FI69300C

FI69300C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny karbostyrilderivat

Info

Publication number: FI69300C
Application number: FI781811A
Authority: FI
Inventors: Takao Nishi; Hiraki Ueda; Kazuyuki Nakagava
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-06-10
Filing date: 1978-06-07
Publication date: 1986-01-10
Also published as: DE2825048C2; MX5527E; FR2393795B1; DK149449B; DK149449C; ES479138A1; NO148813C; GB2002745A; IE46852B1; NL7806245A; CA1098907A; CH636087A5; NZ187452A; DK254878A; FR2393795A1; AU3686678A; US4298739A; NO148813B; ES470690A1; NL178074C

Description

rBl m KUULUTUSjULKAISU ^ Q 7 Λ Π

LB] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT O V ό U U

C (45) Patentti mySane tty Γ L r.. ^ : I : -4 1 -} ^ i i --i (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 215/22 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — PatentansSkning 781 8 1 1 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag qj gg yg (23) Alkupäivä — Giltighetsdag gy gg yg (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig ^ 1 2 78

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - ‘ _

Patent- och registerstyrelsen ' f Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 3O.O9.05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prloritet 10.06.77 2it.06.77, 28.02.78 Japani -Japan(JP) 69319/77 75863/77, 23012/78 (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 2-9, Kanda-Tsukasacho, Chiyoda-ku,

Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Takao Nishi, Tokushima-ken, Hiraki Ueda, Tokushima-shi,

Kazuyuki Nakagawa, Tokushima-shi, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien karbostyrii1i-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara nya karbostyrilderivat Tämä keksintö koskee uusia karbostyriilijohdannaisia.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat uusia karbostyriilijohdannaisia ja niiden suoloja, joilla on seuraava yleiskaava: R3 0(CH;?)iCH(CH2)nCON/R4 ,5 (R2)m Rl jossa R1 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia tai fenyylialkyyliryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä fenyyliryhmä ja suoraketjuinen tai sivuketjuinen alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksiryhmä tai fenyylialkoksiryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä fenyyliryhmä ja alkyleenioksi- 2 69300 3 ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R on vetyatomi, hydroksiryhmä 4 tai alkyyliryhma, jossa on 1-4 hiiliatomia, R on substituoitu tai substituoimaton sykloalkyylirynmä, jossa on 3-8 hiiliatomia, substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, sykloalkyylialkyyli-ryhma, joka on muodostunut yhdistettäessä sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia ja alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiili-atomia, tai 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliryhmä, R on vetyatomi, alkyyliryhma, jossa on 1-8 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, fenyyliryhmä, substituoimaton sykloalkyyliryh-mä, jossa on 3-8 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä ja alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai sykloalkyy- li-alkyyliryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä sykloalkyyli-ryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia ja alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; m on kokonaisluku 1-3, ja X ja n, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vastaavasti lukua 0 tai kokonaislukua 1-7, ja lukujen t ja n summa ei ole suurempi kuin 7; karbosty-riili-rungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on joko yksinkertainen sidos tai kaksoissidos.

Tämän keksinnön yhdisteillä on verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus, tulehduksia ehkäisevä vaikutus, haavaumien muodostumista ehkäisevä vaikutus, verisuonia laajentava vaikutus ja fosfodiesteraasia (PDF.) ehkäisevä vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia pyrittäessä estämään ennakolta tai parantamaan tukoksia, pikkuvaltimoiden kovettumistapauksia, liikapaineisuutta, astmaa ja muita näiden kaltaisia sairauksia, ja ne ovat myös käyttökelpoisia tulehduksia ehkäisevänä tai haavaumia ehkäisevänä aineena.

Yleiskaavassa (1) alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ..... 1 . 3 ......

ja jota erittävät R ja R , voi täsmällisemmin määriteltynä olla metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, isopropyyliryhmä, butyy-liryhmä, isobutyyliryhmä, sek.-butyyliryhmä, tert.-butyyliryhmä tai näiden kaltainen ryhmä. Alkyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia . . ..... 5 5 ja jota esittää R , R , voi täsmällisemmin määriteltynä olla metyy-liryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, isopropyyliryhmä, butyyliryhmä, isobutyyliryhmä, sek.-butyyliryhmä, tert.-butyyliryhmä, pentyyli-ryhmä, isopentyyliryhmä, neopentyyliryhmä, 2-metyylibutyyliryhmä, heksyyliryhmä, isoheksyyliryhmä, 2-etyylibutyyliryhmä, heptyyliryhmä,

II

3

6 ° 30 O

3-metyyliheksyyliryhmä tai oktyyliryhmä. Alkenyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia ja jota esittävät ja R5, voi täsmällisemmin määriteltynä olla vinyyliryhmä, alkyyliryhmä, isopropenyyliryhmä tai 2-butenyyliryhmä. Ryhmää R"*" vastaavana fenyylialkyyliryhmänä voi olla fenyylialkyyliryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä suoraketjuinen tai sivuketjuinen aikyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja fenyyliryhmä, ja esimerkkejä sellaisesta fenyyli-alkyyliryhmästä ovat bentsyyliryhmä, 2-fenyylietyyliryhmä, 1-fenyyli-etyyliryhmä, 3-fenyylipropyyliryhmä, 4-fenyylibutyyliryhmä ja 1>l~dimetyyli-2-fenyylietyyliryhmä. R :ta vastaava halogeeniatomi voi olla klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi tai fluoriatomi.

R :n esittämä fenyylialkoksiryhmä voi olla ryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä edellä mainittu fenyylialkyyliryhmä ja happiatomi, ja esimerkkejä sellaisesta fenyylialkoksiryhmästä ovat bentsyylioksiryhmä, 2-fenyylietoksiryhmä, 1-fenyylietoksiryhmä, 3-fenyylipropoksiryhmä, 4-fenyylibutoksiryhmä ja 1,1-dimetyyli-2- fenyylietoksiryhmä. Substituoimaton sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 4 5 hxiliatomia ja jota esittävät R ja R , on, esimerkiksi, syklopro-pyyliryhmä, syklobutyyliryhmä, syklopentyyliryhmä, sykloheksyyli-ryhmä, sykloheptyyliryhmä ja syklooktyyliryhmä. Substituoitu syklo-alkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia ja jota esittää R*4, voi olla edellä mainitun tyyppinen sykloalkyyliryhmä, johon on liitetty substituenttina yksi tai kaksi samanlaista tai erilaista substituenttia kuten esimerkiksi alkyyliryhmä kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- tai tert.-butyyliryhmä; alkoksiryhmä kuten metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi- tai tert.-butoksiryhmä; halogeeniatomi kuten klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi tai fluoriatomi; alkanoyyliaminoryhmä kuten asetyyliamino-propionyyliamino-, butyryyliamino- tai isobutyryyli-aminoryhmä; alkanoyylioksiryhmä kuten asetyylioksi-, propionyyli-oksi-, butyryylioksi- tai isobutyryylioksiryhmä; alkoksikarbonyyli-ryhmä kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbo-nyyli, isopropoksikarbonyyli tai butoksikarbonyyliryhmä; alkanoyyliryhmä kuten asetyyli-, propionyylibutyryyli- tai isobutyryyliryhmä; alkyylikarbamoyyliryhmä kuten N-metyylikarbamoyyli-, N-etyylikarba-moyyli-, N-propyylikarbamoyyli-, N-isopropyylikarbamoyyli-, N-butyylikarbamoyyli-, N,N-dietyylikarbamoyyli- tai N-metyyli-N-propyylikarbamoyyliryhmä; alkyyliaminoryhmä kuten N,N-dimetyyli-amino-, N,N-dietyyliamino-, N,N-dipropyyliamino-, N-etyyliamino-, N-isopropyyliamino-, N-metyyli-N-etyyliamino- tai N,N-dibutyyli- 4 69300 aminoryhmä; nitroryhmä, karboksiryhmä, hydroksyyliryhmä, amino- sulfonyyliryhmä, karbamoyyliryhmä tai aminoryhmä. R4:n esittämä substituoitu fenyyliryhmä voi olla ryhmä, johon on liitetty substituenttina yksi tai kaksi substituenttiryhmää, kuten esim.

. . 4 5 edellä mainittua ryhmää. R :n ja R :n esittämiä sykloalkyylialkyy-liryhmiä voivat olla ryhmät, jotka ovat muodostuneet yhdistettäessä sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia ja suoraketjuinen tai sivuketjuinen alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja esimerkkeinä sellaisista sykloalkyyli-alkyyliryhmistä voidaan mainita seuraavat: 4-sykloheksyylibutyyliryhmä, 2-syklopentyyli-etyyliryhmä, sykloheksyylimetyyliryhmä, 2-syklopentyylipropyyliryhmä , 3-sykloheksyylipropyyliryhmä, syklopentyylimetyyliryhmä, 2-sykloheksyylietyyliryhmä, 2-sykloheksyylipropyyliryhmä, 2-sykloheptyylietyyliryhmä, 3-syklobutyylipropyyliryhmä, 1,1-di-metyyli-2-sykloheksyylietyyliryhmä, ja l-metyyli-2-syklopentyyli-etyyliryhmä. Substituoitu tai substituoimaton fenyylialkyyliryhmä, jota esittää R^, voi olla mikä tahansa edellä mainituista fenyyli-alkyyliryhmistä tai fenyylialkyyliryhmistä, joiden fenyylirenkaas-sa on, substituenttina, yksi tai kaksi edellä mainittua alkoksi-ryhmää, joissa on 1-4 hiiliatomia, ja täsmällisemmin määriteltyjä esimerkkejä sellaisista fenyylialkyyliryhmistä ovat 4-etoksibent-syyli-, 2 — (3,4-dimetoksifenyyli)etyyli-, 1-(3,5dimetoksifenyyli)-etyyli, 3-(2-butoksifenyyli)propyyli, 4-(3,4-dimetoksifenyyli)-butyyli ja 1,l-dimetyyli-2-(3,4-dietoksifenyyli)etyyliryhmä.

Alla on lueteltu edustavia esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesti varattavista yhdisteistä.

6-(N-allyyli-N-syklopentyyliaminokarbonyylimetoksi)karbostyriili 6-(N-metyyli-N-sykloheptyyliaminokarbonyylimetoksi)karbostyriili 6-(N-metyylianiliinokarbonyylimetoks i)-3,4-dihydro-karbostyriili 6-/2-(N-etyyli-N-syklo-oktyyliaminokarbonyyli)etoks j^karbostyriili 6-£2- (N-allyyli-N-sykloheptyyliaminokarbonyyli J-etoksi^-S ,4-di-hydrokarbostyriili 6-/3-(N-sykloheptyyliaminokarbonyyli)propoksi7~ 3,4-dihydrokarbo-styriili 6-/3-( N-allyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )propoksi^7karbosty-riili 5 69300 6-13-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi^karbo-styriili 6-/3- (N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )propoksi_7-3,3-di-hydrokarbostyriili 6-/3- (N-butyyli-N-syklo-oktyyliaminokarbonyyli )propoksi/karbo-styriili 6-/3-(N-metyyli-N-syklo-oktyyliaminokarbonyyli)propoksi/karbo-styriili 6-/3- (N-butyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )propoksi/karbo-styriili 6-/3 - (o-kloorianiliinokarbonyy li )propoks i,7karbosty riiii 6-/3-(p-metoksianiliinokarbonyyli)propoksi/-3, 3-dihydrokarbo-styriili 6-/3-(m-hydroksianillinokarbonyyli)propoksi/karbostyriiii 6-/3-(N-etyylianiliinokarbonyyli)propoksi?karbostyriiii 6- /3 - (N , N-difenyyliaminokarbonyyli ipropoksi^karbostyriili 6-/3-(N-metyyli-o-metyylianiliinokarbonyyli)propoksi?-3,3-di-hydrokarbostyriiii 6-/3-(N,N-disykloheksyyliaminokarbonyyli Jpropoksi/karbostyriili 6-/3- (N-syklopentyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksl)r-karbostyriili 6-/3- (N-sykloheksyylianiliinokarbonyyli )propoksi/-3 , 3-dihydrokarbo-styriili 6-/3-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli Jbutoksi/karbostyriiii 6-/3-(N-metyylianiliinokarbonyyli)butoks/?-3,3-dihydrokarbostyriili 6-/3-(o,o-dimetyylianiliinokarbonyyliJbutoks^karbostyriiii 6-/5- (N-metyy li-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )pentyy lioksi»/-karbostyriili 6-/5-(N-sykloheksyylianiliinokarbonyyli)pentyylioksi7karbostyriiii 6-/β- (N-metyy li-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )heksyylioks j,7-3 ,3-dihydrokarbostyriili 6-/6-(N-etyylianiliinokarbonyyli)heksyylioks//karbostyriiii 5-(N-metyyli-N-sykloheptyyliaminokarbonyylimetoksi)-3,3-dihydro- karbostyriili 5- /2-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli ietoksi^karbostyriili 6- /8-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)oktyylioks//karbo-styriili 60300 5-^3-(N-allyyli-N-syklopentyyliaminokarbonyyli )propoksi.?karbo-styriili 5-/3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksiikarbo-styriili 5-^3- (N-propyylianiliinokarbonyyli Jpropoksij'karbostyriili 5-£3-(N,N-disykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi?-3,4-dihydro-karbostyriili 5-^4- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )butoksi>)-3 ,4-di-hydrokarbostyriili 5- ^5- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)pentyylioksi),karbo-styriili 7-£5-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi}karbo-styriili 7- £3- ( N-etyylianiliinokarbonyyli)propoksOkarbostyriili 8- £3- (N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoks£)karbo-styriili 6- ^3-(N-oktyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi}karbo-styriili 5- ^3- (N-heptyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )propoks_i.)-3 ,4-dihydrokarbostyriili 6- ^3-^N-sykloheksyyli-N-(2-fenyylietyyli)-aminokarbonyyl4?propoksi^ karbostyriili 5- (o-kloori-p-nitroaniliinokarbonyylimetoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriili 6- (3- (o-karboksianiliinokarbonyyli )propoks4}k.arbostyriili 6-^5-(N-etyyli-p-aminosulfonyylianiliinokarbonyyli)propoksi^-karbostyriili 6-^3-(N-metyyli-o-karbamoyylianiliinokarbonyyli)propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili 6- (3 - ^N-metyyli-N- ( 2-sykloheksyylietyyli) aminokarbonyyli,)propoksi )-karbostyriili 6-(3-^N-fenyyli-N-(2-sykloheksyylietyyli)aminokarbonyylj^propoksi)-karbostyriili 6-(l-^o-(N-metyylikarbamoyyli)aniliinokarbonyyli7etoksi)-karbo-styriili 5- (1- (o-karboksianiliinokarbonyyli )etoksij?-3 ,4-dihydrokarbostyriili 1-allyy li- 5- ζϊ- (p-metoksianiliinokarbonyyli )etoks^-3 ,4-dihydro-karbostyriili 69300 1-etyyli-6-/3-(N-metyylianiliinokarbonyyli)propoksi/karbostyriili l-bentsyyli-6-^3-(N,N-difenyyliaminokarbonyyli)propoks j^karbo-styriili 6-/2 -metyyli- 3- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli ) propoks i!/-karbostyriili 6-/2-butyyli-3-(N-allyyli-N-sykloheksyy1iaminokarbonyyli)propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriili 6-£4-metyyli-5-(N-propyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)heptyy-lioksi/karbosyriili 5- £2 -metyyli-3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoks O-karbostyriili 8- £2-me tyyli-3- (N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi)'-3 ,4-dihydrokarbostyriili 5-kloori-6- {3- (N-etyyli-o-metyy liani 1 iinokarbonyy li) propoks ij/-karbostyriili 5-fluori-6- £3-(N-etyyli-N-sykloheksyy1iaminokarbonyyli)propoksΟ-karbostyriili 5-kloori-6-£2-metyyli-3-(N-metyyli-N-sykloheksyy1iaminokarbonyyli )-propoks^7-3,4-dihydrokarbostyriili 5.6.7- tribromi-8- £3-(N-metyylianiliinokarbonyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili 5.6.7- trikloor.i-8-£$- (N-etyyli-N-sykloheksyyliamino )pentyylioksl}-karbostyriili 8-bromi - 5-/13-( N-metyy li-N-sykloheksyy 1 iaminokarbonyy li )propoks i)'-karbostyriili 8-bromi-6-^2-metyy1i-3-(N-metyyli-N-sykloheksyy1iaminokarbonyyli)-propoks ^/karbostyriili 6 , 8-dikloori-5-^3-(N-etyylianiliinokarbonyyli)propoksi) -3,4-dihydrokarbostyriili 5 ,7-dikloori-6-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoks i^karbostyriili 5 j758-trikloori-6- ^3-(N-metyyli-N-sykloheksyy1iaminokarbonyyli)-propoks 4^)karbosty riili 8-hydroksi-5-/3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoks i^- 3.4- dihydrokarbostyriili 5-bentsyylioksi-6-/3-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoksi?karbostyriili 8 *Q^00 7- hydroksi-6-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)pro-poksOkarbosty riili 5, 8-dihydroksi-6-0~(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)pro-poksi^-3,4-dihydrokarbostyriili 1-(4-fenyylibutyyli)-5-(3-(N-etyyli-N-syklopropyyliaminokarbonyy li)propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriili 1-(2-butenyyli )-6-/3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoksi^karbostyriili 6.8- dikloori-l-metyyli-5-^4-(N-etyyli-N-sykloheksyy1iaminokarbonyy li)butoksi7karbostyriili 8- hydroksi-1-etyyli-5-£3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoks^karbostyriili 1-metyyli-7-£5-metyyli-3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoksi^karbostyriili 5 - (1-^N-etyyli—N— (3-metyylisykloheksyy li )aminokarbonyyli/propoksi!)-karbostyriili 5 - ( 3 - ^I-metyyli-N- (4-hydroksisykloheksyyli ) aminokarbonyyli*?-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 6-(3-metyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)aminokarbonyyli7propoksi)-karbostyriili 6-(3-^N-metyyli-N-(3-hydroksisykloheksyyli Jaminokarbonyyli)-propoks i)-karbostyriili 6-^3-(N-4-metoksisykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriili 6- ( 3-^N-metyyli-N- (4-asetyylioksisykloheksyyli)aminokarbonyyl£)f-propoksi)karbostyriili 6-(2-metyyli-3-^N-metyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)aminokarbo-nyyli7propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 1-bentsyyli-6-(Z-(N-4-etoksisykloheptyyliaminokarbonyyli)propoksi?-karbostyriili 8-hydroksi-5- (1-^R-metyyli-N- (3-metyylisykloheksyyli)aminokarbo-nyyli^ propoksi)karbostyriili 5.6.8- trikloori-6-(3-^fo-metyyli-N-(4-asetyylioksisykloheksyyli)-aminokarbonyyldJpropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 6-(3-/N-metyyli-N-(2-hydroksi-5-metyylisykloheksyyli)aminokarbo-nyyli7propoksi)karbostyriili 6- (3-/Tl-etyyli-N- (4-nitrosykloheksyy 1 i )aminokarbonyyli^7propoksi )- 3,4-dihydrokarbostyriili

II

9 69300 6-(3-^N-metyyli-N-(2-karboksisykloheksyyli)aminokarbonyyli)pro-poksi)karbostyriili 6-(3- £N-etyyli-N-(2-N-metyylikarbamoyylisykloheksyyli)aminokarbo-nyyli£propoksi)karbostyriili 5- (3-£N-metyy li-N-(2-N,N-dietyylikarbamoyylisykloheksyyli)amino-karbonyyli/propoksi)-3 ,4-dihydrokarbostyriili 6- (3-^TJ-etyyli-N- (2-karbamoyylisyklo’neksyyli )aminokarbonyyli-?-propoksi)karbostyriili 6-( 3- ^N-metyyli-N- (4-kloori syklohek syy li )aminokarbonyyli?propoksi )-karbosyriili 6- (3-^N-metyyli-N- (3 ,4-dimetoksisykloheksyyli)aminokarbonyyli)-propoks i )karbostyriili 6-(3-^N-allyyli-N-(4-aminosulfonyylisykloheksyyli)aminokarbo-nyy1Opropoks i)-3,4-dihydrokarbostyriili 6- ( 3-,/Tl-metyyli-N- ( 3-asetyylisykloheksyyli )aminokarbonyyl£)-propoksi)karbostyriili 6-(3-^N-metyyli-N- (4-asetyy li amino syklohek syy li )aminokarbonyyli7-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 6-( 3- ^Tj-metyyli-N- (M- — N , N-dimetyyliaminosykloheksyyli)aminokarbo-nyyli^propoksi)-karbostyriili 6- (3-^iJ-metyyli-N- (2, 6-dimetyylisykloheksyyli)aminokarbonyyli_?-propoksi)karbostyriili 6-(3-£h-etyyli-N-(2,5-dimetoksisykloheksyyli)aminokarbonyylO_ propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 6- ( 3-^TJ-metyyli-N- (2,5-dikloorisykloheksyyli)aminokarbonyylO-propoksi)-karbostyriili 6-(3-^K-sykloheksyylimetyyli-(2-kloorisykloheksyyli)aminokarbo-nyyli/propoksi)karbostyriili 6-( 3-/N-metyyli-N- (2-aminosykloheksyyli )aminokarbonyyliv'propoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriili 6-^2-hydroksi-3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksO_ karbostyriili 5- /^-hydroks i- 3- (N-metyy li-p-me tyyli anil iinokarbonyyli)-propoksi,)- 3.4- dihydrokarbostyriili 6~£2-hydroksi-3- (N-metyylianiliinokarbonyyli )propoks;£7karbostyriili l-etyyli-6-^2-hydroksi-3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili 10 69300 6-( 3- ^N-metyyli-N- (2 - 3 ' , 4 ’-d imet oksi.f enyy lietyy li) aminokarbonyyli7-propoksi)karbostyriili 6 - ( 3- /Tj-allyy li-N- ( 2-3 ’ , 4 ' - dime t oksi f enyy lie tyyli )aminokarbonyyl i7-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 6 - (3-/N-bentsyyli-N- (2-3 ' ,4 ' -dimetoksifenyylietyyli)aminokarbonyyli7-propoksi)karbostyriili 6-(3-£N-fenyyli-N-(2-31,4'-dimetoksifenyylietyyli)aminokarbonyy li7propoksi)karbos tyriili 6 - (3-^TJ-sykloheksyyli-N- ( 2-3 1 ,4 '-dimetoksifenyylietyyli)amino-karbonyyli7propoksi)karbostyriili 6-(2-metyyli-3-^N-etyyli-N-(2-3 ' ,4 '-dimetoksifenyylietyyli)aminokarbonyy li7 propoksi )karbos tyriili 6-kloori-6-(3-^N-metyyli-N-(2-3',4'-dimetoksifenyylietyyli)amino-karbonyyli?propoksi)karbostyriili 1-metyyli-6-(3-^N-metyyli-N-(2-3',4'-dimetoksifenyylietyyli)-aminokarbonyy 147 propoksi )- 3 ,4-dihydrokarbostyriili 8-hydroksi-5-(3-^N-metyyli-N-(2-3',4'-dimetoksifenyylietyyli)ami-nokarbonyy 14-7propoksi )karbostyriili 6-(3-^N-oktyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)aminokarbonyyli7 propoksi )-karbostyriili 6-(3-^N-heptyyli-N-(3-hydroksisykloheksyyli)aminokarbonyyli7-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 6 - ( 3- /ft-oktyyli-N- (2-kloori s ykloheksyy li ) aminokarbonyy li ) propoksi )karbostyriili 6(N-sykloheksyyli-N-sykloheksyylimetyyliaminokarbonyyli)propoks4j'-karbostyriili 6-(3-^N-(2-syklopentyyli-1-metyylietyyli)aminokarbonyy\%J propoksi)-karbostyriili 6-(2-TN-(2-syklopentyylietyyli)aminokarbonyyli/etoksi)-3,4-di-nydrokarbostyriili.

Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisten menetelmien mukaisesti kuten esimerkiksi tavalla, joka on ilmaistu seuraavan reaktioprosessikaavion 1 ja reaktioprosessikaavion 2 avulla:

II

11 69300

Reaktioprosessikaavio - l °V^ i13 /r4 fj[ I + X(CH2)^CH(CH2)nGON;^ -► U) R5 (R2)m Rl (3) (2)

Reaktioprosessikaavio - 2 r5

0(CH2) ^CH(CH2)nC00H

/r4 n li . 1 + nh: —* (l) ^r5 (R2)m r1 (5) (4) • · 12 3 4 5 a joissa X on halogeeniatomi, ja merkeillä R , R , R , R , R , m, K., n ja karbostyriili-rungon 3- ja 4-asemien välisellä hiili-hiili- sidoksella on kaikilla sama merkitys kuin edellä on määritelty.

Tämän keksinnön yhteydessä käytettävät lähtöaineet, so. hydroksikarbostyriili-johdannaiset, jotka ovat yleiskaavan (2) mukaisia, haloamidi, joka on yleiskaavan (3) mukainen, karboksi-alkoksikarbostyriili-johdannaiset, jotka ovat yleiskaavan (4) mukaisia ja amiinit, jotka ovat yleiskaavan (5) mukaisia, voivat joko olla kaikki tunnettuja yhdisteitä tai uusia yhdisteitä, ja niitä voidaan valmistaa myöhemmin esitettävien reaktioprosessi-kaavioiden 5-11 mukaisesti.

Reaktioprosessikaavio-1:nä esitetty menetelmä on tavallinen menetelmä, jota käytetään yleiskaavan (2) mukaisen hydroksikarbostyriili johdannaisen dehydrohalogenointireaktion suorittamiseen yleiskaavan (3) mukaisen halogeeniamidin avulla. Halogeeniamidin 69300 halogeeniatomi voi olla bromi-, kloori- tai jodiatomi. Tämä dehydrohalogenointireaktio suoritetaan käyttämällä dehydrohalo-genointiaineena emäksistä yhdistettä. Mainitussa reaktiossa käytettävä emäksinen yhdiste voidaan valita hyvin erilaisten tunnettujen emäksisten yhdisteiden joukosta, mukaan luettuina epäorgaaniset emäkset kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natrium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumve-tykarbonaatti, hopeakarbonaatti, jne.; alkalimetallit kuten natrium, kalium, jne.; alkoholaatit kuten natriummetylaatti, natriumetylaat-ti, jne.; ja orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianiliini, jne. Edellä mainittu reaktio voidaan suorittaa liuottimen poissa ollessa tai läsnäollessa. Tässä reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa tunnettu, neutraali liuotin, jolla ei ole reaktiota haittaavaa vaikutusta. Esimerkkeinä tällaisista liuottimista ovat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, etyleeniglykoli, jne.; eetterit kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, monoglyme, diglyme, jne.; ketonit kuten asetoni, metyylietyyliketoni, jne. aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne.; esterit kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, jne.; ja aproottiset polaariset liuottimet kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyyli-sulfoksidi, heksametyylifosforihappotriamidi. Mainittu reaktio on edullista suorittaa metallijodidin kuten natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnäollessa. Hydroksikarbostyriili-johdannaisen (2) ja halogeeniamidin (3) määrien suhteella edellä mainitussa menetelmässä ei ole mitään erityisiä rajoituksia ja se voidaan valita sopivaksi avarissa rajoissa, mutta tavallisesti on toivottavaa, että jälkimmäistä käytetään ekvimoolimäärän ja viisinkertaisen moolimäärän väliltä, edellisen määrästä laskien lähinnä ekvimoolimäärin - kaksinkertaisin moolimäärin. Reaktiolämpöti-lan suhteenkaan ei ole erityistä ohjetta, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilan ja 200°C:n välillä, lähinnä välillä 50-150°C. Reaktioaika on yleensä 1-30 tuntia, lähinnä 1-15 tuntia.

