 - 180.5 |
| 153 | 6 | Il | H | Cl | Il | Il | ■Ο | Il | Il | I I9I.5 - 193 |
| 154 | 6 | Il | CH3 | Cl | Il | Il | ■Ό | Il | schwach gel be nade3för mige Kri stalle |
1 -137 - 138 ι |
| 155 | 6 | Il | H | Cl | Il | Il | C2H5 | :arblose nadelför- nige Kri stalle |
i 134.5 - [ CQ |
|
| CH3 | ||||||||||
| 156 | 8 | Einfach' bindung |
H | (OD3 | ■ i 7 |
-(CH2)3- | Ό | CH3 | farblose nadeiför mige Kri stalle |
131 - 132.5 , |
| 157 | 5 | Il | H | OH | 8 | Il | Ό | Il | farblose Kristalle |
119 - 121 |
| 158 | VJl | Il | H | Il | Il | It | Ό | CH2CH2CH5 | Il | 116 - 117 |
| 159 | 5 | Il | H | OCH2O | Il | Il | ■ -ο | CH3 | farblose prismati sche Kri stalle |
106.5 - 110 |
| 160 | 5 | Il | H | Il | Il | ti | •ο | CH2CH2CH3 | farblose platten ähnliche Kristalle |
88 - 90.5 |
ISJ! OO
on • CD
- 109 -
3,6 g 6-/3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-propoxy_7-carbostyril
werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Mischung gibt man 2 g Cyclohexylamin und lässt die Mischung
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die umgesetzte Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und
bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule (Kieselgel:
Wakogel C-200; Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g
6-/3-(N-Cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyy-carbostyril in
Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 252°C erhält.
3,8 g 6-/3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-2-methylpropoxY/-carbostyril
werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und anschliessend gibt man 1,6 ml N-Methyl-2-methylcyclohexylamin
hinzu und rührt 12 Stunden bei 60 bis 700C. Nach
der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird chromatografisch über einer
Kieselgelsäule gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 20/1 (V/V) Chloroform/Methanol). Die erhaltenen
rohen Kristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,6 g 6- £3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl7-2-methylpropoxy^
-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
- 110 -
809850/10.3 7
Beispiele 163 bis 2o4
Die Verbindungen in den Tabellen 11 bis 13 erhält man
nach der Verfahrensweise der Beispiele 161 und 162.
Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 11, Tabelle 12 und Tabelle 13 werden durch die Symbole, wie sie in den
davor gezeigten allgemeinen Formeln (1-1), 1-2) bzw. (1-3) angegeben sind, gekennzeichnet.
809850/1037
| ' r3 a I .R4 O(CH2)/!H(CH2 )nCON^ ^ γΥ"Ί R (1~1) |
Beispiel Nr.- . |
Stellung der substituier ten Seiten kette |
R1 | B? I (CH2)/)H(CH2)n |
R4 | RS | Kristall- form |
F (0C) |
| 163 | 5 | H | -CH2- | -/ Vno2 Cl |
H | schwach gelbe Kri stalle |
286 - 288.5 (Zerset zung) |
|
| 154 | 5 | CH2CH=CH2 | CHz I 3 -CH- |
-/ V OCH3 | H | farblose na- delförmige Kristalle '" |
141.5 - 142 |
|
| 165 | 5 | H | Il | CONHCH3 | H | farblose flockenförmi- ge Kristalle |
211 - 212 |
|
CD -ΓΟΟ
Fortsetzung Tabelle 11
co
CO 00 cn
| 166 | VJI | II | -'(OH2J3- | -/ Y OCH3 | H | farblose na- delförmige Kristalle · " |
207 - 208.5 |
| 167 | 5 | H | CH, I ° -CH2CHCH2- |
-O | C2H5 | Il | 114 - 115.5 |
| 168 | 5 | H | -(CH2J6- | Ό | Il | 49 - 52 |
|
| 169 | 6 | H | -(CH2),- | o<::: | H | Il | 211.5 - 213 |
| 170 | 6 | CH3 | Il | -O ■ | CH3 | Il | 104.5 - 106.5 |
| 171 | 6 · | H | Il | OCH3 -CH2CH2-V VOCH3 |
Il | farblose Kristalle |
31 - 35 |
. Es?
OO
K)
cn O ■ΓΟΟ
Fortsetzung Tabelle 11
CO O CD OO cn ο
| 172 | 6 | CH2CH=CH2 | -'(CH2) 6- | O | II | !arblose n^- äelförmige Kristalle |
104 - 105.5 |
| 173 | 7 | H | O2H5 -OH- |
-O | H | ti | 182.5 - 183 |
| 174 | 5 | H | -(CHg)3- | CH5 | farblose rhombische Kristalle |
133- 134 |
|
| 175 | 6 | H | -(CH2)3- | -O | -CHgCH=CH2 | Earblose na- lelförmige" kristalle |
105 - 107 |
| 176 | 6 | II | It | O | O | Il | 182 - 184 |
| 177 | 6 | H | -(CHg)4- | Ό · | -(CHp)-OH, | Il | 109.5 - 111.5 |
| 178 | 6 | H | ti | CH3 _ CH5 <^~ |
H | Il | 183 - 184.5 |
to OO ro cn CD
00
O CD CD
| ι M 0(CHp),CH(aH9)C01ir p. \ <£ η R-' |
Beispiel Nr. |
Stellung, der substituier ten Seiten kette |
Rl | r3 I (CH2)/H (CHg)n |
r4 | < | r5 | Kristall form |
F (°C) |
I 1 |
| 179 | 5 | CH5 | OH·, I ? -CII- |
CH3 -CHCH2 ■/ |
H | farblose na- delförmige Kristalle ■ |
189 - 190 |
|||
| 180 | 5 | H | -CH2- | O | H | Il | 202 - 204.5 |
|||
| 181 | 6 · | H | OH I -CH2CHCH2- |
/ V0C0CH3 | CH3 | Il | 188 - 190 (Zerset zung) |
|||
| 182 | 6 | H | -(CH2)3- | Il | farblose Kristalle |
187 - 190 |
||||
CO
σ co co cn
ο
| 183 | 6 | H | -(GH2J5- | GH5 | C2H5 | farblose na- delförmige Krlsta]le |
150.5 - 153 |
| 184 | 6 | H | Il | CH2CH2-/ J | Il | 163.5 - 164.5 |
|
| 185 | 6 | H | Il | -Q OH |
H | Il | 255 - 257 |
| 186 | 6 | σΗ2-<(7 | It | O | CH3 | M | 107.5 - 108.5 |
| 187 | 6 | H | Il | ■Ο« | Il | Il | 199 - 201 |
| 188 | 6 · | H | Il | -/ V OCH5 | H | farblose Kristalle |
202.5 - 206 |
| 189 | 6 | CH5 | Il | Ό ■ | CH3 | farblose na- delförmige Kristalle |
118.5 - 119.5 |
f 25
CO
cn
CD
CO
| 190 | 6 | H | -(CH2J5- | Ό | CH2 -@ | farblose na- delförmige Kristalle |
185.5 187 |
| 191 | 6 | H | ch* I J -CH- |
CH5 | farblose plattenähii- liche Kri stalle |
172 - 176 |
|
| 192 | 8 | H | -CH2- | cH2KZ) | H | farblose na- delfürmige Kristalle - |
192.5 - 193.5 |
| 193 | 6 | H | -(CH2J3- | Ό | Il | 180 - 181.5 |
|
| 194 | 6 | H | M | -O | (CJH2J3OH3 | Il | 159 - 160 |
«4 I
| Stellung» der sub stituier ten Sei tenkette |
Bindung in der , ι 3- und 4-Stel- lung |
R1 | (R2)m | Stellung(en des R4*- Substituen· ten |
nC0N\R5 | CH2-/ y | R5 | Kristall- form |
P (°C) · : |
|
|
Beispiel
Nr. |
Ul | Einfach- Bindung |
II | Br | 8 | I (0Η2)/5Η(0Η2)η |
H | farblose na delförmige Kristalle |
212 - 212.5 |
|
| 195 | Ul | Il | H | (D2 | VO 00 | -CH2- | -O | «OH2)3OH3 | Il | 109.5 - 110.5 |
| 196 | 8 | Il | H | (01)3 | 5 6 7 |
-(CH2)3- | CH3 | Il | 131 - 132.5 |
|
| 197 | -(CH2)3- | |||||||||
Fortsetzung Tabelle
| 198 | 5 | Sinfach- bindung |
H | (Ci)2 | VD OO | -(CH2)5- | Ό | C2H5 | farblose rhombische Kristalle |
130 - 132 |
| 199 | 5 | Il | H | \Jν/Χίο \ / | 8 | Il | -O | CH5 | farblose prismati sche Kri stalle |
106.5 - 110 |
| 200 | 6 | Doppel bindung |
H | Cl | 5 | -CH2- | -CHCH2 / | H | farblose nadeiför mige Kri stalle |
225 - 226 |
| 201 | 6 | Il | H | Cl | Il | Il | /CH3 OCH5 |
H | Il | 311.5 - 313 (Zerset zung) |
| 202 | 6 | Il | H | Cl | Il | -(cii2)5- | Ό | CH5 | Il | 191.5 - 193 |
| 203 | 6 | Il | CH5 | Cl | Il | Il | M | schwach gelbe na- delförmi- ge Kristal Ie |
137 - _ 138 |
|
FortsetBung Tabelle
| 204 | 5 | Einziel- bindung |
H | OH | 8 | -(CH2J3- | Ό | -CH2OH2CH5 | farblose Kristalle |
116 - 117 |
/ I
CTi O
- \20 -
2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxycarbostyril und 1,2 g N-Methylcyclohexylamin
werden zu einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylenchlorid gegeben und
zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Methylenchlorid gegeben,
wobei man rührt und durch äussere Auskühlung die Temperatur auf 10 bis 20°C hält. Anschliessend rührt man
3,5 Stunden bei der gleichen Temperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat wird unter
vermindertem Druck konzentriert und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methylenchlörid
aufgelöst und die organische Schicht wird mit einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure,
einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol, wobei
man 1,9 g e-^-N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_7"
carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 186°C erhält.
Zu einer Lösung aus 2.9 g 5-(6-Carboxyhexyloxy)-3.4-dihydrocarbostyril
und 1,9 g N-Benzylcyclohexylamin in 100 ml DMF
gibt man allmählich und tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMF bei Raumtemperatur
- 121 -
809850/1037
und unter Rühren. Nach dem Rühren kühlt man die Mischung weitere 5 Stunden. Anschliessend an die Umsetzung werden
die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die Mutterlauge wird konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform
gelöst und einer Kieselgel-Dünnschichtchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol (8:1)) unterworfen,
um den Anteil mit einem Rf-Wert von 0,8 abzustreifen.
Der Kieselgel wird mit Chloroform extrahiert und nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand
umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 1,1 g 5-/6-(N.Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)-hexyloxyy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 49 bis 52°C
erhält.
Beispiele 207 bis 243
Die in den Tabellen 14 bis 16 gezeigten Verbindungen werden in gleicher Weise wie in den Beispielen 205 und
206 hergestellt. Die jeweiligen Verbindungen in den Tabellen 14, 15 und 16 werden durch die Symbole ausgedrückt,
die in den fdavor gezeigten allgemeinen Formel (1-1), (1-2) bzw. (1-3) angegeben sind.
- 122 -
809850/1037
|
, r5
U I VjIIo / flVJll I ΟΠ<-ν / VjUJMv γ- ν ί- η \ ρρ |
Beispiel Nr. |
Stellung der substituier ten Seiten kette |
H | I (CH2)iÄCH(CH2)n |
-</ V NO2 Cl |
H | Krista^ll- form |
P |
i
I |
| 207 | 5 | CH2CH=CH2 | - CH2 - | O 00H3 | H | schwach gel be Kristalle |
286 - 288.5 Zerset zung) |
||
| 208 | 5 | H | I -CH- |
■Ο"oci13 | H | farblose na- delförmige Kristalle ' |
141.5 - 142 |
DO | |
| 209 | 5 | H | -(CH2J3- | C2H5 | Il | 207 - 208.5 |
O DO |
||
| 210 | i 6 -CH2CHCH2- |
Il | 114 - 115.5 |
||||||
OO
O CD CD CTt O
CJ CO
io
| 211 | 6 | H | -(CH2)j- | OCHj -CH2GH2/ V OCHj |
GHj | farblose· Kristalle |
Vj)Vj]
VJlH |
| 212 | 6 | CHj | il | Ό | CHj | farblose na- delförraige Kristalle |
104.5 - 106.5 |
| 213 | 6 | H | Ii | H | Il | 211.5 - 213 |
|
| 214 | 6 | CH2GH=CH2 | -(CH2)6- | Ό | H | Il | 104 - 105.5 |
| 215 | 7 | H | C2H5 -CH- |
-Q | H | Il | 182.5 - 183 |
| 216 | 6 | . H | -(CH2)j- | Ό | -GH2CH=CH2 | It | 105 - 107 |
| 217 | • e | H | Il | ■Ό ■ | .O | Il | 182 - 184 |
CO
K)
cn
CD OO
| Stellung de* substituier ten Seiten kette |
R1 | • R3 λ 0(CH2)iCH(CH2)nC0N^ _ \ XR5 I1 |
< | (1-2) | Kristall form _ |
F (0C) |
1 | |
| Beispiel Nr. |
VJl | CH5 | I (CH2) £Cll (CH2 )n |
CH5 -CHCH2-/ |
farblose na- delförmige Kristalle ' |
189 - 190 |
«A | |
| 2.18 | 5 | H | CH-, · ι ■> -CH- |
-OH2O | H | Il | 202 - 204.5 |
|
| 219 | 8 | H | -CH2- | -o ■ | H | Il | 192.5 - 193.5 |
ro m |
| 220 | 6 | H | Il | H | farblose plattenähn liche Kri stalle |
172 - 176 |
,25048 | |
| 221 | CH5 -CM- |
CH5 | ||||||
to cn
| 222 | 6 | H | -(OH2J3- | CH3 | Ό | C2H5 | farblose na del f öf mige Kristalle |
150.5 - 153 |
| 223 | 6 | OH2-O | Il | -\\ OCOOH3 | CH3 | Il | * 107.5 - 108.5 |
|
| 224 | 6 | H | Il | -/ V OCH3 | CH3 | farblose Kristalle |
187 - 190 |
|
| 225 | 6 | H | Il | H | farblose Kristalle |
202.5 - 206 |
||
| 226 | 6 | CHj | Il | -O | CH3 | farblose na- delförmige Kristalle |
118.5 - 119.5 |
|
| 227 | 6 | H | Il | Ό ■ | CH2-/ % | Il | 185.5 - 187 |
|
| 228 | 6 | H | Il | CH2CH2"^fj> | Il | 163.5 - 164.5 |
OO
Fortsetzung Tabelle 15
co Ot rn
| 6 | H | CH* I J -CH2CHGHp" |
CH3 | CH3 | farblose na- delförmlge Kristalle |
146 - 149 |
|
| 6 | H | ÜH I -CH2OHCH2- |
O | GH^ | Il | 188 - 190 (Zerset zung) |
|
| 21Jl | 6 | il | 0H3 | GH3 | Il | 14"J - 143.5 |
|
| 232 | 6 | II | It | O | Il | 180 - 181.5 |
|
| 233 | 6 | H | -(GH2J4- | -(CH2J3CH3 | Il | 151 - 153.5 |
OO K> cn ο
to
00 CJl CD
| I /R4 O(CH2)/!H(CH2)nCON\ )ixx |
Beispiel Nr. |
Stellung der sub stituier ten Sei tenkette |
Bindung in 3- ' und 4- Stellung |
Rl | Br | Stellun- g(en) des tuenten |
I (CH2)/CH(CH2)n |
rf | H | Kristall form |
Cl / Of^ 1J 3 |
| 234 | 5 | Einfach bindung |
H | (D2 | 8 | -CH2- | (CH2)3CH3 | farblose ηε delförmige Kristalle |
212 - 212.5 |
||
| 235 | VJl | Il | Il | (Ci)3 | 6 8 |
-(CH2)3- | CH3 | Il | 109.5 - 110.5 |
||
| 236 | 8 | Il | II | 5 6 7 |
Il | .Ό | Il | !ν 131 - c 132.5 Is C |
|||
| π |
O CD OO
237
238
239
240
241
242
Einfach bindung
Doppelbindung
(Gl)
Gl
Gl
Cl
Cl
6 8
-(GH2J3-
-CH2-
-(0H2)3-
CH·*
ι 3
-CHCH
OCH3
■O
C2H5
farblose
rhombische
Kristalle
(GH2)2GH5
farblose naf
delförmige
Kristalle
farblose , plattenähnliche Kristalle
schwach gel-· be nadelför tilge Kristalle
130 132
88 90.5
225 226
311.5 313
Zerset zung)
191.5 193
137 138
(O
- OD
243
Einfachbindung
OH
-(CH2) y-
farblose
Kristalle
Kristalle
121
O CO OO
- 130 -
2,7 g 6-(3-Äthoxycarbonyl-2-methylpropoxy)-carbostyril, 0,5 g Natriumäthylat und 5 ml N-Methyl-2-methylcyclohexylamin
werden zu 100 ml Äthanol gegeben und die Mischung wird in einem Autoklaven unter 110 Atm 6 Stunden bei
140 bis 150°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert
und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgelöst, mit einer 1 %-igen wässrigen K-CO-j-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure
und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na-SO, getrocknet. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule (Kieselgel:
Wakogel C-200; Eluiermittel: 20/1 (V/V) Chloroform/ Methanol) gereinigt. Die erhaltenen Rohkristalle werden
aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,0g 6- £ 3-^N- (2-methylcyclohexyl) -aminocarbonyl/^-methylpropoxy
\ -carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen
Krist,
hält.
hält.
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C er
Beispiele 245 bis 283
Die Verbindungen der Tabellen 17 bis 19 erhält man nach der gleichen Verfahrensweise wie in dem Beispiel
244. Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 17, 18 und werden durch die Symbole in den allgemeinen Formeln (1-1),
(1-2) bzw. (1-3) ausgedrückt.