Reaktioprosessikaavio-2:n avulla esitetty menetelmä on menetelmä, jossa yleiskaavan (4) mukaisen karboksialkoksikarbostyriili-johdannaisen annetaan reagoida yleiskaavan (5) esittämän amiinin n 13 69300 kanssa tavallisen amidisidoksen muodostamisreaktio-mallin mukaisesti. Keksinnön menetelmässä käytetty yleiskaavan (H) mukainen yhdiste voidaan korvata yhdisteellä, jonka karboksiryhmät on aktivoitu. Yleiskaavan (5) mukaisen amiinin sijasta voidaan myös käyttää yhdistettä, jossa on aktivoituja aminoryhmiä. Tunnettuja amidisidoksen muodostamisreaktion olosuhteita voidaan helposti soveltaa käytännössä tämän keksinnön amidisidoksen muodostamis-reaktion yhteydessä. Mainitun reaktion suorittamiseen soveltuvat esimerkiksi seuraavat menetelmät: a) seka-anhydridi-menetelmä, jossa alkyylihalogeenikarboksyylihapon annetaan reagoida karboksyy-lihapon (4) kanssa seka-anhydridin muodostamiseksi ja viimemainitun annetaan reagoida edelleen amiinin (5) kanssa; b) aktiiviesteri-menetelma, jossa karboksyylihappo (4) muutetaan aktiiviseksi esteriksi kuten p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydroksimeripihkahappo-imidoesteriksi, 1-hydroksibentsotriatsoliesteriksi tai näiden kaltaiseksi esteriksi ja sen jälkeen tällaisen aktiivisen esterin annetaan reagoida amiinin (5) kanssa, c) karbodi-imidi-menetelmä, jossa amiinin (5) annetaan reagoida karboksyylihapon (4) kanssa dehydratoivan aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, karbo-nyylidi-imidatsolin, ym. kanssa vedenlohkeamiskondensaation aiheuttamiseksi; d) muita menetelmiä, kuten menetelmä, jossa karboksyylihappo (4) muutetaan karboksyylihappoanhydridiksi dehydratoivan aineen kuten etikkahappo-anhydridin kanssa ja karboksyylihappo-anhydridin annetaan sen jälkeen reagoida amiinin (5) kanssa; korkeassa paineessa ja korkeassa lämpötilassa suoritettava menetelmä, jossa amiinin (S) annetaan reagoida karboksyylihapon (4) ja pienimolekyylisen alkoholin esterin kanssa korkeassa paineessa ja korkeassa lämpötilassa; ja menetelmä, jossa amiinin (5) annetaan reagoida karboksyylihapon (4) happohaloidin kanssa, nimittäin karboksyylihappohaloidin kanssa. Ensisijaisin näistä menetelmistä on sekahappoanhydridi-menetelmä. Sekahappoanhydridi-mene-telmässä käytettävä alkyylihalogeenikarboksyylihappo voi olla esimerkiksi metyyliklooriformiaatti, metyylibromiformiaatti, etyyliklooriformiaatti, etyylibromiformiaatti, isobutyylikloori-formiaatti tai näiden kaltainen happo. Sekahappoanhydridiä voidaan saada tavallisen Schotten-Bauman-reaktion mukaisesti, ja tämän aineen annetaan, tavallisesti eristämättä, reagoida amiinin (5) kanssa tämän keksinnön yhdisteen valmistamiseksi. Schotten-Baumann- w 69300 reaktio suoritetaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Tällaista emäksistä yhdistettä voidaan käyttää yleisesti Schotten-Baumann-reaktioissa ja se voi olla esimerkiksi orgaaninen emäs kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyyliani-liini, N-metyylimorfoliini jne.; tai epäorgaaninen emäs kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, jne. Mainittu reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa rajoissa -20 - +100°C, lähinnä välillä 0 - +50°C, 5 minuutin - 10 tunnin, lähinnä 5 minuutin - 2 tunnin kuluessa. Saadun sekahappoanhydridin ja amiinin (5) välinen reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa välillä -20 - +150°C, lähinnä välillä 10 - +50°C, 5 minuutin - 10 tunnin, lähinnä 5 minuutin 5 tunnin kuluessa. Sekahappoanhydridi-menetelmä suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Tällöin voidaan käyttää mitä tahansa sekahappoanhydridimenetelmässä tavallisesti käytettävää liuotinta, esim. halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania, jne.; aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, jne.; eettereitä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dimetoksietaania, jne.; estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia, jne.; ja aproottisia polaarisia liuottimia kuten N,N-dimetyyliformamidia (DMF), dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforihappotriamidia, jne.: Tässä menetelmässä karboksyylihappoa (4), alkyylihalogeeni-karboksyylihappoa ja amiinia (5) käytetään tavallisesti toisiinsa nähden ekvimoolimäärin, mutta alkyylihalogeenikarboksyylihappoa ja amiinia (5) voidaan käyttää karboksyylihapon (49 moolimäärään nähden 1-1,5 kertaiset määrät.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös menetelmien mukaisesti, joita esittävät seuraavat reaktioprosessi-kaavio-3 ja reaktioprosessikaavio-4. Yleiskaavan (Ib) mukaista yhdistettä voidaan saada dehydraamalla yleiskaavan (la) mukaista yhdistettä, kun taas yleiskaavan (la) mukaista yhdistettä voidaan saada pelkistämällä yleiskaavan (Ib) mukaista. Yhdistettä yleiskaavan (Id) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa yleiskaavan (le) mukaisesta yhdisteestä dehydrohalogenoimalla yleiskaavan (6) mukaisella yhdisteellä.

Il 15

Reaktioprosessikaavio-3 6 9 30 0 R3 . r3 I Dehydraus I ,R4 0(CH2),CH(0H2)nC0<R5 0(ΟΗ2),αΗ(ΟΗ2)ηΟΟΝ<Η5 ca„ ρα.

/ I / I

(R2)m R1 Ri (la) (lb)

Re aktioprosessikaavio-4 R3 4 r4 θ(0Η2)^Η(0Η2)η00Ν^ 5 °^H2^CH^GH2^nG0N\R5 >o. ' · - - pa.

(R2)b H (R2)m Rl

Uo) <ld> . . 1' joissa R on alkyyliryhma, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkenyyliryh-ma, jossa on 2-4 hiiliatomia tai fenyylialkyyliryhmä, ja merkeillä R > R , R , R , R , m, L, n, X ja karbostyriili-rungon 3- ja 4-ase-mien välisellä hiilisidoksella on sama merkitys kuin edellä on määritelty. Lähtöaineena reaktioprosessikaavio-3:n mukaisessa . 2 pelkistysreaktiossa käytetyn yhdisteen (lb) R on kuitenkin vety- atomi tai hydroksiryhmä.

Reaktioprosessikaavio-3:ssa yleiskaavan (la) mukaisen yhdisteen dehydraus voidaan suorittaa tavallisen menetelmän mukaisesti suorittamalla yhdisteen dehydrausreaktio sopivassa liuottimessa käyttämällä hapettavaa ainetta. Hapettavina aineina, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat esimerkiksi bentsokinonit kuten 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsokinoni (seuraavassa käytetään nimitystä DDQ), kloorianiliini (2,3,5,6-tetraklooribentsokinoni), ym.; metallikatalyytit kuten seleenidioksidi, palladium-hiili,

.____ — TT

16 69300 palladium-musta, platinaoksidi, Raney-nikkeli, ym. ; ja bromausai-neet kuten N-bromimeripihkahappoimidi, bromi, ym. Liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, 2-metoksietanoli, dimetoksietaani, ym.; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, ym.; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, dikloorietaa-ni, kloroformi, hiilitetrakloridi, ym.; alkoholit kuten butanoli, amyylialkoholi, heksanoli, ym. , ja aproottiset polaariset liuottimet kuten N,N-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksame-tyylifosforihappotriamidi, ym. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 300°C:n välillä, lähinnä välillä 50-200°C tunnin - 2 päivän, lähinnä 1-20 tunnin kuluessa. Käytettäessä hapettavana aineena bentsokinonia tai bromaus-ainetta, sitä käytetään tavallisesti yhdisteen (la) moolimäärään nähden 1-5, lähinnä 1-2-kertainen moolimäärä, ja käytettäessä hapettavana aineena metallikatalyyttiä, sitä voidaan käyttää määrin, joita käytetään tavallisessa katalyyttisessä reaktiossa.

Reaktioprosessikaavio-3:ssa yhdisteen (Ib) katalyyttinen pelkistys voidaan suorittaa tavallisella tavalla hydraamalla mainittua yhdistettä sopivassa liuottimessa katalyyttiä käyttäen.

Tässä pelkistysreaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa tunnettuja katalyyttityyppejä. Esimerkkeinä näistä voivat olla platina-katalyytit kuten platinalanka, platinalevy, platinasieni, platinamusta, platinaoksidi, kolloidaalinen platina, ym.; palladium-katalyytit kuten palladiumsieni, palladiummusta, palladiumoksidi, palladium-bariumsulfaatti, palladiumbariumkarbonaatti, palladium-hiili, palladium-silikageeli, kolloidaalinen palladium, ym.; platinaryhmän katalyytit kuten asbestitäytteiset rodium, iridium, kolloidaalinen rodium, rutenium-katalyytit, kolloidaalinen iridium, ym., nikkeli-katalyytit kuten pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli, Uurshibara-nikkeli, nikkelikatalyytit, joita on valmistettu hajoittamalla termisesti nikkeliformiaattia, nikkelibromidi, ym.; koboltti-katalyytit kuten pelkistetty koboltti, Raney-koboltti, Urushibara-koboltti, ym.; rauta-katalyytit kuten pelkistetty rauta, Raney-rauta, ym.; kupari-katalyytit kuten pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullmann-kupari, ym.; ja muut metalli-katalyytit kuten sinkki. Edellä mainitussa reaktiossa käytettävä liuotin voi olla, esimerkiksi, pienimolekyylinen alkoholi (kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, jne.), vesi, etikkahappo, etikka- 69300 happoesteri (kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, jne.), etyleeniglykoli, eetteri (kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, jne.), aromaattinen hiilivety (kuten bentseeni, tolu-eeni, ksyleeni, jne.), sykloalkaani (kuten syklopentaani, syklo-heksaani, jne.), n-alkaani (kuten n-heksaani, n-pentaani, jne.). Reaktio suoritetaan vetypaineen ollessa normaali tai paineen alaisena, lähinnä 1-20 atm:n vetypaineessa, ja lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä, lähinnä huoneen lämpötilan ja 100°C:n välillä.

Reaktioprosessikaavio-4:ssa yhdisteen (le) ja yhdisteen (6) välinen reaktio suoritetaan antamalla yhdisteen (le) reagoida alkalimetallisuolan muodossa yhdisteen (6) kanssa. Reaktio alkali-metallisuolan saamiseksi yhdisteestä (le) suoritetaan alkalime-talliyhdisteen läsnäollessa. Tässä käytettävä alkalimetalliyhdiste voi olla, esim., metallihydridi kuten natriumhydridi, kalium-hydridi, jne.; alkalimetalli, kuten metallinen natrium tai nat-riumatsidi. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa.

Tässä reaktiossa käyttökelpoisia liuottimia ovat aromaattiset hiilivetyliuottimet kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne. ; eetteriliuottimet kuten dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietyleeni, dioksaani, jne.; ja aproottiset polaariset liuottimet kuten dime-tyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforihappotriami-di, ym.; viimeksi mainitut aproottiset polaariset liuottimet ovat kuitenkin ensisijaisimpia. Alkalimetalliyhdistettä käytetään tavallisesti mooleina 1-5-, lähinnä 1-3-kertainen määrä yhdisteen (le) moolimäärään verrattuna. Reaktiolämpötila voidaan valita sopivasti avarsta alueesta, tavallisesti väliltä 0-200°C, mutta reaktio edistyy edullisimmin lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 50°C:n välillä. Tämä reaktio edellyttää yhdisteen (le) käyttämistä, jossa 1-aseman typessä on substituenttina alkalimetalli.

Reaktio yhdisteen (Id) saamiseksi edellä saadun yhdisteen (le) alkalimetalli uolasta yhdisteen (6) kanssa on kondensaatioreaktio. Tämä kondensaatioreaktio voidaan suorittaa helposti tavalliseen tapaan, mutta yleensä tämä reaktio edistyy edullisimmin antamalla molempien yhdisteiden reagoida huoneen lämpötilassa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa. Käytettävän yhdisteen (6) määrä voidaan valita sopivasti avarissa rajoissa, mutta tavallisesti on toivottavaa, että sitä käytetään mooleina 1-5-, edullisimmin 1-3- 18 69300 kertainen määrä yhdisteen (le) alkalimetallisuolan moolimäärään verrattuna.

Tämän keksinnön menetelmä ei rajoitu edellä selostettuun työn kaksivaiheiseen suoritukseen; se voidaan tietenkin suorittaa lisäämällä kaikki kolme yhdistettä, se on, yleiskaavojen (le) ja (6) mukaiset yhdisteet ja mainittu alkalimetalliyhdiste, samanaikaisesti reaktiosysteemiin, ja tässä tapauksessakin, tämän keksinnön yhdistettä voidaan saada reaktion kulun ollessa edellä mainittu.

Yleiskaavan (2) mukaisista yhdisteistä, joita käytetään lähtöaineina tämän keksinnön menetelmässä, yhdistettä (2b), . 2 ...

jossa R on halogeeniatomi, voidaan saada helposti halogenoimalla yhdistettä (2a) (tunnettu yhdiste), joka sisältyy yleiskaavan (2) 2 mukaisten yhdisteiden joukkoon ja jossa R on vetyatomi, kuten seuraavaan reaktioprosessikaavio-5:n yhteydessä on esitetty.

Reaktioprosessikaavio-5

°H °P

co. ^ pcx R^- (X) m

(2a) W

jossa X on halogeeniatomi, ja R^", m ja karbostyriili-rungon 3- ja 4-asemien välinen hiilisidos ovat edellä määriteltyjä.

Yhdisteen (2a) halogenointireaktio voidaan suorittaa edullisesti käyttämällä tunnettua halogenointiainetta. Esimerkkejä sellaisista halogenointiaineista ovat fluori, kloori, bromi, jodi, ksenonidifluoridi, sulfuryylikloridi, natriumhypokloriitti, ali-kloorihapoke, alibromihapoke, valkaisujauhe, jne. Halogenointiai-neen määrä voidaan valita sopivasti avarissa rajoissa yhdisteeseen (2a) liitettävien halogeeniatomien lukumäärästä riippuen.

Kun kyseessä on yhden halogeeniatomin liittäminen, mainittua halogenointiainetta käytetään tavallisesti mooleina 1-2-kertai-nen määrä, lähinnä 1-1,5-kertainen määrä yhdisteen (2a) moolimäärään verrattuna, ja kun kyseessä on kahden halogeeniatomin liittäminen, mainittua halogenointiainetta käytetään mooleina 1,5-kertai- 11 19 6 9 300 nen - moninkertainen ylimäärä, yhdisteen (2a) moolimäärään nähden lähinnä 2-3-kertainen määrä. Kun kyseessä on kolmen halogeeniatomin liittäminen, mainittua ainetta käytetään mooleina 2,5-kertainen -moninkertainen ylimäärä, lähinnä 3-5-kertainen määrä yhdisteen (2a) moolimäärään nähden. Sellainen halogenointireaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa kuten esimerkiksi vedessä, metanolissa, etanolissa, kloroformissa, hiilitetrakloridis-sa, etikkahapossa tai niiden seoksessa. Reaktiolämpötilan suhteen ei asetettu mitään erityisiä rajoituksia ja se voidaan valita avarissa rajoissa, joskin reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa suunnilleen välillä -20 - +100°C, lähinnä 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Reaktio on tapahtunut loppuun noin 30 minuutin - 10 tunnin kuluessa. Tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseen lähtöaineina käytettävissä yleiskaavan (2b) mukaisista yhdisteistä yhdistettä (2c), jonka kaavassa m on 1, voidaan valmistaa helposti menetelmän mukaisesti, joka on esitetty seu-raavassa reaktiokaavio-6:ssa.

Reaktioproses s ikaavio-5 OCOR6 OCOR6 I y l R1 X Rl (7) (8)

OH

X r1 (2c) g 1 jossa R on alkyyliryhmä, ja R , X ja karbostyriili-rungon 3- ja 4-asemien välinen hiilisidos ovat edellä määriteltyjä.

Tämän keksinnön mukaisesti yleiskaavan (7) mukainen tunnet-tu asyylioksikarbostyriili-johdannainen halogenoidaan ja saatu 20 69300 yleiskaavan (8) mukainen asyylioksi-halogeeni-karbostyriili-johdan-nainen hydrolysoidaan, jolloin saadaan yleiskaavan (2c) mukaista hydroksi-halogeenikarbostyriili-johdannaista. Halogenointireaktion olosuhteet ovat samat kuin edellä selostetut, ja hydrolyysireak-tio-olosuhteet voivat olla samat, joita on selostettu alla.

Yleiskaavan (4) mukaisista yhdisteistä yhdisteet, joissa 2 - · .

R :n kohdalla on halogeeniatomi, hydroksiryhmä tai fenyylialkoksi- ryhmä, ovat uusia yhdisteitä, ja sellaisia yhdisteitä voidaan saada menetelmällä, joka on esitetty seuraavan reaktioprosessi-kaavio-7:n muodossa.

Reaktioprosessikaavio-7

OH

W f L 11 ί + X(CH2)iCH(CH5) COOR7 (R2')m R1 1 (9) (2d) R3

J

0(CH2)^CH(CH2)nCOOR7 f: ua) (R2')m | hydrolyysi R3

0(CH2)^GH(CH2)nC00H

rY\ um (R2')m R1 2 1 jossa R on halogeeniatomi, hydroksiryhmä tai fenyylialkoksiryhmä, R on orgaaninen tähde, X on halogeeniatomi, ja R , R , m, ί , n ja karbostyriili-rungon 3- ja 4-asemien välinen hiilisidos ovat 21 69300 edellä määriteltyjä.

Tämän menetelmän mukaisesti yleiskaavan (2d) mukaisen hydroksikarbostyriili-johdannaisen annetaan reagoida yleiskaavan (9) mukaisen esteri-johdannaisen kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan (4a) mukaista esterikarbostyriili-johdannaista, ja näin saatu yleiskaavan (4a) mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaavaa yleiskaavan (4b) mukaista karboksialkoksikarbo-styriili-johdannaista.

Yhdisteen (2d) ja yhdisteen (9) välinen reaktio voidaan suorittaa tavallisissa dehydrohalogenointireaktion mukaisissa olosuhteissa. Tässä reaktiossa dehydrohalogenointiaineena voidaan käyttää monenlaisia emäksisiä yhdisteitä. Esimerkkejä tällaisista emäksisistä yhdisteistä ovat epäorgaaniset emäkset kuten natrium-hydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, jne.; alkalimetallit kuten natrium, kalium, jne.; ja orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianiliini, ym. Tällainen reaktio voidaan suorittaa joko liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Tällöin voidaan käyttää erilaisia liuottimia, jotka eivät millään tavoin osallistu reaktioon. Suositeltavia esimerkkejä tässä reaktiossa käytettävissä tällaisista liuottimista ovat alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, ym.; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleenigly-kolimonometyylieetteri ym.; aromaattiset hiilivedyt kuten bent-seeni, tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni, ym. ; ja ketonit kuten asetoni, metyylietyyliketoni, ym. Yhdisteen (2d) ja yhdisteen (9) määrien suhde ei ole minkäänlaisten tiettyjen rajoitusten kohteena, mutta voidaan valita sopivasti avarissa rajoissa. Viimeksi mainittua käytetään kuitenkin tavallisesti edellisen moolimäärään verrattuna 1-5-kertainen, lähinnä 1-2-kertainen määrä. Myöskin lämpötila voidaan valita sopivaksi avarissa rajoissa, joskin reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 200°C:n välillä, lähinnä välillä 50-150°C, tavallisesti noin 1-10 tunnin kuluessa.

Yhdisteen (4a) hydrolyysireaktio suoritetaan tavallisesti katalyytin läsnäollessa. Käytettävä katalyytti-tyyppi voi olla mitä tahansa hydrolyysireaktioissa yleisesti käytettävää tyyppiä, ______ .. T“ 22 6 9 3 0 0 ja tyypillisinä esimerkkeinä sellaisesta katalyytistä voidaan mainita seuraavat: emäksiset yhdisteet kuten natriumhydroksidi, kai;iumhydroksidi, bariumhydroksidi, ym. ; epäorgaaniset hapot kuten rikkihappo, suolahappo, typpihappo, ym.; ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo, aromaattinen sulfonihappo, ym. Sellaisen reaktiossa käytettävän katalyytin määrää ei ole rajoitettu mihinkään tiettyyn määrään, vaan voidaan valita sopivasti avarissa rajoissa. Tällainen nydrolyysireaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, joskin se tapahtuu edullisesti liuottimessa. Tällöin voidaan käyttää erilaisia liuottimia, jotka eivät osallistu reaktioon, kuten esimerkiksi vettä, alkoholeja kuten metanolia, etanolia, isopropanolia, ym.; ketoneja kuten asetonia, metyylietyyliketonia, tai näiden seoksia. Reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä ja se voidaan valita sopivaksi avarissa rajoissa, mutta tavallisesti reaktio suoritetaan käytännössä lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 200°C:n välillä, lähinnä välillä 50-150°C. Reaktio on tavallisesti tapahtunut loppuun noin S minuutin - 10 tunnin kuluessa.

Tämän keksinnön lähtöaineena käytettäviä yleiskaavan (5) mukaisia amiineja voidaan valmistaa helposti erilaisin menetelmin kuten menetelminy jotka on esitetty seuraavien reaktioprosessikaa-vioiden 8, 9 ja 10 yhteydessä.

Reaktioprosessikaavio-8 /r4 c /r4 HN^ + R5X -* HN\ ς NH r5 (10) (1) (5 )

Reaktioprosessikaavio-9 H ^R4 _ + r4X -* n \r5 (12) (13) (5) 69300 23

Reaktioprosessikaavio-10 HN— + R^X Pellkistys ^ H -> ^ 5 ^ R5 (5b) (5a)

[I T

Edellä olevissa kaavioissa R on substituoitu tai substi-tuoimaton fenyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, R4" on substituoitu tai substituoimaton sykloheksyyli- tai sykloheksyylialkyyliryhmä, X on halogeeniatomi ja R4 ja R^ ovat edellä määriteltyjä.

Reaktioprosessikaavio-8:n mukaisesti yleiskaavan (5) mukaista amiinia voidaan saada helposti suorittamalla yleiskaavan (10) mukaisen tunnetun amiinin ja yleiskaavan (11) mukaisen tunnetun halogeeniyhdisteen dehydrohalogenointi emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Reaktioprosessikaavio-9:n mukaisesti yleiskaavan (5) mukaista amiinia voidaan valmistaa suorittamalla yleiskaavan (12) mukaisen tunnetun amiinin ja yleiskaavan (13) mukaisen tunnetun halogeeniyhdisteen dehydrohalogenointireaktio emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Nämä reaktiot voidaan suorittaa yksinkertaisesti samalla tavalla kuin yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (3) mukaisen yhdisteen välinen dehydrohalogenointireaktio.

Reaktioprosessikaavio-10:n mukaisesti yleiskaavan (5b) mukaista sykloheksyyliamiini-johdannaista tai sykloheksyylialkyyli-amiini-johdannaista voidaan valmistaa helposti pelkistämällä yleiskaavan (5a) mukaisen tunnetun yhdisteen bentseenirengasta. Bent-seenirenkaan pelkistämiseen voidaan käyttää erilaisia tunnettuja renkaan hydrausreaktiomenetelmiä, mutta tämän keksinnön yhteydessä katalyyttinen pelkistysmenetelmä on edullisin. Tällainen katalyyttinen pelkistys suoritetaan liuottimessa käyttämällä katalyyttiä yleisesti käytetyn menetelmän mukaisesti. Tässä pelkistysreaktiossa käytettävä katalyytti voi olla tyyppiä, jota yleisesti käytetään renkaan hydrausreaktioissa. Esimerkkejä tällaisista katalyyteistä ovat platinakatalyytit kuten platinamusta, platina-oksidi, kolloidaalinen platina, ym., palladiumkatalyytit kuten palladium-musta, palladium-hiili, kolloidaalinen palladium, ym.; rodiumkatalyytit kuten asbestitäytteinen rodium, natrium-aluminium-oksidi, ym.; ruteniumkatalyytit, nikkelikatalyytit kuten Raney- 69300 24 nikkeli, nikkelioksidi, ym.; ja kobolttikatalyytit. Tässä reaktiossa käytettävä liuotin voi olla, esim., pienimolekyylinen alkoholi (kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, ym.), vesi, etikkahappo, etikkahappoesteri, etyleeniglykoli, eetteri (tetra-hydrofuraani, dioksaani, ym.) ja sykloalkaani (kuten sykloheksaani, syklopentaani, ym.). Tämä reaktio suoritetaan vetypaineen alaisena (lähinnä 1-100 atm:n paineessa) lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 100°C:n välillä 1 tunnin - 2 vuorokauden kuluessa.

Tämän keksinnön menetelmässä muussa lähtöaineena käytettäviä yleiskaavan (3) mukaisia halogeeniamideja voidaan saada erilaisia teitä, esim. antamalla yleiskaavan (5) mukaisen amiinin ja yleiskaavan (14) mukaisen tunnetun halogeenikarboksyylihapon reagoida seuraavassa reaktioprosessikaaviossa 11 esitetyllä tavalla.

Reaktioprosessikaavio-11 R5

.R4 I

HIT + X(GH2)iCH(CH2)nCOOH

(5) (14) f X(CRZ) fiä(CR2)nC0S^^ (3) 3 4 5 jossa R,R,R, , n, ja X ovat kaikki edellä määriteltyjä.

Yhdisteen (5) ja yhdisteen (14) välinen reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä mainittu amidisidoksen muodostamisreaktio. Tämän keksinnön puitteissa yhdiste (14) voidaan myös korvata yhdisteellä, jossa on aktivoitu karboksyyliryhmä.

Yleiskaavan (1) mukaisten tämän keksinnön yhdisteiden joukosta yhdisteitä, joissa R4 on vety ja joiden karbostyriili-rungon 3- ja 4-asemien välillä on myös hiili-hiili-kaksoissidos, voidaan valmistaa laktaami-laktiimityyppisten tautomeeristen yhdisteiden ((le) ja (lf)) muodossa kuten seuraavassa reaktioprosessikaaviossa 12 on esitetty.

69300 25

Reaktioprosessikaavio-12 f 0(0Η?)^Η(0Η2)η00((^ \ ' RD (le) ¢0.0

/ H

(R2)m f r3 0(CH2)^CH(CH2)nC0NXR5 "'000 (if)

O H'......OH

/ (R2)m 2 3 S ά jossa R , R , R , m, -L, ja n ovat edellä määriteltyjä.

Yleiskaavan (1) mukaisten yhdisteiden joukosta yhdisteet, joissa on happoryhmä, voivat muodostaa helposti suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emäksisten yhdisteiden kanssa. Tällaisia emäksiä yhdisteitä ovat epäorgaaniset emäksiset yhdisteet, esim. metallihydroksidit kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, litiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, bariumhydroksidi, aluminium-hydroksidi, ym.; metallikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, ym.; alkalimetallialkoholaatit kuten natriummetylaatti, kaliumety-laatti, ym.; ja alkalimetallit kuten natrium, kalium, ym.; ja orgaaniset emäksiset yhdisteet kuten morfoliini, piperatsiini, piperidiini, dietyyliamiini, aniliini, ym. Yleiskaavan (1) mukaisista yhdisteistä yhdisteet, joissa on emäksinen ryhmä, voivat muodostaa helposti suoloja tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, joita ovat epäorgaaniset hapot kuten rikkihappo, typpihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, ym.; ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, meripihka-happo, bentsoehappo, ym.

26 69 300

Nain saadut tämän keksinnön yhdisteet voidaan helposti eristää ja puhdistaa tavallisin eroitusmenetelmin kuten saostamal-la, uuttamalla, kiteyttämällä uudelleen, kromatografioimalla kolonnissa ja preparatiivista levykromatografiaa käyttäen.

Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa joko sellaisinaan tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa niin hyvin eläimille kuin ihmisillekin. Mitään erityisiä rajoituksia ei aseteta annettaville yksikkömuodoille ja yhdisteitä voidaan käyttää missä tahansa halutussa yksikkömuodossa. Sopivia antoyk-kömuotoja ovat sellaiset suun kautta annettavat muodot kuten tabletit, kapselit, rakeet, ym.; ja parenteraaliset antomuodot kuten ruiskeet. Annettavan aktiivisen aineen annosmäärälle ei aseteta mitään erityisiä määrättyjä rajoja ja se voidaan valita avarissa rajoissa, mutta halutun farmakologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi on suositeltavaa, että mainittu annosmäärä valitaan rajoissa 0,06-10 mg kehon painon kiloa kohden päivässä. On myös suositeltavaa, että kunkin antomuodon kukin yksikköannos sisältää aktiivista ainetta 1 - 500 mg.

Tämän keksinnön yhdisteet voidaan muokata halutuiksi suun kautta annettaviksi valmisteiksi kuten tableteiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, jne., yleisen menetelmän mukaisesti. Tablettien valmistamiseksi tämän keksinnön yhdiste sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kuten gelatiinin, tärkkelyksen, laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin ja näiden kaltaisten aineiden kanssa ja muokataan tablettien muotoon. Kapseleita voidaan saada sekoittamalla tämän keksinnön yhdistettä neutraalin, farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen tai laimentimen kanssa ja täyttämällä seos jäykkiin gelatiinikapseleihin tai pehmeisiin kapseleihin. Siirappia tai eliksiiriä voidaan valmistaa sekoittamalla tämän keksinnön yhdistettä makeutusaineen kuten ruokosokerin, antiseptisten aineiden kuten metyyli- ja propyyli-parabeenien, väriaineen, mausteen ja/tai muiden sopivien lisäaineiden kanssa.

Parenteraalisia valmisteita voidaan myös saada yleisen menetelmän mukaisesti. Tässä tapauksessa tämän keksinnön yhdiste liuotetaan steriloituun nestemäiseen väliaineeseen. Ensisijainen väliaine on vesi tai suolavesi. Nestemäisiä valmisteita, joiden läpikuultavuus, stabilisuus ja soveltuvuus parenteraaliseen käyttöön ovat halutunlaiset, voidaan saada liuottamalla noin 1-500 mg aktii-

II

27 69300 vista ainetta polyetyleeniglykolin liuokseen, joka liukenee sekä veteen että orgaanisiin liuottimiin. Haluttaessa tällaiset nestemäiset valmisteet sisältävät liukastavaa ainetta kuten natrium-karboksimetyyliselluloosaa, metyyliselluloosaa, polyvinyylipyrro-lidonia, polyvinyylialkoholia tai näiden kaltaista ainetta. Mainitut nestemäiset valmisteet voivat sisältää myös bakteereja ja sieniä tuhoavaa ainetta kuten bentsyylialkoholia, fenolia tai timerosalia ja, mikäli tarpeellista, isotonista ainetta kuten ruokasokeria tai natriumkloridia, paikallispuudutusainetta, stabilisaattoria, puskuria, ym. Stabilisuuden lisävarmistukseksi parenteraaliset seokset voidaan jäädyttää täytön jälkeen ja de-hydratoida tunnettua jäädytyskuivaus-tekniikkaa käyttäen. Jäädyttämällä kuivattu jauhe voidaan palauttaa normaaliin käyttömuotoon juuri ennen käyttöä.

Tämän keksinnön yhdisteillä suoritettujen farmakologisten kokeiden tulokset on esitetty alla.

Farmakologinen koe 1

Verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus mitataan käyttämällä AG-II Aggregometer-laitetta (valmistaja Bryston Manufacturing Co.). Kokeessa käytettävä verinäyte on natriumsit-raatin ja kaniinista otetun kokoveren seosta suhteessa 1/9 (tilavuussuhde). Mainittua näytettä eroitetaan sentrifugoimalla 10 mi-nuutin ajan kierrosnopeuden ollessa 1000 kierr./min, jolloin saadaan verihiutalerikasta plasmaa (PRP). Näin saatu PRP eroitetaan, ja jälelle jäänyttä verinäytettä eroitetaan edelleen sentrifugoi-malla 15 minuutin ajan kierrosnopeudella 3000 kierr./min., jolloin saadaan verihiutaleköyhää plasmaa (PPP).

PRP:n verihiutaleiden lukumäärä lasketaan Brecher-Clonkite-menetelmällä, ja PRP laimennetaan PPP:llä PRP-näytteen valmistamiseksi, jossa verihiutaleiden konsentraatio on 300,000/mm3, adenosiini-difosfaatti (ADP):llä indusoidun kasautumiskokeen suorittamista varten. Kollageenilla indusoitua kasautumiskoetta varten valmistetaan myös PRP-näyte, jossa verihiutaleiden konsentraatio on 450,000/mm3.

28 69300 0. 6.ml mainittua PRP-näytettä lisätään 0,01 ml:aan kokeiltavan yhdisteen liuosta, jonka konsentraatio on määrätty etukäteen ja seos pannaan minuutin ajaksi 37°C:ssa olevaan termostaattiin.

Sitten seokseen lisätään 0,07 ml ADP- tai kollageeniliuosta. Määritetään tämän seoksen läpäisykyky ja läpäisykyvyn muutos ilmoitetaan Aggregometer-laitetta käyttäen sekoittajan nopeuden ollessa 1100 kier./min. Tässä kokeessa ADP- tai kollageeniliuoksen valmistamiseen käytetään Auren Beronal-puskuria (pH 7,35). ADP:n _5 konsentraato^p säädetään arvoon 7,5 x 10 moolia, ja kollageeni-liuos valmistetaan trituroimalla 100 mg kollageenia 5 ml :11a mainittu puskuria ja pintakerrosta käytetään kollageeni-indusoijana. Adenosiinia ja asetyylisalisyylihappoa käytetään kontrolleina ADP-indusoidussa kasautumakokeessa ja vastaavasti kollageeni-indusoidussa kasautumakokeessa. Verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus mitataan ehkäisyprosenttina kontrollikokeiden kasautumismäärän suhteen. Kasautumismäärä lasketaan seuraavasta kaavasta;

Kasautumismäärä = c - a , - x 100 b - a jossa a: PRP:n läpäisykyky b: PRP:n, joka sisältää kokeiltavaa yhdistettä ja ka-sautumisindusoijaa, läpäisykyky c: PPP:n läpäisykyky.

Kokeiltujen yhdisteiden ehkäisevä vaikutus kollageenilla indusoituun kaniinin verihiutaleiden kasautumiseen on esitetty taulukossa 1, ja tällainen vaikutus ADP:llä indusoituun kasautumiseen on esitetty taulukossa 2. Kokeillut yhdisteet olivat seu-raavat.

Kokeillut yhdisteet Tämän keksinnön yhdisteet (no;t 1-2*0

No.

. K

1. 6-(3-^N-metyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)aminokarbonyyli/-propoksi)karbostyriili 2. 6-(3-^ft-metyyli-N-(4-hydroksisykloheksyyli/aminokarbonyyli^-propoksi)karbostyriili 3 . 6- (3-^N-metyyli-N- (4-asetyylioksisykloheksyyli)aminokarbo-nyyli^propoksi)karbostyriili 4. 6-(3-/N-metyyli-N-(2-(2-31,4’-dimetoksifenyylietyyli)-aminokarbonyyli^propoksijkarbostyriili li 29 69300 5. 6-^3-(N-sykloheksyyli-N-bentsyyliaminokarbonyyli)propoksi?-karbostyriili 6. 5-kloori-6-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propok-s;L?karbosty riili 7. 6-(3-^N-sykloheksyyli-N-(2-kloorisykloheksyyli)aminokarbonyylO-propoksi )-3,4“dihydrokarbostyriili 8. 6-/2-hydroksi-3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoksiy'karbosty riili 9 . 6-^3- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-2-metyyli-propoks Okarbostyriili 10. 8-hydroksi-5-£3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoksij?- 3,4-dihydrokarbostyriili 11. 6-(3-^"N-bentsyyli-N-(2-3 1 ,·+ '-dimetoksifenyylietyyli)aminokarbo-nyyli^propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 12 . 6,8-dikloori-5-,(3- (N-etyylianiliinokarbonyyli)propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriili 13. 6-^3-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7karbostyriili 14. 6-^3-(N-allyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7- 3.4- dihydrokarbostyriili 15. 6-£3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi?-3 ,4-4ihydrokarbostyriili 16. 6-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksO-karbostyriili 17 . 6 — ^C*3 — (N-sykloheksyylianiliinokarbonyy li )propoksiJ)karbos tyrii li 18. 6-^3-(N,N-disykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriili 19. 6-£3-(aniliinokarbonyyli)propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili 20. 6-£3- (N-etyylianiliinokarbonyyli)propoksi^karbostyriili 21. 6-^3-(o,o-dikloorianiliinokarbonyyli)propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili 22 . 6-^4-(N-butyyli-N-sykloheksyyliarainokarbonyyli)butoksi}’- 3.4- dihydrokarbostyriili 23. 5-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi^- 3.4- dihydrokarbostyriili 24. 6-^3-(N,N-difenyyliaminokarbonyyli)propoks:L/-3,4-dihydrokarbostyriili 30 6 9 3 0 0

Tunnetut yhdisteet (vertailuyhdisteitä) (no:t 25-46)

No.

25. 6-(1-etoksikarbonyylietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 26. 6-(1-etoksikarbonyylietoksi)karbostyriili 27. 1-metyyli-6-(1-etoksikarbonyy1ietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 28. 7-(1-etoksikarbonyylietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 29. 6-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 30. 6-(l-amyylioksikarbonyylietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 31. 6-(1-isopropoksikarbonyylietoksi)karbostyrilli 32. 5-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 33. 6-(3-amyylioksikarbonyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 34. 6-(3-etoksikarbonyylipropoksi)karbostyriili 35. 6-(6-etoksikarbonyyliheksyylioksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 36. 6-(6-karboksiheksyylioksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 37. 8-(1-etoksikarbonyylietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 38. 6-(1-metyyli-l-karboksietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 39. 6-(3-karboksipropoksi)karbostyriili 40. 6-(3-sykloheksyylioksikarbonyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 41. 6-(N-isopropyyliaminokarbonyylietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 42. 6-(morfoliinokarbonyylimetoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 43. 5-(N,N-dimetyyliaminokarbonyylimetoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 44. l-etyyli-5-^3-(N-bentsyyliaminokarbonyyli)propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili 4 5. 6-£3-(N-propyyliaminokarbonyyli)-2-metyylipropoks4/-3,4-dihydrokarbostyriili 46. Aspiriini.

31 69300

Taulukko 1

Karoostyriili-johdannaisten ehkäisevä vaikutus kollageenin indusoimaan kaniinin verihiutaleiden kasautumiseen

Koeyhdiste Koeyhdisteliuoksen konsentraatio no.

10-4 10“5 10"6 ΙΟ"? moolia__moolia__mnol i p* 1 troolia 1 - ^ 100.0 9/0 100.0 ?i 21.1 fo ---j-1 2 - 100.0 89.7 j -

__I

9 90.8 84.3 61.9 j - 4 82.9 46.5 19-2 5 - 91.8 88.4 30.6 Tämän 6 100.0 53-3 12.3 keksinnön _____ yhdisteitä 7 91.5 89.9 50.3 8 85.5 86.8 2.9 9 100.0 100.0 100.0 11.2 10 91.8 29-3 11 88.1 75.8 28.1 12 82.6 65.2 33.8 13 87.5 45-8 23.3 14 82.4 42.3 15.7 ----- 32 6 9 3 0 0

Taulukko 1 (jatkuu) ΊΓ~ .. ..

15 94.0 92.6 54.1 16 - 90.5 90.2 57.0 17 91.5 53.8 16.7 18 87.5 59.4 50.0 Tämän 19 93-8 17.4 keksinnön __ yhdisteitä 20 91.3 76.3 43.2 21 95.1 27.6 22 85.6 78.5 28.7 23 76.5 58.7 13.5 24 82.7 43-5 15-5 25 71 20 2 - 26 67 12 -6 27 36 - 0 -

Tunnettuja oo o _ « yhdisteitä ^ o - (Viiteyhdis- —--- teitä) 29 92 38 8 - 30 88 8 0 - 31 55 25 3 -j-1-1-ί- 33

Taulukko I (jatkuu) 6 9 3 0 0 j 32 90 8 5 - I 33 48 22 6

I

34 100 86 18 35 31 13 6 - 36 15 14 j 2 ·' i , 37 5 - 2 -

Tunnettuja 38 5 3 0 yhdisteitä___I__ (Viiteyhdis- teita) 39 28 15 0 - 40 12 8 0 41 17 - 0 - 42 5 0 0 - 43 27 13 0 - 44 7 0 0 ----- 45 12 ' 5 0 46 65 9 7 __________________________

6 Q 30 O

Taulukko 2 ; ^u u 34 I ___

Karbostyriili-johdannaisten ehkäisevä vaikutus ADP:n indusoimaan kaniinin verihiutaleiden kasautumiseen

Koeyhdiste , no _ Koeyhdistelluoksen konsentraatio 10-4 io~5 | ΚΓ6 10"7 moolia moolia I moolia noolia 1 100.0 ^°\ 73.0 I 42.4 ^ j 4.3^° _!_;_j_ 2 - 90.3 j 54.3 3 91-5 75.0 20.3 . j 4 70.4 16.1 6.9 5 - 90.7 61.2 18.9

Ttato 6 I 87·2 | 5·4 | - I - keksinnön----- yhdisteitä γ 89.8 82.9 38.4 8 91.7 41.1 9 92.8 70.4 5.8 10 53-9 18.4 11 87.5 12.5 16.9 12 71.7 33.8 12.7 13 39.6 24.8 18.0 14 41.3 25.7 15.1 --1-1-- 35 q λ π n

Taulukko 2 (jatkuu) I 15 88.3 26.8 10.8 i 16 - 91.7 62.1 32.8 ! | 17 82.5 38.7 12.3 » | 18 86.4 37.5 12.6 i j Tänen 19 24.6 16.2 keksinnön yhdisteitä 20 82.5 31.7 13-5 21 36.8 5-3 22 71.5 32.7 10.5 23 73.6 26.1 8.7 24 43-2 22.3 13-4 25 57 25 5 - 26 86 54 -6 f “ r I - ' - - - - - , --

Tunnettuja 27 36 - 0 - yhdisteitä --- 2β | -18 - | 14 _ 29 100 97 10 30 100 79 20 31 74 38 7 -----1-1 36 6 930Ω

Taulukko 2 (jatkun) ‘ U

i 32 65 18 ! 2 33 82 58 i 0 - j ; 34 100 90 | 25 _j_ 35 37 15 I 10 36 13 8 7 ___;_ 37 3 - 11 38 10 5 3 -

Tunnettuja yhdisteitä (Viiteyhdis- 39 5^ 23 5 teitä) _:___ 40 28 16 7 41 18 13 7 - 42 13 6 0 - 43 22 17 8 - 44 14 6 0 - 45 32 17 9 - 46 7 0 - 3r' 69300

Farmakologinen koe 2

Koeyhdisteen vesisuspensiota annettiin, annoksen ollessa 30 mg/kg, yön ajan ravinnotta olleille Wister-urosrotille ja urospuolisille jäniskoirille, ja edeltä määrätyn pituisen ajan kuluttua mainituilta eläimiltä koottiin verta plasman saamiseksi. Millilitraan saatua plasmaa lisättiin 2-3 millilitraa 0,1-norm. HaOH:a ja 2 ml CHCl^ia, ja seosta ravisteltiin ja uutettiin ra-vistimessa 2 tuntia, ja sentrifugoimalla suoritetun eroittamisen jälkeen orgaaninen kerros pestiin 2 ml :11a 0,1-norm. HCl:a. Tämä orgaaninen kerros pakastettiin ja sulatettiin, ja typpivirran suojaamana suoritetun kloroformin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin uudelleen 100 ^ul:aan kloroformia ja liuoksesta pantiin täplät kromatografiointilevylie "Silica Gel 60 valmistaja

Merck & Co., Inc. Tämä kehitettiin kloroformi-butanoli-liuotin-seoksella (5:1) ja määritykset tapahtuivat mittaamalla täplät, joilla oli sama Rf-arvo kuin koeyhdisteellä absorbanssi-menetelmän mukaisesti, käyttämällä Shimazu CS-910 Thin Layer Chromato-pyyhintä, ja tämän perusteella määritettiin veren sisältämän koeyhdisteen A konsentraatio C^ug/ml). Tulokset on esitetty taulukossa 3.

69300 38 .C^OMSC'-C'-OO ^t-o

cmOOOOOOOOO

(—i (—( a oo ir\ lpi

\ Λ I o I I I O I—< ltn I—I

bo · ....

-j CD O O O O O

N

• rOtO00CMCMHrH<T't'~-rC Lf\ Ή OJ K> O I—I OJ VO f—I

^Doooooodoo

Trt ·=*· rH O H KN Tt tC\ CM C\J

cn · <x> cm rH ο αο I—( ιό o γό tn Ä .

£ ^ O O I—I O O O O -< ' O

> -------------- O-CMH^OCOCOi-!^^

•H & KO fO ¢-- 00 GO (Μ ΙΌ C <M

|§ (Μ Η Ο Ο ΓΌ Ο O O H O

M

------------- oo jjj*iriG0OVO00tr\tOCM^3 cm CTiO 00 C\I H ιό ΓΌ

.M ^HfHOOrHOOOrHO

3 ________----

rH

%

E-ι C

•H

wd

I—I

? * m 3J .3g 3 .3 2 £ I |o__§ I if3 ω -μ w

•rH

X) )—I VO 03

>0 H H

^ [_[__ . :nj ξΖ

Jg

:3 CO -H

§ ^ X) :¾ Q) r: H > 39 69300

LO O 00 rH LO I

rovH^j-oror^o oo ojr-! • · · · · O (XI I (N I LO oj O O O O O . . . .1

O O O O ο I

LO (D LO

OOlOOOOCNlO OCOO

I rH ΓΟ rH C~~ rH CO tl ·.

• · * · · · O O O

O O O O o o cor-o oocn co o cxi co oo et

rH n- rH CO (Xl lo r-id- olo rH

CD O O OO OO OO OO O

O LO CXI lOCXI CXIlO CNIOxS Li rH

o ro rH cxicxi 0000 cxi en Ien cxi

rH O rH OrH OO OO O O

*—N __. m 3 ------------ rX no ro cxi r-~ | co exio 00 n- zt eri

4-* OOO CO Li ' (£> ODCNI Cxi OO ICXI CH

········· «a

•o rHOrH OrH OrH OrH CXJ O

' ______________.

OO

tHudlo 00 oc» vHlo cxi co no 0 rHeoen en co en noen oolo lj- X ... . . ... . .

X ΉΟΟ OrH OO OO OrH O

3 _ _ 3 — Π3

H

I I tili ffloifO <ΰ cnrtJ rö en rd fö tn rö ro intö rö enrö +-> *H f-ι -H -rl μ -μ ·Η μ -μ -H k μ> ·Η ίπ μι ·Η μ -μ C ·Η e ·Η +D e ·Η +D C ·Η μι C ·Η μι C ·Η 0 O Ο :γ0 Ο 0 :rfl 0 0 :(ΰ 0 Ο :3 0 0 « Ο X >~ο χ or, *-0 χ X >-0 χ or, ο λ< or, >0 α; X *οΧ Ο rH Γ en Cj ro rH rH rH rH Cxi fxj :rt)

e μι :0 ·μ e ω e μ* e -h en :rd co * rH

e λ; ό :rö 0) X, ^ X >! 1,0 69300

I I I I

o o o 3----

-H

m r-> o o o o V—' 00

μ vH

O O O O

X ...

M o o o o r—I ________ 3 (ti

Eh (Ö CO H) it) CO rö -μ Ή μ μ ·Η μ Ρ C ·Η μ> C ·Η O :rö Ο Ο :<0 Ο

Pi hi ^ OS

σ> J- CM ΓΟ tti Ά3 *ι ι μ* 3 ·Η μ α) μ μ (1) C0

C Ή C Ό 3 X

j Η >, 1_ 69300 41

Farmakologinen koe 3

Syklisen AMP-fosfodiesteraasin vastainen ahtauttava vaikutus mitattiin aktiivisuusmittausmenetelmän mukaisesti, jota on selostettu artikkeleissa "Biochimica et Biophysica Acta", Voi. 429, s. 485-497 (1976) ja "Biochemical Medicine", Voi. 10, s. 301-311 (1974).

Syklisen AMP-fosfodiesteraasin vastaisen ahtauttavan vaikutuksen määrittämiseksi tällä menetelmällä 10 ml liuosta, jota oli saatu lisäämällä 1 mmooli MgCl^:a 50 mmooliin tris-kloorivety-happo-puskuria, jonka pH oli 7,4, lisättiin verihiutaleiden joukkoon, joita oli saatu sentrifugoimalla edelleen edellä mainittua kaniinin PRP:tä kierrosnopeudella 3000 kierr./min. 10 minuutin ajan, ja suspendoituneet verihiutaleet jauhettiin Teflonvalu-tyyppisessä homogenisaattorissa. Tämän jälkeen seurasi kahteen kertaan suoritettu pakastamis- ja sulatuskäsittely ja 300 sekunnin frakrointi 200 watin ultraääniaalloilla. Kun tämän jälkeen oli sentrifugoitu vielä 60 minuutin ajan nopeudella 100,000 xg, pinnalla oleva kerroskoottiin talteen käytettäväksi raakana entsyymi-liuoksena.

10 millilitraa tätä raakaa puskuriliuosta lisättiin 1,5 x 20 cm:n DEAE-selluloosakolonniin, joka oli aikaisemmin puskuroitu 50 mmoolilla tris-asetaatti-nuskuria (pH 6,0), minkä jälkeen seurasi pesu ja eluointi 30 ml :11a 50 mmoolia tris-asetaatti-puskuria, ja tälle puskuriliuokselle suoritettiin lineaarinen gradientti-eluointi käsittely 0 -0,5 moolilla natriumasetaatti-tris-asetaatti-puskuria. Valumisnopeus oli 0,5 ml/min., ja kustakin fraktiosta eristettiin 5 ml:n erä. Näin menetellen saatiin fraktio, jonka aktiivisuus on alhainen, alle 2 n moolia/ml min syklisen AMP-subst-raatti-konsentraation ollessa suuri (100 ^umoolia) ja jonka aktiivisuus on kuitenkin suuri, yli 100 p moolia/ml/min syklisen AMP-substraatti-konsentraation ollessa alhainen (0,4 ^umoolia).

Tätä fraktiota käytettiin syklisenä AMP-fosfodiesteraasina.

0,1 millilitraa kunkin koeyhdisteen määritetyn konsentraation omaavaa vesiliuosta sekoitettiin 40 mmoolin kanssa tris-kloorive-tyhappo-puskuria (pH 8,0, sisältäen 50 ^ug lehmän seerumialbumii-nia ja 4 mmoolia MgC^), jossa oli edeltä käsin määritetty 1,0 yumoolia syklistä AMP:tä (tritiumsyklinen AMP), ja substraatti-liuoksena käytettiin 0,2 ml tätä seosliuosta.

42 69300

Mainittuun substraattiliuokseen lisättiin 0,2 millilitraa edellä valmistettua, aikaisemmin määritetyn konsentraation omaavaa syklistä AMP-fosfodiesteraasia ja seoksen annettiin reagoida 30°C:ssa 20 minuuttia, jolloin tritium-syklisestä AMP:stä saatiin valmistetuksi tritium-5’-AMPrtä.

Reaktiosysteemi upotettiin sitten kiehuvaan veteen 2 minuutiksi reaktion pysäyttämiseksi, ja sen jälkeen tämä reaktioliuos jäähdytettiin jäävedessä ja, valmistetun tritium-5'-AMP:n muuttamiseksi tritium-adenosiiniksi, liuokseen lisättiin 0,05 ml (1 mg/ml) käärmeenmyrkkyä 5’-nukleotidaasina ja annettiin reagoida 30°C:ssa 10 minuuttia. Koko tämä reaktioliuosmäära lisättiin sitten ka-tioninvaihtajahartsiin (AG 500 W x 4, 200 400 mesh, valmistaja 3io-Rad Co., kolonnin koko: 0,5 x 1,5 cm), ja vain valmistettu trium-anodesiini otettiin talteen, pestiin 6 ml :11a tislattua vettä ja eluoitiin 1,5 ml :11a 3-norm. ammoniakin vesiliuosta. Koko eluaattimäärään lisättiin 10 ml triton-tolueeni-tyyppistä tuikeai-netta ja muodostunut tritium-adenosiinimäärä mitattiin nestetuike-laskijalla fosfodiesteraasi-aktiivisuuden määrittämiseksi.

Tällä tavalla määritettiin kyseiset konsentraatiot omaavien koeyhdisteiden fosfodiesteraasi-aktivointiarvo (Vs), ja fosfodi-esteraasi-ahtautumismäärä (%) määritettiin mainitusta aktivointi-arvosta (Vs) ja kontrolliarvosta (Vc) (saatu vedestä, jossa ei ollut koeyhdistetta) seuraavan kaavan mukaisesti:

Fosfodiesterääsi- „ „ ahtautumismäärä (%) ~ —--- = 100

Vc

Kontrolleina käytettiin tunnettuja papaveriinia ja l-metyyli-3-iso-öutyyliksantiinia. Tulokset on esitetty taulukossa 4.

Kokeillut yhdisteet olivat seuraavat (yhdisteiden 1-23 nimet ovat sivuilla 28-29): 47 . 6-^.3-( N-isopropyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )propoksi7-karbostyriili 48. l-metyyli-S-^J-iN-butyyli-sykloheksyyliaminokarbonyylDpro-poksi/karbostyriili 49. 6-£3-(N-oktyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7kar-bostyriili 50. 6-A3-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi/kar-bostyriili 69300 43 51. 6-Z-3- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli ) propoks i7- 3,4-dihydrokarbostyriili 52 . 6 — Z!3— (N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )propoksi?-karbostyriili 53. 6-Z_3-(N-etyyli-N-sykloheksyylimetyyliaminokarbonyyli) propoks i7karbos tyrii li 5 4. l-allyyli-6-/.6-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )heksyyli-oksi7karbos tyrii li 55. 6-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyylimetoksi)karbo-styriili 56. 6-/3-(N-butyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )propoksi_7-karbostyriili 57 . 6-f3-/_N-sykloheksyyli-N-(2-fenyylimetyyli)aminokarbonyyli?-propoksi] karbostyriili 5 8 . 6-/.3- (N-propyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7-karbostyriili 5 9. 7-Z_3- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )propoksi_7-3, 4-dihydrokarbostyriili 60. l-metyyli-6-/_3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli )-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 61. 6-Z_3-(N-metyyli-N-syklopropyyliaminokarbonyy li) propoks i/-karbostyriili 62. 6- {3-ZJtf-sykloheksyyli-N-(2-3'4'-dimetoksifenyylietyyli)-aminokarbonyyli/propoksi]karbostyriili 63. 6-/]3-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli ) propoks 17-karbostyriili 64. 6-£3-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7-karbostyriili 65. 6- f3-/N-(2-kloorisykloheksyyli)-N-sykloheksyylimetyyliamino-karbonyyli/propoks i]karbostyriili 66. 6-£3-(N-heksyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7-karbostyriili 67 . l-bentsyyli-6-/_3- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoks i7 karbostyriili 68. 8-bentsyylioksi-5-L3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbo-nyyli)propoks£7-3,4-dihydrokarbostyriili 69300 69. 6-/3-/31-(3-metyylibutyyli)-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7-propoksi^ karbostyriili 70. 6-/5-(N-butyyli-N-sykloheksyylimetyyliaminokarbonyyli)-propoksi/karbostyriili 71. 6-/3-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)pentyylioksi?-karbostyriili 72. 6-/5-(N-pentyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi/-karbostyriili 73. 6-/7-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)etoksi7karbo-styriili 74. 6-/5-(2,4-dimetoksianilinokarbonyyli)propoksi/karbostyriili 7 5 . 6-/5"- (N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli) butoksi7karbostyriili

II

Taulukko H

69300 vs

Koe- Koeyhdisteen konsentraatio liuoksessa yhdiste ---?-0-η-5-ö—

no. 10 M 10 M 10 M 10 M 10 M 10~aM

1 - 97.1 93.1 80.3 56.3 15.1 2 - 96.7 93.4 73.4 60.8 12.7 3 - 98.5 95.5 88.4 61.1 13.4 4 - 99.2 78.1 24.7 6 - 96.8 81.6 68.8 45.5 17.1 8 - 92.1 77.8 48.9 19.1 9 100.0 89.5 52.2 16.6 12 - 89.9 57.7 33.3 4.5 13 96.7 93.4 71.7 26.7 14 - 96.5 86.1 33.7 10.1 15 - 90.2 83.6 52.2 25.0 16 - 80.5 87.5 79.3 22.3 7.1 18 - 99.8 88.4 56.4 41.7 20.2 20 - 96.4 75.2 28.5 12.6 9.7 21 - 98.1 95.9 72.7 38.1 6.9 22 - 98.6 94.8 89.5 77.7 66.1 23 - 100.0 98.1 75.3 38.6 47 - 97.6 94.0 79.1 51.3 22.7 48 - 89.4 46.5 18.2 20.1 11.1 49 - 82.8 49.7 5.3 50 - 96.7 93.4 86.7 53.2 8.3 51 - 18.7 4.0 12.3 8.2 52 - 95.3 82.0 47.1 6.6 53 - 85.5 70.6 31.0 54 - 69. 38.4 9.8 55 - 76.8 31.3 - 56 - 100.0 91.0 41.3 21.9 17.0 57 - 100.0 94.6 71.8 57.8 45.5 58 - 98.3 95.5 90.8 70.2 37.8 59 - 74.2 21.4 5.7 3.2 60 97.3 74.7 30.7 6.7

Taulukko 4 (jatkoa) 46 69300

Koe- Koeyhdisteen konsentraatio liuoksessa yhdiste —^-3^-3£-^--g- no- 10_M 10 M 10 M 10 / M 10 8 M 10 61 - 83.7 40.7 0 - - 62 - 100.0 94.4 79.7 65.4 63.4 63 - 95.5 93.8 86.7 71.0 32.0 64 - 98.3 93.3 87.8 77.6 69.1 65 - 97.4 68.1 24.2 66 72.7 45.3 41.9 10.4 67 - 87.4 50.3 15.0 68 - 74.7 50.6 6.1 69 - 94.5 76.8 30.5 VO - 95.1 83.7 35.2 11.7 14.4 71 - 99.9 87.7 41.5 72 80.1 55.8 40.1 11.4 73 - 96.0 71.7 27.8 2.6 74 81.4 41.2 11.3 75 - 98.1 95.9 72.7 38.1 6.9

TeofylliiniX^ 78.1 45.6 1.2 0 • · . X )

Papaveriim 100.0 99.8 91.4 57.3 l-metyyli-3- isobutyylir 98.5 85.7 67.4 3.2

ksantiiniX

I. __ x)

Vertailuyhdisteitä 69300 47

Akuuttisen toksisuuden koestus

Kokeiltavia yhdisteitä annettiin suun kautta hiirille ja mää-ritettiin yhdisteiden LD^-arvot (mg/kg). Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 5.

Taulukko 5 LD^q (mg) j

Koeyhdiste Uroshiiri

Anto suun kautta 1 > 1000 2 > 1000 3 > 1000 4 > 1000 5 > 1000 Tämän keksinnön ^ ^ 1000 yhdisteitä -— 7 > 1000 8 > 1000 9 > 1000 10 > 1000 11 > 1000 48 ' '69300

Taulukko 5 (jatkuu) 12 > 10Ö0 ___________________________________ 13 > 1000 14 > 1000 13 > 1000 16 > 1000 17 > 1000 Tämän keksinnön 18 1000 yhdisteitä _ 19 > 1000 20 > 1000 21 > 1000 22 > 1000 23 > 1000 24 > 1000 25 > 1000 ~ · 26 > 1000 Tunnettuja yhdisteitä -- 800 27 i 1000 I i '

Taulukko 5 (jatkuu) 49 69300 28 > 1000 29 > 1000 30 > 1000 900 31 ) 1000 32 > 1000 33 > 1000 34 > 1000

Tunnettuja 750 yhdisteitä 35 5 1000 36 > 1000 9 00

37 I

1000 800 38 1 1000 39 > 1000 500 40 800 500 41 f 800 400 42 ; 600 ----- -- T~~ — 50

Taulukko 5 (jatkuu) 69 300 500 43 ί 700 500

Tunnettuja 44 j yhdisteitä 600 500 45 ( 800

Farmakologisten tietojen tarkastelu

Cl) Taulukkojen 1-3 tulokset osoittavat, että tämän keksinnön yhdisteiden verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus on yhtä suuri tai suurempi kuin tunnettujen karboksi-tai esterokarbostyriilijohdannaisten vastaava vaikutus ja silti tämän keksinnön yhdisteiden mainitun vaikutuksen kestoaika on paljon pitempi kuin tunnettujen johdannaisten vaikutuksen kestoaika.

On myös havaittu, että tämän keksinnön yhdisteiden verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus on paljon parempi kuin tunnettujen amidokarbostyriili-johdannaisten ja aspiriinin vastaava vaikutus.

(2) Taulukon ^ tulokset osoittavat, että tämän keksinnön yhdisteet on paljon voimakkaampia fosfodiesteraasi-ahtautusvai-kutuksen suhteen kuin tunnettu l-metyyli-3-isobutyyliksantiini vaikutuksen ollessa yhtä voimakas tai voimakkaampi kuin papaverii-nilla, niiden vastustaessa myös selektiivisesti syklisen AMP-fosfodiesteraasin vaikutusta.

Seuraavassa on esitetty eräitä viite-esimerkkejä yhdisteiden valmistamiseksi, joita käytetään lähtöaineena tämän keksinnön yhdisteitä valmistettaessa.

Viite-esimerkki 1 2H grammaa 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä suspen-doidaan 200 ml:aan etikkahappoa ja 300 ml:aan kloroformia. Tämän suspension lämpötila säädetään 40-50°C:seen ja sitten siihen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 36 ml sulfuryylikloridia, minkä 51 69300 jälkeen sekoitetaan tunnin ajan samassa lämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan jääveteen ja sakka suodatetaan erilleen. Tämä tuote kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 20 g 5-hydrok-si-6,8-dikloori-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, levymäisinä kiteinä, joiden sulamispiste on 246-248°C.

Viite-esimerkki 2 20 grammaa 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä suspen-doidaan 100 ml:aan etikkahappoa ja 200 ml:aan kloroformia, ja kun tämän suspension lämpötila on säädetty välille 40-50°C, mainittuun suspensioon lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 28 ml sulfuryylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan samassa lämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan jääveteen ja sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanolista, minkä seurauksena saadaan 3,5 g 6-hydroksi-5,7,8-trikloori-3,4-dihydro-karbostyriilia värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 251°C (hajoten).

Viite-esimerkki 3 24 grammaa 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 2QQ ml:aan etikkahappoa ja 200 ml:aan kloroformia, ja sen jälkeen kun tämän lämpötila on säädetty välille 40-50°C, mainittuun liuokseen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 36 ml sulfuryylikloridia, ja seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan samassa lämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan jääveteen ja sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 25 g 8-hydroksi-5,6,7-trikloori-3,4-dihydrokarbosyriiliä valkeina, jauhemaisina kiteinä. Sulamispiste: 267-269°C (hajoten).

Viite-esimerkit 4-5

Samalla tavalla kuin edellä viite-esimerkkien 1-3 yhteydessä on esitetty saadaan seuraavia yhdisteitä.

Viite-esimerkki Yhdiste Kiteinen Sulamis piste _ _ _ (°C) 4 5-hydroksi-8-bromi-3,4- värittömiä, 212-213,5 dihydrobarbosty riili neulamaisia (hajoten) kiteitä 5 6-hydroksi-5-kloorikarbo- värittömiä 307,5 - styriili kiteitä 308,5 69300 52

Viite-esimerkki 6

Liuokseen, jossa on 4,5 g 5-hydroksi-8-bromi-3,4-dihydro-karbostyriiliä 100 ml:ssa etanolia lisätään 3,8 g etyylibromiase-taattia ja 3,8 g kaliumkarbonaattia, ja seosta.sekoitetaan^kiehuttaen 4 tuntia. Reaktioliuos kaadetaan jääveteen ja sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 3,8 g värittömiä, nealamaisia 5-etoksikarbonyylimetoksi-8-bromi-3,4-dihydrokarbokstyriilikiteitä, sp. 215-216°C.

Viite-esimerkit 7-13

Noudattamalla edellä mainitun viite-esimerkin 6 menetelmää saadaan seuraavia yhdisteitä.

Viite-esimerkki _no__ 7 5-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-8-bromi- Värittömiä, 161- 3.4- dihydrokarbo-syriili suomumaisia 161,5 8 5-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-8-jodi- värittömiä, 171,5- 3.4- dihydrokarbosyriili neulamaisia 172 kiteitä 9 5-(3-etdksikarbonyylipropoksi)-6,8-di- " 164- jodi-3,4-dihydrokarbostyriili 164,5 10 5-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-6,8-di- " 146- kloori-3,4-dihydrokarbostyriili 147,5 11 5-kloori-6-etoksikarbonyylimetoksi- " 247- karbostyriili 248 12 5-kloori-6-(3-metoksikarbonyylipro- värittömiä, 208,5- poksi)karbostyriili suomumaisia 209 13 8-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-5,6,7- värittömiä, 142 - trikloori-3,4-dihydrokarbostyriili neulanaisia 143 kiteitä

Viite-esimerkki 14 3,6 grammaa 5-etoksikarbonyylimetoksi-8-bromi-3,4-dihydro-karbostyriiliä liuotetaan 150 ml:aan etanolia, ja tähän liuokseen lisätään 50 ml vesiliuosta, jossa on 5 g kaliumhydroksidia, ja seosta kiehutetaan 5 tuntia. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan veteen ja tehdään sitten happameksi suolahapolla. Sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saadaan 2,5 g 5-karboksimetoksi-8-bromi-3,4-di-hydrokarbosyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, sp. 255-256°C (hajoten).

69300 53

Viite-esimerkit 15-21

Viite-esimerkin 14 mukaisella menetelmällä saadaan seuraa- via yhdisteitä.

Viite-esimerkki _no._ 15 5-(3-karboksipropoksi)-8-bromi- värittömiä 226 - 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä 227,5 16 5-(3-karboksipropoksi)-8-jodi- " 233 - 3.4- dihydrokarbostyriili 234 (hajoten) 17 5-(3-karboksipropoksi)-6,8-di- " 202,5 - jodi-3,4-dihydrokarbostyriili 203,5 (hajoten) 18 5-(3-karboksipropoksi)-6,8-di- " 203,5 - kloori-3,4-dihydrokarbostyriili 204,5 19 6-karboksimetoksi-5-kioori- värittömiä, 320 tai karbostyriili neulamaisia suurempi kiteitä 20 6-(3-karboksipropoks i)-5-kloori- " 251 - karbostyriili 253 21 8-(3-karboksipropoksi)-5,6,7- värittömiä 203 - trxkloori-3,4-dihydrokarbo- kiteitä 205 styriili

Viite-esimerkki 22 17 grammaa p-metyyliaminofenolia, 20 ml trietyyliamiinia ja 9 g 5-prosenttista rodium-alumiinioksidia lisätään 200 ml:aan metanolia ja seosta ravistellaan hydraamista varten 60-70°C:n lämpötilassa ja 3-4 atm:n vetypaineessa 16 tuntia. Reaktion jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja emäliuos konsentroidaan ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännökseen lisätään 500 ml kloroformia ja 200 ml 5-prosenttista Na0H:n vesiliuosta. Nesteen eroittamisen jälkeen kloroformikerros pestään vedellä ja konsentroidaan, ja jäännöstä tislataan edelleen vakuumissa. Näin käsitellen saadaan 11 g 4-metyyliaminosykloheksanolia, jonka kiehumispiste on 123-129°C (22 mm Hg).

Viite-esimerkki 23 19 grammaa 2-aminosykloheksanolia, 20 g isopropyylijodidia ja 15 g kaliumkarbonaattia lisätään 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan 80-90°C:ssa 20 tuntia. Reaktion jälkeen liuos konsentroidaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä ja kuivataan sitten vedettömällä natriumsulfaatilla 69300 54 (Na^SO^). Kun kuivausaine on suodatettu pois, emäneste konsentroidaan ja jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen etanolista, minkä seurauksena saadaan 8 g 2-iso-propyyliaminosykloheksanolia värittöminä kiteinä, sp. 54-55°C.

Viite-esimerkki 24 26 millilitraa N-metyylisykloheksyyliamiinia lisätään 400 ml:aan etyyliasetaattia, ja sitten mainittuun liuokseen lisätään samanaikaisesti, tiputtamalla, ulkopuolelta jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen ja pitämällä sisälämpötila välillä 1Q-20°C, 25 ml 4-klooributyryylikloridia ja 33,5 ml trietyyliamiinia. Tämä tiputtamalla tapahtuvaan lisäykseen käytetään aikaa 20 minuuttia, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktion jälkeen reaktioliuokseen lisätään vettä, ja nesteen eroittamisen jälkeen orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella (^CO^in vesiliuos), 10-prosentti-sella suolahapolla ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivataan vedettömällä Na2S0^:lla. Natriumsulfaatti suodatetaan pois ja emäliuos konsentroidaan ja sitten tislataan vakuumissa, jolloin saadaan värittömänä nesteenä 41,5 g N-(4-klooributyryyli)-N-metyylisykloheksyyliamiinia, jonka kiehumispiste on 133-136°C (2 mmHg).

Tämän jälkeen tämän keksinnön yhdisteiden valmistusmenetelmää selostetaan esimerkein.

Esimerkki 1 2,5 grammaa 5-(3-karboksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 2,0 ml N-metyylimorfoliinia lisätään 200 ml:aan metyleeniklori-dia, ja sitten mainittuun liuokseen lisätään tiputtamalla 1,0 ml metyyliklooriformiaattia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä pitämällä sisälämpötila välillä 10-20°C. Tämän tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten lisätään 1,3 ml N-etyy-lianiliinia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 4 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktion jälkeen reaktioliuokseen lisätään vettä, ja nesteen eroittamisen jälkeen orgaaninen kerros laimealla Na0H:n vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivataan vedettömällä Na2S04:lla. Kun epäorgaani- 69300 55 nen aine on suodatettu pois, emäliuos konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, minkä seurauksena saadaan 2,6 g 5-^2-(N-etyylianiliinokarbonyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbosty-riiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, sp. 179,5-180,5°C.

Esimerkki 2 2.5 grammaa 6-(3-karboksi)propoksikarbostyriiliä ja 1,8 ml pyridiiniä lisätään 50 ml:aan tetrahydrofuraania, ja sitten mainittuun liuokseen lisätään tiputtamalla 1,0 ml metyylibromiformiaat-tia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä pitämällä sisälämpötila välillä 5-15°C lisäyksen jälkeen, seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten lisätään 1,2 g N-metyylisykloheksyyliamiinia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia. Reaktioliuos kaadetaan 200 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuos-ta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen kloroformi-etanoli-seok-sesta, jolloin saadaan 2,3 g 6-(3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliamino-karbonyyliipropoksi^karbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sp. on 184,5-186°C.

Esimerkki 3 2.5 grammaa 6-(3-karboksi)propoksi-3, 4-dihydrokarbosyriiliä ja 1,4 g kaliumkarbonaattia lisätään 50 ml:aan dimetyyliformami-dia, ja sitten mainittuun liuokseen lisätään tiputtamalla 1,1 ml isobutyyliklooriformiaattia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä pitämällä sisälämpötila välillä 10-20°C. Mainitun tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan edelleen 30-40°C:ssa 1,5 tuntia ja sitten lisätään 1,4 g N-allyyli-sykloheksyyliamiinia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan 200 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä, ja saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen etyyli-asetaatti-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan 2,7 g värittömiä , neulamaisia 6-^3-(N-allyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili-kiteitä, joiden sulamispiste on 10 5-10 7°C.

56 69300

Esimerkki 4 2,5 grammaa 6-(3-karboksi)propoksi-3,4-dihydrokarbosty-riiliä ja 1,6 ml trietyyliamiinia lisätään 200 ml:aan etyyliasetaattia, ja sitten tähän liuokseen lisätään tiputtamalla 1,0 ml etyyliklooriformiaattia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä pitämällä sisälämpötila välillä 10-20°C. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 1,1 ml N-metyylianiliinia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia. Reaktioliuokseen lisätään vettä, ja nesteen eroittamisen jälkeen orgaaninen kerros pestään Na0H:n laimealla vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivataan vedettömällä Na2S04:lla. Kun epäorgaaninen aine on suodatettu pois, emäliuos konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan 2,2 g 6-/3-(N-metyylianiliinokarbonyyli)propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, sp. 129,5-131,5°C.

Esimerkit 5-68

Alla olevassa taulukossa 6 esitettyjä yhdisteitä saadaan samanlaisella esimerkkien 1-4 mukaisella menetelmällä.

69300 57 , imi .2 i ^ m co i cv ιο ^ E a» m · i—i rH · o-

fl -H ^ tO rH LO rH rH CVI OJ rH

d “j u to h h r~- CO Ά --1 rH ™ ^ d 0 :d iOj "rl £ "ä iti ä ·2

g :0 Ή :rtf :θ a stJ

1 ti .3 .S tili! 3 ΐ i S 3 3 ϋ 2 §Z'ä 'ffä___

OJ

tn o

II

m tn en o m oj m td tn tn m to o o n i i i 0 x ------ 1 \7 o * 0 0 0 0

O r.—9 rH

o / s o i(' tn tn __

Jn \=( I

Tl (/ j C to. to to to o i> S -h md d

njrl μ Μ I

I i—i m o m

J- ^Oj (U TJ - - -rH

_> ,¾ -H ” ' O M

o) m n m m 0 "§8 '3 n id I -d -H ,Μ QJ id m

ro E m C

S

.¾ e o 3

n ·!-> LO to LO LO

4-> 4->

•H QJ

il ® d -h m co m rt)

•H

^ LO CD C~- CO

S 6

•H G

CO

_ tn_____ 58 69300 I LO LO I LT\ 10 co I to i 10 I ιλ i co lo cm ih • h cm co H cn · cjc cm

CD CM I—I I—I CO '—C »H /H C I—I H rl O CM

rH CM CO t—) CTc Oc CM

CM r—t I—I I—( rH I—I CM

•d« '1 m *J-3 •I‘3 -m ä-JU 'ä-Sad

•gi t = ¢-3.¾ = s I-S

'a! t-£$ Sis ' g g £ > ^ § S 5 __L_________> C.____ to to K trj o o to to

O LO CM to CM

3 CM O OJ o +J O CD —

ft I I I I

·( ) 1 - I i. - I - ---- - ' - --- ' .......— -...... - I 0 0 0 0 ¢) 0 0

to rH I—I I—I rH

, g I-*3 •Η iq ra

Ora ·Η

B Q ra G

3 3 S 8 λ ra irs m co cd co co co

CT» O H cm to -rf- LO

I—I I—I I—f I—( <—I I—( I________ 69300 59 1_ίΛ ✓-%

I I Η- lt> ΙΟ ILO to- i S

vo 00 00 f—I O 00 vo £ .

H- H- CVI H VO H OOH HOj VO H trv VO .X

T^-h 00 CO O O 00 VO OJ „3 r—| I—I rH Ή OJ r—I C\j x n-/ la aa g 1» las = so h ^ :§ h sää = =

•tf B +j +-> »d p -p tn +j ijm.tJ

1|3 -tip ip I-hö g S-H :¾ <1) H :¾ p -tj i| <§ T) > C ^___>ΗΛ< > 5 ,3 > G M____ n I a to> \ / _

® Γ K O r X K

o -

I I

/-N ... - . - - ---- 1 —1 * " ! 0 Q 0 0 0 y 1 1_______:r_-

H

ro» κ> κ>, κλ K\ κλ to, h---------- '3 ti s 8 3 r g to SI_____

VO VO VO VO VO VO VO

VO f— 00 ΟΊ O H CVJ

rH H H H Ovi O.l OJ

69300 60

I IP, I LP I

*—s , * I ip rH LPH I C\J IP CT>

lp 4D · Η · CP CO tp · MD

•3" r—j O (J^ t—ί (Τ' i—( CP rH ,—i CM Γ <—i

iHC\J*r-iO (M CO IP MD

CM J2 Ή rH H CM H

N-/

^ ^ ϊπ3 «h 'fy :r0 *H

E- (d d ·Η e ifl ä -H

:0 ·Η aö :0 m -rtf :0 ·Η :r0 :0 Ώ ¢1.¾ ζ-^.ti isis gfl js £32 *ö|s tm TO ρ·Η :rd α> ·Η ?Ρ Ρ -ri :<tf 1> ·<Η > £ Αί > £ Αί >ΜΛΙ > ___

tP

m

O

CP

CM LP

κ to tP κ kk

3 OK (M

3 ^ O O

ΐ__:__:____:— •r~>

1 ζ/ 0 0 0 Q

kk M 00

CP *^· H" H" CP CP

K 8 QJ Ό _ _ - : *rH — *” d en w d £ 8

MD OO MD MD MD MD

[P T}- LP MD C 00

CM (ΛΙ CO CM CM CM

____I___ 69300 61

I LO. to» I I

• · I LT\ I O LOO I H LO tO I CT> LOC'-

C~- VO · fO CO * tO CO ’ H

ς}· H CT>H 00 C\J O H H (M C— rH LO ι I

t— LO OJ 00 LO OO Ή

τ—I r—I C\] r—I Ον] ί—I H

•d cn ι is 'HH dl

d 3 -μ |tp <L> -H > C X

to ϊ ί ^ o r^'ii \k / o < r tc cm - o o ii ι 1 I Q Q Q 0 0 03 o o •d ijj to to to to to to to

H

(/) 0 3 (/) CO r •H “ “ """

O

VO VO VO M3 M3 M3 M3 CT\ O H CM ^ ^ C\J t·^ ΚΛ KN frv 62 69300

ΙΓ\ in I tr\ I

ΙΟ I n irv ίο- ι k\ to c\j ir-

CO -CM Lf\ · rj- O

CTir-1 fOr-l CM CM VO CM (HrH r-l CM VO CM

LTV C\l KN ΙΠ «3- O

H H CM C\J rH CM CM

•g m 112 '3 ο -μ »TJ 0) -H > C Λί ΝΛ Γ<Λ α o Γ<Λ

CM CM

m k k K x k o tu o 3 ^ o

3 I I I

t-------- •r~) j o ,o .o ,¾ o 6 a

H 1 1 O

fr\ ΚΛ to Γ<Λ -Tf f<~\ t<~\

W .L

' § $ 3 t 8 .§ = = = = I 3 = o · .5 ω VO VO VO M3 CO LPi LPi

vO l'- 00 CTi O r-( CM

Ι<Λ t'T', K> C°> -vl· ^ __I______ 69300 63 lt\ I ir\ • * I rd I LC\ 'd I Lf\ I CM C LO d I td dA CM G d- d · Ο ΚΊ

en I—I fco CM ij I—1 I—I rH CM q C\I CM i—I i—I

CM CM o t .m O KO

I—I CM I—ϊ I—< CM d CM (—I

d a ,C ^ '__' ------^-- d) ε ^

fd :rd cri d in rM

•d -H :d -H :d :d :d -H Q) Ο ·Η .5 ω -d ω -d-d -d w X 0) m •Ο ·Η .d d-d 6 co g "d C C Ή -d :d -d :0 d :d :0 -d :d :0 d :d = d -h d E -d -d g -d *d :d -d -d E -d a) d x •d 5> 0) P 3 -H -d ε-d -d d ή H-d d -d -π ε o -d >i d

d (l)d d Q -d d > -d d 3 -d d:d-H

L> c—I ,Y jdd-d :dCU‘d cÖCU-d > +J CA

> ω Y >HX > C M_________ _ ΙΓΝ Q a ΓΛ γ<μ h cm a a a a a Y CO CO o

Id 1 1 1 ·(—) ______ -,---

I'M

co a ^ co

CM

3 0 0 os I Q 0 VO ΚΛ do KO I—I rd 'k · -d eg -d ω Μ O I d O | CD a to <D TO w ^ -d -d - = Y -d ·Η q en O cn q cn Oco •Η ω O -d CO o ifl C ΧΌ WC X T) γ a> . <5 -d y a! . r3 -q >< C a en Vexien

LT\ LTO LTi LTV VO VO

re -I- Ld Ό r— CO

-M- M- -?· d- Ή" 64 69300

LP* LTs LT\ LP. I

I CM I H IO I H* I I c\i in

rH i—I rH CO in rH · C\J

CO rH O rH CM CM rH <—| rH rH rH O

O rH O CO n rH en

rH i—( CM rH rH rH

:ttl -H

ä-a

:0 S:nJ

|j 1·Η H H J) ly 3 -H :td O) -H > C ^

te-, rr\ (T

KK K

O O O

CM CM

K ^ K

Q it o 0,1 lt\ O

§ K\ K o,i K K oj

£ K CM K KO CM K

-μ O O 0^00

ns I | I I I I

I—> V-/________ ______________ _________________ _

CD

rn r n | K o o 3 o o ^'0 0 0 0 tC\ KO KN r<o M3 M3 -¾ ^ v« i t: s |-ä "88 ' |3

W C ^ -H y S

§ g « » s e

CO CO M3 M3 M3 M3 MD

(Τ' O rH CM tT -ς}- ITS

LP\ LPs LTi UO LPv LT

_I-------

II

6 5 69300

I LO

LO C— I LO I CO I ΓΜ I ΙΟ I (M I O

• H to f— 'd' CT\ LO CO

ri* (—( tO OJ LO r—I <—ft—I tO I—( O t—I 00 I—I

H tO C— "3- CTi LO LO

I—I CM I—| r—I r-t I—I I—I

φ

:it) -H

•g-S

5 IS

d Η Φ 9 3 -H :<T3 0) ·Η > CM _____

LO IO

to 'o to x x

X X X X si ( .1 CM

o o o o o

I II II

zs zs •Γ") '’

w O

j 0 rr/ 0 0 ^ Φ tfl ---------------- H-- to H H to to to to

I co I

•d % -53 £8 « -K 8 φ x to φ x

•S W M ^ ’tO

co c M co G

2 _£§_____

t> CD 00 CO 00 CD CO

Φ f- CO O r-H CJ

LO LO LO LO CO VO ' 0

_______L

69300 66 ιο I m in it> I to c— ( OJ I ΙΛ i to ^ -vt- · LPv tO O Ή ΙΛΗ CO H ΦγΙ Cn H OH OJ ,Η 'ί- -tf· LP CM O Ή

H i—I H i—I (—I H

nj :<Ö :t0 :rd H -d -d _ •d w e E cd E -H _ . :P :rti :θ H :cd

•Ό 3J :rfl = = = -H H H en -M

H g -H H -H -M H H

H <3 -H ‘d 01 -d h <D

H rH Q) in -P g +J

S-I d +j Md H :d O -H

«e -y > & S

> C X______ ΝΛ tO tO ro td td td td O O O o

Tf LP fO

LPv LO H (M OI OI

'-n td td td td td td 3 CM CvJ o o o o d o o ^ — — —-

p I I I III

rtf ·,—) -—/

CD

I O 0 Q 0 0 0 to to to to to ro 8 -¾ a £8 CO <U T3 co = = - = = Si ή '3 -¾ ω CO 10 c I as VO VO VO VO VO -o

to *i- !/v VO t TO

VO O VO VO VO VO

______ 69300 67

Esimerkki 69 2,5 grammaa 6-(3-karboksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,6 ml trietyyliamiinia lisätään 150 ml:aan dimetyyliformamidia, ja seokseen lisätään edelleen tiputtamalla 1,3 ml isobutyylikloori-formiaattia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä pitämällä sisälämpötila välillä 10-20°C. Tämän tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, lisätään 1,3 ml sykloheksyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen tunnin ajan. Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan noin litraan vettä ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut kiteet kuivataan ja kiteytetään uudelleen klorofor-mi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan 3,0 g 6-(3-^"N-(syklo-heksyylimetyyli)aminokarbonyylij?propoksi)-3 ,ä-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sp. on 170-172°C.