- 131 -
809850/1037
| ι .r4 0(GH2)^GH(CH2)nCON\ r^T^i R (1"1) |
Beispiel Nr. |
Stellung der substituier ten Seiten kette |
R1 | r3 I (GIl2) f E (CE2) n |
r4 | r5 | Kristall- form |
(°cF) |
| 245 | VJI | GH2CH=CH2 | ch·* . -CH- |
-/ V OCH5 | H | farblose na- delförmige Kristalle |
141.5 - 142 |
|
| 246 | 5 | H | Il | CONHCH, | H | farblose flockenähn liche Kri-~ stalle |
211 - 212 |
|
| 247 | 5 | II | -(CH2J3- | -^>-0CH3 | H | farblose na- delförmige Kristalle |
207 - 208.5 |
|
| 248 | VJl | H | GH- I 3 -CH2CHCH2- |
o ■ | C2H5 | Il | 114 - 115.5 |
|
CD CD CD GTt CD
| 249 | 6 | H | -(CHg)3- | OCH3 -CH2CH2-/ ^-0CH3 |
CH3 | farblose Kristalle |
31 - 35 |
| 250 | 6 | CH3 | Il | Ό | Il | farblose na· delförmigp Kristalle |
104.5 - 106.5 |
| 251 | 6 | CH2CH=CH2 | -(CHg)6- | ■Ο | H | ti | 104 - 105.5 |
| 252 | 7 | H | C2H5 -CH- |
H | Il | 182.5 183 |
|
| 253 | 5 | H | -(CHg)6- | CH2-/ \ | Il | 49 - 52 |
|
| 254 | 5 | H | -(CHg)3- | Ό | -CH2CH=CH2 | Il | 116.5 - 118 |
| 255 | 6 | H | Il | Ό ■ | CH3 | Il | 144 - 146 |
O CO OO
| 256 | 6 | H | -(CH2)3- | Ό | Ό | farblose na- delförmige Kristalle |
201 - 205 |
| 257 | 5 | H | Il | Cl | H | Il | 211 - 212.5 |
| 258 | 6 | H | Il | O | Ό | Il | 182 - 184 |
JS3 OO
OO
αα
cn
O
| O(OH2JiOH(OH2JnOON^ g | Beispiel Nr. |
Stellung der substituier ten seiten kette |
R1 | R3 I (QK2)fU(QE2)n |
- | H | Kristall form |
P (0C) |
| 259 | Ul | H | -CII2- | CH3 -CHCH2 -ΓΛ |
H | farblose na- delförmige Kristalle |
I 202 - h 204.5 * |
|
| 260 | 8 | H | Il | -OK2O | CH3 | M | 192.5 - 193.5 |
|
| 261 | 6 | II | GIi, I ° -OH- |
O | C2H5 | farblose plattenähn- llche Kri stalle |
172 - 176 |
|
| 262 | 6 | H | -(CH2)3- | CH3 | farblose na- delfürmlge Kristalle |
150.5 - 153 |
||
Ul I
| 263 | 6 | CH2-Q | -(CH2)5- | -O | CH3 | farblose na- delförmige Kristalle |
107.5 - 108.5 |
| 264 | 6 | II | Il | -^-OCH3 | H | farblose Kristalle |
202.5 - 206 |
| 265 | 6 | CH5 | Il | -O | CH3 | farblose na- d eiförmige. Kristalle |
118.5 - 119.5 |
| 266 | 6 | H | Il | -O | CH2-/)> | Il | 185.5 - 187 |
| 267 | 6 | H | Il | CH2CH2-/""^ | Il | 163.5 - 164.5 |
|
| 268 | 6 | H | OH I -CH2CHCH2- |
Ό | CH3 | Il | 188 - 190 (Zerset- zunq) |
| 269 | 6 | H | -(CH2)3- | Ό ■ | H | M | 251 - 252 |
CXJ
270 271
272 273
-(CH2)3-
Cl
CH3
-(CH2J3CH3
C2H5
farblose na-
delförmige
Kristalle
184.5 186
159 160
115.5 117
222.5 224
Ul
CD -C--CO
| Stellung ' der substi zuierten Seiten kette |
Bindung -in 3- und 4- Stellung |
Rl | O | I (CH2)/3H(CI |
(CH2) JM (CH2Jn | (1-3) | Η= | Kristall form . . |
F | |
| 5 | Einfach bindung |
H | 7^^^ N-^ ( | -CH2 | H | farblose - nadelförmi ge Kri stalle |
- 212 - 212.5 |
|||
| 5 | Il | H | (R2 | /m K | -(CH2)3- | Il | 109.5 - 110.5 |
|||
| Beispiel Nr. |
8 | Il | H | (R )m | Stellun- g(en) des R2-Substi- tüenten |
Il | CH3 | Il | 131 - 132.5 |
|
| 274 | Br | 8 | -O | |||||||
| 275 | (D2 | 6 8 |
Ό | |||||||
| 276 | (Cl)3 | 5 6 7 |
||||||||
Fortsetzung Tabelle
09 O CO OO
| 277 | 8 | Einfach bindung |
H | (01)2 | 6 8 |
-(CH2)J- | O | C2H5 | farblose rhombische Kristalle |
130 - 132 |
| 278 | VJl | Il | H | COH2O | 8 | Il | Ό | CHj | farblose . prismati sche Kri stalle |
106.5 - 110 |
| 279 | 6 | Doppel bindung |
H | Cl | VJl | -CH2- | -CHCH2-/ | H | farblose nadelfür- mige Kri stalle |
225 - 226 I 1 |
| 280 | 6 | Il | Il | Cl | Il | It | CHj OCHj |
H | Il | 311.5 - .313 (Zerset·· zung) |
| 281 | 6 | Il | II | Cl | Il | (/"*TT \ | Ό | CHj | Il | 191.5 - 193 |
| 282 | 6 | Il | CH5 | Cl | Il | Il | Il | schwach gelbe na- ; delförmige Kristalle |
137 - 138 |
|
T-O OO
CT" CD
Fortsetzung Tabelle 19
| 283 | 5 | Einfach bindung |
H | OH | 8 | -(CH2J5- | -Ό | CH3 | farblose Cristaile |
119 - 121 |
TsJ OO NJ
CD -F--OO
2,5 g 6-(3-Carboxypropoxy)-carbostyril werden in 200 ml Chloroform suspendiert und dazu gibt man 1,5 ml Triäthylamin
und zu der Lösung gibt man unter Rühren unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 0 bis 20°C
tropfenweise 1,2 g Thionylchlorid. Nach dieser Zugabe wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde
gerührt und dann gibt man tropfenweise 2 ml N-Methylcyclohexylamin
hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird gut mit einer
5 %-igen wässrigen K-COg-Lösung gewaschen, weiterhin gewaschen
mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann über wasserfreiem Na-SO. getrocknet. Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule
gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 10/1 Chloroform/Methanol (V/V)) und dann aus Chloroform-Äthanol
umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6-^3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril
mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 186°C erhält.
2,6 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und anschliessend
werden 2 ml Pyridin zugegeben. Dann gibt man zu dieser Mischung unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur
von O bis 20 C tropfenweise 1,4 g Thionylchlorid
- 141 -
809850/1037
hinzu. Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann
gibt man tropfenweise 2 ml N-Äthylcyclohexylamin hinzu
und rührt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird gut mit einer wässrigen K,,CO,,-Lösung
gewaschen und dann mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschliessend über wasserfreiem Na-SO-getrocknet.
Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird isoliert und gereinigt
durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule (Kieselgel:
Wakogel C-200; Eluiermittel: Chloroform/Methanol 20/1 (V/V)) und dann aus Ligroin-Benzol umkristallisiert,
wobei man 0,6 g S-^S-CN-Cyclohexyl-N-äthylaminocarbonyl)-2-methylpropoxyy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115,5°C erhält.
Beispiele 286 bis 316
Die Verbindungen in den folgenden Tabellen 20 bis 22 erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in den Beispielen
284 bis 285. Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 20, 21 bzw. 22 sind ausgedrückt durch die Symbole,
wie sie in den allgemeinen Formeln (1-1), (1-2) bzw. (1-3) angegeben sind.
- 142 -
809850/1037
| R3 . I V 0(CH2) /IH (OHg)nGON^ Rl |
Beispiel Nr. |
Stellung -
der substi tuierten Seitenkette |
R1 | (CH2)iCH(CH2)n | r4 | r5 | Kristall form |
286 - 288.5 (Zerset zung) |
| 286 | 5 | H | -CII2- | -^ ^-NO2 Cl |
H | schwach gel be Kristalle |
141.5 - 142 |
|
| 287 | 5 | CH2CH=CH2 | CHv I 3 -CH- |
-/ V- OCH5 | H | farblose na- delf orinige Kristalle |
207 - 208.5 |
|
| 288 | 5 | H | -(CH2J3- | ^QhOCH3 | H | Il | 104 - 105.5 |
|
| 289 | 6 | CH2CH=CH2 | -(CH2)6- | o ■ | H | Il | ||
ro oo ho
CD -t>·
CO
Portsetzung Tabelle 20
CO
σ co co
cn
| 290 | VJl | H | -(0H2)6- | -0 | CH2 ^3 | farblose na- delförmige Kristalle |
49 - 52 |
| 291 | 6 | CH5 | -(CH2)3- | 0CH3 -CH2CH2/\oCH5 |
CH5 | Il | 104.5 - 106.5 |
| 292 | 6 | H | -(CH2)3- | Il | Earblose Kristalle |
31 - 35 |
|
| 293 | 7 | H | O2H5 -CH- |
H | Earblose na- äelförmige kristalle |
182.5 - 183 |
|
| 294 | 6 | H | -(CH2)5- | -O | Ό | Il | 182 - 184 |
| 295 | 6 | H | 11 | (CH2)5CH5 | farblose rhorabisctie Cristalle |
108 - 110 |
|
| 296 | 6 | H | Il | CH5 | farblose na- lelförmiye Cristalle |
144 - 146 |
|
- ϊ
ro
cn CD
CO
| f 4 | Beispiel Nr. |
Stellung der substi tuierten Seitenkette |
R1 | I (0H2)/CH(CH2)n |
R< | H | Kristall form |
•φ (0C) |
I |
| 297 | 8 | H | -CH2- | -OH2^) | OH, | farblose na- delförmige Kristalle |
192.5 - 193.5 |
2 I |
|
| 298 | 6 | H | CH3 -CH- |
Ό | C2H5 | farblose plattenähn liche Kri stalle |
172 - 176 |
||
| 299 | 6 | H | -(CH2J3- | CH3 | Il | 150.5 - 153 |
|||
| 300 | 6 | H | Il | Ο' | Il | 163.5 - 164.5 |
|||
■ ΟΊ
CD
Fortsetzung Tabelle
OO O CO 00
| 301 | 6 | H | . OH5 I -CH2CHCH2- |
P CH5 |
CH5 | farblose na- delförmige- Kristalle |
146 - 149 |
| 302 | 6 | -(CH2J3- | Ό | M | Il | 107.5 - 108.5 |
|
| 303 | 6 | H | M | -Q-OOH3 | H | farblose Kristalle |
202.5 - 206 |
| 304 | 6 | CH5 | Il | CH5 | farblose na- delfprmige Kristalle |
118.5 - 119.5 |
|
| 305 | 6 | H | Il | -O | CH2^) | Il | 185.5 - 187 |
| 306 | 5 | CH5 | CH5 -CH- |
< | H | Il | 189 - 190 |
| 307 | 5 | H | -CH2- | CH5 -CHCH2-\ |
H | Il | 202 - 204.5 |
ΟΊ CD -F-OO
σ\
CD CO 00
/x
0 (CH2) iCH(CH2)nCON^
(R2)
r5
Nr.
308
309
310
Stellung der substi tuierten Seitenkette
Bindung •in 3- und A-Stellung
Einfach bindung
Stellungen) der 2
(R2)
Br
(D2
(Cl)3
tuenten
6 8
5 6 7
(CH2)/CH(CH2)n
-CH2-
-(CH2)3-
CH-
-/Λ
CH·=
Kristallform
farblose na
delf örjnige
Kristalle
delf örjnige
Kristalle
212 212.5
109.5 110.5
131 - ! co
132.5 , Ν>
•j ι σι
Fortsetzung Tabelle
CD CO OO
| 311 | VJl | Einfach bindung |
H | (Cl)2 | 6 8 |
-(GH2)3- | Ό | C2H5 | farblose riiombl- ■- sehe Kri stalle |
130 - 132 |
| 312 | VJl | Il | H | 00H2^ | 8 | Il | Ό | CH3 | farblose - prismati sche Kri stalle |
106.5 - 110 |
| 313 | 6 | Doppel bindung |
H | Cl | 5 | -CH2- | CH, -CHCH2-( |
H | farblose nadeiförmi ge Kri stalle |
225 - 226 |
| 314 | 6 | Il | H | Cl . | Il | Il | H | Il | 311.5 - 313 ' Zerset- · zung) |
|
| 315 | 6 | Il | II | Cl | Il | -(CH2)3- | OCH5 | CH3 | Il | 191.5 - 193 |
| 316 | 6 | Il | OH, | Cl | M | ti | -Ό | Il | schwach gelbe na- delförmi- ge Kr i- |
137 - 138 |
| -O |
c/i cn
3,2 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,9 g Kaliumhydroxid,
3,2 g Natriumjodid und 5,0 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyry.l)-cyclohexylamin
werden zu 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wird 4,5 Stunden
bei 70 bis 80 C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung
gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen
rohen Kristalle werden aus Benzol-Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,9 g 6-^3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)
-propoxy.7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 144 bis 146oc erhält.
1,6 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,8 g Pyridin,
1,8 g Kaliumjodid und 2,8 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin
werden zu 30 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach
der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert. Die Rohkristalle werden in 50 ml Chloroform gelöst und die organische Schicht
wird mit i η Natriumhydroxid (50 ml χ 2) und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird umkristallisiert aus Äthylacetat,
- 149 -
809850/1037
- 1*9 -
wobei man 0,8 g S-^S-iN-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)
propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen
prismenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
133 bis 134°C erhält.
1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 0,7 g Natriumäthylat, 1,6 g
Natriumjodid und 2,4 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl-) anilin werden zu 30 ml Äthanol gegeben und 6 Stunden
unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung
gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert,
wobei man 1,3 g 6-^3-(N-Methylanilinocarbonyl)-propoxY/-carbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189oc
erhält.
0,5 g metallisches Natrium werden in 50 ml Methanol unter Eiskühlung gelöst und zu dieser Lösung gibt man
3,2 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 3,2 g Natriumjodid und 4,6 g N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin. Anschliessend
wird 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in 400 ml einer
gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen
- 150 -
809850/1037
Asa
Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umkristallisiert
aus Methanol, wobei man 3/1 g ö-ZS-iN-Cyclohexylaminocarbonyl)
-propoxyy-S/'l-dihydrocarbostyril in Form von
farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2210C erhält.
1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 1,4 g K2CO-, 1,6 g Natriumjodid
und 2,5 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin werden zu 30 ml DMF gegeben und die Mischung wird
4 STunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten
NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol,
wobei man 1,5 g 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyy-carbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 184,5
bis 186°C erhält.
Beispiele 322 bis 384
Die Verbindungen in Tabelle 23 erhält man nach der gleichen Verfahrensweise wie in den Beispielen 317 bis 321.
- 151 -
809850/1037
| O (CHo)x. ,CONC^ c II |
Beispiel Nr. |
Stellung der sub stituierten Sei tenkette- .1 |
Bindung in * 3t und 4-" - Stellung |
n' | H4 | Cl | Ό | -CH2CH=CH2 | Kr.istall- form |
116.5 - 118 |
| 322 | 5 | Einfach bindung |
3 | -C2H5 | farblose na- delförmige Kristalle |
179.5 - 180.5 |
||||
| 323 | VJl | Il | 3 | H | It | 211 - 212.5 |
||||
| 324 | VJl | Il | 3 | -CH3 | M | 172.5 - 174 |
||||
| 325 | VJl | Doppel bindung |
3 | Il | ||||||
OO NJ)
(Jl ι tO
Fortsetzung Tabelle
| 326 | 5 | Doppel bindung |
3 | -O | -C2H5 | farblose na- delförmige Kristalle |
216.5 - 218.5 |
| 327 | Ul | Einfach bindung |
4 | / γιττ \ ηττ | Il | 121 - 123.5 |
|
| 328 | 6 | Il | 1 | -ο | -C2H5 | farblose rhombische Kristalle |
133 - 135 |
| 329 | 6 | Il | 1 | Il | 111 - 113 |
||
| 330 | 6 | Il | 1 | H | farblose na- delförmige Kristalle |
197 - 198 |
|
| 331 | • 6 | Il | 1 | Ό | H | Il | 191.5 - 192.5 |
| 332 | 6 | Il | 3 | -CH2CH=CH2 | Il | 105 - 107 |
|
Fortsetzung Tabelle
O CD OO
| 333 | 6 | Einfach bindung |
3 | O | -O | farbloseonä- delförmige Kristalle |
182 - 184 |
| 334 | 6 | ii | 3 | H | farblose plattenähn liche Kri stalle |
186 - 187 |
|
| 335 | 6 | Il | 3 | -CH5 | farblose na- delförmige Kristalle |
129.5 - 131.5 |
|
| 336 | 6 | Il | 3 | .-O | -(CH2J3OH3 | farblose rhombische Kristalle |
108 - 110 |
| 337 | 6 | Il | 3 | ■o | farblose na- delförmige Kristalle · |
• 201 - 205 |
|
| 338 | 6 | Il | 3 | H | Il | 186 - 187.5 |
|
| 339 | 6 | Il | 3 | -/ V NHCOCH3' | H | Il | 265 - 266 (Zerset zung) |
O
CO
OO
Ol
O
CO
OO
Ol
O
| 540 | 6 | Einfach bindung |
5 | OH | Ό | H | farblose rhombische Kristalle |
214 - 215 (Zerset zung) |
| 541 | 6 | Il | 4 | CH5 \ GH3>=/ |
-(CH2)5CH3 | farblose na- delförmige Kristalle |
109.5 - 111.5 |
|
| 542 | 6 | It | 4 | -GH3 | farblose „ rhombische Kristalle |
129.5 - 151 |
||
| 545 | 6 | Il | 4 | -Ό | H | farblose na- delförmige Kristalle |
185 - 184.5 |
|
| 544 | 6 | Doppel bindung |
5 | o ■ | H | Il | 251 - ' 252 |
|
| 545 | 6 | Il | 3 | -C2H5 | Il | 167.5 - 169 |
||
| 546 | 6 | Il | 3 | /CH3 -CH ^CH3 |
Il | 174 - 175 |
||
—k
yi
Fortsetzung Tabelle 23
CD
CO
OO
| 347 | 6 | Doppel bindung |
UJ | Ό | -ο | färblose na- delförmige Kristalle |
159 - 160 |
| 348 | 6 | Il | 3 | Ό | H | Il | 228.5 - 230.5 |
| 349 | 6 | M | 3 | -O | -O2H5 | Il | 180 - 181.5 |
| 350 | 6 | Il | ■ 3 | -(CH2)3CH3 | Il | 251.5 - 253 |