Esimerkit 70-72

Taulukossa 7 esitettyjä yhdisteitä saadaan samanlaisella esimerkin 69 mukaisella menetelmällä.

68 6°300 $ , in -H uv.o I '7' I if' CL, · C- m C" <o - r H cn ,-c r< > r-i 1g s h a 3°- 00 rd

*nj *H

^ -g.2 Q rO 3 :rd =

3 PEP

s p Ώ ·Η CD · P ,—I Q) q J-ι a p

H :rd φ -P

_^ > c >: __ ------.

9 ·» . I—] I J

1 i ° % f !

^ o n-M K

E-7 o / \ r IX! r3

* I fe: r\j rn rj I

- \ / K K U5 I S

C /={ O O — O O — O

m w /) a: // o / —---------- o/ G .H tn rn

h § I

3-5 -§

I rl -μ I

J· '5) M [/) - 10

> <D O - -P

W -% τ3 ο ω π Ch o W '-i CO o DO -8 cn y Ό

I -d -H CO '73 -H

00 e co. ,* ;g S

_ Ip___ Ή ω . ο ή ™

So ο- ιχ- c- c tn 69300 69

Esimerkki 73 1.3 grammaa 5-(3-karboksi-2-metyylipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 0,8 ml trietyyliamiinia lisätään 50 ml:aan DMF:a, ja seokseen lisätään tiputtamalla 0,65 ml isobutyyliklooriformiaat-tia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen sisälämpötilan ollessa 0-10°C. Tämän tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, lisätään tiputtamalla 0,7 g N-etyylisykloheksyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan 200 mlraan kloroformia, pestään laimealla suolahapolla, K^CO^in vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivataan vedettömällä Na2S04rlla. Kun epäorgaaninen aine on suodatettu pois, emäliuos konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen ligroiini-bentseeni-seoksesta, jolloin saadaan 0,8 g 5-£3- (N-sykloheksyy li-N-etyyliaininokarbonyyli )-2-metyyli-propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, sp. 114-115,5°C.

Esimerkki 74 1.3 grammaa 6-(3-karboksi-2-metyylipropoksi)-karbostyriiliä ja 0,8 ml trietyyliamiinia lisätään 50 mlraan DM F:a, ja annetaan liueta, ja tähän liuokseen lisätään tiputtamalla 0,65 ml isobutyyli-klooriformiaattia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen.

Sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten siihen lisätään tiputtamalla 0,8 ml N-metyyli-2-metyylisykloheksyyliamiinia , minkä jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan 300 mlraan kloroformia, pestään laimealla suolahapolla, laimealla :n vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivataan vedettömällä Na2S0^:lla. Kun epäorgaaninen aine on suodatettu pois, jäännös kiteytetään uudelleen bentseeni-ligroiiniseok-sesta, minkä seurauksena saadaan 0,4 g värittömiä, neulamaisia 6 - ( 3-^N-metyyli-N- (2-metyylisykloheksyyli )aminokarbonyylij?-2-metyy-lipropoksi)karbostyriili-kiteitä, joiden sulamispiste on 146-149°C.

Esimerkki 75 2,6 grammaa l-metyyli-6-(3-karboksipropoksi)-3,4-dinydro-karbostyrilliä ja 1,8 ml pyridiinia lisätään 50 mlraan tetrahydro- 7 0 69300 furaania, ja sitten tähän liuokseen lisätään tiputtamalla ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 1,0 ml metyylibromiformiaat-tia pitämällä sisälämpötila välillä 5-15°C. Tämän tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, lisätään 1,2 g N-metyyli-sykloheksyy1iamiinia ja sekoitetaan edelleen 3 tuntia. Reaktioneste kaadetaan 200 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Nain saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen ligroiinista, jolloin saadaan 2,1 g l-metyyli-6-/3-(N-syklo-heksyyli)-N-metyyliaminokarbonyylipropoksi^-3,4-dihydrokarbosty-riilia värittöminä, neulamaisina kiteinä, sp. 104,5-106,5°C.

Esimerkki 76 2.6 grammaa 6-(3-karboksi-2-metyylipropoksi)karbostyriiliä ja 1,4 g kaliumkarbonaattia lisätään 50 ml:aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 1,1 ml isobutyyliklooriformiaat-tia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä pitämällä sisälämpötila välillä 10-20°C. Tämän tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 30-40°C:ssa 2 tuntia ja sitten lisätään 1,6 ml N-metyyli-2-metyylisykloheksyyliamiinia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktio-liuos kaadetaan 200 mitään kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen bentseeniligroiini-seoksesta, jolloin saadaan 0,9 g 6-(3-/N-metyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)-aminokarbo-nyyli?-2-metyylipropoksi)karbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, sp. 146-149°C.

Esimerkki 77 2.6 grammaa 5-(3-karboksi-2-metyylipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 1,6 ml trietyyliamiinia lisätään 200 mitään etyyliasetaattia, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 1,0 ml etyyli-klooriformiaattia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä pitämällä sisälämpötila välillä 10-20°C. Sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, lisätään 1,4 g N-etyy-lisykloheksyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen 1,5 tuntia. Reaktio-liuos kaadetaan veteen nesteen eroittamiseksi, ja orgaaninen kerros 69300 pestään laimealla NaOikn vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivataan vedettömällä N a 2 S ΰ ^:11a. Kun epäorgaaninen aine on suodatettu pois, emäliuos konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen ligroiinibentseeni-seoksesta, jolloin saadaan 1,1 g 5-^3-(N-sykloheksyyli-N-etyyli-aminoxarbonyyli)-2-metyylipropoks47-3,4-dihydrokarbostyrilliä värittöminä , neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 114-115,S°C.

Esimerkit 78-105

Alla olevassa taulukossa 8 esitettyjä yhdisteitä saadaan samoin reaktioin, joita on käytetty esimerkeissä 73-77.

_______ ________________ _______ 69300 72 . 1 I cr: i n ir> <\j "a « <n '* S m _ 'O W U3 rH Hn JM rj I CO 00 H-

3-HOU CM H

00 (¾^

H :nj -H

C I :3 t-Ά 0 S -H :3 :0 a :(¾

Cj 3 > -H -M e +J

•HO 0 :3 -H 4-j r3 -rH

Φ -H H 4J 0) τΙ H 3

t; 2 3 Η -H 3 -H

vi 3 2P 0 -Γ1 :id 0ri ir\ os x x x vj- c\j χ “ -S 8

A A

·*!· m 1H j o o os « AA~o A/-0 X \/ ^ Ύ ^ » --------- 3 0 Ö rH o —

-I C <M

^ ^ X

H tB* ° 8 ° 7—4. ^ 33 1

— / ' H OS --o cg tes I

κΛΚ(κ-οί ή te = χ χ os — o \ / ^ o o — o 3 M a™ £^/ .2 c> --------- <\l

X

o ft

rH X

« x at o

O

X

o

'O

•H C

2.3 4J .p IT\ LO LT> •Η φ Λ ^ 0 3 -Η ω

7) td ID

6 .

0) o co σ·. o

Sc c— o- co

W -H

_______________L

7 3 6 ° 3 O O

i 'T. i o I "j i S t eri -.^cj CO '1 --t cd o "r ’ Τ' kO I-+ (·> CV .H r\l 0' —1 ·π C- C\) o rl CO cv H ICN rrt 3- ^ H C\J <\J I-· ^ <'i ^ '--/ rd d 3 *d ·Ή -H cd Ή p ω :rd to -H (n

6 Ή ·γ3 ·η p -rH

:0 d =d fc d :d . :Ö d r(d liSti = ·Ό E +-> +j g -4-1 - 1

f Hj-rl -p 3 -H -μ d -H

'3 H Φ P E CD -H H CD

fj 3¾ -(3 0+-1 ^ 3 D

+2 Ti h 3 -rH ‘d a) -r+ > e y, d my > e y.___ LTv ^

33 K X X I X X

(V

o "5 3 +-> cd •r—)

CO

g Π

<o ro to X I

j3 S X X o

S ^ r? ^ ö /-V° CV

S f) s f 18 Lii f T =£j s

Cvi tn ^ ro i Xl

XX “ z c\j X - X

o—o o—o o

1 1 T

(e x x x x x

U-. IT\ LP\ LTC CTv CTN

r-l (M ί<Λ -1- ΙΟ O

a) eo oo co oo x _;_J____l_ 7 4 60300 uv "P I il I 'r- Ä ' T I HV I <M UV·.*- u\^ O ^ - i—« C— * <M · '1* f- CM .ZL O Cv; CM CV OH C\J H Hh

O r- H *.0 '.M -T

0 J ^—< O ] CM r~1 iH rH

:qj -3 •h ω :θ jjj :n3

M § -H *r4 rH <D U 3 -H 0) -H

> G ________

32 K S t5 K X

o 33 3: o o o V«.

XV § :-v 1 il

^ K {M K _ r V

3 O O O 43 x ; 3 O CO O O C\l 1 > v , . o . k f 0 0 ςτ o f f 0 n3 ^ H cm s = = - -

K O

tr» K W K K cm =

O

UV UV UV UV UV UV

r~- äo cr> o '3 °J

äo oo oo cr> σν σν " - -- t·· 1 * — — - 1 * i »— —* — - — .— —* i . ·— ·** 75 69300 lp, I I m tp

I I OJ IP tP IP pj I I tP

CM CO · F · IP LP O

OMP HH F OJ CP F Γ-MP ^·γΗ

^ 0O F Pi (P O

H C\J rH F

•2 'd :r0 :F Ή ' B-d ‘g I ‘|.Ώ 2 g :0 -fd I :0 3 :id

tJ B +j F F F 5 F

-ti J3 TT! - - - F -F F m -rl d d a> - - - -f <d ·ηη ti

.¾ d F F F k 3 F

Ji’d jjd -F :rd 0> -F

> C -V_____>_^__> C X

Ö OJ X X X = w

X O

o

LP

fP X

X o • o o

tP tP tP C J

g g g Til

I V § M

! Q ίζχι 0 6 I q IF .

PI

I x I I

VO fP U tP

X X ^ oj ο — o pi r - p1 g X™ g g

T V T T

C\J

►*-« u

II

X X X X Ä g

OJ

o IP ip vO VO M3 vo

tP rr L.P Ό c~- CO

cp O' o> o p' σ' 76 6Q300 __ “I 7 I I ~Ί

IT. to ί OO R ! CO I rH I CO I W t! I CO

•CO to "K LO Ο MO σ> CO to C\i rH MO CM .X. Ό rH OH U)H CON If lOOl co tOfrt Ln mo mo cr> 2 to r“H OJ H .Η Η ΓΜί5°0 Ό wo

ttd -Η -H

äw E

:θ rn :r0 = = - = = -μ 4-*

+-> E -H +-> -H

Η <3-H -H CD

•HH e) 4-> tt 3 -H wo -Γ-Ι ••m 0) -Η > Λ; > C AC______ o 35 « K ^ CM W *

X

CO

to X to to CO K ~ O CO o

i V

3 C Cl?" ο 7» 0-= 0 0 "tri ;— -----------

w JM

oo to ö to I

X X ^ >0

flA C\J O — CO CM

XIX CM X ~ = JM

CM X CO X CO X

CO — o —- CO — CO

rH · I I I I V

zs I

td E-t-----------

X X X X XXX

Li\ LO Ό VO MO X) O' o H M to H- U' θ' α o o o o co

rH rH fH rH rH rH

77

6 ° 3 O O

Esimerkit 106-139

Alla olevan taulukon 9 yhdisteitä saadaan samoin reaktioin, jotka on toteutettu esimerkeissä 73-77.

78 69300 I : P.

t I u.', ir* ! ';i" co c ω o • H t<^,H ·(,-( c\i r^j EG)—, © © o

(¾ 4-) O 1—* '~H '. V

h mo 3 -H w __co o,________

#N

:<TJ «n

•H :¾ :(¾ :(¾ :(¾ -H

> ·γΗ -Η -Η -H to

C :(¾ co E to E -H

§ -Η -H :(¾ :0 -H :rd :0 (¾ :(¾

C f-ι :rfl -μ -H d -Η -H E -H

•H O ¢1) S *H -)-( £'H 4-( (ϋ ·H

OJ -i-1 (-H >> <D -H >, 0) -H H <y 4-JQ rH > -H ij > -P P 3 +-1

d 3 .¾ -H ·£0 ω -H :aj o -H

dg ><S M 9 > rH > c ,¾

r-' LTN

<\i e e e e r-! tr\ ro ^ tr o 8 Λ r; O * cT ^

M o <\j K

M *»- ir> O E O

3 « OJ .O O E S

d \ / ^ e o-o 3 ¥ M ? H O r

Jm ---------- -s

O

o ·! ~

~ /T^ rH CM

^ e et « — E E

Ä - O \ / O

c^ d ,

CM (\/ /) ns — O CM

e /7 '< k - =

O / - r- O

·— / CM |

O E

0

rH

EE EE

I +-> •H Φ en irs m •H -rH m +h (0 (¾

CO

§ g § CO T3 -n ¥

Gj . Έ r- CO

SO 9 ό o.

*H r-4 Ή

.Cfl *H

II

79 69300 I 1 I I tri

I O ti l ,H LA c- G I vx> I r. LA CO I H

tS' · r- ά $ C" la · O O

(Ί\ r-, CO H «flOJ -y AJ r h UVi.1 Γ- CA l\J

QJ O CA .£) Γ- LA O C'· H n LAJ r-l CM <d "d

X

N—/ Ί) Ίΐ (fl rd -d Jifl -d :tfl :ifl :d -d •d w -do) -d Ή -d co fa -d S -d Sc/) S -d :d :0 d :d ,:0 d :d . :0 -d :d O 3 f - = -P § -H y -r-ι +J -P :d -H -p g -d

-P d -d +» 2 -d 4-> E-d -p d CD

. . -d H <D ' -d E <D -d >> CD -d rj -P

£jc3+m p q ή p p *d (D-d :d 3 ·Η dJ (D -d :m <V y > c y > ω y______> h ,P____> c________ to ^ CC X X X x x = O o Q Ά. a' 3 x o 3 o o +j O jc ! 0 0 ,

I ^ I f 0 p P P

Z r ö ^ r r 3 1 ___

I I

fA fA

(\J CM

•A I - (A I s - = s x o x x o 0-0 — 0-0 —

I I II

0 1

» M 52 ä > W

o o

m LP LT\ PO PO '\0 PD

c> 'V r H '\j tO ‘T !f\ O I Ή r-H t * 1 r-ΐ fH r-4 rH Γ-: r* i <”1 ' J __i L L ! li.

80 69300

t LP I

LP LO I σ\ I LP ΙΛσι Li', t— I O

• O Ό CO -H · 00 CT» CV CV Tl cg ·*Τ «H CO iH LP -H C- id

O LO CO Ή 00 CO

CV CV i—I r—I <H »H

. d

:d :d -H

•d -d 0} 'O :d :0 3 :d .g _ M 4-* μ P μ :0 ;<d μ-d = Pd-rH = = μ μ •d <ΰ ·d rd φ -Μ ·Η μ μ 3 μ · ·^ ο> •5 ·Η -d α) ·η Jy ti > di > C > '^ n

CP > CP

K K K K EC

o o cv X o ,—« d 3 cp

μ K

crt cp O

.μ, ä lp o w o x o

O CV O

i 0 QJ 0^ q o 0 1 ---------

H

CP

cv X = - - - =

O

νμ

X X X X X X

o

VO VO VO vO VO vO

VO C- CD <J> O H

rH r-ί rH CM CM

rH Ή r~^ rH Ή rH

81 6 ° 3 O O

I I X\ I IT\ 1 ~~ I VO

• ·

it, lo, me— I'O C mm Ivr lO

. vO · to, Οί Φ "O'· oj O rH ΙΛΗ -¾- r-t CO rH -y rj r< OJ .—t C— Ή LT, >J3 (Λ CO o cr« OJ ΓΛ H r-i I—( <—I H r-t r-i •m 'w' •m -h _ 2 •g 3 .:3 3 :§ « :0 Ώ =r0 E Μ,, S -d _ +j S +j _ :0 "d :,u :0 a :ttf Ρ«·Η = -H :S tj ti 5 tj Ή H <1) +j p ·Η -H ____g g$_________ g ζ) gf rj T oo m m o oj a a a a a x o o o

o OJ

OJ K

X o o ______ f Q° Q p 0 ? Of O-s o ---------- a il,

m I C\j Oj I

H to, X X so,

r-N (Λ O O, I

OJ K SC Ä Ä OJ OJ

a = o-oo—o k a = o OJ OJ o o

— x a i 'τι O O I

I I

k a a a a a a

vo VO VO vO a vO VO

oj m tj· m ιο r— ® oj oj oj οι rj oj oj

rH r-i r—I rH M rH H

82 69300 I m I ΙΟ I (Τ' I (M I ΙΛ ΙΛ σ>

ι-Η VO O 00 O · CM

00 00 C— r—f U'H O r-l r-IOJ f- r-i

f- !Tt O CO O CM

H H H CM H

I :crt iti

:g H :iti -H

Ό :<ti +J :cti :0 3 :cti 4->+J S 6 fi y Sfi : r s y-H 0) CU -H P γ3·Η s-ä ä$-a saa______

\ fCN (O

f , K X PC M PC

V* r<^ κ> ώ ~ K o o pc o o c o o . , °0 f $ 6Λ y 55 r

3 CM O CM

3 te o \ se I 3- (Iff Qi u O l·

V G V ^ O ^ O

σι

O

-¾ I I

(M CM

,3 I K PC I

g K% IfN O O ΓΛ

S PC PC PC X

(3 CM 0—0 0 — 0 CM

^ aa r r CM CM ac o x a o ^ o o ^

I III

»►T« HH h·* *-r* **+

hJ-4 >-Lh MH «J-4 t-*H

VO v0 vO VO VO VO

σ> O fH CNi K*\

t\l y > t°v KN KV fCV

rH »H rM »H

83 69300

I up I I

• O UP

Ip- lp(X) I CO up · O · 0 · vG CM ‘-0 · CΤ' LP Η VO r-l P-H IPvo Ό 03

O vq CM vO CO

iH I—.* t—i 3 . :nj *H :rö •d -d <λ -d

6 3 6 -d E

:0 -H :3 :0 3 =3 :0 :n3 -P CO Ή -H E -H = -P -P = • -(-1 ·Ρ ·Ρ -Ρ 3 τ-Ι Ρ> ·Η *Η rQ O *Ρ r-H (1) ·Η ¢1) d S -Ρ d d -Ρ U -Ρ :3 Ο ·Η :3 0) ·Η :3 ·Η > Ρ ^ > C Λί _ > ,Χ__

tP tP tP

KKK O O O

UP _νΓ. p- P- P- pj "cm pj cm cvi

O O K K K

o o o

3 ' I

I v n

'd PI v. J

V? ^ /''v.

01 κκλ k1 (^ΙήΓΧϊγΓΙκ o o_o u

I—I

3

H

(P

CM

K = = = = o

K K K K K

UD VO VO VO VO

LP VO P- 00 CT1 tP tP ip γρ rp

t~i n i—i r-t rH

69300 84

Esimerkki 140

Esimerkin 77 mukainen menettely toistetaan käyttämällä sopivaa lähtöainetta, jolloin saadaan 6-(3-/T]-bentsyyli-N-(2-3,,4'-dimetoksi-fenyylietyyli)aminokarbonyyli?-propoksi)-3, 4-dihydrokarbostyrii-liä. Tämä yhdiste on identifioitu seuraavien fysikokemiallisten ominaisuuksien perusteella.

Olotila: väritön öljy

Kromatograafinen analyysi silikageelilevyllä: (Silikageeli: "Silica Gel 60 F-254", valmistaja Merck & Co., Inc. )

Kehitysliuotin: kloroformin ja metanolin seos ^til. suhde 8:1J, Rf = 0,65.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu yhdisteelle 5 ' C, 71,69%; H, 6,82%; N, 5,57%

Saatu: C, 71,84%; H, 6,75%; N, 5,29%.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (NMR): <=£ CDClg = 1,9 - 3,1 ppm (10H, m), 3.4 ppm (2H, t), 3,7 - 4,0 ppm (8H, m), 4.4 ppm (2H, d), 6.4 - 6,7 ppm (6H, m), 6,9 - 7,3 ppm (7H, m), 9,3 ppm (1H, br.) 6,9 - 7,3 ppm-signaali on limittäin CHCl^-protonisignaalin kanssa. Infrapuna-absorptiospektri (IR): v kalvo (cm~l) - 3220, 3002, 2940, 2840, 1670, 1638, V maks 1595, 1500, 1450, 1360, 1240, 1157, 1013, 960, 850, 800, 740.

69300 85

Esimerkki mi 5,0 grammaa 5-kloori-6-(3-karboksipropoksi)-karbostyriilia ja 2,97 ml trietyyliamiinia lisätään 100 ml:aan DMF:a, minkä jälkeen siihen lisätään tiputtamalla 2,33 ml isobutyyliklooriformi-aattia ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen ja pitämällä sisälämpötila välillä 0-10°C. Tämän tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, lisätään tiputtamalla 2,8 g N-n-butyylisykloheksyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan 600 ml:aan kloroformia, pestään laimealla suolahapolla, l^CO^n vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivataan vedetö-mällä Na2S04:lla. Kun epäorgaaninen aine on poistettu suodattamalla, minkä seurauksena saadaan 2,5 g 5-kloori-6-^3-(N-syklohek-syyli-N-butyyliaminokarbonyyli)propoksi^karbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, sp. 178,5 - 179,5°C.

Esimerkit 1*42-179

Alla olevassa taulukossa 10 esitettyjä yhdisteitä saadaan samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 141. Taulukossa 10 vastaavat yhdisteet on ilmoitettu symbolein, jotka on esitetty seuraavassa yleiskaavassa (1-3): 86 69300 I 1 1 j ω o.

•H I · I

g m m o fl jj o, -.M r·' 00 ·Γ>

H M u H CM ITi CM

3 -H O ™ ™ m CW_______

<TJ

G I H

a) :0 3 :rO

C Λ P CL) <ti p •HO f» C -H ·Η =

CU +r> 'H LO CU

•HQ U :qj -H p £ g___M t g £___ in

«KK

rt^\ KN

! g g ^· ύ'' \ / *·> tri ' t3

I CM I

r-ι CC ^ N

— O Y i]

______ V

c

CM

o

^ I

o *3- CT» f''' K r>| iH ai 1¾ CB - o K = \ / *·< o

O N· ·' ~ I

V Ϊ3 CM

S O E

PUO Iti CM O 3 f-H f-t „ I fl-? .^s W £ g g

g"/Qv^ 3¾ I

X ------------- o cc a O j Sh Sh tn co m

H

Oi 33 tC

* e C I H

dj o a) e n) tn 3,-d Cm -H p o E -H O en H C Ό =

I (DHti M Φ 0) -H

^yCt/5 h H e p ω 3 •H ·π P Cp S en tr- m 3 a) E λ Ό 3 αι 3 ·Η p en co o > <ti G cv ‘''λ m · ·?*- -r G O r-f r-* _ ___ 87 69300 , g n §~ if' 4-> I .Τ' s I -.f' : I o S' Η .'ί, I—1 · O O/ r-ι -rp τΛ ο MJ n? O O' O' r- O to O!' ffl

tO r-H Ό CM r~· O' <"H Ο Ή Γθ Ή L'- ('j rG

rH cj O rH -Η .-H CM

H 4J :0 -Η :Τ3 :0 '3 xjö.tj -Ρω-μ-ΗΡ-μ

tj § m - 1 - P'H'H μ i'H

-¾¾.¾ ' ' ' *-1-»

O

to ^ X _

X X X cm 'M X

o x o o to X to O X ^

0 «! ά8 o o S

'V 'VÖ o. 'r 'r o V" > /—s C\3 I 1 3 -C-v > 3 o M » ^ ______

w I T

Ο λ I—I C\! X r r r = r

O O

rH

H- ________ 00 = = Ό0Ο Ό 00 Ό Φ

t\J CM

U ti CM 1"

XX fH i—i I—I

μι o o

XX X X X X

_ ; 1 -8 I ·Η ·Η

Cj ίο CO r r = — =

Q ω S

ΊΖ X G____________

Lf\ ΙΛ ;Γ\ LP LP LP

4- lp :) r ► to cp •Ί ·! 1T rr

rH rH r—| rH rH rH

69300 88 Π 'g 7~] '

I LO Λ I · iO I LO

•λ · r\ h O to co · vo r-i r-ι .x, ·τ> co .-i a·» c-· t \ vtn

Oj CM pj|f\ q( t— I—I O'. <H to rH |OH

C*\i [O r-i r-i r-i r-i ----------ϋ-------------—-aa---

:rtf I 3 -irb-H

'|-gs 1¾¾¾1 li» £1¾ = = - Jli-S £15 it -gl____IlMi li_ LT\ to Ä Ö « S3 = = ^ o o ΓΠ to

k tT η f f^V

jT 1 kA| V v V M

0 u - o I

1 _!________ •n V»/

3 I

oj O EC r Ol = s = y O 33 S 1 α

r—I I

3 H -----;------- in = = = = = r-i r-i r-i r-i t—i r-i o o o o u o to as as as as as 33 o —_j U)

Is

Ο Ό -¼ -H

£ M____________ VO \X) vD vO U3 Ό

Ο Ή (M to rf _P

1.0 lO tfS IP IP LP

Ή r—t r-* r-l r-t _____L.

89 ,3 , ; .m 6 9 30 0

CVJ rn C- · O

rH f"\ O U Ό Ή vQ rH »13 O

f*“N rH r-J f rl r-j O H CJ O*' rH 1—i Ή --jni—. :rn Ό rä I i S -H i CO :rd T* 'd ^ -p 'd -H - -H CO +J -rl 5,-1-1

!h Cj fd -r- L -H .,-1 L S'.rH

> C CO > ____> 0,4-1 Z> di !Λ ί*~« X » u o tn cm tn cm X - Ä SC Ä α υ o o

CM CM

S3 3= o o

0 0 0 0 Q

B ---------------

V

* V ^ 3 5= = .-, M o I 7

rH

3 ------- ε-ι imo C- 00 = - = __ tn :¾. ]) -—. cc r ri O = CM =

O K

o ____o__

K Ä S3 X K

"ΐ ω to - = = o

HTO

'3 co n ιλ m m M5 c- 00 <T> o ir. in in in o t-i (H —1 f-. 1-1 90 69300

Esimerkki 161 3.7 grammaa 6-^3-(p-nitrofenoksikarbonyyli)propoksi?karbosty-riiliä liuotetaan HO ml:aan dimetyyliformamidia, ja sekoitettuun liuokseen lisätään vielä 2,0 g sykloheksyyliamiinia ja seoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Reaktio-liuos konsentroidaan vakuumissa ja haihdutetaan kuiviin, ja saatu jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelikolonnissa (silikageeli: Wakogel 0200; eluointiaine: kloroformi) ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 1,5 g 6-^3-(N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7karbostyriiliä verit-öminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 251-252°C.

Esimerkki 162 3.8 grammaa 6-^3-(p-nitrofenoksikarbonyyli)-2-metyylipropok-si^karbostyriiliä liuotetaan HO ml:aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään 1,6 ml N-metyyli-2-metyylisykloheksyyliamiinia ja sekoitetaan 12 tuntia 60-70°C:ssa. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja saatu jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelikolonnissa (silikageeli: Wakogel 0200; eluointiaine: kloroformi/metanoli-seos, til.suhde 20/1) ja raa'at kiteet kiteytetään uudelleen bentseeni-ligroiini-seoksesta, jolloin saadaan 1,6 g 6-(3-^N-metyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)aminokarbonyyli?-2-me-tyylipropoksi)-karbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 1H6-1H9°C.

Esimerkit 163-20H

Alla olevien taulukkojen 11-13 yhdisteitä saadaan esimerkkien 161-162 menetelmän mukaisesti.

Vastaavat taulukossa 11, taulukossa 12 ja taulukossa 13 olevat yhdisteet on ilmoitettu symboolein, jotka on esitetty edellä esitetyissä yleiskaavoissa (1-1), (1-2) ja vastaavasti yleiskaavassa (1-3).