|
| 351 | 6 | Il | 3 | -CH3 | It | 115.5 - 117 |
|
| 352 | 6 | Il | 3 | Ό | Il | 159 - 160.5 |
|
| 353 | 6 | Il | 3 | CH3 | Il | 143 - 143 · 5 |
|
co
co
cn
co
cn
354
355
356
357
358
359
360
Doppelbindung
Einfachbindung
Doppelbindung
OOH-j
Br
W OH
farblose na-
delförmige
Kristalle
farblose
plattenähnliche Kristal-f Ie
plattenähnliche Kristal-f Ie
farblose
flockenähnliche Kristalle
flockenähnliche Kristalle
222.5 224
236 237
151 153.5
241.5 242
• 206 207
129 131.5
223 -
225
(Zersetzung)
fs? fO
OO
to
co
cn
cn
O
CaJ
3561
362
363
364
365
366
367
Doppelbindung
Einfach· bindung
Doppelbindung
Einfach bindung
Doppelbindung
0CH3
O-
GH,
OCH3
OCH3
C2H5
farblose
plattenähnliche Kristalle
plattenähnliche Kristalle
farblose na-
delförmige
Kristalle
schwach gelbe nadelförmige Kristall
farblose na-
delförmige
Kristalle
171 175
241 -
242 (Zersetzung)
202.5 204
.131 133.5
108 112
110 111.5
209 210
Ui
oo
O CO OO
| 368 | 6 | Doppel bindung |
3 | -O | CH2CH2CH5 | farblose na- delförmige Kristalle |
182 - 184.5 |
I £ |
| 369 | 6 | Il | 4 | -O | (CH2)5CH5 | Il | 151 - 153.5 |
|
| 370 | 6 | Einfach bindung- |
6 | -O | C2H5 | Il | 111 - 112.5 |
Y> |
| 371 | 6 | Il | 6 | CH2CH2CH5 | Il | 90.5 - 92 |
Ό Jl >■ |
|
| 372 | 7 | Il | 3 | Ό | CH5 | farblose rhombische Kristalle |
114.5 - 117 |
JJ |
| 373 | 8 | Doppel bindung |
1 | T) ^=^^ CH3 |
H | farblose na- delförmige Kristalle |
235 - 236 |
|
| 374 | 8 | Il | 1 | •o · | CH5 | farblose rhombische Kristalle |
176 - ' 178 |
|
υι
(Γ
Portsetzung Tabelle
CD CQ CO CJl CD
| 375 | 8 | Einfach bindung |
3 | Ό | CH5 | farblose rhombische Kristalle |
141 - 142 |
| 376 | 8 | Il | 3 | ■0 | H | Il | 193 - 195.5 |
| 377 | 6 | Doppel bindung |
3 | C2H5 | farblose na- delförmige Kristalle |
150 - 152 |
|
| 378 | 6 | Il | 3 | -C | Il | Il | 158 - 160 |
| 379 | 6 | Il | 3 | Il | Il | 145 - 147 |
|
| 380 | 6 | Il | 3 | Ό | Il | Il | 143 - 144.5 |
| 381 | 6 | Il | 3 | Ό | (CH2)4CH3 | Il | 156.5 - 157.5 |
σι
JC--OO
Fortsetzung Tabelle
CO OO CJl O
| 382 | 6 | Doppel bindung |
3 | -O | (CH2)5CH3 | farblose na- delförmige Kristalle |
129 - 132 |
| 383 | 6 | Il | 3 | (CH2)7CH5 | farblose Kristalle |
100 - 103 |
|
| 384 | 6 | Einfach bindung" |
3 | (CH2)5GH3 | farblose rhombische Kristalle |
142 - 143.5 |
|
κ; cn O -P-CO
- fSA -
1,6 g 6-Hydroxy-3f4-dihydrocarbostyril/ 1,4 g ^CO3,
1,6 g Natriumjodid und 2,7 g N-(4-Chlorobutyryl)-2-cyclopenty1-1-methyläthylamin
werden zu 300 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung wird 3,5 Stunden bei
70 bis 8O0C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung
zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ^ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden umkristallisiert aus Chloroform-Petroläther,
wobei man 3,4 g 6-£3-^N-(2-Cyclopentyl-1-methyläthylaminocarbonyl/-propoxy
^-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139,5°C erhält.
Beispiel 386 bis 388
Die Verbindungen der Tabelle 24 werden in gleicher Weise wie in Beispiel 385 erhalten.
- 162 -
809850/1037
| O(CH2)n,CONHR4 Ό^ΐΑ ο H |
Beispiel Nr. | Bindung in- der 3- und 4-Stellung |
n1 | r4 | Kristallform | P (ücf |
| 386 | Einfach bindung |
3 | -CH2-^) | farblose na- delförmige Kristalle |
170 - 172 |
|
| 387 | 1 | -GH2-^) | Il | 174.5 - 176 |
||
| 388 | Doppel bindung |
3 | CH3 -GHOH2 -( |
Il | 173 - 175 |
|
2825Q48
1,75 g i-Methyl-6-hydroxycarbostyril, 1,8 g K3CO- und
0,5 g KJ werden zu 50 ml DMF gegeben und dann gibt man tropfenweise allmählich dieser Lösung bei 60 bis 70°C
unter Rühren 2,8 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin zu und rührt dann weitere 4 Stunden bei der
gleichen Temperatur. Das Lösungsmittel wird anschliessend durch Destillieren entfernt. Der Rückstand wird
in 200 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer 1 %-igen wässrigen NaOH-Lösung
und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Na3SO4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen
Stoffe wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Die
erhaltenen Kristalle werden umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 0,6 g 1-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxyy-carbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 118,5 bis 119,5°C erhält.
3,4 g i-Methyl-ö-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril, 0,9 g
Kaliumhydroxid, 3,2 g Natriumjodid und 5,0 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin
werden zu 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben und dann rührt man 4,5 Stunden bei
70 bis 8O0C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung
zu 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit
- 164 -
809850/1037
Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umkristallisiert aus Ligroin, wobei man 3,1 g 1-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxy/-3/4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis
1O6,5°C erhält.
1,6 g S-Hydroxy-S^-dihydrocarbostyril, 0,8 g Pyridin,
1,8 g Kaliumjodid und 3,1 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methylbutyryl)-cyclohexylamin werden zu 30 ml Dioxan gegeben
und die Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 2OO ml
einer gesättigten NaCl-Lösung gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Rohkristalle werden
in 50 ml Chloroform gelöst und die organische Schicht wird mit 1 η NaOH (50 ml χ 2) und dann mit Wasser gewaschen
und anschliessend über wasserfreiem Na2SO. getrocknet,
worauf man dann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Ligroin-Benzol
umkristallisiert, wobei man 0,9 g 5-^3-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)
-2-methylpropoxy_/-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115,5°C erhält.
0,5 g metallisches Natrium wurden in 50 ml Methanol unter
- 165 -
809850/1037
Eiskühlung gelöst und anschliessend werden dazu 3,4 g i-Methyl-e-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril, 3,2 g Natriumjodid
und 5,0 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin
gegeben und dann rührt man 4,5 Stunden unter Rückfluss. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen
und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle
werden aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 2,9 g
i-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbony1)-propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
104,5 bis 1O6,5°C erhält.
i-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbony1)-propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
104,5 bis 1O6,5°C erhält.
1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 0,7 g Natriumäthylat,
1,6 g Natriumjodid und 3,3 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methylbutyryl)-2-methylcyclohexylamin werden zu 30 ml Äthanol gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss 5 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert wobei man
1/4 g 6-{,3-^N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxy \ -carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
1,6 g Natriumjodid und 3,3 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methylbutyryl)-2-methylcyclohexylamin werden zu 30 ml Äthanol gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss 5 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert wobei man
1/4 g 6-{,3-^N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxy \ -carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
- 166 -
809850/1037
1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 1,4 g K2CO-, 1,6 g Natriumjodid
und 3,3 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methylbutyryl)-2-methylcyclohexylamin
werden zu 30 ml DMF gegeben und
4,5 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in 200 ml einer gesättigten
NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umrkistallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 1,4 g 6- £3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxyj -carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
4,5 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in 200 ml einer gesättigten
NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umrkistallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 1,4 g 6- £3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxyj -carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
Beispiele 395 bis 469
Die Verbindungen in den Tabellen 25 bis 27 erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 389 bis 394. Die jeweiligen
Verbindungen in diesen Tabellen sind ausgedrückt durch die Symbole, wie sie in den allgemeinen
Formeln (1-1), (1-2) bzw. (1-3) angegeben sind.
- 167 -
809850/1037
| Stellung der ? substituier ten Seiten kette |
R1 | O (OH2 ^GlK CH2 )n αχ ι |
■oohC | (1-1) | Kristall- form |
F I0C) |
|
| Beispie] Nr. |
5 | H | I (0H2)iCH(CH2)n |
schwach gelbe Kristalle |
286 - 288.5 (Zerset zung) |
||
| 395 | 5 | CH5 | -CH2- | Cl | H | farblose na- delförmige Kristalle |
186 - 187 |
| 396 | 5 | CHCH2=CH2 | M | OC2H5 | H | Il | IU.5 - 142 |
| 397 | -CH- | -/ V- OCH5 | II | ||||
ro cn O
| 398 | VJl | H | CH3 I -CH- |
COOC2H5 | H | farblose na- delförmige Kristalle |
186 - 189 |
| 399 | VJl | H | Il | P CONHOH5 |
H | farblose flockenähnli ehe Kri stalle |
• 211 - 212 |
| 400 | 5 | H | C2H5 -CH- |
CH5 | C2H5 | farblose na- delförmige Kristalle |
159 - 161 |
| 401 | VJI | H | -(CH2J2- | H | Il | 190.5 - 192 |
|
| 402 | 5 | H | -(CH2)5- | -Q- ο™, | H | Il | 207 - 208.5 |
| 403 | VJl | H | Il | -/ VsO2NH2 | H | It | 270 - 274 (Zerset-' zung) ' |
- TS9 -
| to | CVl |
| CVlH | CTiC- |
| HCM | VO H |
| CM | H |
g ω -η η gl
01 O H
irl « +1 cn -H
to
CM O
to
in O
in
CM CVl CM H
vo o
to
in
OJ
CO ι
CM ICO
| 1 | |
| I | CM |
| M | |
| ■ co ο | |
| CM | |
| O — O | |
| O | CV! |
| I | U |
in
(Ti
- 170 -
809850/1037
OO O CO 00
| 410 | I | 6 | H | -(CH2)5- | -f V OCOCH5 | H | farblose na- delförmige Kristalle |
211.5 - 213 |
| 411 | 6 | H | Μ | OCH5 -CH2CH2-/ VoCH5 |
CH5 | Il | 129-5 - 132.5 |
|
| 412 | 6 | H | Il | Il | farblose Kristalle |
31 - 35 |
||
| 413 | 6 | CH2CH=CH2 | H | farblose na- delförmige Kristalle ' ' |
104 - 105.5 |
|||
| 414 | 7 | H | C2H5 -CH- |
CONH2 | H | Il | . 182.5 - 183 |
|
| 415 | VJl | H | Ό · | H | Il | 236 - 239 (Zerset zung) |
||
| 416 | VJI | H | OH I -CH2CHCH2- |
H | Il | 156 - 158 |
||
OD NJ cn CD
co
CD OO cn
O CO
| 417 | 6 | H | -(CH2)3- | OH | < | farblose na del förmige Kristalle " |
160 - 161 |
| 418 | 6 | H | ti | Cl | -OH2 -Q | Il | 166 - 168 |
| 419 | 6 | H | M | -/ Υ NHCOCH5 | H | Il | 298 - 299 (Zerset zung) ' ,. |
| 420 | 6 | H | Il | o<0% | H | farblose Kristalle |
235 - 238 |
, UQ
OO NJ
cn
CD
CO
| ι .r4 O(CH2)^CH(CH2)nCON^ |
Beispiel Nr. |
Stellung der substituier ten Seiten kette |
Rl | I (CH2)/3H(OH2)n |
Ό COCH5 |
R5 | Kristall form |
F (0C) |
| 421 | 5 | H | -OH2- | OCII5 -CH2CH2-/ \oCH5 |
H | gelbliche plattenähn liche Kri stalle |
183 - 186 |
|
| 422 | vji | H | Il | CH5 ""ΌχΙΟΓΙν \ I |
H | farblose plattenähn liche Kri stalle |
181.5 - 185 |
|
| 423 | VJl | H | Il | H | farblose na- delförmige Kristalle |
202 - 204.5 |
||
-J
CJ
oo
CD OO cn ο
O GJ -J
| 424 | 5 | GH3 | OH·, -CH- |
< | H | farblose na- delförmige Kristalle ■-' |
189 - 190 |
| 425 | 5 | H | -(CH2)J- | .OCH5 -CH2CH2-^ V OCH5 |
H | farblose flockenähn liche Kri stalle |
168.5 - 171 |
| 426 | VJl | H | Il | H | Il | 236.5 - in 2^\ (Zerset zung) |
|
| 427 | 6 | H | CH, I p -OH- |
CH5 | farblose plattenähn liche Kri stalle |
172 - 176 |
|
| 428 | 6 | H | -(0H2)r | II | farblose na- delförinige Kristalle |
255 - 257 |
|
| 429 | 6 | OE2-Q | Il | Ό | CH5 | Il | 107.5 - 108.5 |
| 430 | 6 | H | Il | CH5 | Il | 199 - 201 |
ro OO NJ Ol CD
CO
CD CO OO
| 431 | 6 | H | -(GHa)3- | ~/ y OCH5 | H | farblose Kristalle |
202.5 206 |
| 432 | 6 | H | M | COOC2H5 | H | farblose na- delförmige Kristalle |
184 - 185 |
| 433 | 6 | H | Il | -O | OH2-0 | Il | 185.5 - 187 |
| 434 | 6 | H | Il | -/ N-OCOCH5 | CH5 | farblose Kristalle |
187 - 190 |
| 435 | (> | H | Il | CH5 | C2H5 | farblose na- delförmige Kristalle ' |
150.5 - 153 |
| 436 | 6 | H | Il | Ό | CH2CH2-/ \ | Il | 163.5 - 164.5 |
| 437 | 6 | H | CHv I 3 -CH2OHCH2- |
-ο ■ | CH2CH2CH5 | farblose plattenähn liche Kri stalle |
134.5 - 137.5 |
UI
Fortsetzung Tabelle
O CD OO
| 438 | 8 | H | -CH2- | -CH2 -Q | H | farblose na- delformige Kristalle * |
192.5 - 193.5 |
| 439 | 6 | H | -(CH2) y- | ■P CONH2 |
H | Il | 122 - 124 |
| 440 | 6 | H | Il | ■Q CH3 |
CH3 | Il | 137 - 140 |
| 441 | 6 | H | Il | OCH5 -CH2CH2-/ \ OCII5 |
farblose Kristalle |
78 - 81 |
|
| 442 | 6 | H | Il | NH2 | H | schwach gel be Kristalle |
Ί57 - 160 |
| 443 | 6 | H | Il | -9 MHC0CH3 |
H | farblose na- delförmige Kristalle |
105 - 109 |
CD -P-
Fortsetzung Tabelle 26
O
CO
OO
| 444 | 6 | H | OH·, -CH2CHCH2- |
-O | CH5 | farblose na- delförmige . Kristalle |
180 - 182 |
| 445 | 6 | H | OH I -CH2OHOH2- |
-O | H | Il | 201 - 203 |
| 446 | 6 | H | -(CH2J3- | -01120112"/ VoCH5 OOH3 |
CH5 | Il | 127.5 - 129.5 |
| 447 | 6 | H | Ii | -CHCH2 -<Q CH5 |
C2H5 | farblose rhombische3 Kristalle |
105 - 107 |
| 448 | 6 | H | Il | CH2~O | Il | farblose na- delförmige· Kristalle * |
166.5 - 168 |
| 449 | 6 | H | It | Cl | (CH2)7CH5 | Il | 127 - 128.5 |
| 450 | 6 | H | Il | V ■ CH3 |
Il | Earblose <ristalle |
63.5 - 66.0 |
■cn CD 4>-CO
Portsetzung Tabelle
| 451 | 6 | H | -(OH2J3" | ■0 OH |
(CHg)7CH3 | farblose Kristalle |
86.0 - 89.5 |
O CD CD
CD 00 Ol CD
| ι τ? 4 0(0H2)/HJ (CHo)nCON(^ (R2)m R1 |
Beispie Nr. |
. Stellung der sub stituier ten Sei tenkette |
Bindung- .in.. 3- ' -und 4- Stellung |
R1 | (R2)m | Stellung des R2- Substituen ten |
I | H | Kristall form |
P (0G) |
| 452 | VJl | Elnfach- bindung |
H | Br | 8 | -OH2- | H | farblose na delförmige Kristalle |
" 212 - 212.5 |
|
| 453 | VJl | Il | H | Br | Il | M | • CH5 | Il | 258 - 259.5 |
|
| 454 | 5 | Il | " H | Br | M | -(0Ho)3- | Il | 134 - ^ 135 J |
||
| Ϊ | ||||||||||
| Cn | ||||||||||
Portsetzung Tabelle
O CO CO
| 455 | 5 | Einfach bindung |
H | Br | 8 | -(CH2)3- | Cl Cl | H | farblose. nadeiför mige Kri stalle |
260.5 - 261 Zerset zung) |
| 456 | 5 | Il | H | I | Il | Il | -CH2CH2-Z^-OCH3 | H | It | 190 - 191 |
| 457 | 5 | It | H | (D2 | 6 8 |
Il | -(CHg)3CH3 | It | 109.5 - 110.5 |
|
| 458 | 5 | Il | H | (Cl)2 | 6 8 |
It | -O | C2H5 | farblose j rhombisch( Kristalle |
, 130 - Γ 132 |
| 459 | 5 | Il | H | (Cl)2 | Il | ti | H | Il | 27Ο - 271 Zerset zung) |
|
| 460 | 6 | Doppel bindung |
H | Cl | vn | -CH2- | CII3 -CHCH2-/ |
H | ti | 225 - ».: 226 co NJ |
| Portsetzung Tabelle 27 | 6 | Doppel bindung |
H | Cl | 5 | -CH2- | OCH3 "W CH., |
H | y | 311.5 - 313 Zerset zung) |
OO |
| 461 | 6 | Il | H | Cl | Il | -(CH2)3- | Ό | CH3 | farblose nadeiför mige Kri stalle |
179 - 180.5 |
|
| 462 | 6 | Il | H | Cl | Il | It | Ό | Il | Il | 191.5 -f 193 sS |
|
| 463 | 6 | It | OH, | Cl | M | Il | ti | Il | \ -137 - · 138 |
||
| 464 | 6 | Il | H | Cl | It | Il | ^3 | C2H5 | schwach ge! be nadelfö] mige Kri stalle |
' 134.5 - 136 |
|
| 465 | 8 | Einfach bindung |
H | (Ci)5 | 5 6 7 |
Il | CH5 ζ | farblose nadelförmi ge Kri stalle |
131 - | ||
| 466 | Il | ||||||||||
Co I
-ΓΟΟ
Fortsetzung Tabelle
| 467 | 6 | Doppel bindung |
H | Cl | VJl | -(CH2J3- | O | -<CH2)3CH3 | farblose . nadelför- mige Kri stalle . |
178.5 - 179.5 |
| 468 | VJl | Einfach bindung |
H | COH2O | 8 ■ | Il | -ο | CH3 | farblose prismati sche Kri stalle |
106.5 - 110 |
| 469 | VJI | Il | H | Il | Il | Il | ■ο | -,OH212OH3 | farblose platten ähnliche Kristalle |
88 - 90.5 |
09
to
- rsi -
Das Verfahren des Beispiels 394 wird wiederholt unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials, wobei man
6- {.3-£N-Benzyl-N-(2-3',41-dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonyl7-propoxy
\ -3,4-dihydrocarbostyril erhält. Diese
Verbindung wird durch die folgenden physiko-chemischen
Eigenschaften identifiziert.