Il 69300 91 (Λ $ .n § ' •d co i · 4_> ir\ 1

Jj ·Η O O ' ''m ‘'J

λ ^Γ! ^ ·π 't Hri H M U ffl l\l n) «Ή rJ (V)

8 'g (M 5 OJ

- .....H

CU I

rH *H rd Π3

i—l <D ifO *H !txJ *H

s S-S 'g-SU -g .3 *

|o tx 8S.S S g-S

•d-H QJ :rö _ 4->fl(D +J 3 (1) Φ O r-i Ή :d -H ιΗ -H d I f

-dg 2 ^ d 3 -d t b 0 <H

d E 05 :d W φ X :<ϋ 3 X

X____> -μ____> c___> en____ m

«XX X

rH

H

Ό

cm K

o o s [Λ h ni SA, v r-j rt LTt Γ O 1 >d 03 « 8 \ /

5? Z

3 O

dc e

/S OJ O OJ

K J, K

S /-< H 3

fO X ' a — « to X CM

* — o \ / « — o X r··'' i »H ) e, ** O XX ' ^ / \ ^ I 0 — 0 iXJ i o' ___________

'M

X

o rH I|

XXX X

o

JM

o ii d •H Q) -f M ^ ^ ^ 4-* c/3 ro en

iSS

00 T) T-t

H

*r LfN

SU * 'vO o v£>

9 8 H

en _________ _]____[____ _ ι: 92 6 9 300

I I

IA IA IA

I · I · I iA LA · I

co la · tA · co

A- o -tf- rH ,?ι\ HH rr O H LA

O CM riH ^ΜΛ iH C\J O r-J IA to

C\l H CM H

ccO ·ΐ-Ι :fd *@.g Ί :0 3 :t0 . . - . :0 :rd

-H g +-> * - - - +J+J

+-> ft -d +-> -d •d H (1) *d ω

U 3 +J ij -H

:ro d> -H :τί Ή

> C ________> M

m n

sc l— U tA

b cm sc a = o' o CM ►—<

O

tA SC

SC o tA o o SC O ! O tA tA W'·' ° 5 S Γ I) \/ V- 2 fj 0 ^ t v o ο o o ?

rH

O _____u,_____ 'd till

g ^ ^ JT

CM fA O cm CM

SC SC SC SC SC

o o—o o o = -

I B I I

o

tA

sc b b a b sc o

LA IA IA CO VO VO

cr> s- co σν o h ό cn co co r-

rH rH rH rH rH rH

93 69300

I I

in m m I · m I I I la I · m »m . ·« c~- 'ί- "ι-· ¢0 cm 00 tn ja m o cm OO O r-ι tn oo

Οι-t CO «H tn, r-i OH OC r-i OlH OOrH

<H rH H rH ·—t r-l H

rO . 03 :3 ·3 -:3 "w :0 ^ -3 - ‘O ‘3 llÖ :§ oj :|TJ - - c

Si-3 ' 5-3-¾ ¢1¾ ' • H r—I 4-> *cH rÖ <U 'dH 0)

Ja 32 11¾ 1¾¾ > g___> > C ____ cg-’ tn

X M

p p n tn

S

tn p cm a x g aT1 I ] g “ v 'V t ? O Q Q O O O Λ I ~~

I II I

vo tn tn t cm uh cm cm cm XXIX K = Ä 5 o CM x o o o — a - o ^ ύ

I I I I I

CM

X

o

S! X X X X X X

o

CM

X

o

vo f- LTN VÖ VO VO VO

C\4 fT\ »f ΙΛ VD Γ— CO

o r~* e**- c“*c^c^c^ rH r—* rH rH r-i 69300 94 1 ΙΓ> ^

M I ι · ( K I

Β Ο ττ Ο Κ Ο S <U (Tien Oj O OOCTi.J^, Ρ~ 'Τ' JS tl n ,JOrH o cm ω ή i? corn

H MU H CM H S H

3 ·Η o £ CO (¾^ __^ rd ._,

:fl -H ;S

i S 1=2 5 = M

-3 o f* § ·ΐί +J*rf '§3-3 -¾.¾ 3 g g g 3______£ * _ ,---.

CM

1—( LOi to Ä M K K -

O

,___, to

y I

' o * ^ ° V S J U Λ) a y ^ O o

χ O

3 ^_c

H CM O

ä κ a cm d o ,—/ x t

H y/ \ ι—I O CM I

to te (' a —« ^ k to X -O \ . to X I O —

** y—( Cö — o toi CM X® CM

Λ /\ "N X X x 0-0 X

CM Pc/ /) o—o O CM O

• K Λ / CM I I X — o / —u x o ι

— / O I

o w r-l ΓΟ

X X X X X

o ι -μ •h α) ^ •tn -h S ^ ^ ^ * +-» en nj en

'BBS

CO TJ -n

. G> O Ή OJ

g O 00 CO CO

•H C Ή M r-l rH

ω

M

69300 95 II I I' in m m in · I ia · l ia ia · • ia · tj- r- ·α3 h · vo · ο·>

O IA |A VO LA IA f- O CT> O AI C COM

IA M VO M LA CM OH O' AI CAJ M.H

.H M AI H H AI H

M (fl

•m .3 3 «g -H

;3 ω £ ’g 3 β ‘d =0 :ifl :θ <B :rö

gr§ = = r = ti-ti £ i-H

S|'3 ΐ^ίί jä 3 tl Am ;h)«t| :§£·_£) > A! > G ,y

O

sf' ~r ia ia aj aj k te = kw OKO o o

AI

K

o I c/ o Q Q 6 0 0 s-/

CM

rH

0 __________ H y\

AJ

W .

O = = o

KKK k K K

AJ

»Ti >* 4 o

LO vO VO VO vO O VO

(A «j- la Ό f— ® CA

ro co το ro oo oo oq M H rH H M H m 95 6 9 300 t

lf\ I LA I · I

• Γ*- vD · K> o LA 00 r\j £*-. CvJ o 0) 0s V£) 00 rH C"" rH 0*> pH CO «H LA r-<

rH rH #-H rH rH

. 13 _ <d :d Ή :<d :rrt "ε-d "i w e-w ϋΐΐί ¢:¾.¾ ϋ 1.« OJ -r-ί :rd <L) ·Η :fl φ ·Η >c,y > -< ,3 > CAi

Otcv

K

O

ι<~> π c'-' CC Κ ^ O L-s. j) ovi

CVJ K

cc ' o o --- 1 0 0 9 o o •π 3:3

O O

CM

rH

o ------

I I

tc\ pc\ Λ-n ^

CVJ I C\J

K CCV I C\J X =

O CC CC CC O

— 0-0 O -—· i iii K CC K cc cc vo vo CO vO vo O r-t CVJ jev vr OV C' QV (Τ' O' I H —J rH ι—Ι 69300 97

I I

rn Lf' U* \ ί-Γ» • r4 I · U*\ · » ·

E <D · O CVJ

PJ «-Η (T\ r—J tH

r) [/5 O rH C\J O H t*~N

Z3v-t0 t\J Η Ή co w ! “<T? *r-( C *d w 9 :0 ä •S° £ £ .¾ = = ^ O f H d)

.tj 9 in 3 -H

2 ! -si ai -M

ia rc o

LA fA tA

ai tn ^ a

Aj O

ffi o % 0 ο n

7 ™ V

H O

CO

^ C

9 ^ 3 sc 3 Oil

jd — I tA tA

4 -=r la ;a 53 cj --n ·—-

^ Οί £3 CC - O S3 Ai AJ

F—i \ / a* O 5m 3C

^ \ / -— I O O

a ai ^

C rc II

o o C '—^

AI

O P I I Ά

S II 3 CNI -H

γα H fT\ H £ * c ~ cc -o ^ a—cc p gfl jg co oo lA^r- f O.. „= -li-ia--------- o ^ aj a ca

CC ^ CM

'-'AI m I—1

CC PO n O

r-1 te s as k -j--j--w---- I o .s3w $HO en i-, 53

1 en -rt -H .¾ « S

ro nj > co >i Λ; C____ I j~i

2 M S

«gfS ^ 00 9 3 x <0 C/0 O 5 $ -!--------· j$ fl) . «A ‘-0 t*· e o o> <r» ca .3 9 rH r-1 Ή co ·Η H M____ 69300 98 r.......I--1—-^---1 ' 'S'

I ir> > ir\ -P I

<M · O n£.i · t-~\ <-> · kn ¢3 O 1<N sO M VT, cm H H ‘C1 ·Η 0ΓΊ C- (Ti M'ni-I OH CJ ΓΜ HIC'·™ O'r* tHr-'

rH rH C\J ί*"\ r*H rH

——-* —----rO--------

*3 aö I I :(0 ·Η II

•d "d Ή "d · ·Η cn I (υ *rl g rd _ ε 33 CU Ε ·Η i H λ: :0 ·Η :<d :0 e y :0 a :ifl g P P ^ •pcn-p-pm-r-i -pgy .. - m d a) q p-d-d P E g f* q-H - - cu ω c-Hm •d Λ CU ·Η W :a -H r-H <U H H CO + bs-dEpd^-Pddp drH;(Ö -d*r

(1Ό O -d :a d -d · :nj 0) -d a Φ -d a Q

> d M > Cd en > G ,2_____> d! > 5 4- _ m ί«Μ ΙΛ

Cc X K CC CC =

CM o O

o , 0 0 d SO'f o 0 3 1 ___ *ä •n 'W'

co I , I

rH (CN I ;CN

r~* CM '

O CM K CJ

g cc = o = k = go I o_

rH I I

s H--------- VO 00 G0 CCS = = = ~ o

H rH H rH H

O JM o O O O

«-M

n __o ____

Ä Ö3 Ä 03 SC K

O

Hr----ϊ----------- I <4 w ; I 8 = S 8 I CO G Ό g Ό ! g 3 -d , j3 -d S G in _____ “_______

LfN TN NO O VO VO

co cr> n h cm t*''.

O O·· ö o O o

-A rH e; i\l <M '.'J

__|_______ 99 69300 i

C-VO rH H «H

:0 :iTJ H +-J

' « , > Λί K*' Ä o

r-M

o

CM

w o o

3 -V

M

-H __ •n

^ I

to m "0, H £ o 3

^ I

3 r~I --“—- 3

nJ

H

co

K

o μ* -5 $ tn w

; gtJcS

iJLsjL

LO

•V

o C\i 100 69300

Esimerkki 205 2,5 grammaa 6-(3-karboksi)propoksikarbostyriiliä ja 1,2 g N-metyylisykloheksyyliamiinia lisätään liuotinseokseen, jossa on 20 ml dioksaania ja 20 ml metyleenikloridia, ja tähän seokseen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 2,1 g N,N’-disykloheksyylikar-bodi-imidiä 5 ml:ssa metyleenikloridia pitämällä seoksen lämpötila ulkopuolelta jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen välillä 10-20°C, minkä jälkeen sekoitetaan samassa lämpötilassa vielä 3,5 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja suodos konsentroidaan vakuu-missa ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja orgaaninen kerros pestään 5 %:lla suolahapon vesiliuoksella, 5 %:lla natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä, ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Kun liuotin on tislattu pois vakuumissa, jäännös kiteytetään uudelleen kloroformi-etanoli-seoksesta, jolloin saadaan 1,9 g 6-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7karbostyrilliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 184,5 -186°C.

Esimerkki 206

Liuokseen, jossa on 2,9 g 5-(6-karboksiheksyylioksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,9 g N-bentsyylisykloheksyyliamii-nia 100 ml:ssa DMF:a, lisätään vähitellen tiputtamalla liuos, jossa on 2,1 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä 10 ml:ssa DMF:a, huoneen lämpötilassa ja sekoittaen. Tämän sekoittamisen jälkeen seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktion jälkeen liukenematon aines suodatetaan pois ja emäliuos konsentroidaan. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografioidaan silika-geelilevyllä (liuotin: kloroformi-metanoliseos (8:1)) Rf-arvoa 0,8 vastaavan osan eroittamiseksi. Silikageeli uutetaan kloroformilla, ja kun kloroformi on tislattu pois, jäännös kiteytetään uudelleen bentseeni-ligroiini-seoksesta, jolloin saadaan 1,1 g 5-^6-(N-syklo-heksyyli-N-bentsyyliaminokarbonyyli)heksyylioks j^-3,4-dihydrokarbo-styriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 49-52°C.

Esimerkit 207-243

Alla olevissa taulukoissa 14-16 esitettyjä yhdisteitä saadaan noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkeissä 205-206. Vastaavat yhdisteet taulukossa 14, taulukossa 15 ja taulukossa 16 on ilmoitettu symboolein, jotka on selostettu edellä esitetyissä yleiskaavoissa (1-1), (1-2) ja vastaavasti yleiskaavassa (1-3).

69300 101

.—, I

I lO /-* LO

[Λ I * fl"J οΟ I " I

.3 .Ώ S · CM OO Ό

g <i) ¢11) h γη »r t~- O "=>· rH

xj *—. 00 CM —j TT r-ι O *>M H H

H m a cm nj <— cm .-i u-HO & cn Cu'-' O_____ i c 3 -¾¾ g cj;3:efl eo | 2 = = *H O ?Ό > -μ -+j S ·Η

(ϋ -μ CD :rö -rH 4J _g ’H

•51 1 k v :ä 1S

_____

n* CO

i-( ir> EC

— « K K SC cm

O

to eo _ CM K Ä

£ O o O

r-π a o o j 1 (x- 0 0 o ^ ua \/ 5s

O

o________ S -------- CM O ^ S „ ^ 3 r-< H δ . · ^.g'\ *“* ^ a 1 ^ , a ^ M £* S -O ^ g X ) ^ w 1 3 -Vm

:i/ ~y g 1 1 S

o ^ 1 CV» g rH j! ^ « rc ä * w

CJ

CM

Ä o

•H

-3 5 ιΓι LT. LO LO

Ή *H C

-h co 3 m en -I—) E ,Q C -H d) 3 3 <u en co x) x 3 _

-H

& £ § o s

j -H o :v ''J ^ f J

ΰ C

_i ^ i_j___ 102 69300

I I I

in in

I in · m I · in ι I

• ο · m in · tn n- rj- r-iin O-Ο HH *r O cm 00 ino cm oo

tntn OH H CM OH OOH OH 00 H

OJ r-t r-l r-l I ' ι § :θ .-TJ :0 '3 5¾ vL· - ‘g § t 3 $

OT-H :fl O-H

> M__> C ^___ cm ' a o m tn o ^ a a a · a a <m

o o a l J

O

tn H-* M·* 0 KN Ο ΙΛ ΙΛ , 'foäocoo ’o 1 Ά-------

Q

2 ' I 1 'J tn iO tn r2 rvj ro m oj H a a a i a o = = o nj a o = w --- o—o

1 III

o m ii _ a a a a a a a o o

(M

a o

VO lO vO VO t~ VO VO

H cm tn ·»*- in vO C*~ H r-i r~i r~i r-i r-i C\1 CM IM CM CM CM ΛΙ 103 69300 in in

I I · η · I

o ·<*- · m \q men rjo cm m cm c~- A co-π o cm mr-i

wo H rd H

'—' 5 :rd *fd r 'S .2 5 ω § :0 3 :nd . . IS -d

•So , p|.a · - M-S

oj+j -hho; 2 $

ti S .5 3 ti :¾ V -U

a j _£_g 5_____>>-t^

CM

rH n m

Pi -Ä M W 33 o 90 ^ Y gll B 0

xj- LP> I I

Λ ' OS

3 \/ p § V o ------ ·* c 0 — c 'J CM O ^ 2 X // cm

£ 3 /r< H S

n ~ (/ a -Pi ~·

ci —o \ / tn K I

ή I—( « - o m I cm m I

^ / \ = K 33 W V /} — o-o O 0 — 0 g Λ.Υ ^ 1 r-1 m 03 K 33 as w

O

I -H

Η Φ -H-H S m n (D id -μ to n3 w j s WO-n co m o r-i

P · /H C\J C J

*r-? 0 <M CM C\J 'M

ac _____________________> ______I_______I_____L________- 104 6 9 300

li I I I I

ιλ lt\ ur\ 1/Ί IT» · I ΙΛ ΙΛ · LTi tn · • tc\ · co o · vo · cr» •t'- · m-

Oia c--o r-cr» cm o oo >—i ir\ co t^vo

ITiH Or-I 00 H ON r-C H CO r~l VOH

H H H CM H iH rH

- L· J ad J '3 :id ill || 1¾ |js ' i sa__s?a gjj =|f j___ siP K, ^ " O ^ cm ä a a a cm

U U O O 1 X

CM O

a cm

Ö K

o fo

X

o CA

lf> OK

0 K O o

Jd O O o 1 σ 0 0 0 0 0 0

LO

(H

to

CM

a = = = r r s

O

O - a x x a x κ T o

CM

« o

vO vO vO VO Ό VO VO

cm t'·'» «t· in md r*- ©

CM CM CM CM CM CM CM

69300 105 ,'-Ν S? tn ia m I I « I · I · I · en Oh ^ ή ^ ut r* cO CT' ;<λ ^ O CD H if> T r-ι (ly Ή rö ' ^ < Q.) rH LT' Ή

*H r-i ^ r—^ r-i rH

u/

H

'3 w

Ό ’ä :nJ

61-¾ =

:<U <V -H

> G M

hM

O

0t^\

CM

X

O

s

Ai tj •n J Q* 0 Φ o o Π3

H

lii I

CM Aj CO ·Μ· S ί£ -- —

to O CJ TM CM

a a x k a = a o — o o — o o o CM cm —- ·— a a i i o o i i k a k x k md 'sO >.0 M3 <c e. et e1 γ-j k'.

o· |·> s". ;r\ K5

CM ;j I Ai CM CM

106 6Q300 in in in I - m · I ·

CM · ο CM

• O C\1 »-H <T> —I ΗΙΛ ft U H CM OH ίΛΗ

WO CM i-H rH

. fjj

. :d -H

G ·Η co ο ε -π δ :0 d :d HO fj g +j . -

CD Ή P d -H

M O -H H <D

h a ftd+j Ä E :rd CD Ή > G Ai tn ac o m m tn 03 33 —' 33

CM O

33 o 1 -. o o 0

CM

33 o CO c I—! * -

CM

q κ

X o I

X -3- in ^ I tn d 03 03 in 53 CM --- H \ / 03 — o 33 cm d \/ ^ O 53 = d ä —- ι o H o CM —

O 33 I

£ a CM O _____ S fA - %$, ** ® ( * -« ή i <d 03 — CO \ / -Hcsi CO _ λ=\ +->« d- 00 vo CD inion- fM_a li-ii________ CM tn 03 E CM —

CM S-ι n O

oi PO —

rH

03 33 = X

^ S S ’ m Ag .5 « .¾ 3 -® CD Η Ό V J3 = = ASS3 ||| ~53Ti—---------- -P co d •Η ·η +-> G -μ d co d <D E m m ou

Λ Ό X (U

d -H p ω c/o o > d fli '.P.

3.2 £ oi <Q 1

M J J

107 6Q300 I /-N , ' *ι

I I in I in ?{ in I

cm · co »mb · m ®

Of*'' V O cr\ cm η η ,ρ, r-; cr\ c— ;n

m (H CO O'* CM CM r-H m rrt CT« rM f^H

t—I 00 SO H H

o <TJ f (rt

:r« :<0 :ιΟ :ι0 -H H

‘a m ‘a '2 'a “ a) w . :0 :0 -Η :O :0 nO ^ -¾ ‘3 +3

Pcn+J -μ :¾ +-> fi g +j = e r3 > e ·Η

. ζ ·Η ·Η ζ S ·Η Μ·η S ft Z

, sis s Is it s I 53 §32 §%$_____gx g*.

fn a o m cm m a ^ a a a =

cm c\j O

o a o s 0 0^ v~> ^ 0 0 $ v v ii Qi v v

n O — O T

^ I

I—I 0 -¾ I I 1 Ά ml m d — cm — m cm a <m .

H g = V = S

T T

---- ----- - ‘ .. I -.. . I .I.—... —... .» · \0 00 00 Lf\ 2 2 2 Ö :

O CM H H H H

-- a O O O O

O O

m a = a a a a o — : 1 JL'!^ ·Η e £8 si r___il_jj_______ tn >n ίο 'Ό \o '-c

r— CO T. O r-( CM

m v-i m ».j- t>· —·

CJ nj CM CM CM CM

ττ - : 108 ________ 69 ί00 i

r-4 O'· CM rH rH •H

j :fd ti.ti •rl Φ s' 1 o S 0 •n •w/ — - .

to

rH

3 Jo

3 CM

I ►Ή i s rd —·

• E-· I

CO

X

O

• 5 5 w 2 W M Ct & Φ. s

>< ^ G

ιλ *.r

<M

69300 109

Esimerkki 24 4 2,7 grammaa 6-(3-etoksikarbonyyli-2-metyylipropoksi)karbo-styriiliä, 0,5 g natriumetylaattia ja 5 ml N-metyyli-2-metyyli-sykloheksyyliamiinia lisätään 100 ml:aan etanolia, ja seoksen annetaan reagoida autoklaavissa 110 atm:n paineessa ja 140-150°C:ssa 6 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos konsentroidaan yakuumissa ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan kloroformia, pestään 1-prosenttisella l^CO^in vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivataan vedettömällä Na2S0^:lla. Liuotin tislataan pois ja jäännös puhdistetaan kroma-grafioimalla silikageelikolonnissa (silikageeli: Wakogel 0200; eluointiaine: kloroformi-metanoli-seos, til.suhde 20/1) ja saadut raa'at kiteet kiteytetään uudelleen bentseeni-ligroiini-seoksesta, minkä seurauksena saadaan 1,0 g 6-(3-^Tl-metyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)aminokarbonyyli?-2-metyylipropoksi)-karbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 14 6-14 9°C.

Esimerkit 245-283

Alla olevien taulukkojen 17-19 yhdisteitä saadaan toistamalla esimerkin 244 mukainen reaktioprosessi. Vastaavat taulukon 17, taulukon 18 ja taulukon 19 yhdisteet on ilmoitettu symboolein, jotka on esitetty yleiskaavoissa (1-1), (1-2) ja vastaavasti yleiskaavassa (1-3) .

110 69300 m ιο LO I I · I ·

• OI CM 00 LO

^ (—| ~v rl r| O" O r—I

• o ·*>- rl r-tCM O Ovi rl rl (¾ O r i CM CM r-l CO ^ . ^ _ n] td

TO -H :rrt -H :td -H

g 'g .h 'g .[3 -d CD

C :0 3 :td :θ 3 :td O 3? = •a o -H g -H P g P P g 3 <D -f-* P cd ·Η P 9 -H P fl O)

P Q T1 'd "F* C Φ 'rlrl P

H 3 jy 9 P BQ-*-’ k 3 ·Η X E TO 01 -H TO 3 -H TO O) Λ2 > G Λί '> w Ai > £___ r|

I LO

H to K

^ oi K K K CM

O

to ro K 32 O ro o

O KO

* ö ^ 0 0

^ LO

^ oi oi 9 \/ 3 o -------- I °c ä s pj; (MO r-

^ K * CM

O .-( K

/ ' rl O I I

to k ( k — a ^ to (m

02 - O \ / fox to I ^ _ K

*» )—( K — o K K cm ro o

r~. / \ ^0—0 = K KK

M V Λ ^ I O 0—0

K A // CM ^ CM

o / -y K l K

'-'/O o

O — I

CM

K

o r-l II _ 02 K K K 32 o

CM

K

o --,-------- I +-1 •H <3

LO I LO I LO I (Oi I

·Η·Η en p ω td tn 00 .

£ M · LO LO C“- 00 ö 0 xt «tr τ

3 e CM CM CM (M

CO *H

___j_w _5_ _ _ _j__,___]___ ill 6 9 3 0 0

I I

IT* ITS

I in · I · 10 I 10 I

• vo lo · to · CO vo

ΙΟ rf o <3- O CM CO O'CM VO <H

CO CO Or-J Οι-t 00 Η LO H H . "«f rH

H H i—l r-l r-l

I :0 :rd :0 3 ttJ

¢.¾ £ S.tt •Η Φ *H Η Φ B «h B 3 +j sa s 8 a__________ 0 S „

w - w «· T ~ S

0 cm W O

WO O I

to

_ to W

Q Wo

O O O

! iOOCOOQ

ο ^ 1 5 1 —:---------

H

I I ii to VO VO to ____ '—N z-' z ·.

CM CM LO CM C\J

W W W I W W s

0 = O CM W O O

^ U -O --' "-Z

I fill

CM

w 0

W w"* W W S3 W W

O O

CM

W

o

vo VO VO C— LO LO VO

O' O H CM tO vt~ VO

ef 10 to LO LO LO LO

CM CM CM CM CM CM CM

ττ~ 112 69300 -----,---- 2Λ

I I · I

un c\i τ

HO H r-i CM (O

O IM H .'J 03 H

CM CM H

Ό •rj 03 S '3 :αί s is g su gsa___

0 = Q

I--

* I I

N-/ Γ- I o <) o fö * *

H

r<~\

CM

►—1 — ~

B

i

« Ä K

<-o ir> o

M3 C~- CO

;r \ IjT.

OJ «“0 vm 113 6 9 30 0 LO ' LO ' I . iO · I ΙΛ •<r · CO <a . rT'i

(MO IV O CM Γ- O LfN

• CJ O CM CWr-1 H LTi H

^ O ^ H H 1-1

j 3-s .¾.¾ g I

•5 O $ 1 -H s £ § £ £ 1.+}' §·§ . || # -g 12 ·§1ίί £ § if 3 $32 g? §2

CM

I lO

Η CO K> W

OS ES EC EC CM

cj o . P o % *& 05 £ ^ r^v0

\/ (Γ g ^ LJ IJ

» § ϋ-ν v r v" M o o J; ___________ 'O cm o 3 ® //

-3 - /”<. rH C

rg iw s " -a-« —· h «-o W wcm 5 —'' Y: - S ec to I 3*

O = EC EC EC

O o-' I CJ —O CJ

CM I ^-

H·* I

H-l >

O

1¾ EC EC EC EC

j » Ή •Η φ

H i δ CO CO VO VO

rl'H C/J f Cl) 15 cn II.§ I_______ •έ

QJ . rys O Γ-t CM

a (-) Ln ο ό vo

• 3 £ CM CM CM CM

__________L______ 114 69 300 I I I I I 'S'' in m in in in · in in · tr i in · i ij i •go · vo · cn · n- · Oh nj tr-O roO 00 H ITvCO i^vO 00 Ο ·π ι-t in OH ON HH 00 rH CO rH M H d in Ovl

rH CO r—i rH rH :—* Γ* C'J

V»/ "1 1 :0 9:¾ I :0 :¾ :Q 9 :¾ +-» ε +-* -μ +-* μ § μ = = = = -H ^ Ή Ή Ή μ ό Ή •H rH Ο) ·Μ φ ·Η rH a> fj ο +ι k μ 1 f-ι zj +-» 5ϊ·Η 1¾ ·η Λ φ -μ > c λ: > μ > e ,* 7Γ0" tn tn cm tn

KKK ' SC K K

O O m O O

K cm

O X

O

tn

r-\ JE

ITJ O

! o 6 9 g g q o

H

I I I

tn m tn CM O Ovi

K = = = = K K K

O 0—00 w C\J —' i K i o o

K K K K K K

' o

Oli

K

o VO VO VO CD »o VO vo m *3- in co e- co en

Ό Ό VO vO Ό vC cO

CVJ CM CM CM CM OVI CM

11* 69300 I f tn I tn '«n

•O O · C- ' 'C

«r 'D θ> Ό tn h cm cm

CO Ή m rH H rl CM CM

rH r—i rH CM

ä-a

:0 rd :rtJ

g 83____ to

tO LO

tO ^ 03 _

H c\j cm W

OKO

o ✓—N —————— —— ' — CÖ I 0 0 Q=0 H ______ to C\J = = - cc o

• I

ta cc ia K

vO vO VO VO

O H CM (O

c— C*- c— t— CM CM CM Cv] 116 69300 j"\ I r\ s I tf\ · » ·

CM · O f*\J

• Π cn, η -π «o

££ 3'H

-------3-1----- S '11« |o sis - ag is a w o fs

LTi p-n fO

os as <\j as

tc O

o

Λ %, 0 Q Q

C\J T ^

•tH

*—* o c

(J) <M

I—l »

Tr in o I

o os os „ to

Ai \ ✓ KN K <M p-v 2 \ / es o X cm p » n o as s H o ι o 2 o o --

<e c as I

H ·—· O

CM *-p X O -------------------- γλ § >H[

OS - O V Ä - OS

--=/ co Ί5 oo -X) r- 1Ä - o 'CM-----------

OS

—· ti JM

CM Sh t-t O

OS CO —· W

H

os X x as *§ s Tä

Λΐ·5 8. I ί SS

i cg *3 -h J2 '1 00 π3 > en £ ]3_3_____

pj "H S

•ti ω.

-|_( Γ* .L? (rt ΙΓ> ΙΓ* 00 μ 3ΐ Ε ,ο ό 2 9) CO $ £ $ ____ ”ΐ~...... Γ ft Q £ £ £

5 C r\) CM CM

_______________aa____1_______,__J_____ 69300 117 ...... . .. --,

I ic\ I ire PJ I

i"V « '3 O ’ ^ Π ^ 00 C CC\ Or-I Ο CM H H .ci. r—! CJ' C- !C\ CC\ r-l Or-1 CM AJ r-l fCl L.1 CTlrH tc\ rr ,-1 r-, CM t*'. · jr H r-l - —------fp----------id----- ............. I " 'w ' " ~ :¾ -H rro II :ιτϊ τ-Γ Λ g .3 -ä-d-sl -0.3 ω m :0 ä :rÖ :0 g -3 :θ ä red ^ :¾ 'Sj 1$ SI'S il3 δ J-S = = siä rs III IΙ·η» 1-11 IHa > £ Λί > O, Cfl -H > C Λ?_____;? ,¾ g -* ITi tc t«-\ CM CC W W W = o o a 1 Jp" o ? W o p .% * g v~° 0 — 0 1 <T>

O

^ I I

Η ι*Λ I rc\ 2 CM - -

Id CM K CM

E-· K = o = K = o I o

T I

O CO CO ICN = : =

Tl"0

O CM H H r-l rH

'-r W CJ O O O

O O

tc',

.-5 Ä SC = « SC

O

. L

o c . ^ -H ui jo ir. o o o o

UJ O' O r-l CM

c~ c- r- oo co co

CM i " CM CM CM CM

I: _ 69300 118

H

CTiCsj H H rH

T

.5-3 13 w o

~Q

fÖ I ---- n v—' CT)

rH I

Γ<·\ O '-n X cvi

v M

iH S

3

hJ

©

K

o Ä T~

•3 I

tn c -H

38"

L*"N

C*\

CO

119 69300

Esimerkki 289 2.5 g 6-(3-karboksipropoksi)karbostyriiliä suspendoi-daan 200 ml:aan kloroformia, minkä jälkeen lisätään 1,5 ml tri-etyyliamiinia, ja sitten liuokseen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 1,2 g tionyylikloridia pitämällä sisälämpötila välillä 0-20°C. Tämän lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan ja sitten lisätään tiputtamalla 2 ml N-metyylisyklohek-syyliamiinia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos pestään hyvin 5 %:lla ^CO^n vesiliuoksella, sitten pestään edelleen vedellä ja laimealla suolahapolla, ja sitten kuivataan vedettömällä ^250^:113. Kun liuotin pn poistettu tislaamalla, jäännös puhdistetaan kromatografikolonnissa silikageelillä (silikageeli: Wakogel C-200; eluointiaine: kloroformi/metanoli-seos, til.suhde 10:1) ja sitten kiteytetään uudelleen kloroformi-etanoli-seoksesta, jolloin saadaan 0,4 g 6-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyliipropoksi^karbosty-riiliä, jonka sulamispiste on 184,5-186°C.

Esimerkki 285 2.6 g 5-(3-karboksi-2-metyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä suspendoidaan 200 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 2 ml pyridiiniä. Tähän sekoitettuun liuokseen lisätään sitten tiputtamalla 1,4 g tionyylikloridia pitämällä sisälämpötila välillä 0-20°C. Tämän lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan edelleen samassa lämpötilassa tunnin ajan ja sitten lisätään tiputtamalla 2 ml N-etyylisykloheksyyliamiinia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos pestään hyvin ^CO^n vesiliuoksella ja sitten vedellä ja laimealla suolahapolla, ja sen jälkeen kuivataan vedettömällä Na2S0,4:lla. Sen jälkeen liuotin tislataan pois ja saatu jäännös eristetään ja puhdistetaan kromatografioimalla silikageelikolonnissa (silikageeli: Wakogel C-200; eluointiaine: kloroformi-metanoli-seos, til.suhde 20:1) ja sitten kiteytetään uudelleen ligroiini-bentseeni-seoksesta, jolloin saadaan 0,6 g 5-£3-(N-sykloheksyyli-N-etyyliaminokarbo-nyyli)-2-metyylipropoks4?-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, sp. 114-115,5°C.

Esimerkit 286-316

Alla olevissa taulukoissa 20-22 esitettyjä yhdisteitä saadaan samanlaisella menetelmällä kuin esimerkeissä 284-285. Vastaavat yhdisteet taulukossa 20, taulukossa 21 ja taulukossa 22 on ilmaistu symboolein, jotka on esitetty yleiskaavoissa (1-1), (1-2) ja vastaavasti (1-3).

120 69300 IA S 1 m m I ' ij in I · I · g h . <m co in •rjiocS.p, r-t^r tr- o -cro

,£<.$-> ON VH O nj O-H

00 O CM H CM iH

s-/ ---1—Ή--------

. «J

c S*5 -1¾ ς Is :o '1:,° •go |- ·ξ|.ίί .¾ S g '5 'd ^ js

2 i :ifl :rfl :¾ φ -H

x 5 Ι^-μ-μ >5^_____

H

rH LA

-- « 33 W S3 33 tn tn

cm 33 DC

g 8 o

0 \} “ Os 0 0 Q

8 §

•n O

3 C

d cm O-------- 1 8 r-4

M — / \ H C

tn 33 ( S — PS -—·

PS —O V / CO

»» )=¾ 33 ^ / Λ o il cm ss/ /) ^ i tn vo a A // tn® cm m i «—* ^ o /^-tJ os —a 33 33 S3 cm cm — / v o o —o rc 33 O ^ I I O ' o CM —' —'

33 I I

o

CM CM

X 33 Η Ϋ ΐ PS 35 g 33 S3

CM AJ

33 33 o o ' I I -H · vm

•tl J S ^ in in VO

+-» tn <o ω gjs C/j Ό ·η _

"m . VO C— 00 CJV

Sn OO 00 00 00

•HC CM CM CM CM

_tjLJL_ 1.__ 121 6 9 300

I I

Lf\

I ir\ · I m I I I

• i-O · to "<* Ο 'Λ CJ>CM -n-O H Lf\ CM 00 CM 03 «H "vE't-

•4-ΙΛ OH iVMTv 00 H COH OH ^H

H rH t-i r~i r-i I-3 I |ij :03-3 I-3

:q I TO . :0 TO ' :0 ’5] TO . JO '$3 TO :0 'jjj TO

¢1¾ ' ¢-¾ ¢1¾ · ¢-1¾ ¢1¾ « -0¾ JB -¾¾^

TO 1> -d TO -d TO CD -d TO O -H TO Φ *H

> CX__> X_ > C 2___> K 3 > 5 * 0 - π ί V g = » v s1 s

CM 1 O

S3 ^ o

:c\ K

1 o Q ‘φ 0 Q P 0 V ° W £

mc B

o --------------------

OJ

O

rH

^ III i

Eh vo rev KN

«*—s -—V s LT\

CM CM CM S3 I CM

K K K CM ® EC = =

O O O 0—0 O

T I Ύ I

K aT W W W * * o trv vo vo C" vo vo vo O H cm ίο vr m vo cr> σν o cj> o> cr> σ>

CM CM CM CM CM CM CM

122 6 9 30 0

I I I

UN UN

UN I uN UN · • kn \q · rN ·

. C\J O'* C\i O UN

ftO ON iH C— #H UN fH VOiH

COO 'Η Ή r-l rH

w :trt q 'd Μ ·Η ·Η S :§'gr* 1-313 •S3 sis sl.« ^ g g ω-H gj ___ = 0 h m to a cm — as a sa cm a o o o

CM

O

V 0 0° Q

, \ / o CM § 1

3 CNJ O

-1 1 ^ .

E-h to XV !z — OS

cd - o \ / cm

— /=( Ο I

CM V ft — I to X A /7 to a CM to i ^ o / os — o a a a; cm '-'Z ** o o—o a = O "— I I o CM —·

« I

o ’«w'

'tt! a K 33 X

j i, v •go

j ^ ,¾ ω CO VO VO

•Η *H

«μ to oj

CO

ijs cn x) ·π ^ r— oo cr» o 9i · cr* CT> Ox o

Jfj g o -j cm to _________a_.........________L___L___ 123 6 9 300

I I I I

Γ\ ΙΟ LO

I LO · LTN · Lf\ · ΙΛ I I

o> -co · '-O σ> · r— o •q- vdt} c-o oj o <jo i-i u^co <τ>σ> <mo

<3* r-t o H O CM H H CO r-H 00 -J O OJ

r-i rH CM rH rH rH CM

_ rd nj -¾ CO ·3 :r°

:0 3 :n3 _ :0 :tJ :0 3 :tJ

' 5-¾ sis -

•H rH O -HO -H H <U

I £3___i gj_____ to JJ _ SC = SC X x * O o * oj

. K

o to sc I Qt Q 0 P 0 V ? 11 to o rH ax CM 0—0

O

rH

3

H

CM I

a to tO O 1

SCI SS CM fO I CM

o-o as = = - sc ac as cm o o — oo aa - ii

O I

f\

Xr/ to to ac I as w a ac ac ' o o

CM

a o

co M3 VO VO M3 LO lO

rH CM tO -rj- lO CD Γ~- o o o o o o o to to to to to to to ΐ2* 60 300 m tn in _ I . in · I · ΓΪ cm · o c\j

M H C7> H /-1 CO

rK°_, rH M OH H

UJ ^ CM rH iH

Iti ^ :!3 •So '-H e -Η = r 5¾ ä £ 5¾ <ti ·'d __> C ^_______ m

3C

o m m kn os w — as

CM O

SC o 1 --090

M

SC

o _ •>s- in cm cm os os SC | i cm \ / o ' tn

\ / -—· CM

» tn K EC cm Q O CC — O O SC = y. o m I o 3-- mi I § /ri . 3 I____ tn sc \ a — os ΓΠ W 4¾ i M \^y -H C S n ¢0 VO CO invOC- !ΑΛ^ lii?

o m w O £ E

os----- —· r\ S M —

h—v «" ' rH

M f-z M O

OS 03------ a sc sc S3 ^ S S . Λ Λ -So ..gImg |s§ __ U i

OJ.cn "H'rl C

+-> cn 3 m in CD

οι ·γ-) IIS s cntiy 6 -T------------ •ad 2 2 ^ g c fn jR t*\

II

_____33_______{____ l25 69300 f---- ' ” I ‘ ' ~ 1 'S' I in ! m tj σ. i

<M · Ο '-D · :n · tn CD

O tn OH UH CM · I-H ’C? HO> c~- tn

tn.-{ O .-1 CM CM t-H tn J2 σ'-H tn rH

•H rH OJ ^ :2 :^'·Η Λ ·3 •g m ‘d ‘d ·Η -d t/3 OJ m H ftf S Ώ <D E ·Η ö -rrl Ώ .„4 o Ή ’β :θ H -P :o jj :ifl -¾ 'd f} ||§ I *ι·φ 11.

=5 P 'd =£Ö ^ -H:id :3 OJ -H S rn 5 s

> M rV > 04 03+3 > g X___ ^ ^OI 03 AC

m EC tn tn cm K 03 W cc =

O O O

0 0 0 Vif o o tn o te te 0—0 o; 1 td g --------------- Π3 •n

^ I , I

tn I tn cm cm ^

CM te CM

0 te = o * te = H o 1 o 3 Ύ 1 £H ------------------- MO CD CO en = - = O "CM Ή *H r-ί r—i

^ K ϋ O O O

O

te x te te s te o |J| = = -^ + tii_____________

LT\ li N «X> VO VO VO

H Cg i^> ^ ΚίΛ VO

r*· · -i rH rH rH r-d r<“N r**\ r*\ r*‘\ prv 126 69300

Esimerkki 317 3,2 g 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 0,9 g kalium-hydroksidia, 3,2 g natriumjodidia ja 5,0 g N-metyyli-N-(4-kloori-butyryyli)sykloheksyyliamiinia lisätään 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja seosta sekoitetaan 70-80°C:ssa 4,5 tuntia. Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan 400 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuos-ta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Näin saadut raakakiteet kiteytetään sitten uudelleen bentseeni-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan 2,9 g 6-/3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi}-3,4-dihydrokarbostyrii-liä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 144-146°C.

Esimerkki 318 1.6 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 0,8 g pyri-diiniä, 1,8 g kaliumjodidia ja 2,8 g N-metyyli-N-(4-klooributy-ryyli)sykloheksyyliamiinia lisätään 30 ml:aan dioksaania, ja seosta kiehutetaan sekoittaen 12 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktio-liuos kaadetaan 200 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen. Raakakiteet liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja orgaaninen kerros pestään 1-norm. natriumhydroksi-dilla (50 ml x 2), vedellä, ja sen jälkeen kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen seuraa liuottimen poistaminen tislaamalla, ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,8 g 5-£3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliamino-karbonyyli)propoksi*7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, prisma-maisina kiteinä, joiden sulamispiste on 133-134°C.

Esimerkki 319 1.6 g 6-hydroksikarbostyriiliä, 0,7 g natriumetylaattia, 1,6 g natriumjodidia ja 2,4 g N-metyyli-N-(4-klooributyryyli)ani-liinia lisätään 30 ml:aan etanolia ja kiehutetaan sekoittaen 6 tuntia. Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan 200 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan 1,3 g 6-^3-(N-metyyli-aniliinokarbonyyli)propoksi!?karbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 187-189°C.

Il 127 69300

Esimerkki 320 0,5 g metallista natriumia liuotetaan jäissä jäähdyttäen 50 ml:aan metanolia, ja tähän liuokseen lisätään 3,2 g 6-hydroksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 3,2 g natriumjodidia ja 4,6 g N-(4-klooributyryyli)sykloheksyyliamiinia, minkä jälkeen kiehutetaan sekoittaen 5 tuntia- Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan 400 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 3,1 g 6-^3-(N-sykloneksyyliaminokarbo-nyyli)propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamai-sina kiteinä, joiden sulamispiste on 220-221°C.

Esimerkki 321 1,6 g 6-hydroksikarbostyriiliä, 1,4 g l^COgia, 1,6 g nat-riumjodidia ja 2,5 g N-metyyli-N-(4-klooributyryyli)sykloheksyyli-amiinia lisätään 30 ml:aan DMF:a ja seosta sekoitetaan 70-80°C:ssa 4 tunnin ajan. Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan 200 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raakakiteet kiteytetään uudelleen kloroformi-etanoliseoksesta, jolloin saadaan 1,5 g 6-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propokspkarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 184,5-186°C.

Esimerkit 322-384

Alla olevassa taulukossa esitettyjä yhdisteitä saadaan esimerkkien 317-321 menetelmän mukaisesti.

69300 ]Γ 128

I I I

. to u', 'to 1.0 · I io » * O o j ·

OhO '•Or-' O'03 HH CM C-

C0 O H H C*· < r-ι (M C~- —I

n__' rH :—I C\J (—I

:rrt ·Η S : ;0 I ;rfl •§o ξδ·ίί H 2 : a x

CM

K

o

II IO

to, XX to

X O cm K K

(Mo O

X I I

o I

I V" s 0 0 ,0 o

3 ft O H

g O // O

I H rl=---------- s -C > w // a CO to ΓΟ to o -— [ 1 S9-HC0’ 1 -H , i 53-8 Sw - - .a

”s” 31 8 ' ' II

JiM.!______ii_.

. I •H

(Λ § i T3 to H 10 ο lO to to to •ri ·[—) μ «μ (Λ <1) g|__________,___

•H

CM iO v to

<U · CM CM CM CM

E Ο ;o, (Ο [Λ t<- >

•O C

129 69 300

I I

in in tr\

in · I · I I I in · I

• 00 tn tn m CO · cm r- ό ή h cm en m H r-ί c^- σ' Η σ> tr. o

rH CM (MH tn rH rH rH O' rH CT\ rH OH

OJ rH (H rH rH rH H

•H VO I-3 •I 3 :r0 J ·Η :t0 IS 1 μ

Sf.ti , t tiSti = ζ §·Η = =

ti El -Η ·Η ·Η ·Η rH QJ

.¾¾¾ *g.s £ __ g g~i3__________

rn tn CM

KW K

u O c

in tn tn m II

55 ^ K r-V K

CM CM CM CM K W O

O K O W CM

I O I O W

O

I I I

I 0 0 Q Q I O Q

s 0 CD ___________

CM

^ m rf I—I rH rH H tn rd

H

I " ~ Τ’ —

I U

01 (U I

•H ,¾ 'rH

• Ο ω Ή o) = = = = = ο) ο ·η en -¾ M e o 3 Ή λ< δ το ^ οι 5η e_______ in in ιο ie ιο ιο m ιο r- οο σ> O ^η cm CM CM CM CM κ\ tn m en tn tn tn m m tn 130 69 300 Ί Π I 1 '“Τ . . 1 . , , y . g H- f- · H o ·~τ\ e-- VO +j ojcx) o co σ> ι<·\ co ή HO vo co m vo o OOH OOH CM H Oh OCM OOH VO CM -n h H H H CM H CM nJ '

JZ

* 1 - - * Τ'"......- '" ' ' ., I. .1. - :S w .:2 ."2 :2 ^ ifO -¾ § -¾ B ω ä ·Η ä iti ä ·Η gig gas s|s s a s §h g *3 Η ί *g t *3 3 'd 13 13 3

Isa. S- h x & g g j? j -jj I g -j r\ 0 " f ? Q * **\ I O Q O Q 0 y 1 a ______________0 g

fig tcv. ' KV to tfM IfN JCN

H

3 ' 8 1 ss >·< C co _______ vo vO vO VO VO VC Ό f\ vr in vo C- CO Ov KV tcv rev tcv να tcv

Kv rc\ ;CV KV tcv to, ρ~ν 131 69300

'-'ll I

Sir-. in

m · m I · I m I

m -b* · r-ι · η --1- cj · m in m-η O a'-fi oi m m cö H m t-o ·π- c~- i-ioj’it Or-i n; h coh m nj ioh c- h

(m21-! η η ηι μ —I

,C

:aJ art ·Η i 2 e *d ä rd ‘g .2 se :q -H :jTJ :θ JD :ifl :0 -Η :<ϋ :0 3 fJ = = =

^ ö+i ; +J ω P -pg-H P ·Ρ ·Η P 2 ·Η P -Η ·Η pro QJ

'c* 'S Ä T1 $ -h rQ a» ·η ι-ι +-> ^83 g CX I g-j |j§ jjj 3_____ m K—1 - *\ m ' mmm

^ tn k 33 ÖC

K m K K K (M O O

ÄO O \ / O I I \K/

w O

I I

/Λ i e/ 0 0 A Q 9 o mm'

KM

o o o £ JO τί- Κ'Ν

l e -H

•5 g 8 = = S 8 g‘$% L· m -μ en m

VO Ό VO VO VO vD VO

e h cm m 'τ in vo -.7 -rt t7 tt m h n m m. tn m rn 132 69300 I ill tn to m m i tn * I tn u-\ i · ι- Ο · O H · tn · η- O tn (Ti o oo tn O to Hm m H m vo . tn m- m h cm cm oo h tn cm h h m h h h

H CM H CM H H H

__|_______;_____ *3 •|-a tO Ώ :r0 5 it;......

d 3 -H :rH 0) ·Η > CM_________ tn tn

X X

O O

tn λ. tn tn ^ f Λ O'tn ^ tn

m K cm oj X

k l J k Ί o k o

o i S

I I

I Q Q o ® 0 0 .-0'

I T I jn tn O

ro XX

CM O O

0 ______________ E-1 tn tn tn tn tn m tn •3 » g -8

ίτΗ M

•.o vo >o vo vo vo vo r- en τ o h oj tn m- tr tr m m m m I tn. -n ·η m tn tn tn 133 69 30 0

I I Q

to to C

m I I · t_r> I 1 · ' fH

• ·*ϊ C- to · Ol C- rH LO -H

C\i ,\J -Ο [O H LO H -tf- Ό O <T>tO to CM O

<-J CM ►Τ' IM LO ι-t «3- CM OCJ CNJ <H CM CNj ''O l CM C\! r-i CM CM ι-l CM ' Λη .

~ I

— ntf

:rd ·Η :rfl :rrt ccfl .J

•ä-s -rä g| :0 JS s = = r :0 -H :n; :o m :n3 § $ £ .s •H H O) ·Η 5, O) -H g φ

S -H I O -tj :§ B -H

^ C i*! ^ I—I Λ: > γλ

KN

X

o LTn a prs

XX C\J K ». O0 X

EC O O

o i „.Q ό 0 6 ^ ^

Ifl o •m V-/ ___ ΓΟ

CM

0

^ fO, ΓΟ ^ fO ^ VC

Eh vo vo vo in to to to

vj- to vo o co ^ O

to to to to to uo »-o f»~\ *T*\ fO, h~N ^ JO K\ ΐ3·* 69300 ,Ό , ιη (\ι h ^ <Μ Η Ο H t- H τη O H fO 00 Η Ο Ή σ> Η r- η «τ c\ι (D c c\j ιλ h oh hh o cm

H CM ^ CM Η · H H CVJ

-XT'1----

:¾¾ :2·3 33B atf-S

•ä‘ä t-g -siä || ίΟ ·Η :rd :0 a :<TJ c C :0 no wrl ilf-ti ϋ §-ti = ‘Sntf.SiiS.ti tl·# «.g II# 7 gg7__Igg g #__

ITN

„ to to a a a a a a οι κ ο υ o to a o

C\J

/—s Λ-N OJ LO t^ to ttf a a a a <s\ s- s =? O § !^Y° s .¾ V'S r^S Λ ^ (Ä V Λ? : v M V V·8 04 _____________ rH tO tO f-t r-t tO tO to t

H

r *t 7- ~~7 r .2 ,ν Ό w-H t • 9 o i Ι|)·Η ιίτΙ X itf ·Η .·9 -Ή *. Μ____S -μ m ^ tn__>ί μ ta___'£ cfl_ in ιη νο νο νο νο νο

h m to *i- m vo γιο VO VO VO ιο VO VO

!>r\ (Oy f»"* »T\ fOs lOs tr\ 135 6 9 30 0

I I

tr\ in ir>

I · I · I · tf\ LTV I I

vf («"V Co · · t— VO 00 CO 00 HlTv Hrl ’ O CO ^ rH LTV i<V Ό h- OD i—( tr\ h hh cr> σ> hh «"v co c- -h r-( H H ι—I C\J r—( |-H ^ ; rt rt | "P S .-O -H rt :o ^ rt -O :r0 £ ss s = = s.al e 1.¾ s.as m ___ilg iig.iig pc\ pr» (O ·

KW SS

o a ip. o

CO pf> in CO pf> t<N

k ^ co ss te a se O CO u o O o co a co a o a O'- o

i cT

* 0 0 Q P o „0 o °° tr\ CO te o o __________

M

3

rH

3 to, ^ VO VO . KN H H

id

H

-------.------η . I h en

ω « _ -H

d» * | S 8 „ , 88 !·§ -3-3 3 1.3 3 -H Ä id tn NS ω

Ns tn >h -h_________

vo oo vo vo C'' OO CO

CC Ov O H CO fc> -3- VO vo C- C- C- f- f— ΝΛ -<Λ f-Λ rev ·<> yv ______L_____J_________:______l____ 136 69 300 m in in I I · I I I I · in · CM in CM O O'- -sf · C~- H rr tn<jv O in oo m in -<3- m *a- mj in ^a· r-H σ>(-h inrH inn «a- h *a· h inn I—I (—l I—l i—l |—l rH r—l - .......... — — -- - ------- - ...------ ________ _ •3 -3 ‘Eo :0 ·Η :(0 :0 ä :<ϋ , p w p - ·ρε·μ - " = •P-H-H Ρ§·Η h S +i .¾ d p

2? P --i :rd φ -H

> K*.__> CM______ m rn m o m S3 'a- ® K cm = = - ~ K1 o 1 Q u V p o 0 0

CO O

CM

r0 m m en m tn m m

Eh ~t---r~T------- s -3 f 8 = 88 g g § w__* m___;___

00 CO CO VO VO VO VO

in vo t— oo cre o H

c- t- c— c- r- co oo m rn m tn rn rn tn 137 69300 m I I I ·

CM

O' f' O O CvJ

!NJH O r-l H" -H

»Hi—I »H

(C

;cd -H _ •d to -d

« JJi E :rfl :0 ·Η :rtJ

-P B -Η :0 Ή -HW+J

P TO -H +J -H P Ή -H

HH Φ -PJ) ·Η Jq QJ

d 3 -μ -H+j de-μ

2P φ ·Η d -H :¾ o -H

> G Μ rt M > __>____ K\ ί<Λ

W ® IE

c o o tr\ c- to

CM CM C\J

►C K E

cj o o \ — 1 ' ' rd ! o p o 0

H

Γ<Λ (<Λ i £ co φ

•H MG

O ω _ c d 'in 5 o - -h S ο M T3 bi-H Ό

3 -H M d) -H

·*« co .>* -μ en

<mO >mO

OJ \r\ & on uo sTy ί·Λ ϋ 138 69300

Esimerkki 385 1,6 g 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,4 g K2C03:a, 1,6 g natriumjodidia ja 2,7 g N-(4-klooributyryyli)-2-syklopentyyli-1-metyylietyyliamiinia lisätään 30 ml:aan dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan 70-80°C:ssa 3,5 tuntia. Reaktion jälkeen reak-tioliuos kaadetaan 200 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen kloroformi-petrolieetteriseoksesta, jolloin saadaan 3,4 g 6-(3-^N-(2-syklopentyyli-l-metyylietyyliaminokarbo-nyyli^-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamai-sina kiteinä, joiden sulamispiste on 138-139,5°C.

Esimerkit 386-388

Alla olevan taulukon 24 yhdisteitä saadaan samalla tavalla kuin esimerkissä 385.

69300 139

I IT\ I

CNJ · <Ω LPi

Of- *3" C K> C—

ft o S:H ^rH

WO H M M

•rtf -H

c -Ö.3

§ OM

So ¢1.¾

‘in 3 -H

3g gg'ij___ o ^ 0 Q ^ x (¾ ffi k w 3 £ o O o

rtf So I I Ä K

^ O /!-V 1 Jö e S5«---- ft )-( « /~Λ •Si U S t<"\ t—11 fft o — 1C § φ ο q 58 .g % ig t = λ 5* <1J -rtf «3 •Ö (Λ . Μ ω o o *π C Ö g q cn x) <1) Ί3 -H TJ .,¾ -,tf I 'C Ή co *rtf 7n co co fc co ^ oj_ 3Ϊ2 d c c~ <o •r| oo to 00 ,¾ CO> fft fft 140 69300

Esimerkki 389 1,75 g l-metyyli-6-hydroksikarbostyriiliä, 1,8 g l^CO^ra ja 0,5 g KJ:a lisätään 50 ml:aan DMF:a, ja tähän liuokseen lisätään sitten vähitellen tiputtamalla 60-70°C:ssa sekoittaen 2,8 g N-metyyli-N-(4-klooributyryyli)sykloheksyyliamiinia, minkä jälkeen sekoittamista jatketaan vielä 4 tuntia samassa lämpötilassa, ja liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan kloroformia, pestään laimealla suolahapolla, 1-prosenttisella Na0H:n vesiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen kuivataan vedettömällä Na2S0^:lla. Kun epäorgaaninen aines on suodatettu pois, emä-liuos konsentroidaan ja jäännös kiteytetään petrolieetteristä.

Saadut kiteet kiteytetään uudelleen bentseeni-ligroiini-seoksesta, jolloin saadaan 0,6 g l-metyyli-6-^*3-(N-sykloheksyyli-N-metyyliami-nokarbonyyli)propoksi7karbostyrilliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 118,5 - 119,5°C.

Esimerkki 390 3,4 g l-metyyli-6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 0,9 g kaliumhydroksidia, 3,2 g natriumjodidia ja 5,0 g N-metyyli-N-(4-kloo-ributyryyli)-sykloheksyyliamiinia lisätään 50 mitään dimetyylisulfok-sidia ja sekoitetaan 70-80°C:ssa 4,5 tuntia. Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan 400 mitään kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raa'at kiteet kiteytetään uudelleen ligroiinista, jolloin saadaan 3,1 g l-metyyli-6-^3-(N-sykloheksyyli-N-metyyliaminokarbonyyli)-propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 104,5 - 106,5°C.

Esimerkki 391 1,6 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 0,8 g pyridii-niä, 1,8 g kaliumjodidia ja 3,1 g N-etyyli-N-(4-kloori-3-metyyli-butyryylDsykloheksyyliamiinia lisätään 30 mitään dioksaania ja seosta kiehutetaan sekoittaen 12 tuntia. Reaktion jälkeen reaktio-liuos kaadetaan 200 mitään kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen. Raa'at kiteet liuotetaan 50 mitään kloroformia ja orgaaninen kerros pestään 1-norm. NaOHtlla (50 ml x 2), vedellä ja kuivataan vedettömällä Na2S0l|tlla, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen ligroiini-bentseeni-seoksesta, jolloin saadaan 0,9 g 5-^3-(N-etyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-2-metyylipropoksi,7-3 ,4-dihydrokarbo-

II

69300 styriilia värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamis piste on 114-115,5°C.

im

Esimrkki 392 0,5 g metallista natriumia liuotetaan jäissä jäähdyttäen 50 ml:aan metanolia, minkä jälkeen liuokseen lisätään 3,4 g 1-me-tyyli-6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 3,2 g natriumjodidia ja 5,0 g N-metyyli-N-(4-klooributyryyli)sykloheksyyliamiinia ja kiehutetaan sekoittaen 4,5 tuntia. Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan 400 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raa'at kiteet kiteytetään uudelleen ligroiinista, jolloin saadaan 2,9 g 1-metyyli-6-(3-(N-sykloheksyyli-N-metyyliaminokarbonyyliJpropoksi,/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 104,5-106,5°C.

Esimerkki 393 1.6 g 6-hydroksikarbostyriiliä, 0,7 g natriumetylaattia, 1,6 g natriumjodidia ja 3,3 g N-etyyli-N-(4-kloori-3-metyylibutyryyli)-2-metyylisykloheksyyliamiinia lisätään 30 ml:aan etanolia ja seosta kiehutetaan sekoittaen 5 tuntia. Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan 200 mlraan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raa'at kiteet kiteytetään uudelleen bentseeni-ligroiini-seoksesta, jolloin saadaan 1,4 g 6-(3-(N-metyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)aminokarbonyyli7-2-metyylipropoksi karbostyriiliä, jonka sulamispiste on 145-149°C.

Esimerkki 394 1.6 g 6-hydroksikarbostyriiliä, 1,4 g K2C03:a, 1,6 g natriumjodidia ja 3,3 g N-etyyli-N-(4-kloori-3-metyylibutyryyli)-2-metyylisykloheksyyliamiinia lisätään 30 mlraan DMFra ja sekoitetaan 70-80°C:ssa 4,5 tuntia. Reaktion jälkeen reaktioliuos kaadetaan 200 mlraan kyllästettyä NaCl-liuosta ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadut raa'at kiteet kiteytetään uudelleen bentseeniligroiini-seoksesta, jolloin saadaan 1,4 g 6- (3-^N-metyyli-N- (2-metyylisykloheksyyli)aminokarbonyyli,)-2-me-tyylipropoksi)karbostyriiliä, jonka sulamispiste on 146-149°C.

69300 142

Esimerkit 395-469

Alla olevien taulukkojen 25-27 yhdisteitä saadaan esimerkkien 389-394 menetelmillä. Vastaavat näissä taulukoissa olevat yhdisteet on ilmaistu symboolein, jotka on esitetty yleiskaavoissa (1-1), (1-2) ja vastaavasti yleiskaavassa (1-3).

Il 143 6^300 Ί . c* Γ 1 I U·' S I in

CO ti C- * CM

• O 00 U . OC3 Γ-( ftu 00 CM C1 oo 1-:

CO o CM [2 <-i rH

rC · ------fc----------- Φ ί—I d

ί—I :d *H

C Φ -d CO

§ d :d :5 ‘ä :d ‘3 # S :d -¾ £ § 3 .¾ § ΈΝ2 VP d :d -H :d <D Ή c__> Ή y___> C M___

pH

rH ITS

— CC « W K

Cvj Ä

O O

a o « ι^Ίΐ ^ 1^1

0 *N/« V ° T ° T

3 fc5 1 s I ~G--- ^ cm ο a 5J h * v

O ,-'{ CM

— / \ H ffi m κ ( a — a o • it — co \ / ^ “s /=\ m K I Λ

^-' /Λ cd — O CM tn I

cmV/J “s k = xw a A / ~ o o-o o / — cm t ί o' o

CM

« o

II

tn CM

H Ä W K

« o o o

'S

3 a Β·π ti ti en in m •HQ) Λ "ϊ> <U OH m co tn d I I . in. o .- •H ·Η B ^ ^ ’ s__________________:aa_ _j_____________________________

6 9 3 O O

1 Ί Ή· 1 Γ - I ϊ I I I , irv I I +j O'» cm rH ' · c\j 00 -a- o' .^ooo r—ί h oo\o ο σ> r~ o Ol· ·π 00 rH r-ί CM ΙΠΗ . DO H O CM C- CM 13

H CM <H rH CM CM

.13 <i D

:cfl ·Η :ij tH .-(¾ -h •g q -d ω -d cn O 3 :o 3 :i3 :0 3 :i3 . -

Sj.g £ i-H sis

d H fU -H E Φ -H rH QJ

ig 03 -H :¾ 3 -H :¾ CD -tj >C.M > w 2 > ____ co

SC SC *oj SC S3 SC

o

CM

co §

Ä CM

1 ςχί ζχί 0 6 0 ij o

•r—) I

^ . ______________________

UD

CM

O

I I

2 CM CO

H CO I K I CM CM

d sc x - cm sc 3: sc = to 0 — 0 0 — 0 o o E-h I I ·— ^

I I

SC SC sc sc sc sc ιο lo m in to ir> 00 C3 O rH CM ?o o> o o o o CO CO ft . -rf XT Ί" 60300

t I

lA

I I ir. irs I ·

to CM · tJ" · to I OJ

OJ iH CT* f- CM OJ r-)^ CM rID0

rH CM VOH CM H ^J- H CT> in CD H

CM rH i—l r—) (H

•ä.s :0 eg :tfl pis

:rrf 0) -H

> C ^_______ 0 a a a a ” a

O CM

a o to

to B

to ® ao a o o o ^— i ςτ8 ο Ό 9 o o-i •π T a o 1 '

^ O I

CM

«Λ a CN o 1 ___!_______

*3 I I

2 to vo a

rS ^ to O

H cm oj a a a = = = a o-o

o O OJ

w w re

, , O

LP> a a 'cm = a a o in in m in m in in vo o- m cr> o o o o o o -tf- -vt- vr %)- ^ 11,6 r 69300 T A 1— II I c p> ip. $

IP IP. · I I · p I +J I

• tp · cm lp · tp . σι o co i-lr-l CTi IP γΙιλ rj- O CM 03 co IP ·π vO p\

H CM CM H IP IP OH 00 H IP CM 0J . PH

CM H .—I I—i CM ' 03 , H

H 3 <β '2'd :2 -h

'g .2 'g ‘g M

:.0 g :]0 _ :0 :rfl :0 3 -O

III ' , ι-s sis ' ' I S3 1'3 I gg____ w &Γ 1 a a as a o

IP

p ip ip a a a a ip o I 0 0 '1' 0 Q Of 0

•rp SC

v-x ϋ LO 1 cm ----------------:--

Si 1 I I

•H IP md ip cm ^ ^ ^ ip a

-J CM CM a I C\J O

03 a = = a cm a a a a s o o o—o o o-o

r_j ^ --- I ^ CM

H I I I a o

CM

a o

II

a a a a o a a a

CM

a o co vo co co c— p. ip

OH CM IP ^f· P* VO

H r-t r~! Η Ή <H r-H

^ v xr 147 6 9 30 0

S

I i . -g I

rH CP CP 00

Ο Ό Ό cO 00 <T> rrj LAt<P

CO Η so -H CPCM r- tACsJ

rH r-t 00 O PJ

:0 ä trxj J :r0 ti 1-¾ = = , ϋ .s , t $

:rfl <D -r-ί :q} -H

> C >- M

_ V ΐ κ “

O

K (<p t<p

Λ-s OWE

I 0-5 0-3 I V

: 0 0 ^____ ^ jb (3 ”pj H W = = =

O

w w w w

\Q \D VO

c·— co cr> o

rH rH rH CVJ

rt rt- ^ KT

1ί+8 6 9 3 0 0

Lf\

I irs I

_ -o · us "3- . Γί 00 r-100 tv o

ΑΪΤ CO H CO H O CNI

H H CNJ

l :n3 _ =2 ·Η q Γ23 -1--3 -g.2 § :rti m .6 W :0 m :i3 q -μ ·Η :r0 ·0 -H sfl μ E μ •q o h :¾ μ j-j ·ώ μ μ m ·η cd μ cd s ή τ~ϊ ρ *q Ή »H 0) μ ο h 5,3 ’F1 fH I 3^! •H 3 rH ί>μ f) jJ q -¾ <D ·Η

X E CD <D ·q -5 M > G X

____X, Η .V > '-Ί -X_______

C\J

H lf\ ^ ds a a: k

KN

KV [Λ Ϊ * rr1 §0 g te te W J* v cv \ / cv k

\ / te fCN O

s o te te O OI 0 — 0 UD o tel

esi C O

O cv O 1 -¾ te /,------

O //~\ C

•d ks ai ^ te — ce 'Tm

3 te - o \ / K

H >=( 3 oj ^"cv V // io se ' a ~ - te A /7 k - o o o / — *** i θ/ cv

K

O

te te te te __ Ό *8 § 3 "H"* .¾ tS ^ ^ ^ μ ,ν cd

« 3 E

Λ > Φ 3-h to co CO q m · H oi

E o Oi - CM (M

•H β ^ CO ·γ4 W Λ; 149 6 9 3 0 0 ' ' g 1 in

I tr\ in Ά I i in I

o · h · t~- co c- ·οο ή (71(71 CO f— (2(0 Ϊ. CM c— .in in c— O coo

OOH CO H tnnj’L? C—H in C\l OH (Τ'CM

H H CM 1 J2 H cv H H

(7 0) (7

:cri Ή ((7 Ή ((0 ((7 ((7 tH

•g 03 *g (0 -g ·Η -g CO

(O 3 «7 (O 3 =(7 . (Ο *H ((7 :5 '3 ((7

PEHHgH - 4-> (Ol +-» -M E -H

H 3 -H -H S -H f» E -H -P 3 -H

•H H O) -H E <7 ·Η S 0) ' ·Η H O

f) 3P Β O f ^ > +J Pjd-H

((7 O) ·Η :(7 :3·γ-Ι. (3 <7 ·Η ((7 (7 Ή > cy >w,m s»- η ,ν > c λ;__ en tn en K 05 K K « K « O o o i v!?OC/o0

CM

K

CO O

CM , ^ -------------

^ I I

£ tn . ,Γ tn JP

^ X ~ (M = ~ K cm = =

0—0 K 0-0 K

I O I o

Ύ T

o a: a te te « i « o nj te o in in in ό Ό co «o

et- in cc e- oo cr> O

CM CM CM (M CM CM tn -m- H "cr ej- -^r H- 150 69300 I lii in in IT' I LO I in LTV · in · "Λ LO · t~- O CO . t'- W Ο -3- CO in CO C— O'* O in to cD -rf to

O CXI GO 1—Ί COr-i CO Η ΙΛΗ VO <3 tO rH

Csl rH f—I rH »H rH rH

3 , (0 i ;nj :3 *3 - :3 ϊγ0 Ή :3 :3 B ä W 'g m ·3 ·3 :0 :tl3 :0 3 :3 :θ :3 :θ 3 :3 :5 -3 :3 ££ £§·£ = ¢-¾ ϋ B-ti = £1.¾ •3 3 ·ΗΗ 4) ·3 3 ·3 H 3 -3 5, 3 k -3 ^3-3 ' ij -3 ^3-3 tt > -3 :3 -3 :3 3 ·3 :3 -3 :3 3 -3 :3 3 -3

>A< > C X > X > C X > < I· X

0 . I Q i

— JO X ' C\J

x x ' x ^ cm x cm ο ο x o x O cm

O (MX

X o C) to

X

o to

ox O LO X

3 , X O to

1 0 ζχί 0 1 O'’ o Q

0

M · to X

to o

JM = : r = = X X

X 0—0

O CM

—' X

I O

X X X X X X X

CD VO vO VO CO vO cO

|3 (M to in VO Γιο to to to io to to •3- ΤΓ -¾- xj- 3" 'S’ 151 6 9 300 ΙΓ\

ΙΛ · I I I I I

• fo H- o o cr>

CM C\ CM OJ C~- t}- CO H t- VO ΙΟ O

CT>H CM rH Κ~\Η Γ~ 00 ITcH OH

H H H H H

H ’m 'm ^ :53 S -H ä <u . ·Η en

;0 3 53 _ . 2¾ Έ -¾ :rÖ :0 m :<TJ

S H 'oi ^ 'd § H

Ή1!# ’ g*:# -0 3#

^ CJ -H 4) -rj :¾ (U H

> C 2 . > 2___> H 2 > C 2

K K K f J « K

V

y\

N"V tC

K O

1 9 oi or 9 o* oi V . o 1 o 1

P I fM

<ö K

•n O

^ I

CO "------------

CM

8 , · i 2 to "2 K* <m = = = = d ok § 1 8 ^ i

KKK K KK

00 co co cO vo co

CO CT. O H CM (CV

tee («Λ <- tJ- tJ- H- τ*· t}- tT Ti- Ti- 152 69300

I I I

in in I I in v' I in i · in o co m -σ' t*- · <X) oo O oo HO r~ cm m o voio c~- <m tn\c 'OOH O CM CM H OH lOH OJiH ιοιο

H C\J H H H H

-------h--:---- ä »0 r - -3 :rfl ^ :rd - -S "·$ sis ¢.3.¾ ¢1¾ 5-$ gg5|___gsa gaa_ 1 >ΰ ' (Λ cc o in c~· tn - tn a ^ EG S3 ' S3 co = co * O O O S3 o tn 1 o o 4 ? 9 0-= Q·"

W ' f O Si S3 O

•r-i co 0-0

^ S3 I

O

CO I

CM

- 2 i.i q co co i H S3 S3 tn 2 tn o o —* OJ S3 S3 S3 S3 co = s = =

Eh 0—0 0—0 S3 co co o S3 S3 w

O O I

I ' S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3

' I

VO VO Ό VO vo vo VO

^ m vo c— oo σ> O

<- ^ Tj* «GT *T LTV

^ί* τί *T

________1___ 153 6 930 0 Ο ΙΓ\ vo σν ω co :rd 'i ' :0 ti-u • -e O) · U +-> »g a to»

K

o e- .»—N.

00

M

a I c>

LO

CSi

O

rH

$

Hi tr\

CM

HM

HS

O

S3

VO

rH

l/S

Ti* 154 69300

ΙΟ LO

' · I · I

. CM (Τ' IT'

ft (J CM rH CO ITS Tj-fO

C/J O r-l CM lO CM to i-H

w CM CM r-H

:<ϋ *H

S 1-V .

•So gig Q) +j -Η TO -rl •HO ·Η Η <ΰ a § . 3l3____

ΙΟ tO

« K K S3

CT

jo to s - o X o

g V

K ___!__L____ o J:

-¾ CM

Hh »-n

H M

H S .

3 to s I to & to ai— o cm ^ ^ ai ai 'M S3 cm

\ / ^ U = W

\ / CM I O

ta te —'

O O I

o — e CM O ’ " n // 3 r—< i i •__ / \ f—i 3cm to as e ta — oi * -¾ w H gl | ® k'1 SS tl . g - W O El rs W / \ " " r 1 *

O CM S

(S — '-'CM ft ft Sh 1¾ » « P5 ’’es ä k as ip8 Ιϊϊ" ____

I I

5¾ S

•H t-ι H fi H 5J LO LO to w 3 o) ε tl) CO Ö > $ --1--------- • m CM to, «g-

PO CO lO LO

H g Ί· «± »S· _______I aa | I l _ 155 69300 1 . Si \·Γ~] f . g lt> y i un . i i +j i

• --I O pH · O <M H O -G

O vo 'C o en en pH ' o t»n οι— ·π · vrncnj

ΰΙΝΙ 2 CO rH Id CViCvJ

<nj i—I rH pH f v* ovi —jm—----p' -=------ n *d Sd •H m yö :0 -H :t3 f. s -H , y c/> y ._j d Ή - · y Ή *pH r z d ® - H X» 0) JS d ui y f-, g +j

> a-H -H :ru 5 "H

C ω X___ > gj jg_____ κη tn o κη Lfv

5C . m — a Ä K

CM C\J

K O

O

____I___________ f<n i or ^ o o i y T o a T ' x tp o •5 & (fj! ϋ-'ϊ

e— ' T

04 _______________

O

^ * 3 ^ oj

rH rvj tS

M ^r r r s s O

fu O I

H w* oo s vo co vo cd = m

CM CM

CM ^ ^

-—*v «H rH

e M Ci O rH

« M w ^ ^ a a w a x a : T----

L jd -rH

' -ä y 8 = = = a S 8 iQ m C T3 y -n

Ä «J S-H r&.P

3H M G m___________ ^ en

ιτν un in in 'Xv O

un vo Γ— oo on O

un uv ir> lTv un Ό *1’ *T rj- ^ 69300 156

• * S. I I I

+j in in m o I · m I m I·

• ίΛ ) O · m 00 ·'£> OJ

hh id cjmd σ\ m m rHtn -I t*v & > γη cn r-ι. m <-i m Η m h m w rH rH H Ι-t r-4 --__Λ--*----*---1-Π3--IB----

If 3 -g -T3 • S IS . . s;s is s is •H 19 jl - = d):n) 0·η p = 31; 3 ·* 3 # t> S v ip ¢) <1) ·Η :3 ί) ·Η __G ____ > <H C χ > c X.____ in in Kin/ k a = = nj · a ο o o i οο ooo of o •Γ-) '—' r-~

CM

o -----—-----------------

Ί3 I I

H 1 m 3 i'J — id a m Η, a a Ϊ = = = I a in = = s = u"\io c— — —

«—I

H I—I r-l M O

o o a a o ·—- w k a aP a x o ω ' ~“!j; i o n ω 8 5 r r r = ·Η -t* tt -¾ ^ v)U a £ .15 ·η x a» 5J x _______________________ >> -X g ic co 10 10 10 ao H cvj fr\ ^ 0 VJ Ο \0 Ό . \c ^ *ci nr nj· *-r 11 157 69300

I I

LTN "· LT* I

• o> · o oo c- w; —t co o O' h o .h oo co

rH H

--nj—---- :rrt -H :rd I 1 :<x) :rö •d to -d ‘d ·Η -d Ή B ·Η _ Bg<u Bw :0 d :d :0 g Ή :0 -H :rfl

-H, g -H 3 -H +J :rt -H

-Pd-H -H B Λί +JE-H

*H rH 0) ·Η CO , Ή S** <D

kd-H d -H ^ d > +J

:nj d)H . :d d -H:d : G .y > P< M-μ . > H y

(TN KN

32 Ä t»'* *C\I O C'j 32 32

o O

.,

I I

_ Q00 fd •n 'w' ' 11 —----— * 8 ^ 3 ' tc - =

3 O

3 T

eH _____ LT» 00 = ö

rH CM

O 32 =

O

__ o 32 32 32 : X £ |s I 1 = * £ __

VO LP. LfN

r- oo cn vJ VO ΛΩ

Ki- "d- -s)· li ---- 158 69300

Esimerkki 470

Toistetaan esimerkin 394 menettely käyttämällä sopivaa lähtöainetta, jolloin saadaan 6-(3-^N-bentsyyli-N-(2-31,4’“di" metoksifenyylietyyli)aminokarbonyyli?propoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä. Tämä yhdiste on identifioitu seuraavien fysikokemi-allisten ominaisuuksien perusteella.

Olomuoto: väritön öljy

Kromatograafinen analyysi silikageelilevyllä: (silikageeli: "Silica-Gel 60 F-254", valmistaja Merck & Co.,

Inc. )

Kehitys liuotin: kloroformin ja metanolin seos ^til.suhde 8:1^

Rf = 0,65

Alkuaineanalyysi:

Laskettu yhdisteelle c3oH34N2°5: C, 71,69 %; H, 6,82 %; N, 5,57 %

Saatu: C, 71,84 %; H, 6,75 %; N, 5,29 %.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (NMR): CDC13 = 1,9 - 3,1 ppm (10 H, ml, 3.4 ppm (2H, t), 3,7 - 4,0 ppm (8H, m), 4.4 ppm (2H, d), 6.4 - 6,7 ppm (6H, m), 6,9 - 7,3 ppm (7H, m), 9,3 ppm (1H, br.) 6,9-7,3 ppm-signaali on limittäin CHCl^-protonisignaalin kanssa. Infrapuna-absorptiospektri (IR): ' * maks? = 3220 , 3002 , 2940 , 2840 , 1670 , 1638, 1595, 1500, 1450, 1360, 1240, 1157, 1013, 960, 850, 800, 740.

Esimerkki 471 3,3 g 6-(3-^ft-metyyli-N-(2-metyylisykloheksyyli)amino-karbonyyli^-2-metyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,4 g 90 %:sta DDQ:ta lisätään 100 ml:aan dioksaania ja tätä seosta kiehutetaan 9,5 tuntia, ja sitten jäähdytetään. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja saatu jäännös liuotetaan kloroformiin ja orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä NaHCO^rn vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömällä Na2S04:lla ja sen jälkeen 159 69300 käsitellään aktiivihiilen kanssa. Kun liuotin on tislattu pois, saatu jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageeli-kolon-nissa (silikageeli: Wakogel C-200; eluointiaine: kloroformi-metanoli-seos, til.suhde 10:1) ja raakakiteet kiteytetään uudelleen bentseeni-ligroiini-seoksesta, jolloin saadaan 1,2 g 6- O-^-metyyli-N- (2-metyylisykloheksyyli) aminokarbonyyli7-2-metyylipropoksi)-karbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 146-149°C.

Esimerkki 472

Liuokseen, jossa on 2,8 g l-metyyli-6-/'3-(N-metyyli-N-syklo-heksyyliaminokarbonyyli)propoksi?karbostyriiliä 50 ml:ssa metano-lia, lisätään 0,1 g palladium-mustaa, ja seoksen annetaan reagoida 50°C:ssa 2,5 atm:n vetypaineen alaisena 8 tuntia. Reaktion jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja suodos konsentroidaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen ligroiinista, jolloin saadaan 1,9 g l-metyyli-6-£3-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-aminokarbonyyli)propoks47-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 104,5 - 106,5°C.

Esimerkki 473

Liuokseen, jossa on 1,7 g 6-.(3-(N-sykloheksyyli-N-metyyli-aminokarbonyyli)propoksi?-3,4-dihydrokarbostyriiliä 50 ml:ssa DMF:a, lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen 0,3 g natrium-hydroksidia. Vedyn kehittymisen päätyttyä liuokseen lisätään tiputtamalla 1 ml metyylijodidia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois vakuu-missa ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan kloroformia. Kloroformi-kerros pestään K2C03:n vesiliuoksella ja vedellä ja sitten kuivataan vedettömällä Na2S01+:lla. Kun epäorgaaninen aines on suodatettu pois, emäliuos konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen ligroiinista, jolloin saadaan 0,9 g l-metyyli-6-(3-(N-syklo-heksyyli-N-metyyliaminokarbonyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 104,5-106,5°C.

Claims

160 69300 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten karbostyriili-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R3 R4 0(CH2)/,(^H(CH2)nC0N. XRb if I o / I ^ (R')' il m R • 1 jossa R on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia tai fenyylialkyyliryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä fenyyliryhmä ja alkyleeniryh- mä, jossa on 1-4 hiiliatomia; R on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksiryhmä tai fenyylialkoksiryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä fenyyliryhmä ja alkyleenioksiryhmä, jossa on 1-4 .... 3 hiiliatomia; R on vetyatomi, hydroksiryhmä tai alkyyliryhmä, • .... 4 jossa on 1-4 hiiliatomia; R on substituoitu- tai substituoima-ton sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia, substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia ja alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai 2 — C3,4-dimetoksifenyyli)etyyliryhmä; Rb on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, fenyyliryhmä, substituoimaton sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä ja alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai sykloalkyylialkyyliryhmä, joka on muodostunut yhdistettäessä sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia ja alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; m on kokonaisluku 1-3; jäi, ja n, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ja merkitsevät vastaavasti lukua 0 tai kokonaislukua 1-7, ja lukujen l ja n summa ei ole suurempi kuin 7; karbo-styriili-rungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on joko yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, tunnettu siitä, että 161 69300 (a) karbostyriili-yhdiste, jonka kaava on HO or K ·ι m R 12 . jossa R , R' ja m ovat samoja kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 3 4 i X(CH2)/,CH(CH2)nC0N^ (3) ^R5 3 4 5/ . jossa R , R , R , ('ja. n ovat samoja kuin edellä on määritelty, ja X on halogeeniatomi, jolloin saadaan kaavan (1) mukainen karbostyriili-yhdiste tai sen suola, tai (b) karboksialkoksikarbostyriili-yhdiste, jonka kaava on R3 0XCH„)i CH( CH_ ) C00H \ 2 u 2 n >V\ (R2)/ jossa R^, R2, R3, l , m ja n ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai karboksialkoksikarbostyriili-yhdiste, jonka karboksi-ryhmä on aktivoitu, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on ,.R4 HN·^ 4.5 . . . .... jossa R ja R ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai amiinin kanssa, jonka aminoryhmä on aktivoitu, jolloin saadaan kaavan (1) mukainen karbostyriili-yhdiste tai sen suola. 69300 162 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara karbostyrilderivat med formeln p ^ 4 I / R 0(CHo)i CH(CH0) CONC , fix (r2V r1 m K van R är en väteatom, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer eller en fenylalkylgrupp bildad genom kombination av en fenylgrupp och en alkylengrupp med 1-4 2 kolatomer; R är en väteatom, en halogenatom, en hydroxigrupp eller en fenylalkoxigrupp bildad genom kombination av en fenyl- 3 grupp och en alkylenoxigrupp med 1-4 kolatomer; R är en väte- 4 atom, en hydroxigrupp eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; R är en substituerad eller osubst ituerad fenylgrupp, en cykloalkyläiky1-grupp bildad genom kombination av en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer och en alkylengrupp med 1-4 kolatomer, eller 2-(3,4- 5 dimetoxifenyl)etylgrupp; R är en väteatom, en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en fenylgrupp, en osubstituerad cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer, en fenylalkylgrupp bildad genom kombination av en substituerad eller osubstituerad fenylgrupp och en alkylengrupp med 1-4 kolatomer, eller en cykloalkylalkylgrupp bildad genom kombination av en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer och en alkylengrupp med 1-4 kolatomer; m är ett heltal frän 1-3; och / och n, som kan vara lika eller olika, är respektive 0 eller ett heltal 1 tili 7, och summan /.och n ej överstiger 7; och kol-kol-bindningen mellan 3-och 4-ställningen i karbostyrilskelettet är antingen en enkel eller dubbel bindning, kännetecknat därav, att man a) omsätter en karbostyrilförening med formeln II