Zustand
farbloses öl
Dünnschichtchromato-
(Kieselgel:"Silica Gel 60 F-254" hergestellt von Merck & Co., Ine.)
Entwicklungslösungsmittel: 8/1 (V/V) einer Mischung aus Chloroform-Methanol,
Rf = 0,65
Berechnet für C3oH34N?°5:
C 71,69%, H 6,82%, N 5,57% Gefunden 71,84% 6,75% 5,29%
Kernmagnetisches Reso-
=I ,9-- 3,1 ppm (10H, m) ,
3,4 ppm (2H, t) , 3,7 - 4,0 ppm (8H, m) , 4,4 ppm (2H, d), 6,4 - 6,7 ppm (6H, m),
6,9 - 7,3 ppm (7H, m), 9,3 ppm (1H, br.)
Das 6,9 - 7,3 ppm Signal überlappt sich mit dem CHCl3-Protonsignal.
- 183 -
809850/1037
1450, 1360, 1240, 1157,
1013, 960, 850, 800,
3/3 g 6- {3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxy^
-3,4-dihydrocarbostyril und 3^4 g
90 %-iges DDQ werden zu 100 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird 9,5 Stunden unter Rückfluss gehalten und
dann gekühlt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird in Chloroform
gelöst und die organische Schicht wird mit wässriger gesättiger NaHCO.,-Lösung und dann mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Na2SO. getrocknet und dann mit
Aktivkohle behandelt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand durch Kieselgelchromatografie
gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 10:1 Chloroform-Methanol (V/V)) und die Rohkristalle
werden umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 1,2 g
6- -ς 3-^N-Methyl-N- (2-methylcyclohexyl) -aminocarbonyiy^-
methylpropoxy^-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen
Kristallen erhält mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C.
Zu einer Lösung aus 2,8 g 1-Methyl-6-^3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy7-carbostyril
in 50 ml Methanol
- 184 -
809850/ 1037
werden 0,1 g Palladiumschwarz gegeben und die Mischung
wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,5 Atm 8 Stunden
bei 50°C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert und
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,9 g 1-Methyl-G-ZS-N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril
in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 106,5°C erhält.
Zu einer Lösung aus 1,7 g 6-£3-(N-Cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)
-propoxy_/-3,4-dihydrocarbostyril in 50 ml DMF werden 0,3 g Natriumhydroxid bei Raumtemperatur unter
Rühren gegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung
gibt man 1 ml Methyljodid tropfenweise zu der
Lösung und rührt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wird gewaschen mit einer wässrigen K-CO^-Lösung und mit Wasser und dann über wasserfreiem Na2SO. getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Bestandteile wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wir umkristallisiert aus Ligroin, wobei man 0,9 g 1-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxv7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 104,5 bis 1O6,5°C erhält.
Lösung und rührt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wird gewaschen mit einer wässrigen K-CO^-Lösung und mit Wasser und dann über wasserfreiem Na2SO. getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Bestandteile wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wir umkristallisiert aus Ligroin, wobei man 0,9 g 1-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxv7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 104,5 bis 1O6,5°C erhält.
809850/1037
Claims (18)
1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
R 3
Ä (D
(R2)m R1
8098 50/1037
282bO48
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylgruppe, die gebildet ist
aus einer Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, die gebildet ist durch
eine Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylenoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
4
R eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylgruppe;
R eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylgruppe;
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylgruppe, eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe,
die gebildet wurde durch eine Kombination einer substituierten oder einer unsubstituierten Phenylgruppe und
einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet wurde durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
— 3 —
809850/1037
m ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
1 und n, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten
O oder eine ganze Zahl von 1 bis 7,
und die Summe von 1 und η übersteigt nicht 7,
wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den
3-und 4-Stellungen in dem Carbostyrilskelett entweder eine
Einfach-oder eine Doppelbindung sind.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine
substituierte oder eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine
Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine
Phenylgruppe bedeutet.
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine
Phenylalkylgruppe ist, die durch eine Kombination einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe und
einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebildet wurde.
8098 5 0/1037
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Cycloalkylgruppe ist, die durch eine Kombination einer
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit
bis 4 Kohlenstoffatomen gebildet wurde.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R ein Wasserstoffatom ist.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R ein
Wasserstoffatom ist.
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R ein
Wasserstoffatom ist.
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R ein
Wasserstoffatom ist.
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher die Gruppe der Formel
0 (CH2) /JH (GH2) ησθϊΠ^
in 5- oder 6-Steilung steht.
14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 13, worin die Gruppe der Formel
l .r4
o (CH2)^cH(CH2)ncoisr<^ r.
809850/1037 - 5 -
in der 5-Stellung steht.
15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 13, worin die Gruppe
der Formel
r3
in der 6-Stellung steht.
16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin die Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyrilgerüst
eine Doppelbindung ist.
17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin die Gruppe
der Formel
in 6-Steilung steht.
1
18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin R , R und
3
R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, worin die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst
eine Doppelbindung ist.
809850/1037
20. 6-/3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonylJ-propoxyJ7-carbostyril.
21. 6-/3- (N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyli-propxyycarbostyril.
22. 6-/3- (N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonylJ-propoxYT-carbostyril.
23. 6-/5"(N-Äthyl-N-cyclopropylaminocarbonyl)-propoxy/carbostyril.
24. 6-/3-(N-Äthyl-N-cyclopentylaminocarbonyl)-propoxyTcarbostyril.
25. 6-/3-(N-Äthyl-N-cycloheptylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril.
26. 6-/3-(N-Äthyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)propoxyTcarbostyril.
27. 6-/3-(N-Pentyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril.
28. 6-/3- (N-Hexyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_/-carbostyril.
29. 6-/3-(N-Octyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyTcarbostyril.
30. 6-/3- (N-Heptyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy.7-carbostyril.
31. 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylamiROcarbonyl)-2-methylpropoxyJ7-carbostyr
809850/1037 " 7 "
« *7 <—
32. 6-{3-/N-(2-3'-4,'-Dimethoxyphenyläthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl^Z-propxyJ-carbostyril.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
(a)daß man eine Carbostyrllverbindung der allgemeinen Formel
(2)
1 2
worin R , R und m gleich oder verschieden sind und die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung
der Formel
(σΗ2)η<3ΟϊΓ^ 5
R (3)
3 4 5
worin R , R und R , 1 und η die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt unter Ausbildung einer Carbostyri!verbindung der
Formel (1) oder eines Salzes davon oder
(b)daß man eine Carboxyalkacy-Carbostyrilverbindung der
allgemeinen Formel
809850/1037 " 8 -
I
O(CH2)/IH(CH2) COOH
O(CH2)/IH(CH2) COOH
12 3
worin R,R,Rrl,m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder eine Carboxyalkoxy-Carbostyrilverbindung, in welcher die Carboxygruppe aktiviert, ist, mit einem Amin der Formel
worin R,R,Rrl,m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder eine Carboxyalkoxy-Carbostyrilverbindung, in welcher die Carboxygruppe aktiviert, ist, mit einem Amin der Formel
R4
4 5
worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder einem Amin, in welchem die Aminogruppe aktiviert ist, unter Ausbildung einer Carbostyrilverbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon umsetzt.
worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder einem Amin, in welchem die Aminogruppe aktiviert ist, unter Ausbildung einer Carbostyrilverbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon umsetzt.
809850/1037
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6931977A JPS545981A (en) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | Carbostyryl derivatives |
| JP7586377A JPS5412385A (en) | 1977-06-24 | 1977-06-24 | Carbostyril derivative |
| JP53023012A JPS6059912B2 (ja) | 1978-02-28 | 1978-02-28 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2825048A1 true DE2825048A1 (de) | 1978-12-14 |
| DE2825048C2 DE2825048C2 (de) | 1991-05-08 |
Family
ID=27284068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782825048 Granted DE2825048A1 (de) | 1977-06-10 | 1978-06-07 | Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4298739A (de) |
| AR (2) | AR224345A1 (de) |
| AT (1) | AT367038B (de) |
| AU (1) | AU510138B2 (de) |
| CA (1) | CA1098907A (de) |
| CH (1) | CH636087A5 (de) |
| DE (1) | DE2825048A1 (de) |
| DK (1) | DK149449C (de) |
| ES (2) | ES470690A1 (de) |
| FI (1) | FI69300C (de) |
| FR (1) | FR2393795B1 (de) |
| GB (1) | GB2002745B (de) |
| IE (1) | IE46852B1 (de) |
| IT (1) | IT1108326B (de) |
| MX (1) | MX5527E (de) |
| NL (1) | NL178074C (de) |
| NO (1) | NO148813C (de) |
| NZ (1) | NZ187452A (de) |
| PH (1) | PH14670A (de) |
| PT (1) | PT68157A (de) |
| SE (1) | SE444562B (de) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003771A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-09-05 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Carbostyrilderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO1981002421A1 (en) * | 1980-02-29 | 1981-09-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyryl derivatives |
| AT383594B (de) * | 1980-02-29 | 1987-07-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen |
| WO1989010919A1 (en) | 1988-05-02 | 1989-11-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| EP2088154A1 (de) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen |
| DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
| EP2218442A1 (de) | 2005-11-09 | 2010-08-18 | CombinatoRx, Inc. | Verfahren, Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen |
| WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| US8541404B2 (en) | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2810951A2 (de) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP2998314A1 (de) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase |
| EP3241839A1 (de) | 2008-07-16 | 2017-11-08 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
| US4578381A (en) * | 1982-07-05 | 1986-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| CH655110A5 (de) * | 1982-09-03 | 1986-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
| US4663320A (en) * | 1983-02-16 | 1987-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof |
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| IL74349A (en) * | 1984-02-15 | 1988-07-31 | Syntex Inc | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4670434A (en) * | 1985-11-14 | 1987-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors |
| US5227381A (en) * | 1988-05-02 | 1993-07-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivative |
| TW201305B (de) * | 1991-04-03 | 1993-03-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| AU653060B2 (en) * | 1991-08-23 | 1994-09-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| EP2196453A1 (de) * | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Cellvir | Neuartige substituierte Aryl-Derivate, Herstellungsverfahren dafür und ihre therapeutische Verwendungen als anti-HIV-Mittel |
| KR20120065360A (ko) | 2009-08-21 | 2012-06-20 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 벤조［ｂ］［1,4］디아제핀-2,4-디온 화합물의 제조 방법 |
| TWI481601B (zh) * | 2009-08-21 | 2015-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 含氮化合物及藥學組成物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2450658A1 (de) * | 1973-10-24 | 1975-05-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | Glycerinmonoaether, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207554A1 (es) * | 1972-12-02 | 1976-10-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2) |
| JPS5239035B2 (de) * | 1972-12-14 | 1977-10-03 | ||
| JPS5234629B2 (de) * | 1973-02-03 | 1977-09-05 | ||
| US4022784A (en) * | 1974-01-31 | 1977-05-10 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
| US4070470A (en) * | 1974-06-24 | 1978-01-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use |
| JPS54119478A (en) * | 1978-03-06 | 1979-09-17 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
-
1978
- 1978-06-01 NZ NZ187452A patent/NZ187452A/xx unknown
- 1978-06-01 IE IE1104/78A patent/IE46852B1/en unknown
- 1978-06-06 AU AU36866/78A patent/AU510138B2/en not_active Expired
- 1978-06-07 DE DE19782825048 patent/DE2825048A1/de active Granted
- 1978-06-07 FI FI781811A patent/FI69300C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-08 NL NLAANVRAGE7806245,A patent/NL178074C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-08 DK DK254878A patent/DK149449C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-08 FR FR7817167A patent/FR2393795B1/fr not_active Expired
- 1978-06-09 CH CH632578A patent/CH636087A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 CA CA305,102A patent/CA1098907A/en not_active Expired
- 1978-06-09 NO NO782022A patent/NO148813C/no unknown
- 1978-06-09 PH PH21245A patent/PH14670A/en unknown
- 1978-06-09 GB GB7826613A patent/GB2002745B/en not_active Expired
- 1978-06-09 PT PT68157A patent/PT68157A/pt unknown
- 1978-06-09 SE SE7806710A patent/SE444562B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 AT AT0421378A patent/AT367038B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 IT IT68355/78A patent/IT1108326B/it active
- 1978-06-09 MX MX787136U patent/MX5527E/es unknown
- 1978-06-09 ES ES470690A patent/ES470690A1/es not_active Expired
- 1978-06-09 AR AR272511A patent/AR224345A1/es active
-
1979
- 1979-03-30 ES ES479138A patent/ES479138A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-02-05 AR AR279858A patent/AR225755A1/es active
- 1980-04-21 US US06/142,057 patent/US4298739A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2450658A1 (de) * | 1973-10-24 | 1975-05-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | Glycerinmonoaether, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Cited By (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003771A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-09-05 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Carbostyrilderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO1981002421A1 (en) * | 1980-02-29 | 1981-09-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyryl derivatives |
| AT383594B (de) * | 1980-02-29 | 1987-07-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen |
| DK151956B (da) * | 1980-02-29 | 1988-01-18 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater |
| WO1989010919A1 (en) | 1988-05-02 | 1989-11-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| EP2088154A1 (de) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen |
| EP2218442A1 (de) | 2005-11-09 | 2010-08-18 | CombinatoRx, Inc. | Verfahren, Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen |
| EP2998314A1 (de) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase |
| US8685960B2 (en) | 2008-05-06 | 2014-04-01 | Elexopharm Gmbh | 6-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one derivatives and related compounds as inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
| DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
| EP2810951A2 (de) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase |
| EP3241839A1 (de) | 2008-07-16 | 2017-11-08 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase |
| US8541404B2 (en) | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
| EP2923706A1 (de) | 2009-12-03 | 2015-09-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylatcyclaseagonisten zur behandlung von hypercholesterinämie |
| WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| EP4309673A2 (de) | 2012-03-15 | 2024-01-24 | Bausch Health Ireland Limited | Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung |
| EP3708179A1 (de) | 2012-03-15 | 2020-09-16 | Bausch Health Ireland Limited | Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP3718557A2 (de) | 2013-02-25 | 2020-10-07 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylat-cyclase-rezeptoragonist sp-333 zur verwendung in der darmreinigung |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| EP3492106A1 (de) | 2013-08-09 | 2019-06-05 | Ardelyx, Inc. | Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports |
| EP3884935A1 (de) | 2013-08-09 | 2021-09-29 | Ardelyx, Inc. | Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports |
| WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2825048A1 (de) | Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2934747C2 (de) | ||
| DE3107601C2 (de) | ||
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| DE2559509A1 (de) | Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind | |
| CH615152A5 (en) | Process for the preparation of carboxylic acid amides and the carboxylic acid amides thus prepared | |
| DE1493955B2 (de) | Sulfonanilide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH651827A5 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und kardiotonische zusammensetzungen, welche diese enthalten. | |
| DE69821898T2 (de) | Quinolinon Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und anti-allergisches Wirkstoff | |
| EP0929516A1 (de) | Benzamidinderivate und ihre verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung | |
| CH626612A5 (de) | ||
| DE3034237A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel | |
| EP0165422A1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2847621A1 (de) | Phthalazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE3230209C2 (de) | Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende kardiotonische Mittel | |
| DE3049959C2 (de) | ||
| DE3417391A1 (de) | Pyridazinone, ihre herstellung und verwendung, pyridazinone enthaltende arzneimittel | |
| AT371461B (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und deren salze | |
| DE3813531A1 (de) | Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate | |
| DE3102769A1 (de) | "bis-moranolinderivate" | |
| DE3427985A1 (de) | Neue 2h-l-benzopyran-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE3132915A1 (de) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPS6059912B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| DE2360355C3 (de) | l-(Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3- [2-(5-1HtetrazolyO-chromonyloxy] - propane | |
| EP0289881A2 (de) | Neue 2-Aminoalkyl-4-bennzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |