DK149449B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i 149449

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyrilderivater med den i kravets indledning angivne almene formel (1) eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Disse forbindelser har blodpladeaggregations-inhiberende virkning, antiinflammatorisk virkning, antiulcus-virkning, vasodilaterende virkning og phosphodiesterase (PDE)-inhi-berende virkning og er nyttige til at forhindre eller helbrede thrombus, arteriosclerosis, hypertension, asthma og lignende sygdomme og er også nyttige som antiin-fl animator i ske eller anti-ulcus-midler.

Fra dansk patentansøgning nr. 2831/75 kendes carbostyrilderivater med den almene formel R2 hvori R1 betyder hydrogen, (C^-C4)alkyl, (C2_C4)alkenyl eller phenyl-(C^-C4)alkyl, R2 og R^ er ens eller forskellige og hver for sig betyder hydrogen eller (C1~C4)alkyl, R^ betyder hydrogen, (C^-Cg)alkyl, (Cg-C^Jcycloalkyl eller phenyl-(C-^-C4)alkyl, m og n hver for sig er 0 eller et positivt helt tal, idet summen af m og n er højst 11, og den stiplede linie mellem 3- og 4-stillingen i carbo-styrilskelettet betyder en fakultativ binding; og fra samme ansøgning og den derfra afdelte danske patentansøgning nr. 680/79 kendes carbostyrilderivater med den almene formel 149449 2 2 /r6 0(CHo) -C-(CH«J -COST _ 2 n \R7

Li 12 3 hvori R , R , R , m, n og den stiplede linie har samme 6 7 betydning, og R og R er ens eller forskellige og hver for sig betyder hydrogen, (C^-C^)alkyl eller phenyl-(C·^-C4)alkyl, eller R® og R^ sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, udgør en 5- eller 6-leddet heterocyc-lisk gruppe, som yderligere kan indeholde et N-, O- eller S-atom.

Disse forbindelser er angivet at være anvendelige som midler til at forhindre thrombosis og embolisme, dvs. at have inhiberende virkning over for blodpladeag-gregation.

Det har imidlertid vist sig, at de hidtil ukendte car-bostyrilderivater af amid-typen, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, udviser en bedre inhiberende virkning over for blodpladeag-gregation end de ovennævnte kendte amid-type-carbosty-rilderivater og omtrent samme virkning som de ovennævnte kendte ester-type-carbostyrilderivater med en meget længere opretholdelsestid af blodkoncentrationen. Desuden udviser de en uventet hindrende virkning over for cyc-lisk-AMP-phosphodiesterase.

3 149449

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Ifølge denne kan forbindelserne med den almene formel (1) fremstilles ved forskellige processer, som udtrykt ved de følgende reaktionsligninger 1 og 2:

Reaktionsligning 1 f E+ \ + X(CH2)/^H(CH2)nc^\ c —* ^ ' \ (3) (r2V a1 1 (2)

Reaktionsligning 2 R5

0 (CH2 ) ,gCH (CH 2) nC00H

Γ1 1 + —* d) nr5 (R2)m r1 (5) (4) 4 U9449 hvori R1, R2, R?, rP, rP, m, l, n, den stiplede linie i carbostyrilskelettets 3-4-stilling og X alle har den i kravet angivne betydning.

De udgangsmaterialer, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dvs. hydroxycarbostyrilderivateme med den almene formel (2), halogenamidet med den almene formel (3), carboxyalkoxycarbostyrilderivaterne med den almene formel (4) og aminerne med den almene formel (5) er alle enten kendte forbindelser eller hidtil ukendte forbindelser, som kan fremstilles ifølge reaktionsligningerne 5-11, som anføres senere.

Processen, som udtrykkes ved reaktionsligning 1, er en almindelig fremgangsmåde til udførelse en dehydrohalogenerings-reaktion af et hydroxycarbostyr ilderivat med den almene formel (2) med et halogenamid med den almene formel (3). Halogenatomet i halogenamidet kan være brom, chlor eller iod.

Denne dehydrohalogeneringsreaktion gennemføres ved anvendelse af en basisk forbindelse som dehydrohalogeneringsmiddel.

Den basiske forbindelse, som anvendes ved denne reaktion, kan udvælges blandt en lang række kendte basiske forbindelser, herunder uorganiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhy-drogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat og sølvcarbonat, alkalimetalsalte, såsom natrium og kalium, alkoholater, såsom natriummethanolat og natriumethanolat, og organiske baser, såsom triethylamin, pyridin og N,N-dimethylanilin.

Den ovennævnte reaktion kan også gennemføres i nærvær el-. ler fravær af et opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, som anvendes ved denne reaktion kan være af enhver kendt inert type, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen. Blandt eksemplerne på sådanne opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, 5 U9U9 dioxan, monoglym og diglym, ketoner, såsom acetone og me-thylethylketon, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen, estere, såsom methylacetat og ethylacetat, og aprotiske polære opløsningsmidler, såsom N,N-dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphorsyretri-amid. Det er fordelagtigt at udføre den nævnte reaktion i nærvær et metaliodid såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Mængdeforholdet mellem hydroxycarbostyrilderivatet (2) og halogenamidet (3) ved den ovennævnte proces er ikke underkastet nogen bestemt begrænsning og kan passende udvælges inden for et bredt område, men sædvanligvis er det ønskeligt, at det sidstnævnte anvendes i fra ækvimolære til 5 gange den molære mængde, fortrinsvis fra ækvimolært til dobbelt molær mængde af det førstnævnte. Reaktionstemperaturen er heller ikke underkastet nogen bestemt afgrænsning, men reaktionen gennemføres sædvanligvis ved fra stuetemperatur til 200° C, fortrinsvis 50 - 150° C. Reaktionstiden er sædvanligvis 1-30 timer, fortrinsvis 1-15 timer.

Den proces, som udtrykkes ved reaktionsligning 2, er en fremgangsmåde til omsætning af et carboxyalkoxycarbostyrilderi-vat med den almene formel (4) og en amin med den almene formel (5) ifølge en almindelig reaktionsmåde til dannelse af amidbinding. Den forbindelse med den almene formel (4),som anvendes ifølge ligning 2, kan erstattes med en forbindelse, hvori carboxygruppen er aktiveret. Det er også muligt at anvende en forbindelse, hvori aminogruppen er aktiveret, i stedet for aminen med den almene formel (5). De kendte amidbindingsdannende reaktionsbetingelser kan let tilpasses udførelsen af den amidbindingsdannende reaktion ifølge opfindelsen. F. eks. står de følgende fremgangsmåder til rådighed for denne reaktion: a) metoden med blandet syreanhydrid, hvorved en alkylhalo-gencarboxylsyre omsættes med carboxylsyren (4) til dannelse af et blandet syreanhydrid, og dette omsættes videre 149449 6 med aminen (5); b) metoden med aktiv ester, hvorved carboxylsyren (4) omdannes til en aktiv ester, såsom p-nitrophenylesteren, N-hydroxyravsyre-imidoesteren, 1-hydroxybenzotrizolesteren eller lignende, og den således opnåede aktive ester omsættes videre med aminen (5); c) carbodiimid-metoden, hvorved aminen (5) omsættes med carboxylsyren (4) i nærvær af et dehydratiseringsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodiimid og carbonyldimidazol, til frembringelse af dehydratiseringskondensation; d) andre metoder, f. eks. en hvor carboxylsyren (4) omdannes til et carboxylsyrearihydrid med et dehydratiseringsmiddel, såsom eddikesyreanhydrid, og carboxylsyreanhydri-det derpå omsættes med aminen (5), højtryk- og højtemperaturmetoden, hvorved aminen (5) omsættes med en ester af carboxylsyren (4) med en lavere alkohol under højtryks- og højtemperatur-betingelser, og en metode, hvorved aminen (5) omsættes med et syrehalogenid af carboxylsyren (4). Den mest foretrukne af disse metoder er metoden med blandet syreanhydrid. Den alkylhalogencarboxylsyre, som anvendes ved blandet-syreanhydrid-metoden, kan f. eks. være methyl-chlorformiat, methylbromformiat, ethylchlorformiat, ethyl-bromformiat og isobutylchlorformiat. Det blandede syreanhydrid kan opnås ved en sædvanlig Schotten-Baumann-reak-tion, og dette stof omsættes sædvanligvis uden isolering med aminen (5) til dannelse af den ønskede forbindelse. Schotten-Baumann- reaktionen udføres i nærvær af .en basisk forbindelse. Dette kan være enhver basisforbindelse, som almindeligt anvendes ved Schotten-Baumann-reaktioner, og kan f. eks. være en organisk base, såsom triethylamin, tri-methylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin og N-methylmorpho-lin, eller en uorganisk base, såsom kaliumcarbonat, natrium-carbonat, kaliumhydrogencarbonat og natriumhydrogencar-bonat. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved en temperatur inden for området mellem -20 og 100° C, fortrinsvis 0 - 50° C, i et tidsrum fra 5 minutter til 10 timer, for- 7 149449 trinsvis fra 5 minutter til 2 timer. Reaktionen mellem det opnåede blandede syreanhydrid og aminen (5) gennemføres ved en temperatur på fra mellem -20 - 150° C, fortrinsvis 10- 50° C, i et tidsrum fra 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis fra 5 minutter til 5 timer. Blandet-syreanhydrid -metoden gennemføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel.

Enhver type opløsningsmiddel, sædvanligt anvendes ved blandet- syreanhydrid-metoden, kan anvendes, f. eks, halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform og di-chlorethan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran og dimethoxyethan, estere, såsom methylacetat og ethylace-tat, og aprotiske polære opløsningsmidler, såsom N,N-di-methylformamid, dimethylsulfoxid og hexylmethylephosphor-syre-triamid. Ved denne metode anvendes carboxylsyren (4), alkyihalogencarboxylsyren og aminen (5) sædvanligvis i æk-vimolære forhold, men alkyihalogencarboxylsyren og aminen (5) kan anvendes i 1 - 1,5 gange molært overskud i forhold til carboxylsyren (4).

Forbindelserne med den almene formel (l) kan også fremstil^ les ved de fremgangsmåder, der illustreres af de følgende reaktionsskemaer 3 og 4. En forbindelse med den almene formel (lb) kan opnås ved dehydrogenering af en forbindelse med den almene formel (la), medens en forbindelse med den almene formel (la) kan opnås ved reduktion af en forbindelse med den almene formel (lb). En forbindelse med den almene formel (ld) kan fremstilles ved dehydrohalogenering af en forbindelse med den almene formel (1c) med en forbindelse med den almene formel (6). Re

Reaktionsskema 3 R^ Dehydro- . r3 I yKr genering I ,r4 0(CH2)^ra(CH2)nCC< <g- : 0(0¾)^¾)^^ \ R2 Reduktion \ xr? pa po, (R2)m · R1 (R2)m R1 (la) (lb) 149449 8

Reaktionsskema 4 S5 λ S3 , I ,R4 I /R4 0(0Ξ2)^0Η(0Η2)η00]ϊ<; O(GH2)/H(CH2)nC0N^ $

\ \ ^ CJCl + rVx -» l]CX

(R2')m H al‘ (lc) (6) (ld) hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, alkenyl 12 3 med 2-4 carbonatomer eller phenylalkyl, og R , R , R , 4 5 R , R , m,X, η, X og den stiplede linie mellem 3- og 4- stillingen i carbostyrilskelettet har den samme betydning . 2 som i krav 1. Imidlertid er R i forbindelsen (lb), der anvendes som udgangsmateriale for reduktionen i reaktionsskema 3, et hydrogenatom eller en hydroxygruppe.

Dehydrogeneringen af en forbindelse med den almene formel (la) ifølge reaktionsskema 3 kan gennemføres på sædvanlig måde v ed at underkaste forbindelsen en dehydrogenerings-reaktion i et egnet opløsningsmiddel under anvendelse af et oxidationsmiddel. Som oxidationsmidler, der kan anvendes i denne reaktion, kan f.eks. nævnes benzoquinoner, såsom 2,3-dichlor-5,6-dicyanbenzoquinon (i det følgende betegnet som DDQ) og chloranil(2,3,5,6-tetrachlorbenzoquinon), metalliske katalysatorer, såscm selendioxid, palladium-carbon, palladium sort, platinoxid og Raney-nikkel, og bromeringsmidler, såsom N-bromsuccinimid og brom. Som opløsningsmidler, der kan anvendes i denne reaktion, kan nævnes ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, 2-methoxyethanol og dimethoxyethan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzne, toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, dichlor-ethan, chloroform og carbontetrachlorid, alkoholer, såsom butanol, amylalkohol og hexanol, og aprotiske polære op- 9 149449 løsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylf ormamid, dimethylsul-foxid og hexamethylphosphorsyre-triamid. Denne reaktion gennemføres sædvanligvis ved en temperatur inden for området fra stuetemperatur til 300° C, fortrinsvis 50 - 200° C, i et tidsrum fra 1 time til 2 dage, fortrinsvis 1-20 timer. Hvis benzoquinon eller et bromeringsmiddel anvendes som oxidationsmiddel, anvendes det sædvanligvis i en mængde på 1 - 5 gange, fortrinsvis 1-2 gange den molære mængde af forbindelsen (la), og hvis der anvendes en metalkatalysator som oxidationsmiddel, kan den anvendes i en sædvanlig mængde, der anvendes ved en sådan katalytisk reaktion.

Den katalytiske reduktion af forbindelsen (lb) ifølge reaktionsskema 3 kan gennemføres på sædvanlig måde ved hydrogenering af forbindelsen i et egnet opløsningsmiddel under anvendelse af en katalysator. Enhver kendt type katalysator kan anvendes til denne reduktionsreaktion. Som eksempler kan nævnes platinkatalysatorer, såsom platintråd, platinplade, platinsvamp, platin sort, platinoxid og kolloidalt platin, palladiumkatalysatorer, såsom palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoxid, palladium-bariumsulfat, palla-dium-bariumcarbonat, palladium-carbon, palladium-silicagel og koloidalt palladium, platingruppekatalysatorer, såsom asbestfilt rhodium, iridium, kolloidalt rhodium, ruthenium-katalysatorer og kolloidalt iridium, nikkelkatalysatorer, såsom reduceret nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel, Urushi-bara-nikkel, nikkelkatalysatorer fremstillet ved termisk komponering af nikkelformiat, og nikkelborid, kobaltkataly-satorer, såsom reduceret kobalt, Raney-kobalt og Urushi-bara-kobalt, jernkatalysatorer, såsom reduceret jern og Raney-jem, kobberkatalysatorer, såsom reduceret kobber, Raney-kobber og Ullmann-kobber, og andre metalkatalysatorer, såsom zink. Opløsningsmiddel, der anvnedes i den ovennævnte reaktion, kan f. eks. være en lavere alkohol, såsom methanol, ethanol og isopropanol, vand, eddikesyre, en eddikesyreester, såsom methylacetat og ethylacetat, ethylen- ίο 149449 glycol, en ether, såsom diethylether, tetrahydrofuran og dioxan, et aromatisk carbohhydrid, såsom henzen, toluen og xylen, en cycloalkan, såsom cyclopentan og cyclohexan, en n-alkan, såsom n-hexan, n-pentan. Reaktionen gennemføres under normalt hydrogentryk eller under tryk, fortrinsvis 1-20 atm., og ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis mellem stuetemperatur og 100° C.

Reaktionen mellem forbindelsen (lc) og forbindelsen (6) ifølge reaktionsskema 4 gennemføres ved omsætning af forbindelsen (lc) i form af et alkalimetalsalt med forbindelsen (6). Forbindelsen (lc) omdannes til alkalimetalsaltet i nærvær af en alkalimetalforbindelse, som f. eks. kan være et metalhydrid, såsom natriumhydrid og kaliumhydrid, et alkålimetal, såsom metallisk natrium,, eller natriumazid.

Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Blandt opløsningsmidler, der kan anvendes i denne reaktion, kan nævnes aromatiske carbohhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, ethere, såsom diethylether, 1,2-di-methoxyethylen og dioxan, og aprotiske polære opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexa-methylphosphorsyre.triamid, men de sidst nævnte aprotiske polære opløsningsmidler foretrækkes. Alkalimetalforbindelsen anvendes sædvanligvis i en mængde på 1 - 5 gange, fortrinsvis 1-3 gange den molære mængde af forbindelsen (lc).

Reaktionstemperatur en kan passende udvælges i et bredt område, sædvanligvis 0 - 200° C, men reaktionen foregår mest fordelagtigt inden for området fra stuetemperatur til 50° C.

Denne reaktion giver en forbindelse (lc), hvor nitrogenatomet i 1-stilling er blevet substitueret med et alkalimetal. Reaktionen til opnåelse af forbindelsen (ld) ved omsætning af det ovenfor opnåede alkalimetalsalt af forbindelsen (lc) med forbindelsen (6) er en kondensation. Denne kondensationsreaktion kan let gennemføres på sædvanlig måde, men almindeligvis foregår denne reaktion mest fordelagtigt ved om- 11 149449 sætning af de to forbindelser ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel, f. eks. dimethylformamid. Den anvendte mængde af forbindelsen (6) kan passende udvælges fra et bredt område, men sædvanligvis er det ønskeligt at anvende en mængde på 1 - 5 gange, fortrinsvis 1-3 gange den molære mængde åf alkalimetalsaltet af forbindelsen (lc).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ikke begrænset til den ovenfor beskrevne totrinsprocedure, det er selvfølgelig muligt at udføre reaktionen ved indførelse af de tre forbindelser, dvs. forbindelserne med de almene formler (lc) °g (6) og den nævnte alkalimetalforbindelse, samtidigt i reaktionssystemet, og i dette tilfælde er det også muligt at opnå den ønskede forbindelse under samme betingelser som nævnt ovenfor.

Blandt forbindelserne med den almene formel (2), der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge op-findelsen,.kan forbindelsen (2b), hvor R er et halogenatom, let opnås ved halogenering af forbindelsen (2a) (kendt forbindelse), som også omfattes af den almene formel (2), 2 men hvor R er et hydrogenatom, som udtrykt ved det følgende reaktionsskema 5

Reaktionsskema 5

OH OH

Halogenering Γ II l

' * W^EK^O

I, / I, . R1 (X)m R1 (2a) (2b) 149449 12 hvori X er et halogenatom, og R^, m og den stiplede linie mellem 3- og 4-stilling i carbostyrilskelettet har den i krav 1 angivne betydning.

Halogener ingen af forbindelsen (2a) kan med fordel gennemføres ved anvendelse af kendte halogeneringsmidler. Eksempler på sådanne halogeneringsmidler er fluor, chlor, brom, iod, xenondifluorid, sulforylchlorid, natriumhypochlorit, chlorundersyrling, bromundersyrling og blegepulver. Mængden af halogeneringsmidlet kan passende udvælges fra et bredt område i overensstemmelse med det antal halogenatomer, som skal indføres i forbindelsen (2a). Hvis der skal indføres et halogenatom, anvendes halogeneringsmidlet sædvanligvis i en mængde på 1 - 2 gange, fortrinsvis 1-1,5 gange den molære mængde af forbindelsen (2a), og hvis der skal indføres to halogenatomer, anvendes halogeneringsmidlet i en mængde på fra 1,5 gange til et stort overskud, fortrinsvis 2-3 gange den molære mængde af forbindelsen (2a). Hvis der skal indføres tre halogenatomer, anvendes halogeneringsmidlet i en mængde på fra 2,5 gange til et stort overskud, fortrinsvis 3-5 gange den molære mængde af forbindelsen (2a). En sådan halogeneringsreaktion gennemføres sædvanligvis i et egnet opløsningsmiddel som f. eks. vand, methanol, ethanol, chlor of orm, carbontetra-chlorid, eddikesyre eller blandinger deraf. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk og kan udvælges i et bredt område, men sædvanligvis gennemføres reaktionen ved en temperatur mellem -20 og 100° C, fortrinsvis mellem 0 og stuetemperatur. Reaktionen fuldføres inden for et tidsrum på fra 30 minutter til 10 timer.

Blandt forbindelserne med den almene formel (2b), der anvendes som udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan forbindelsen (2c), hvori m er 1, let fremstilles ifølge den fremgangsmåde, som er illustreret i det følgende reaktionsskema 6.

U9A49 13

Reaktionsskema 6 OCOR6 OCOR6

Vn Vr\ 0 Halogenering 0

Hl x il (7) (8)

OH

Hydrolyse X r! (2c) 6 1 hvori R° betyder alkyl, og R , X og den stiplede linie mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet har den i krav 1 angivne betydning.

Ifølge denne fremgangsmåde halogeneres et kendt acyloxy- i carbostyrilderivat med den almene formel (7), og det opnåede acyloxyhalogencarbostyrilderivat med den almene formel (8) hydrolyseres til dannelse af et hydroxyhalogencar-bostyrilderivat med den almene formel (2c). Reaktionsbe-tingelseme for halogeneringen er de samme som beskrevet ovenfor, og reaktionsbetingelserne for hydrolysen kan være som beskrevet i det følgende.

Blandt forbindelserne med den almene formel (4), er de for- 2 bindeiser, hvori R betyder halogen, hydroxy eller phenyl-alkoxy, hidtil ukendte forbindelser, og de kan fremstilles ved den fremgangsmåde, som er illustreret i det følgende reaktionsskema 7.

149449 14

Reaktionsskema 7 OH

R3 L 11 i + x(ch2) /JHlCH^LCOOR7 ^Nr^O 2 n (E2')m É1 i (9) (2d) R3 1 Ί O (CH2) iCH(CH2) nC00R' >ν^ (4a)

" /^Sr^O

(E2')m El j Hydrolysis R3

O (CH2) ^CH (CH2) nCOOH

(4t) (R2')m E1 2« 7

hvori R betyder halogen, hydroxy eller phenylalkoxy, R

1 ^ betyder en organisk rest, X betyder halogen, og R , R , m, , n og den stiplede linie 3- og 4-stillingen i carbo-styrilskelettet har den i krav 1 angivne betydning.

Ifølge denne fremgangsmåde omsættes et hydroxycarbostyril-derivat med den almene formel (2d) med et esterderivat med den almene formel (9) til dannelse af et estercarbo-styrilderivat med den almene formel (4a), og denne forbindelse hydrolyseres derpå til dannelse af et tilsvarende carboxyalkoxycarbostyrilderivat med den almene formel (4b) 15 149449

Reaktionen mellem forbindelsen (2d) og forbindelsen (9) kan gennemføres under almindelige dehydrohalogenerings-reaktionsbetingelser. En lang række basiske forbindelser kan anvendes dehydrohalogeneringsmiddel i denne reaktion. Eksempler på sådanne baiske forbindelser inkluderer uor-* ganiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, na-triumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat, alkalimetaller som natrium og kalium, og organiske baser, såsom triethylamin, pyridin og Ν,Ν-dimethylanilin. Denne reaktion kan gennemføres i nærvær eller i fravær af et opløsningsmiddel. En lang række opløsningsmidler, som ikke deltager i reaktionen, kan anvendes. Anbefalede eksempler på sådanne opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol, ethanol og propanol, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan og ethylen-glycol-monomethylether, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og chlorbenzen, og ketoner, såsom acetone og methylethylketon. Mængdeforholdet mellem forbindelsen (2d) og forbindelsen (9) er ikke underkastet særlige begrænsninger, men kan passende vælges fra et bredt område. Imidlertid anvendes den sidstnævnte sædvanligvis i en mængde på 1 - 5 gange, fortrinsvis 1-2 gange den molære mængde af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen kan også vælges i et bredt område, men sædvanligvis gennemføres reaktionen ved en temperatur mellem stuetemperatur og 200° C, fortrinsvis mellem 50 og 150° C, i et tidsrum på sædvanligvis fra omkring 1 til omkring 10 timer.

Hydrolysen af forbindelsen (4a) gennemføres sædvanligvis i nærvær af en katalysator. Den anvendte katalysator kan være af enhver type, som almindeligt anvendes til hydrolysereaktioner, og som typiske eksempler på sådanne katalysatorer kan nævnes de følgende: Basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid og bariumhydroxid, mineralsyrer, såsom svovlsyre, saltsyre og salpetersyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre og aromatisk sulfon- 149449 ' 16 syre. Den mængde af en sådan katalysator, som anvendes i reaktionen, er ikke fastlagt i nogen særlig grad, men kan passende udvælges fra et bredt område. Denne hydrolysereaktion kan gennemføres på almindelig måde, men den foregår fordelagtigt i et opløsningsmiddel. Det er muligt at anvende en lang række opløsningsmidler, som ikke deltager i reaktionen, som f. eks. vand, alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol, ketoner, såsom acetone og methyl-ethylketon eller blandinger deraf. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk og kan passende vælges i et bredt område, men sædvanligvis gennemføres reaktionen ved en temperatur mellem stuetemperatur og 200° C, fortrinsvis mellem 50 og 150° C. Reaktionen fuldføres sædvanligvis på fra omkring 5 minutter til omkring 10 timer.

Amineme med den almene formel (5), der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan let fremstilles ved forskellige metoder, såsom de, der er illustreres ved de følgende reaktionsskemaer 8, 9 og 10.

Reaktionsskema 8 /S4 s /e4 hk; + r5x -* ΗΝζ XH NR5 (10) (1) (5)

Reaktionsskema 9 /H „ /r4 e + R4x -* n

Xr5 xr5 (12) (13) (5) 17 149449

Reaktionsskema 10 p4* Μ” hk' R^aion, mi' „ nr5 xR5 (5a) (5b) Λ » I de ovenstående reaktionsskemaer betyder R en eventuelt Λ π substitueret phenyl- eller phenylalkylgruppe, R betyder en eventuelt substitueret cyclohexyl- eller cyclohexylal-kylgruppe, X betyder halogen, og R^ og B? har den i krav 1 angivne betydning.

Ifølge reaktionsskema 8 kan aminen med den almene formel (5) let opnås ved at underkaste en kendt amin med den almene formel (10) og kendt halogenforbindelse med den almene formel (11) en dehydrohalogeneringsreaktion i nærvær af en basisk forbindelse. Ifølge reaktionsskema 9 kan a-minen med den almene formel (5) let fremstilles ved at underkaste en kendt amin med den almene formel (12) og en kendt halogenforbindelse med den almene formel (13) en de-hydrohalogeneringsreaktion i nærvær af en basisk forbinel-se. Disse reaktioner kan gennemføres på lignende måde som dehydrohalogeneringsreaktionen mellem forbindelsen med den almene formel (2) og forbindelsen med den almene formel (3).

Ifølge reaktionsskema 10 kan cyclohexylaminderivatet eller cyclohexylalkylaminderivatet med den almene formel (5b) let fremstilles ved reduktion af benzenkernen i en kendt forbindelse med den almene formel (5a). Forskellige kendte kernehydrogerneringsreaktioner kan anvendes til reduktion af benzenkemen, men den katalytiske reduktionsmetode er mest fordelagtig. En sådan katalytisk reduktion gennemføres i et opløsningsmiddel ved anvendelse af en katalysator 18 \ ifølge en almindeligt anvendt metode. Katalysatoren kan være af enhver type, som almindeligt anvendes til kerne-hydrogener ingsreaktioner. Eksempler på sådanne katalysatorer er platinkatalysatorer, såsom platin sort, platinoxid og kolloidalt platin, palladiumkatalysatorer, såsom palladium sort, palladium-carbon og kolloidalt palladium, rho-diumkatalysatorer, såsom asbestfyldt rhodium og rhodium-på-aluminiumoxid, rutheniumkatalysatorer, nikkelkatalysatorer, såsom Raney-nikkel og nikkeloxid, og kobaltkataly-satorer. Opløsningsmidlet kan f. eks. være en lavere alkohol, såsom methanol, ethanol og isopropanol, vand, eddikesyre, eddikesyreester, ethylenglycol, en ether, såsom te-trahydrofuran og dioxan, og en cycloalkan, såsom cyclohe^ xan og cyclopentan. Denne reaktion gennemføres under hydrogentryk (fortrinsvis 1 - 100 atm.) ved en temperatur mellem stuetemperatur og 100° C i et tidsrum fra 1 time til 2 dage.

Halogenamiderne med den almene formel (3), der anvendes som et andet udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan opnås på forskellige måder, f. eks. ved omsætning af en amln med den almene formel (5) og en kendt halogencarboxylsyre med den almene formel (14) som illustreret i det følgende reaktionsskema 11.

Reaktionsskema 11 R5

+ X(CH2)iCH(CH2)nC00H

r5 (5) I (W> s? / I /fi4 X(CH2)/H(CH2)nCOH'R5 (3) 19 149449 hvori R^, R^, og X har den i krav 1 angivne betyd ning.

Reaktionen mellem forbindelsen (5) og forbindelsen (14) kan gennemføres på samme måde som den ovennævnte amidbin-dingsdannende reaktion. Det er også muligt at erstatte forbindelsen (14) med en forbindelse, der har en aktiveret carboxygruppe.

Blandt forbindelserne med den almene formel (l) kan de forbindelser, hvori R"*· er hydrogen, og som også har en dobbeltbinding mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelet-tet, fremstilles i form af tautomere forbindelser'((le) og (lf)) af lactam-lactim-type som illustreret i det følgende reaktionsskema 12.

Reaktionsskema 12 4 ·

I II

0(CH2)^CH(CH2)nC0F<^ “ (R2)m Λ Ύ i r4 o (ch2 ) /jh(ch2 )n00N^ '^PO'CH <lf> (®2)m U94A9 20 2 5 hvori R , R , R , m, , og n har den i krav 1 angivne betydning.

Blandt forbindelserne med den almene formel (1) kan de , forbindelser, som har en sur gruppe, let danne salte med farmaceutisk acceptable forbindelser. Sådanne basiske forbindelser inkluderer uorganiske baser, f.eks. metalhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, li-thiumhydroxid, kalciumhydroxid, bariumhydroxid og aluminiumhydroxid, metalcarbonater, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, kaluimhydrogencarbonat og natriumhydro-gencarbonat, alkalimetalalkoholater, såsom natriummetha-nolat og kaliumethanolat, og alkalimetaller, såsom natrium og kalium, og endvidere organiske baser, såsom morpholin, piperazin, piperidin, diethylamin og anilin. Af forbindelserne med den almene formel (1) kan de, der har en basisk gruppe, let danne salte med de sædvanlige farmaceutisk acceptable syrer, som inkluderer uorganiske syrer, såsom svovlsyre, salpetersyre, saltsyre og hydrogenbro-midsyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre, p-toluen-sulfonsyre, ravsyre og benzosyre.

Dannelsen af salte kan gennemføres under anvendelse af sædvanlige betingelser for saltdannelsesreaktioner. For eksempel kan reaktionen udføres i et egnet opløsnignsmid-del ved en temperatur på fra -30 °C til stuetemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur, i løbet af fra 10 minutter til 3 timer. Som eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes, kan nævnes lavere alkoholer såsom methanol, ethanol eller propanol, og vand. Mængden af den sure eller basiske forbindelse kan være mindst den ækvimolære mængde, og fortrinsvis op til to gange den ækvimolære mængde svarende til forbindelsen med formlen (1).

De ved fremgangsmådenifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan let isoelres og renses på sædvanlig måde, såsom ved udfældning, ekstraktion, omkrystallisation, 21 149449 søjlechromatografi og præparativ tyndtlagschromatografi.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgives dyr såvel som mennesker enten som de er eller sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Der er ingen særlig begrænsning på indgivningsf ormerne, og forbindelserne kan anvendes i enhver ønsket enhedsform. Egnede indgivnings-former inkluderer sådanne orale indgivningsformer som tabletter, kapsler og granulat, og parenterale indgivningsformer som injektioner. Doseringen af den aktive ingrediens, som skal indgives, er ikke underkastet nogen særlig afgrænsning og tillader udvælgelse fra et bredt område, men for at opnå en ønsket farmakologisk virkning, anbefales det at udvælge doseringen fra området 0,06 - 10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Det foreslås også, at hver enhedsdosis af ind-givningsformerne indeholder 1 - 500 mg af den aktive ingrediens .

Resultaterne af farmakologiske prøvninger af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er anført nedenfor.

Farmakologisk prøvning 1

Den blodpladeaggregations-inhiberende virkning måles ved anvendelse af et AG-II Aggregometer (fremstillet af Bryston Manufacturing Co.). Blodprøven, der anvendes til denne prøvning, er en blanding af natriumcitrat og helblod fra en kanin i volumenforholdet 1:9. Denne prøve underkastes 10 minutters centrifugering ved 1000 omdr./mln. til opnåelse af et blodpladerigt plasma (PRP). Det således opnåede PRP skilles fra og den resterende blodprøve underkastes yderligere 15 minutters centrifugering ved 3000 omdr./min. til opnåelse af et blodpladefattigt plasma (PP).

22 149449

Antallet af blodplader 1 PRP'et tælles ved Brecher-Clon-kite metoden, og PRP’et fortyndes PP'et til fremstilling af en PRP-prøve med en blodpladekoncentration på 300.000/ mm^ til den adenosindiphosphat (ADP)-inducerede aggregationsprøvning. Der fremstilles også en PRP-prøve med en blodpladekoncentration på 450.000/mnr* til den kollagen-inducerede aggregationsprøvning.

0,6 ml af den nævnte PRP-prøve sættes til 0,01 ml af en opløsning af en prøveforbindelse med en forud fastsat koncentration, og blandingen anbringes i en termostat ved 37° C i et minut. Derpå sættes 0,07 ml af en ADP- eller kollagenopløsning til blandingen. Transmittansen af denne blanding bestemmes, og ændringen i transmittens optegnes ved anvendelse af aggregometret ved en omrøringshastighed på 1.100/omdr. /min. Ved denne prøvning anvendes Auren-Be-ronal-puffer (pH 7,35) til fremstilling af ADP- eller kollagenopløsningen. ADP-koncentrationen indstilles til

— C

7,5 x 10 M og kollagenopløsningen fremstilles ved udrivning af 100 mg kollagen med 5 ml af den nævnte puffer, og overvæsken anvnedes som kollagen-indue or. Adenosin og acetylsalicylsyre anvendes som kontroller for henholdsvis den ADP- inducerede aggregationsprøvning og den kollageninducerede aggregationsprøvning. Den blodepladeaggregations-inhiberende virkning måles som procentinhibering i forhold til aggregationshastigheden af kontrollerne. Aggregations-hastigehden udregnes ved hjælp af den følgende formel: c - a

Aggregationshastighed = 100

hvori a: transmittens af PRP

b: transmittens af PRP indeholdende en prøveforbindelse og en aggregationsfremkalder c: transmittans af PPP.

23 T49449

Den iritaiberende virkning af de prøvede forbindelser på kollagen-induceret aggregation af kaninblodplader er vist i tabel 1, og den inhiberende virkning på ADP- induceret aggregation er vist i tabel 2. De prøvede forbindelser er følgende:

Prøvede forbindelser

Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfin-delsen (Nr. 1-24)_

Nr.

1. 6-{ 3-[N-Methyl-N- (2-meth.ylcycloh.exyl) aminocarbonyl]-propoxy}carbostyril 2. 6-{3-(N-Methyl-N-(4-hydroxycyclohexyl) aminocarbonyl]-propoxyjcarbostyril 3. 6-{3-(N-Methyl-N-(4-ac etyloxycyclobexyl)aminocarbonyl] propoxy jcarbostyril 4. 6-(3-(N-Methyl-N-(2-3',41-dimethoxyphenylethyl)-aminocarbonyljpropoxy]carbostyril 5. 6-(3-(N-Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)propoxy]-carbostyril 6. 5-Chloro-6-(3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]carbostyril 7. 6-{3-(N-Gyclohexyl-N-(2-chlorocyclohexyl)amino-carb onyl]propoxy}-3,4-dihydrocarb ostyril 8. 6-(2-Hydroxy-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino-carb onyl)propoxy]carbostyril 9· 6-(3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2- methylpropoxy]carbostyril 24 149449 10. 8-Hydroxy-5-(3-(F-Methyl-H-cyclohexylamirLO-carbonyl)propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 11. 6- [ 3-(N-Benzyl-N- (2-3', 4' -dime thoxy phenyl ethyl )-aminocarbonyl] propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril 12. 6,8-Dichloro-5-[3-(N-ethylanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 13· 6-(3-(ΪΤ-Cyclohexylaminocarb onyl) propoxy Jcarbo styril 14. 6-[3-(U-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy j- 3.4- dihydrocarbostyril 15. 6-(3-(F-Methyl-F-cyclohexylamiaocarbonyl)propoxy)- 3.4- dihydrocarb ostyril 16. · 6-(3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminoearbonyl)propoxy]- carbostyril 17· 6-(3-(U-Cyclohexylanilinocarbonyl)propoxyJcarbostyril 18. 6-(3-(11,Er-Dicyclohexylaminocarbonyl)propoxy )-3,4- dihydro carb o styril 19· . 6-(3-(Anilinocarbonyl)propoxyJ-3,4-dihydrocarbo styril 20. 6-(3-(N-Ethylanilinocarbonyl)propoxy)carbostyril 21. 6-(3-(0,o-Dichloroanilinocarbonyl)propoxy)-3,4-dihydrocarbonstyril 22. 6-(4- (H-Butyl-2T-cyelohexylaminocarb onyl) -buthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 23. 5-(3-(U-Methyl-lsr-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril 24. 6-(3-(U,H-Diphenylaminocarbonyl)propoxy1-3,4-dihydro carbo styril 25 149449

Kendte forbindelser (sammenlieningsforbindelser) (Nr. 25 - 46)

Nr.

25· 6-(l-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril '26. 6-(l-Ethoxycarbon ethoxy)carbostyril 27. l-Methyl-6- (1-ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydro-carbostyril 28. 7-(1-Ethoxycarbonyl ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 29- . 6-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 30.“ 6-(l-Amyloxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 31· 6-(l-Isopropoxycarbonylethoxy)carbostyril 32. 5- (3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 33· 6-(3-Amyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbo- ' styril 34· 6-(3-Ethoxycarb onylpropoxy)carbostyril 35· 6-(6-Ethoxycarbonylhexyloxy)-3»4-dihydrocarbostyril 36. 6-(6-Carboxyhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril 37. 8-(1-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 38. 6-(l-Methyl-l-carboxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 39· 6-(3-Carboxypropoxy)carbostyril 40. 6-(3-Cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3»4-dihydrocarbostyril 41. 6-(N-Isopropylaminocarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 42. 6- (Norpholinocarbonylmethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril 26 149449 43. 5- (IT, ίΤ-Dim ethylamino c arb onylme thoxy) - 3,4-dih.ydro-carbostyril 44. 1-Ethy 1-5-( 3-(N-benzylaminocarbonyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril 45 · 6-(3-(¥-Propylaminocarbonyl)-2-meth.ylpropo:scy]- 3.4- dihydrocarbostyril 46. Aspirin • 27 U9449

Tabel i

Inhiberende virkning af carbostyrilderivater på kollageninduceret aggregation af kaninblodpla-der

Prøvefor- Koncentration af prøveforbindelse-bindelse . opløsningen - nr. io-4 10"5 10-6 10"7 mol mol mol- mol .•1 - ^ 100,0^ 100,0 ^ 21,1 fo 2 - IOOjO ' 89,7 3 · 90,8 84,8 61,9 4 82,9 46,5 19,2 5 - 91,8 88,4 30,6 POrbindel- 6 100,0 53,3 12,3 ser frem- 1 stillet i- : • følge op- 7 91 5 89,9 50,3 fmaelsen 1 ’ > • 8 85,5 86,8 2,9 9 100,0 100,0 100,0 11,2 10 91,8 29,3 - - 11 88,1 75,8 28,1 12 82,6 65,2 33,8 13 87,5 45,8 23,3 14 82,4 42,3 15,7 (fortsættes) 28 1*9449

Tabel 1 (fortsat) 15 94,0 92,6 34,1 16 - 90,5 90,2 57,0

Forbindelser frem- ^ 91,5 53,8 16,7 - stillet i- følge op- 81 j5 59,4 50,0 findelsen • --·· 19 93,8 17,4 20 91,3 76,3 43,2 21 95,1 27,6 22 85,6 78,5 28,7 23 76,5 58,7 13,5 24 82,7 43,5 15,5 25 71 20 2 . Kendte for- —;----- bindeiser 26 67 12 -6 - (sammenlig- ---- iiingsfor- 27 36 - 0 - bindeiser) —;----- 28 2 8 - 29 92 38 8 - 30 88 8 0 31 55 25 3 . i I t"“ (fortsættes) 29 149449

Tabel 1 (fortsat) 32 90 8.5 33 48 22 6 34 100 86 18 - 35 31 13 6 36 15 14 2 -

Kendte for- ' . . . .' . 37 5 - 2 bindeiser (sammen- . s . . 38 5 3· 0 lignmgg- forbindel-' s 39 28 15 0 - ser) 40 12 8 0 41" 17 - 0 42 5 0 0 43 27 ‘ 13 0 - 44 7 0 0 45 12 5 0 - 46 65 9 7

Tabel 2 30 U9449

Inhiberende virkning af carbostyrilderivater på ADP-induceret aggregation' af kaninplader

Prøve- , Koncentration af prøveforbirtdelse-forbindelse opløsningen nr·. 10-4 io-5 | io“6 lo-7 mol mol: | mol mol 1 100,0 ?°\ 73,0 * 42,4 * 4;3 * • . 2 - 90,3 54,3

Forbxndel- 5 9i 5 75,0 20,8 ser frem- _;_;_ stillet T0 l6 6,9 ifølge ___[_'_ opfindel- _ „ .5 - 90,7 61,2 18.9 sen _j_1 1 6 87,2 5,4 7 89,8 82,9 38,4 -8 91,7 41,1 9 92,8 70,4 5,8 10 53,9 18,4 11 87f5 12,5 16,9 12 71,7 33,8 12,7 13 · 39,6 24,8 18,0 14 41,3 25,7 15,1 (fortsættes) 31 149449

Tabel 2 (fortsat) 15 88,3 26,8 10i8 16 - 91,7 62,1 32,8

Forbindel- ser frem- ' 17 82/5 38-7 12r? stillet ifølge op- 18 '' 86Γ’ 12>6 findélsen 19 . 24,6 16,2 .20 82,5 51,7 13,5 - .

21 · 36,8 5,3 22 71,5 32,7 10,5 23 73,6 26,1 8,7 : 24' " 43,2 22,3 13,4 25 57 25 5

Kendte for- _~ Γ~^ ~6 ~ bindeiser _;_·_;___ (sammen- ’ ' Λ 27 36 - 0 lignings- ___ forbindel- - „ „_ . .

ser) _;_.

29 100 97 10 30 100 79' 20 31 74 38 7 I 111 1 ( ......... 11 ........wΐ-- (fortsættes) 32 149449

Tabel 2 (fortsat) 32 65 18 2 33 82 58 0 34 100 90 25

Sendte for- - bindeiser 35 . 37 15 10 (sammenlig- - xLngsforbin- 36 13 8 7 lelser) - • 37 3 - 11 38 10 5 3 39 52 23-5 40 28 16 7 41 18 13 7 - 42 13 6 ' 0 43 22 17 8 - 44 14 6 0 - 45 32 17 9 46 7 0 - 33 149449

Farmakologisk prøvning 2

En vandig suspension af prøveforbindelsen blev indgivet i en dosis på 30 mg/kg til Wistar-hanrotter og Beagle-hanhunde, som var sultet natten over, og efter et forud fastsat tidsrum blev der opsamlet blod fra dyrene til opnåelse af plasma. 2 - 3 ml 0,1 N NaOH-opløsning og 2 ml CHCl^ sattes til 1 ml af det opnåede plasma, og blandingen blev rystet og ekstraheret i et rysteapparat i 2 timer, og efter centrifugering blev det organiske lag vasket med 2 ml 0,1 N saltsyre. Dette organiske lag blev derpå underkastet en frysning og optøning, og efter afdampning af chlor of ormet under en nitrogenstrøm blev remanensen igen opløst i 100 yul chloroform og sat som plet på en tyndtlagsplade af "Silica Gel 60 ^25k” Merck & Co., Inc. Denne blev udviklet i en opløsningsmiddelblanding af chloroform og butanol i volumenforholdet 5:1 og bestemt ved måling af pletterne med samme Rf-værdi som prøveforbindelsen ifølge absorbans-metoden ved hjælp af en Shimazu CS-910 Thin Layer Chromato-scanner, og derudfra blev koncentrationen (yug/ml) af prøveforbindelsen A i blodet bestemt. Resultaterne er anført i tabel 3.

34 U9449 Μ _ Q) 4-> οοιηιηοοοιΗ'ϊίΌοο^'Γ^ιηΓ'ΜΌΟ -Ρ j^^'OM i-i'd'ovor-'r^oono^ocN ft* tn IMOOOOOOOOOOOOOOOO I +j H o __________________m oo oo m m inmocNvonio

o i—t Γ0 ι-i O rH t~ I—I m iH M

w ^ ». fe. **>*·» **

CO I O I O O O I I I O O O O O O O I

ΐ mnoor^oooooMC'ar-ip-io\æoNP-f|f)f'i •^^l^^t^.-ltv.^CMnOr-tCMOOOIVOrHLni-l ^voooooooooooooooooo \

rrt ^i-ioinc'ginoi-ifn^i'ntMfMoatNincM

O.c'o'oioroi-ic'ii-it'-oorHioenpooncoc'j |__J *kW »k W *k W*» «·. _·» *·»·*»*» *·*»** .Q'tf' OOrHOrHOrHOOOOpHOrHOOO -H _________ c cxj.H rorocNir^’a'OOOoOi-ioocNvrroooo Ο,ΰ^ΟοονΟΓΟΟο^ΡΓ-οοοοΓΊηνΟΓΟΓ—ΓΊΓΝΓΊ 4JCMi-l0rH0rH00n000.-l0.H0.-10 <ϋ n H___________________

+J

j g ærHvoinoovooonnoocMvooOrH

pq (D.ci/icMrHno'no'OcocMrHn'tfnnC'n m o o·*-*·*·*·*·*·*·*·*·*·*·*·***·

rij di—I * O rH O O O O. i—lOOOi—IOi lOOO

Bi O rH

w Ό Ό Ό Ό Ό Ό

c c a a S S S

U 2 2 2 2 2 2 2

Pn Λ Æ Λ Λ m m "m f0d)(U(U 0) Q) QJ <1) QJ (U i—l<l)r-H(l)r—IQ) rH O) ι-H (U r—t O) r—f s+JOi-POi+JOi-P O' 4J θ' -P θ' -P O' Q 4J(0-Pdi-P«J-P= = Λ s +)α3+)Π|-Ρ5| u o ¢) O (D O (!) Ό Q) 0 Φ 0 <ΰ 0 <ΰ &t««oicQPiPQ04 m k ω k ffl « ω I · S-f 0) o ω Ή pH Q) Φ · > Ό H rH o pH o r~ 00 O'.

QCC rHt-HrH pHpHpH

H -ri ft £3 35 149449 CO CM C~-

CM I lf\ O I I I I

r-s *--» •'N

o o o m σ» lt\ ,,

• I o o I I I I

o o o' vo CD 'd- ,

sj* Ο ΙΛ Η I I I I

p~ O O O

CM si* H

θ'» I O' CM I

cP o o' o o o D— CTv

^ ΚΛ I CM CM

as h" CMOOOOO

CQ

-P_______>__ p,

Ol^CMtCAC^rHiHH Pcy>C<^Lr\si-0 00 cTcThooooo ' ΙΛ

- I I I

0-0 Q> (D

Q) ' Η 0 H 0 Η φ H rj-, H -P tsx} +3 Wd -P -p 5?d o-p cd 5 io cO c* 40 ™d4o ®g P ο φ? ο <»3 o 3 o $,3 . cO oS PQrCj & «Λ I pi m.3 DS m E“i Ο κλ cr> sj- CM CM CM ΚΛ

P

Q) -P I

W <D I Pi H r-j ft Pi O Ph CD Η O 0 «ρω

Ό ·Η tQ tQ

3 -p ω H 0 H

Η ra ho 0 +3 0 £1 £ H t) to X) p 0 -® d Pi Pi Ο Ph P -H ftp'·,

ft P P P t=4 P

36 U9A49

Farmakologisk prøvning 3

Den forhindrende virkning overfor cyclisk AMP-phosphodi-esterase blev målt ifølge den aktivitetsmålingsmetode, der er beskrevet i "Biochimica et Biophysica Acta", Vol. 429, side 485-497 (1976) og "Biochemichal Medicine", Vol. 10, side 301-311 (1974).

Til bestemmelse af den forhindrende aktivitet overfor cyclisk -AMP-phosphodiesterase blev 10 ml af en opløsning af 1 mmol MgC^ i 50 mmol tris-saltsyre-puffer med pH 7,4 sat til de blodplader, som blev opnået ved yderligere centrifugering af det ovennævnte kanin-PRP ved 3000 omdr.'/min. i 10 minutter, og de suspenderede blodplader blev formalet ved hjælp af "teflon potter type"-homogenisator. Dette blev efterfulgt af to gange frysning og optøning og 300 sekunders nedbrydning med 200 W ultra lydbølger. Efter yderligere 60 minutters centrifugering med 100 000 x G blev overvæsken opsamlet til anvendelse som en rå enzym-opløsning.

10 ml af denne rå enzym-pufferopløsning sattes til en 1,5 x 20 cm DEAE-cellulose-søjle, som i forvejen var blevet pufret med 50 mmol tris-acetat-puffer (pH 6,0), efterfulgt af vaskning og eluering med 30 ml 50 mmol tris-acetatpuffer, og denne pufferopløsning blev underkastet en lineær-gradient-eluering med 0-0,5 mol natriumacetat-tris-acetat-puffer. Strømningshastigheden var 0,5 ml/min., og der blev opsamlet fraktioner på hver 5 ml. Fraktionernes aktivitet over for cyclisk-AMP-substrat blev målt, og prøvningen gav en fraktion, som har lav enzymaktivitet på mindre end 2 nmol/ml/min ved høj (100 μ!Λ) cyclisk-AMP-substrat-koncentration, men stadig har høj enzymaktivitet på over 100 pmol/ml/min ved lav (0,4 μΜ) cyclisk-AMP-sub-strat-koncentration. Denne fraktion blev anvendt som cyc-lisk-AMP-phosphodiestérase.

37 149449 0,1 ml af en vandig opløsning af hver prøveforbindelse med en fastsat koncentration blev blandet med 40 mmol tris-saltsyre-puffer (pH 8,0, indeholdende 50^ug oksese-rumalbumin og 4 mmol MgC^) indeholdende forud fastsat l,0yumol cyclisk AMP (trithium-cyclisk-AMP), og 0,2 mol af denne blandede opløsning blev anvendt som substratopløsning.

0,2 ml af den ovenfor fremstillede cyclisk-AMP-phospho-diesterase med en forud fastsat koncentration sattes til den nævnte substratopløsning, og blandingen fik lov at reagere ved 30 °C i 20 minutter under dannelse af tri-thium-5'-AMP ud fra trithium-cyclisk-AMP.

Reaktionssystemet blev derpå neddyppet i kogende vand i 2 minutter for at standse reaktionen. Derefter blev reaktionsopløsningen afkølet i isvand, og til omdannelse af det dannede tritium-5'-AMP til tritiumadenosin blev opløsningen tilsat 0,05 ml (1 mg/ml) slangegift som 5'-nucleotidase og fik lov at reagere ved 30 °C i 10 minutter.

Hele mængden af denne reaktionsopløsning sattes derpå til en kationbytterharpiks (AG 500 W x 4, 200 - 400 mesh, fremstillet af Bio-Rad Co., søjlestørrelse 0,5 x 1,5 cm), og det dannede tritiumadenosin alene fik lov at kombinere, blev vasket med 6 ml destilleret vand og elueret med 1,5 ml 3 N ammoniakvand. Hele eluatet tilsattes 10 ml af en triton-toluen-type scintillator, og det dannede tritiumadenosin blev målt med en væskescintillationstæl-ler for at bestemme phosphodiesterase-aktiviteten.

På denne måde bestemtes phosphodiesterase-aktiverings-vaerdien (Vs) af prøveforbindelserne i de respektive koncentrationer, og phosphodiesterase-forhindringsgraden (%) blev bestemt ud fra dne nævnte aktiveringsværdi (Vs) og kontrolværdien (Vc) (opnået på vand uden nogen prøveforbindelse) ud fra den følgende formel: 38 149449

Phosphodiesterase „ .

_ ve - vs inn forhindringsgrad ( %) Vc

De kendte stoffer papaverin, 1-methyl-3-isobutylxanthin og theophyllin anvendtes som kontroller. Resultaterne er anført i tabel 4.

Ved denne prøvning anvendtes de følgende yderligere prø-.veforbindelser.

Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge op-findelsen (Nr. 47-75)._

Nr.

47 6-[3-(N-Isopropyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]carbostyril 48 l-Methyl-6-['3-(N-butyl-N-cyclohexylaminocar-bonyl)-propoxy]carbostyril 49 6-[3-(N-Octyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)pro-poxy]-carbostyril 50 6-[3-(N-Ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)pro-poxy]carbostyril 51 8-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril 52 6-[3-(N-Ethyl-N-cyclopentylaminocarbonyl)pro-poxy]carbostyri1 53 6-[3-(N-Ethyl-N-cyclohexylmethylaminocarbon-nyl)propoxy] carbostyril 39 149449

Nr.

54 l-Allyl-6-[6-(N-cyclohexylaminocarbonyl)hexyl-oxy]carbostyril 55 6-(N-Ethyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethoxy)-carbostyril 56 6-[3-(N-Butyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)pro-poxy]carbostyril 57 6-{3[-(N-Cyclohexyl-N-(2-phenylethyl) amino-carbonyl ]propoxy)carbostyril 58 6-[3-(N-Propyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)pro-poxy]carbostyril 59 7-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril 60 1 -Mefchy 1 - 6 - [ 3 - (N-methy1-N-cyc1 ohexy 1 amino-carbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 61 6-[3-(N-Ethyl-N-cyclopropylaminocarbonyl)pro-poxyjcarbostyril 62 6-{3-[N-Cyclohexyl-N-(2-3',4'-dimethoxyphe-nyl-ethyl)aminocarbony1]propoxyJ carbostyril 63 6-[3-(N-Ethyl-N-cycloheptylaminocarbonyl)pro-poxy 3 carbostyril 64 6-[3-(N-Ethyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)pro-poxy]carbostyril 65 6-|3-[N-(2-Chlorcyclohexyl)-N-cyclohexyl-methylaminocarbonyljpropoxyj carbostyril 149449 40

Nr._ 66 6-[3-(N-Hexyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)pro-poxy ] carbostyr il 67 l-Benzyl-6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocar-bonyl )propoxy]carbostyril 68 8-Benzyloxy-5-[3-(N-methyl-N-cyclohexylamino-carbony1)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 69 6-^3-[N-(3-Methylbutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}carbostyril 70 6- [ 3 - (N-Butyl-N-cy cl ohexy lmethy 1 aminocarbo-nyl)propoxy]carbostyril 71 6-[5-(N-Ethyl-N-cyclohexylmethylaminocarbo-nyl)pentyloxy]carbostyril 72 6-[3-(N-Pentyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy Jcarbostyril 73 6-[2-(N-Ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-ethoxy]carbostyril 74 6-[3-(2,4-Dimethoxyani1inocarbony1)propoxy]-carbostyril 75 6-[4-(N-Ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)- butoxy]carbostyri1 41 149449 TABEL 4

Prøve- forbin- Koncentration af prøveforbindelsesopløsningen

dclse A c / _ Q _ Q

nr. 10~ mol 10~ mol 10 °mol 10 mol 10 mol 10 mol 1 - 97,1 93,1 80,3 36,3 15,1 2 - 96,7 93,4 73,4 60,8 12,7 3 - 98,5 95,5 88,4 61,1 13,4 4 - 99,2 78,1 24,7 6 - 96,8 81,6 68,8 45,4 17,1 8 - 92,1 77,8 48,9 19,1 9 - 100,0 89,5 52,2 16,6 12 - 89,9 57,7 33,3 4,5 13 96,7 93,4 71,7 26,7 14 - 96,5 86,1 33,7 10,1 15 - 90,2 83,6 52,2 25,0 16 - 80,5 87,5 79,3 22,3 7,1 18 - 99,8 88,4 56,4 41,7 20,2 20 - 96,4 75,2 28,5 12,6 9,7 21 - 98,1 95,9 72,7 38,1 6,9 22 - 98,6 94,8 89,5 77,7 66,1 - 23 - 100,0 98,1 75,3 38,6 47 - 97,6 94,0 79,1 51,3 22,7 48 - 89,4 46,5 18,2 20,1 11,1 49 - 82,8 49,7 5,3 50 - 96,7 93,4 86,7 53,2 8,3 51 - 18,7 4,0 12,3 8,2

52 - 95,3 82,0 47,1 6,6 L

53 - 85,5 70,6 31,0 54 - 69,1 38,4 9,8 55 - 76,8 31,3 - 56 - 100,0 91,+ 41,3 21,9 17,0 57 - 100,0 94,6 71,8 57,8 45,5 58 - 98,3 95,5 90,8 70,2 37,8 59 - 74,2 21,4 5,7 3,2 60 07,3 74,7 30,7 6,7 (fortsættes) 42 149449 TABEL 4 (fortsat)

Prøve- ' - - forbin- Koncentration af prøveforbindelsesopløsningen delse λ s /i 7 R —9 nr. 10 mol 10" mol 10~°mol 10 mol 10 mol 10 jnol__ 61 - 83,7 40,7 0 62 - 100,0 94,4 79,7 65,4 63,4 63 - 95,5 93,8 86,7 71,0 32,0 64 - 98,3 93,3 87,8 77,6 -69,1 65 - 97,4 68,1 24,2 66 - - 72,7 45,3 41,9 10,4 67 - 87,4 50,3 15,0 68 - 74,7 50,6 6,1 69 - 94,5 76,8 30,5 70 - 95,1 83,7 35,2 11,7 14,4 71 - 99,9 87,7 41,5 72 - - 80,1 55,8 40,1 11,4 73 - 96,0 71,1 27,8 2,6 74 - 81,4 41,2 11,3 75 - 98,1 95,9 72,7 38,1 6,9

Papaverin 100 99,8 91,4 57,3 l-Methyl-3- isobutyl- 98,5 85,7 67,4 3,2 xanthin

Theophyllin 78,1 45,6 1,2 0 i i 43 U9449

Akut toxlcitetsprøve

Prøveforbindelserne blev indgivet oralt i mus og LD^q (mg/kg) for forbindelserne bestemtes. Resultaterne er vist i tabel 5 nedenfor.

Tabel 5 LD50 (mg)

Prøve- ” forbindelse Hanmus_

Oral indgivning 1 > 1000 2 > 1000 5 > 1000 4 > 1000

Forbindelser fremstillet 5 1000 ifølge op<- findelsen 6 > 1000 7 > 1000 8 > 1000 9 > 1000 10 > 1000 11 > 1000 (fortsættes) 44

Tabel 5 (fortsat) 149449 12 > 1000 13 > 1000 14 > 1000 15 > 1000 16 > 1000

Forbindelser 17 > lOOO

fremstillet .. ------------------------—------------------- ifølge op- 18 > 1000 findels en- ----------- — —------------------- 19 > 1000 20 > 1000 21 > 1000 22 > 1000 23 > 1000 24 > 1000 25 >1000

Kendte forbindelser 1000 800

27 S

1000 i (fortsættes) 45 149449

Tabel 5 (fortsat) 28 > 1000 29 > 1000 30 > 1000 900 31 ) 1000 32 . > 1000 33 > 1000 34 > 1000

Kendte ___ forbindelser 75Ο 35 J 1000 1 i--:- 36 > 1000 900 37 J 1000 ! . 800 38 i 1000 39 > 1000 500 40 J 800 500 41 ! 800 400 42 5 600 (fortsættes)

Tabel 5 (fortsat) 46 148449 500 43 r 700

Kendte - 500 forbindelser 44 j · 600 500 45 / 800

Bedømmelse af farmakologiske data (1) Det ses af resultaterne i tabel 1 og 2, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en bedre inhiberende virkning over for aggregation af blodplader end de amid-type-forbindelser, som er angivet i dansk patentansøgning nr. 680/79 og staman-ansøgningen nr. 2831/75 (prøveforbindelser nr. 41-45), medens de udviser omtrent samme virkning som de ester-type-forbindelser, som er angivet i dansk patentansøgning nr. 2831/75 (prøveforbindelser nr. 25- • 40).

På den anden side ses det af resultaterne i tabel 3, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en meget længere opretholdelsestid af blodkoncentrationen end de kendte ester-type-forbin-delser.

(2) Desuden ses det af resultaterne i tabel 4, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en uventet hindrende virkning over for phosphodiesterase, som ikke er angivet i de ovennævnte danske patentansøgninger.

47 U9469

Denne virkning er meget kraftigere end virknignen af de kendte forbindelser, l-methyl-3-isobutylxanthin og theophyllin, og er lige så høj eller højere end virkningen af papaverin, og den er selektiv for cy-clisk-AMP-phosphodiesterase.

I det følgende anføres nogle referenceeksempler på fremstillingen af de forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Referenceeksempel 1 48 149449 24 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril suspenderes i 200 ml eddikesyre og 300 ml chloroform. Denne suspension indstilles til 40-50°C, og derpå tilsættes dråbevis 36 ml sulforylchlorid under omrøring efterfulgt af en times omrøring ved samme temperatur. Reaktionsopløsningen hældes ud i isvand, og bundfaldet frafiltreres. Produktet omkrystalliseres fra methanol, hvorved der opnås 20 g 5-hydroxy-6,8-dichlor-3 > 4-dihydrocarbostyril i form af farveløse pladelignende krystaller med smp. 246-248°C.

Referenceeksempel 2 20 g 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril suspenderes i 100 ml eddikesyre og 200 ml chloroform, og efter opvarmning af suspensionen til 40-50°C tilsættes dråbevis 28 ml sul-furylchlorid under omrøring efterfilgt af en times omrøring ved den samme temperatur. Reaktionsopløsningen hældes ud i vand, og bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres fra methanol, hvorved der opnås 3,5 g 6-hydroxy-5,7»8-trichlor-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 251°C (decomp.).

Referenceeksempel 3 24 g 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril opløses i 200 ml eddikesyre og 200 ml chloroform, og efter opvarmning af opløsningen til 40-50°C tilsættes dråbevis 36 ml sulfuryl-chlorid under omrøring, og blandingen omrøres yderligere i en time ved den samme temperatur. Reaktionsopløsningen hældes ud i isvand, og bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres fra methanol, hvorved der opnås 25 g 8-hydroxy- 5,6,7-trichlor-3,4-dihydrocarbostyril i form af hvide pulverf ormede krystaller med smp. 267-269°C (decomp.).

Referenceeksempler 4-5 49 U9449

De følgende forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i de ovenstående referenceeksempler 1-3:

Reference- Forbindelse Krystal- Smeltepunkt eksempel form fon\ nr. ^ 4 5-hydroxy-8-brom-3,4- farveløse 212-213,5 dihydrocarbostyril nålelignende (decomp.) krystaller 5 6-hydroxy-5-chlor- farveløse 307,5- c arbo styril krystaller 308,5

Referenceeksempel 6

Til en opløsning af 4,5 g 5-hydroxy-8-brom-3,4-dihydro-carbostyril i 100 ml ethanol sættes 3,8 g ethylbrom-acetat og 3,8 g kalium-carbonat. og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsopløsningen hældes ud i isvand, og bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres fra methanol, hvorved der opnås 3,8 g 5-ethoxycarbonylmethoxy- 8-brom-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 215-216°C.

Referenceeksempler 7-13

De følgende forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i det ovenstående referenceeksempel 6:

Reference- Forbindelse Krystal- Smeltepunkt eksempel form /oq\ nr._v 1 7 5-(3-ethoxycarbonyl- farveløse 161-161,5 propoxy)-8-brom-3,4- flagelignen- dihydrocarbostyril de krystaller 8 5-(3-ethoxycarbonyl- farveløse 171,5-172 propoxy)-8-iod-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller 50 149449

Reference- Forbindelse Krystal- Smeltepunkt eksempel form r0q\ nr._._v J_ 9 5-(3-ethoxycarbonyl- farveløse 164-164,5 propoxy)-6,8-diiod-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller 10 5-(3-ethoxycarbonyl- farveløse 146-147,5 propoxy)-6,8-dichlor- nålelignende 3.4- dihydrocarbostyril krystaller 11 5-chlor-6-ethoxycarbo- farveløse 247-248 nyl-methoxycarbostyril nålelignende krystaller 12 5-chlor-6-(3-methoxy- farveløse 208,5-209 carbonylpropoxy)carbo- flagelignende styril krystaller 13 8-(3-ethoxycarbonyl- farveløse 142-143 propoxy)-5,6,7-trichlor- nålelignende 3.4- dihydrocarbostyril krystaller

Referenceeksempel 14 3,6 g 5-ethoxycarbonylmethoxy-8-brom-3,4-dihydrocarbostyril opløses i 150 ml ethanol, og til denne opløsning sættes en opløsning af 5 g kaliumhydroxid i 50 ml vand, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen opløses i vand og gøres derpå sur med saltsyre. Bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres fra vandigt ethanol, hvorved der opnås 2,5 g 5-carboxymethoxy-8-brom-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 255-256°C (decomp.).

Referenceeksempler 15-21

De følgende forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 14: 51 149U9

Reference- Forbindelse Krystal- Smeltepunkt eksempel form (°C) nr. v ’ 15 5-(3-carboxypropoxy)- farveløse 226-227,5 8-brom-3,4-dihydro- krystaller carbostyril 16 5-(3-carboxypropoxy)- farveløse 233-234 8-iod-3,4-dihydro- krystaller (decomp.) carbostyril 17 5-(3-carboxypropoxy)- farveløse 202,5- 6.8- diiod-3,4-dihydro- krystaller 203,5 carbostyril (decomp.) 18 5-(3-carboxypropoxy)- farveløse 203,5- 6.8- dichlor-3,4-di- krystaller 204,5 hydrocarbostyril 19 6-carboxymethoxy-5- farveløse 320 eller chlorcarbostyril nålelignende højere krystaller 20 6-(3-carboxypropoxy)- farveløse 251-253 5-chlorcarbostyril nålelignende krystaller 21 8-(3-carboxypropoxy)- farveløse 203-205 5,6,7-trichlor-3,4- krystaller dihydrocarbostyril

Referenceeksempel 22 17 g p-methylaminophenol, 20 ml triethylamin og 9 g 5% rhodium-på-aluminiumoxid sættes til 200 ml methanol, og blandingen omrystes ved 60-70°C og under et hydrogentryk på 3-4 atm. i 16 timer for at frembringe hydrogenering.

Efter reaktionen frafiltreres katalysatoren, og modervæsken koncentreres og inddampes til tørhed, hvorefter der tilsættes 500 ml chloroform og 200 ml 5% vandig NaOH-opløsning. Efter adskillelse af faserne vaskes chloroformlaget med vand og koncentreres, og remanensen destilleres yderligere under formindsket tryk. Denne behandling giver 11 g 4-methylaminocyclohexanol med kp. 123-129°C (ved 22 mmHg).

Referenceeksempel 25 52 149449 19 g 2-aminocyclohexanol, 20 g isopropyliodid og 15 g kaliumcarbonat sættes til 50 ml dimethylformamid, og blandingen omrøres ved 80-90°C i 20 timer. Efter reaktionen koncentreres opløsningen, og remanensen opløses i chloroform, vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter frafiltrering af tørringsmidlet koncentreres modervæsken, og remanensen krystalliseres med petroleumether. De opnåede krystaller omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 8 g 2-isopropyl-aminocyclohexanol i form af farveløse krystaller, smp.

54-55°C.

Referenceeksempel 24 26 ml N-methylcyclohexylamin sættes til 400 ml ethyl-acetat, og derpå tilsættes dråbevis samtidigt 25 ml 4-chlorbutyrylchlorid og 33,5 ml triethylamin til opløsningen under udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 10-20°C. Denne dråbevise tilsætning foretages i løbet af 20 minutter, efterfulgt af en times omrøring ved stuetemperatur. Efter reaktionen sættes vand til reaktionsopløsningen, og efter adskillelse af faserne vaskes det organiske lag med mættet vandig kaliumcarbonatopløsning, 10% saltsyre og vand i den nævnte rækkefølge og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet frafiltreres, og modervæsken koncentreres og destilleres derpå under formindsket tryk, hvorved der opnås 41,5 g N-(4-chlorbutyryl)-N-methylcyclohexylamin som en farveløs væske med kp. 133-136°C (2 mmHg).

I det følgende belyses fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere ved en række udførelseseksempler.

53 EKSEMPEL 1 149449 2,5 g 5-(3-carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2,0 ml N-methylmorpholin sættes til 200 ml methylenchlorid, og derpå tilsættes dråbevis 1,0 ml methylchlorformiat under udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 10-20°C. Efter denne dråbevise tilsætning omrøres blandingen yderligere ved stuetemperatur i 30 minutter og tilsættes derpå 1,3 ml N-ethylanilin, efterfulgt af yderligere 4 timers omrøring ved den samme temperatur.

Efter reaktionen tilsættes reaktionsopløsningen vand, og efter adskillelse af faserne vaskes det organiske lag med en fortyndet vandig NaOHropløsning, fortyndet saltsyre og vand i denne rækkefølge og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter frafiltrering af det uorganiske materiale koncentreres modervæsken, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 2,6 g 5-[3-(N-ethylanilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 179,5-180,5°C.

EKSEMPEL 2 2,5-g 6-(3-carboxy)propoxycarbostyril og 1,8 ml pyridin sættes til 50 ml tetrahydrofuran, og derpå tilsættes dråbevis 1,0 ml methylbromformiat under udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 5-15°C.

Efter tilsætningen omrøres blandingen yderligere ved stuetemperatur i en time og tilsættes derpå 1,2 g N-methyl-cyclohexylamin, efterfulgt af yderligere 3 timers omrøring. Reaktionsopløsningen hældes ud i 200 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand. De opnåede rå krystaller omkrystalliseres fra chloroform/ethanol, hvorved der opnås 2,3 g 6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy ] carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 184,5-186°C.

EKSEMPEL 5 54 usus 2.5 g 6-(3-carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,4 g kaliumcarbonat sættes til 50 ml dimethylformamid, og derpå tilsættes dråbevis 1,1 ml isobutylchlorformiat under udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 10-20°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen yderligere ved 50-40°C i 1,5 timer og tilsættes derpå 1,4 g N-allylcyclohexylamin, efterfulgt af yderligere 2 timers omrøring ved den samme temperatur. Reaktionsopløsningen hældes ud i 200 ml mættet NaCl-op-løsning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand.' De opnåede rå krystaller omkrystalliseres fra ethylacetat/petroleumether, hvorved der opnås 2,7 g farveløse nålelignende krystaller af 6-[3-(N-allyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril med smp.

105-107°C.

EKSEMPEL 4 2.5 g 6-(3-carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,6 ml triethylamin sættes til 200 ml ethylacetat, og derpå tilsættes dråbevis 1,0 ml ethylchlorformiat tinder udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 10-20°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen yderligere ved stuetemperatur i 1 time og tilsættes derpå 1,1 ml N-methylanilin, efterfulgt af yderligere 2 timers omrøring ved samme temperatur. Reaktionsopløsningen tilsættes vand, og efter adskillelse af faserne vaskes det organiske lag med en fortyndet vandig NaOH-opløs-ning, fortyndet saltsyre og vand i denne rækkefølge og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter frafil-trering af det uorganiske materiale koncentreres modervæsken, og remanensen omkrystalliseres fra chloroform/pe-troleumether, hvorved der opnås 2,2 g 6-[3-(N-methylanilino-carbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 129,5-131,5°C.

EKSEMPEL 5-68 55 U9449

De i den efterfølgende tabel 6 anførte forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 1-4: 149449 56 i i . in i ’ .p 4J i -ς(- inoo I cm ιη^ H ϋ tn **H H **t-·

mco VO H t—l CVJ CM H

S B o tn Η H C~-

tg 5, W Η H CM H

β β

I 0(1)(1) 0 <L

H ra^lrl W I H

0 8 BH 8 M r •P rl'H Qj Η·Ρ0 _ _ mg øi)-P ω Η ω -p >5 ρ i> S jq £> 0}¾ £ p O P Ο >> P Η β > W<N (ΰ,β P 0«0fl)S, ix. ux 1¾ β ίϋ

CM

w o

II

in W

(¾ O ^ tn cm tn w w a m ο o 9

I i I

' - v c - 0 0 0 0

Hi·/? ^ ^ H ^ Y

· § 1 ( fK_______ E·* β ^-( 'cm V β t^ tn tn tn g/^ _______ o

, <H I

Μ I iafl -P Μ tiO β -P S3 Η β β ·Η Η ·Η ® Η •η η ω·ϋ = = -5*2 ’ϋ 1 Η X β £ £ β <|- ·Η Η ·Η 0·Η •Η » -Ρ Η,Ω Ρ-Ω .(Q KV Μ.

1 _ ω ι βω •Η *ΰ Η ·Η β in in m cn Η ra ω •η τ3 +> H $ . τη <α χ Η ω ρ, · s ρ _ ω g m νο c·- cd ra 1 g 1 [i 57 149449 I in in I ^

mccT i γα I in ι ca i co lacm ι H

,H CM H CT> CM

VD CM HH ΙΛΗ HH Cc- H HH O CM

H CM CA H CT> CT> CM

CMHHHHHCM ·

U U U

φ φ φ φ φ 0 0

IQ I Η ΟΛΗ tQ J H

®W) H StQH S Μ H

H'HcO _ H'HCO _ H'HCd _ _

0 Η φ-Ρ - Φ,α-ρ " CD H <D-P

>ω·ϋω > s to > ω τ! to

ShHSh!>j η Ο ϊ>ι PHS^i

Cdoøøp ® P in cOoøøSh

Η β SP Η PP 1¾ £ SP

ca ca a a o o

CA CA

/*N

LTV CM in CM _ _ a a a a a a a CM O CM o 0^0 — I I I t

^ tA

I 0 Q 0 0 ¢, 0 0 VD__________

H

^ tA "Η” Η Η Η H CA

0

Eh---------- -ρω, ι ω HS -PC! Φ ·Η Η *rl· p p 0 p = = = = = P fl .¾ s

OH β -H

ΩΡ HP

LT\ LT\ VQ VO CO VO M3

crt ο H Al CA Ή- LA

Η Η Η Η Η H

__ι_____L

58 149449 in

1 I 1 c- ΙΟ I in l £- IS

vo 00 00 Η O OO Ό 0

~1 CM Η «Η COH rH CM CO H iniO O

CD CO O O 00 COCM0 ^HH H H CM H CM t3 G h h m 0 φ I Φ Φ Φ Φ Φ Φ

Μ I H in Μ H Μ I H

S ttf) H la-HHSWH 8 Μ H

Η Ή Φ - Η Η Λ γ+Ή Cfl Η *rt Π3 r = Φ Η Φ-Ρ Φ Φ Φ -P Φ Ρ-Ρ ΦΗ Φ-Ρ 5>Φ^Μ 5>·0<ϋΜ > g « > 0}¾ ra ghg>. £cog>> EiSh ad S h fe G G 5 fa fo G .¾ fa g £ί H____ I η ΐ o ϊΓ w O w w

? T

~ cn ! O 0 0 Q 0 v I' 0

SH 1¾. U

M3

Htncncntntntncn Φ S---------

EH

I &0 P G Η *H

Φ Ό _ SS .....

HP

vo M3 CO IO CO CO CO

co c~- co σν o h cm

ι-f H i“i H CM CM CM

59 149449

I LTv I LO I

-^N ~ ~

I · ir\H LOrH I ^ I CM

1ΛΡ( -Η -CO CO , tr\ ~vo

M-Η S cr>H CtcH £>Η H CM C-H

H CM O O CM °0 ^ *5

CM Ο Η Η H CM H

Φ

in ?H ?H

DIM) Q) φ (D φ CD CD CD

td^SH 031 H W ,y Η «I H

& tQH s Μ Η S CQ H S bO H

• Η·Η Si H’HCd H’HCC Η ·Η Cd - — Φί-Ρ Q)H<D-P Φ,η-Ρ ΦΗ Φ-Ρ >S® ίφϋιο >Sto > φ tl to bs h uo>> £h s >> cdÆ t-, cd°cfl ω U bs,S?h ctiocti Φ ϋ, førtids fa fa ti ri^!____

CO

w o to

CM LO

fej M to id S3 K

o S3 W

wo O

ll 1 ! a 0 0 jQl q q «η w td — o o

CO

H tO 'vT to CO

Φ 8________

EH

I bO -P bO

+> S Hfl Η ·Η Φ «Η Φ Ό = s = £> t) = «β rQ β η ·Η Ο ·Η HP2 ΟΡ

CO CO CO CO CO CO

to «4· LO CO c- Op

CM CM CM CM CM CM

149449 60

* I in in I · I

I in I O mo* I H infCJ I inc~ r-— v£) CO ^ CO , ["Ί

^•H σ»Η COCM OH H CM £> H

S.M in cm CO m CO H

Η H CM H CM Η H

U

<D Φ ra i H

S 60 H _ _ i—I -H Cd = = ~ ”·” “ H)H Φ-Ρ b> <ΰτ) ai ShH β >>

cd <=cti Φ U

Ρήββϋ_______ Λ/ I 0 91 i f I I '__1_ I 0 00 0,40 0 νϋ o o vo —-- ^ tn tn m tn tn tncn s. _______ ÉH --- •P 60 Η β ω Η - r = = = £1 ·ΰ P β Ο ·Η .

OP

νο νΟ M3 VO VO VO VO

σν ο h cm tn H- £ cm tn tn m tn m ^ 149449 61

in in I tn I

i o i tn ιη·ςί- if- I tn incM I t-

co -m- **c\i tn in O

<J\H [T\H CM CM CO CM HH H CM CO CM

in "Φ cm tn in -sf O

Η H CM CM H CM CM

in

(D ' Q) ra i H S bo i—I

Η ·γΙ ¢1 _ — _ _ — α>ΗΦ-Η~ !> <ο·ΰ to Η H id !>> .

CO occi (U p .(¾ id β,Μ tn tn

W B

o o tn tn N ^

C\J C\J

a tn a a a a a 0 a o o ^ 1 I i tn I o 6as

CO

H tn tn tn tn -si- tn · tn <u .- s_________

EH

-μ ω i bo H fl f § Φ *H = = = = H Tj = n tjj · Φ a £ id Μΰ Ο ·Η C ·Η pi ,Ω 1¾ fit vo co co co co in in

CO f- CO CTc Ο H CM

tn tn tn tn -sr ^ 'if δ2 149449 in I in I ,-4 I in'"? I in I cm . in<3· l m m cm ft c— 'rf- Pi "O m

ΟΊ H m CM S Η H H CM g CM CM HH

CM CM O C- rJ-O'O in

H CMOH CM O CM H

Φ 0) Ό τ) . c, JL, k k 0) φ | φ φ | φ 1) I Φ Φ (D b0 d to bO H IQ bQ H to bO Η Μ I Η ·Η , © a η h a η H a ·η H a ω H 'n HH COHH COHH © H ,r1 © ^ φφφ+5 Φ Φ Φ -P Φ Φ Φ -P Φ Η © -P = 3H © ]>iritj ø > bOO cq >'0,dra > ΦΌ m oOH Φ +3 £nJd!>>dflid!>> d©£^ ©H©d ΦΗΦίπ ©H©d ©«© © d ©H S h fcp.ptJsifr.iHS^! HP.d.M H d d,isi Η°©©^ in ’ cn ni a a a a w 0 o. 9 II 1 ' cn a o

CM

^ cm in ! Q Q ζΧι φ, ¢) 0 .

M3----'

vo m m m Η H

& Φ _________

Eh--—- i, i bo -p ω

1 bO -P bO -PC! I-IS

jjrj Hd HH Φ H

HH ΦΗ - - ©'d P’S

Φ ό ρ.Ό " .¾ d P cj >dd Ad d h oh

Η H OH H’P «P

HP PP

: in in in in Ό co m in io co «3- ^ -d- ^ ^ ^ 145449 m in in in l

I CM IH ΙΟ I 'Φ I ^ I CM

Η Η H 00 , Ln H -CM

COH OH CM CM H HH HH O <n OHO go in H cn

Η H CM Η Η H

Sh

Φ 0) ω i H IS bO H

Η ·Η tO = s , z z s z 1)H Φ-Ρ > Φ x) ra P H S3 l>> oO ocd Φ Si 1¾ a s3,y mm m ώ w w o o o cm m cm W ~ « in O cm in o m W cm S3 JU cm S3 cm S3 « o cm S3 o O O '— o o

II I I I I

^ mm I 6 0 0-ΐ 0 Q Q 0 U0--:--------- 'φ m m m m h- cd '« - eh---------

I bO -P bO I bO

-P S3 H Si -PC

Η ·Η _ Φ ·Η _ _ Η ·Η _ ΦΌ “ & Τ3 “ “ Φ *β X S3 Ρ S3 «β

S3H ΟΉ S-H

HP Ρ £> Η £>

\£) l£) VO VO ID ΙΟ VO

<Γ> Ο Η CM tCN ^ }£ sj· in in in in m ^ 64 149U9 i ‘ “χ .

in c- I vo I CO ICNJ I in loj IO

«fci—! tT\ CT\ LT\ Ό

^H inc\l VO Η HH OH CD H

H tA 3 Ηί Ώ Hi

H CM Η Η Η Η H

S

e. p p <D <D

0)0)0)0)0) ωο)α) ™ « h 8 ΜΗ S 60 H ® Μ H _ - ' Η H « =

Η H S Η H ¢0 Η Η ώ - - · £ Η Φ -P

0JP4) <DH <D-P ΦΡ-Ρ i> a w > o)u m > s ω BdSr

p O >> p H S >> S O fc-, 0* °S 2 B

<5j p P cd <*C CD S CO (Χ,ΡΡΛ

Pm fa s s __fa s x_______ in in

tn m m W W

g « g g " o o I II I 1 ^ r-1 I 0 «ςί 0 Q P« ^ g

VO

H to Η H tn tn tn ^

CD

« -________

EH

I I 60 -P 60 «60 -P 60 · +» S H fl

-PS H S Η H 5 H

Η H 0)H = Φ Π = P'S = Φ·ΰ P'S .¾ S *25

i2 S PS S-H OH

G H OH HP OP

HP PP _ C- CO CO 00 CO vo vo vo c- oo σ> ο h oj la in in in vo vo vo 65 149449 in I m to ·· ·» *» l> I toe-- I cm i to l to *·ιη to O *3-

lo H CO H vo H <T\ H O rH CMH

-φ LO CM O 'Sf-

rH rH rH rH rH rH

& ?H β> Ο Φ fl> Φ 0) φ ΜΗ Β^γΙ

M I H Si H <2 CQ H

S&OH HcO'H'HCu

HiH CO = = = Φ -P ΦΡ-Ρ

(DHCD-P >ra > S B

t><DT)W- k Η O !>v u h a s φ B rd £ L· COoCOOJfH fa ,¾ fa k fat fa a a#______ to to to to

w W W W

o o o o

H" LO C— CO

/-% *-“*\ /*% /"%

jr\ Lf\ CM CM CM CM

% % g g. 8 8 <? ? r r r r /—%

! OOOOOQ

vo---- 'Jjj to . to to to to to 8 _________ EH---- I 1 &0 -p (JO -P £

Η £ H-H

<D*H _ -. - - 0)¾ -°¾ ' " " .¾ q

& £ Έ *H

O *H W P

0^2

vo VO vo VO VO VO

to ^ LO vo t- 00

VO VO VO VO VO VO

66 EKSEMPEL 69 149449 2,5 g 6-(3-carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,6 ml triethylamin sættes til 150 ml dime thylf ormamid, og til blandingen sættes yderligere dråbevis 1,3 ml isobutyl-chlorformiat under udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 10-20°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter den tilsættes 1,3 ml cyclohexylmethyl-amin og omrøres i yderligere 1 time. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i omkring 1 liter vand, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand. Krystallerne tørres og omkrystalliseres fra chloroform/pe-troleumether, hvorved der opnås 3,0 g 6-{3-[N-cyclohexyl-methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 170-172°C.

EKSEMPEL 70-72

De i den efterfølgende tabel 7 anførte forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 69: 67 149449 I m m mi£> I I jn S jj -»C- in C";

+]¾ -3-H COH

•3*^ ^ 5

g 3 c H H H

raft0

Nw u φ Φ i ra i h

H S SO H

Φ HH Id — r -P ©Η Φ-Ρ is S > 0) x) ra in hH f! κι p O tfloco 0) W«p mss,«__ i j ϊ η ^ ^ t- o n-M CM a _, o /T\ t a ^ o H ic'åa cm m o mi © - \ f a aw aw w a )=( o δ—o o-o

cO /\ I I I

Eh cm V >7 W Λ // O / —'--—--- o7 ΰ H m ^

•rl I HO -PM

Μ -P S H S

M'S Η -Η 0) ·Η 5 Ή β)·ΰ s £2 τ)

•Η Η ,Μ S W S

ΤΜ Η S ·Η Ο ·Η

S^fH MW QW

•Η PQ ro co ._

H

• <L> (¾ · 6 5j

Ss g pi Si £1 _ 68 EKSEMPEL 75 149449 1,3 g 5-(3-carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril og 0,8 ml triethylamin sættes til 50 ml dimethyl-formamid, og til blandingen sættes dråbevis 0,65 ml isobutylchlorformiat tander udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 0-10°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter, tilsættes dråbevis 0,7 g N-ethylcyclo-hexylamin og omrøres yderligere ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres, remanensen opløses i 200 ml chloroform, vaskes med fortyndet saltsyre, vandig K2C0^-opløsning og vand i denne rækkefølge og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter frafiltrering af det uorganiske materiale koncentreres modervæsken, og remanensen omkrystalliseres fra ligroin/benzen, hvorved der opnås 0,8 g 5-[3-(N-cyclohexyl-N-ethylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 114-115,5°C.

EKSEMPEL 74 i 1,3 g 6-(3-carboxy-2-methylpropoxy)carbostyril og 0,8 ml triethylamin sættes til 50 ml dimethylformamid og opløses, og.til denne opløsning sættes dråbevis 0,65 ml isobutylchlorformiat under udvendig isafkølimg og omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, og derpå tilsættes dråbevis 0,8 ml N-methyl-2-methylcyclohexylamin, efterfulgt af yderligere 3 timers omrøring. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet, og remanensen opløses i 300 ml chloroform, vaskes med fortyndet saltsyre, fortyndet vandig KgCO^-opløsning og vand i denne rækkefølge og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter frafiltre-ring af det uorganiske materiale omkrystalliseres remanensen fra benzen/ligroin, hvorved der opnås 0,4 g farveløse nålelignende krystaller af 6- 3-[N-methyl-N-(2-methylcyclo-hexyl)aminocarbonyl]-2-methylpropoxy carbostyril med smp.

146-149'“C.

69 EKSEMPEL 75 U9449 2.6 g l-methyl-6-(3-carboxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,8 ml pyridin sættes til 50 ml tetrahydrofuran, og derpå tilsættes dråbevis 1,0 ml methylbromformiat under udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 5-15°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved stuetemperatur i 2 timer, tilsættes 1,2 g N-methylcyclohexylamin og omrøres yderligere i 3 timer. Reaktionsvæsken hældes ud i 200 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand.

De således opnåede rå krystaller omkrystalliseres fra ligroin, hvorved der opnås 2,1 g l-methyl-6-[3-(N-cyclo-hexyl)-N-methylaminocarbonylpropoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp.

104,5-106,5°C.

EKSEMPEL 76 2.6 g 6-(3-carboxy-2-methylpropoxy)carbostyril og 1,4 g kaliumcarbonat sættes til 50 ml dimethylformamid, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 1,1 ml isobutylchlorformiat under udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 10-20°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved 30-40 °C i 2 timer og tilsættes derpå 1,6 ml N-methyl-2-methylcyclohexylamin, efterfulgt af yderligere 2 timers omrøring ved den samme temperatur. Reaktionsopløsningen hældes ud i 200 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand. De opnåede rå krystaller omkrystalliseres fra benzen/ligroin, hvorved der opnås 0,9 g 6-{3-[N-methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl]-2-methylpropoxy}carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 146-149°C.

70 EKSEMPEL 77 149449 2,6 g 5-(3-carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,6 ml triethylamin sættes til 200 ml ethylacetat, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 1,0 ml ethylchlor-formiat under udvendig afkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 10-20 °C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i en time, tilsættes derpå 1,4 g N-ethylcyclohexylamin og omrøres yderligere i 1,5 time. Reaktionsopløsningen hældes ud i vand, lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med fortyndet vandig NaOH-opløsning, fortyndet saltsyre og vand i denne rækkefølge og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter fra-filtrering af det uorganiske materiale koncentreres modervæsken, og remanensen omkrystalliseres fra ligroin/benzen, " hvorved der opnås 1,5 g 5-[3-(N-cyclohexyl-N-ethylamino-carbonyl)-2-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 114-115,5°C.

EKSEMPEL 78-105

De i den efterfølgende tabel 8 anførte forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 73-77i .__21___ 1494-49

^ m ft I

i i oo o lo- mcci I jj _ co o oo >5

+C tjC' CO Cd (D CO H HH

oo xi OO ^

IS CM —' . Η H

S P'—' t n Ρ» _ :

bD U U

I ·Η CD CD CD

H HH Μ I H

ttl HH S bO H

-P 3 cd Η H cd CQS 5b -P ®H 01-P -

Sk bO 03 > CD tj to

k O CDS kH £ S

Hk cd »cd Ok

m M feflM

W M W

CO

cel W

« o o J 0~d Q-8 Φ g ——----— O ^ a cm co ~ a

Cd o o *3 § r-k k> w i _ ,

o ^ / \ H a —O Cd tn I

cd in a < 13- Pi ** a = a a

Eh ftj-O \ / --'O . o — O

^ ^ V—( cd i i / \ a - a λ\ / ^ O / - -----

Cd a o

II

(—c m a psj a a . o a o s bO ω 5.8 ^ cre ' in Η X Η <D •H Xi -P<HH CO Cd 03 l i -· co σ. o Φ . H N- r~- 00

CQH S

Μ Φ __a a____l_ Γ---~~~~\-^--{149449 ια g,· i cn ι να I cm I Η I co ο 1 CO CM Η M3 -Μ- Ο

VOH tACM HCM C^H t~ CM © OH

co cm h ia

^ CM CM H CM '—· H

|.

β β β Φ φ φ I Φ Φ Φ cq β Μ όθ Η Φ I Η S 5θ I β StI Η is Μ γΗ γΙ·Η >ιΦ Η Η Φ Η Η Φ Φ Η β Η = ΦΦΦ-Ρ Φ Η © -Ρ > Φ *d Η !> δΟ'ϋ W > Φ Τ3 ω βΗ Φ β Φ β >> β Η β ί>5 φοφ Φ-Ρ ΦΗ Φ β Φ°Φ Φ β føfl'dra pti <β β ,¾ (¾ β β ,¾ ιη Μ

κ κ w w kW

^ CM

ο - π

in tn ca Κ L J

1 Ο-Ι ζχΐ 0-1 θ' *Q ί ^ * W --- ----- - '— - cm CO in Οι

Η κ Μ = = ^ Κ = W

Φ ο—Ο 0 — 0 3 1 r ΕΗ

Κ Κ W W W W

m ιη ιη ιη ια ια Η cm cn st· (A co

aa co co CO co CO

---r~~---r U9449 LPi (¾ I 1

I 00 1^0 I (Λ I OJ trw LTvtO

O C— Ο H C" **CM

C~- CM O CM 0) CM CM (Τι H CM ri HH

Ο Ο Ό H CO CM ^

CM CM w CM Η Η H

£)

ω Φ ω I H 8 W) H

Η ·Η CO - ~ ~ - -

ΦΗ <D -P > 4) *d CQ fcH £ !>> cd ocO .Φ U

fa fi _______ k m K &Γ m m tc\ ^ M K o o o i Vi

tOv g tc\ I II

ώ cm w r i ο ο ο a t

O CQ O O CM I J

II O , K

i 0 0 9 0 f f +5 u o S_^ ------ CO Jr

H

Φ W

-S 3

CO I

EH 1 ΙΛ w K K w . w ^ = lt» in m in in in t>- oo σ< O H cm co oo oo cti cr> σ> 74 r----- Γ 149449 la i i in ^ ^ ·» i I CM ΙΑίΑ 1A CM I I in 5¾ ^ H-S $t *Κ f

* H CM Η H

-----! - jl, c, φ φ (DO)

mm WH WI H

rn i —i Si—1 SMrj F3 &D i—I I—I Cd H *rl £0

J3.1, m Φ +> Φ Η Φ -P

ΦΗ Φ-Ρ _ >® ££1 ^ £? > ®·ϋ ra ft p « p £η a!» £ b iS ΰ ££ COeCdOJP fnJ4r ft fi Ηλ 1¾ a- ¢:,¾___„_____:__ Q .

Ki w a a = * a ° o

tA

tA S3

W O

o o CA CA tA Ο 1 § § § yi

v § M

« 0 Q-Ι Φ 6 to ra •p ft_______—-- o v_x CD 'cm .

H Id tA ο (A

£ ~ K W ~ ^ fi CM o - ο ni = - ^ (d trj cm K E5

ζ* Ο a Ο O

•t . ? T

CM

a o ii . a · a a . a a a

CM

a o

IA LA VO VO VO VO

tA IA VO C— CO

CA CA CA CA Cv vA

^ 149449 75 1 §* å*

Lf\tc\ ίσιο ICO I H 100 I σν o

•>00 ti^o LT> VO VO __ C7V CJ

CM H VO CM 0) VO H OH VO H CO CM Φ 00 LTV VO. VO cnf« H CM '—' Η Η H CM —

• U <D Φ CQ I H

8M H - · - - - - Η ·Η flf "

ID Η <D -P

ί> φ·ϋ to iUH fl !» cdctf Φ __ 0 «. w M 'V" CM κ

K

o ί<Λ

W

O

O

o i Q Q-! 0 0« 0-s ¢) •4*^ !h

O

<H-------

w I

CM

I iU I

CO ti\ o to> /-N JU 5¾ ✓">«

H LTV CM 0 — 0 CM

φ ff! I td CM ffi - -

£ cm K Ο Η O

Φ 0-0 '—· O V

^-1 I I I

» « w m w w a c— in in vo vo vo σ\ o H cm m H· cr> o o o o o

Η Η Η Η H

-76 149449 i oo

tov LO CM

to

CM

U Φ Φ tQH SH rH td Φ-Ρ > ω U Ϊ» cd U 1¼.¾ « to to W W o o \/ ^-v !3 I 0

<n T

'—/ CO -

H

0j-

λ I

la to a 0 a

VO

to o

rH

149449 77 EKSEMPEL 106-159

De i den efterfølgende tabel 9 anførte forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 73-77 i t ^____78 __ 149449 — Γ . I m I vo lala I τ > CO ^co o £,, tAH HH ™ ™

+?£ Λ 00 CO . O

^ ϋ H H

5 3 o Κύ Ά ^ $-1 U h i tø (Di<D ø 0)

Η MH CQbOH CQIH

0 0·ΗΗ Ρ·Η H QbOH

-P bOH 0 Η H 0 Η Ή 0 rag -H 0 0 +> 000+5 0 H 0 +> >>Ρ Ητ)τ) m t>zi'Pro b. 0¾ ra £-iO H (Si S h +* 0 0 »>3 η r! β «<Η 3H 0 ø (irlOin 0°0 0 ø (ϊ,ρ,ρ^ CM W K ►Ή w

H

tA

to K

wo 0 0 , . °Ό φ

O CM W

*· in O W S' 2

rr! pr| O O ►*-, W

v Qf f 0_? 0 ‘ CTi ------ H · . CM O .

0 W // ^ 3 3 /r\. H "c\l ^ ΓΑ K (/ s — w w

« -% \=d S

^ ζΤ'}> 'ft! —0 J;j 3/^7 ^ 7 ° 3 w w w w £ ijO 0 •H 8 10 ^ ^ H J<* H 0 •H tS +><Η·Η m 0 ra

H

0

6 vo e— CO

§ / O O O

3 £ H H

+H

_ ___L

79 --____149U9 i—π—m I Ο IAH inC" Ο I CO I C- ^00 1

rp, ^ p— e*m O C— in "Ο O

CT> r-H 00 H VOCM 0) CM Η ΙΛ CM C~ ^ Q

oo mo to tu c~~ lt\ ο σ

Η H CM '— H CM Η H

1 i-ι in j. Li 0) I CD Φ ’ Φ φ φ φ I <D ra&OHWJ r-l

WIHCOtiOH S-H H S W) H

& taO Η ® ·Η H ^ ^ R Τ' <r1 is HHCOHHtO = ¢) Φ ¢+1 ®ri Φ-Ρ ΦΗ Φ-Ρ Φ Φ Φ-Ρ > 'g ^ “ FiJ'S Ϊ? > φ -r) ra > ίιοτο ra tidSh IC H Ci £ S fl >>

cd <«3 Φ £h cdH Φ in fcftfi.ldPuPjSliM

Pn<H fl#_______ fOi Cf\ w m w a a g m f0\ a W o o o 0 ., ! v I ' ΟΟΌ0 s 1 <H________ σ> · i i H JT1 ^T'

Φ ^CM CM

tA I W = I W' = = cs) a M o a a o

Eh 0 — 0 —- 0—0 '

|l II

0 .

a a k w k * a O ™ a o in in in co co vo co σ\ ο H cm tn ^i- σ

Ο Η Η Η Η Η H

Η Η Η Η Η Η H

80

-i----Γ i in......I-; Γ MM

-g 'S '» “iS ^ '§ CMOJ CO CM -g-H 0OH vgrt £Th O co °0 'i 5 j CM CM Η H ·“> ^ £_, S-l φ Φ t ® ®

CQH ® ® ®H

Sri W I H Srj H CO ®&0Η _ _ H Cfl Q).-P “ HH Cl ~ ” Φ+3 >w OH (D-P > ® u>> >0)^01 bh

cd tt ttH S !>> id-H

fax cdocd o ti 1¾^ ___fa B ØM_____

O

s w » g V i

CM

a o m a

CA O

a in o S a · ° o CM o i q i> v18 o o 0

tt. T

O_________ Ή-- S_/ tn 0^- = = = = S . §

*« I

tn a a a a a a

vo vo co co CO CO

vo c— co cn ο h

Η Η Η H CM CM

Η Η Η Η Η H

_ 8L __ I I Lf\ I LA ^ I in 14944¾

mtn ιη*ίΓ me- loo men I 't IO

„iri »vo **tn O'> Ο ·>·ΟΊ CM 'Φ

qh fnH "d· H tO H <D CM H C\1H H

in vo tn co Ό ov cm tn

Η Η Η Η^ Η Η H

!h y_, }L| (DO) 0) I <D Φ Φ

CQ I H IQ Μ Η IQ I H

S&OH S'HHia&OH

HiHCd - HHcOH’HCC ~ ~ ~ ΦΗα)+5 0)0)03+5 0) H 0) +5

fc-toOra fc-’d'dtQ^tO'titQ

h ffi β hH Pi ^ α)οα3Φίπ td. Η Φ ^ (Jon! d) ^ ____ m - $ V g cm ΊΓ oj tn ^ tn o cm a a a a a WOO o o - cm

oj W

a o o _____ !(j''q()0? Of O' o -T1 · «Η---------- ^—’ 11

I oj cm I

as tn W a tn υΛ en o o i ^ _i CM y W W W cm oj 3 a = 0-00-0 a a = £ Y o o i

H II

a a a a ' a a a

vo VO VO VO CO VO VO

cm tn in vo o co CM CM CM CM CM CM CM'

Η Η Η Η Η Η H

---π2—--γ;ί ι*»*** i ιο ι er« ι cv i C'"' ιτ\σ\ 1 w ν5 ο oo ο C0 00 0-Η LQrH OH Η<Μ C~ ·Η [>- ΙΓ> Ο OO ο cm Η Η Η CM Η 0)

Sh Μ ^ U

φ Φ ·Η Φ Φ Φ ΜΗ ΗΗ Μ I Η S Η HH 8Μ Η Η Φ d Cd Η Ή Cd - “ ” Φ-Ρ Q)-P ΦΗ Φ-Ρ >Β3 &0W >ΦΟΐ0 ?4 >> Φ !>ϊ kH £ ϊ>> cd Ρ Hk cd°cd φ k fa .Μ FQ χ__faflfl^_____ 0ίΟι ίθ\ « « 6 « g

m JT

• ΚΛ W H

W So td O O o s0 , I I QjfQJ 0 0?",

O

CH_________

I I

_ CM CM

σ' i a tu i , to tf\ O Q tc\ m M W Μ W '-',

S CM 0 — 0 0 — 0 OJ

9 æ = = cm cm · a «5 W W o H o- o o w i iii a a a w w w

VO CO CO CO CO CO

σ> o H CM to -J

CM tr\ tc\ tcc tc\ ^

Η Η Η Η Η H

--- ——^ :—- 149449

I tn I I

«% O tn I D- tnco I 00 in - O — Ο *»vo cm “co ΉΤι inn CO H C~-H mco coco

O CD CM CO CO

Η Η H

?h k h> 0 0 0 0 (1) <D Qj

W ,y H W I H CQH

StQH Kt&QH ®H

H#Hcd H'HctJ· ~ H ctf ” 0 jQ -P OH 0+> (1)+3 >gto > Φ ·ΰ ra >w k O ί-ι H £ £>> $h>> 0 a in Ctfoø 0 £ Cdi£j

Cu £,¾ fa £ £,¾_____ m tn m

W a W

o o o in in c- c- c- frl tnj -—^ -— —'

CM CM CM CM CM

O O K a a

O C5 O

_ Φ 0 ί η n-n

£ 0 — 0 O ky^O

.+<__;____ σ\

•Jj U

S 31 - = =- fcH 0

__ I

« a a a a a

VO CO CO CO CO

in co c~* a cn tn tn tn tn tn

Η Η Η Η H

84 149449 EKSEMPEL 140

Proceduren fra eksempel 77 gentages under anvendelse af et passende udgangsmateriale til opnåelse af 6-{3-[N-benzyl-N-(2-3r,4»-dimethoxyphenylethyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Denne forbindelse identificeres ved de følgende fysisk-kemiske egenskaber:

Tilstand: Farveløs olie

Silicagel-tyndtlags-chromatografi: (Silicagel: "Silica Gel 60 F-254" fremstillet af Merck &

Co., Inc.)

Udviklingsmiddel: En blanding af chloroform og methanol [volumenforhold 8:1], Rf = 0,65

Elementanalyse: beregnet for c3oH34N2°5: C 71,69%; H 6,8290; N 5,57% fundet: C 71,84%; H 6,75; N 5,29%

Magnetisk kerneresonansspektrum (MR): <TCDC1^ = 1,9 - 3,1 ppm (10H, m), 3.4 ppm (2H, t), 3,7 - 4,0 ppm (8H, m), 4.4 ppm (2H, d), 6.4 - 6,7 ppm (6H, m), 6,9 - 7,3 ppm (7H, m), 9,3 ppm (IH, br.) 6,9 - 7,3 ppm signalet overlapper CHCl^ protonsignalet.

149449 85

Infrarødt absorptionsspektrum (IR): V ma? = 3220, 3002, 2940, 2840, 1670, 1638, 1595, 1500, 1450, 1360, 1240, 1157, 1013, 960, 850, 800, 740 EKSEMPEL 141 5,0 g 5-chlor-6-(3-carboxypropoxy)carbostyril og 2,97 ml triethylamin sættes til 100 ml dimethylf ormamid, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 2,33 ml isobutylchlorfor-miat under udvendig isafkøling og omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 0 til 10°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved stuetemperatur i en time, tilsættes dråbevis 2,8 g N-butylcyclohexylamin og omrøres yderligere ved stuetemperatur i 3 timer. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet, og remanensen opløses i 600 ml chloroform, vaskes med fortyndet saltsyre, vandig K2c®3“opløsnins °s vand i denne rækkefølge og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter fjernelse af det uorganiske materiale ved filtrering koncentreres modervæsken, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 2,5 g 5-chlor-6-[3-(N-eyclohexyl-N-butylaminocar-bonyl)propoxy]carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 178,5-179,5°C.

EKSEMPEL 142-179

De i den efterfølgende tabel 10 anførte forbindelser fremstilles ved den metode, som er beskrevet i eksempel 141.

I tabel 10 udtrykkes de respektive forbindelser ved de symboler, som er angivet i den følgende almene formel (1-3): ίΓ\ ΙΓ\ 86 ^ 1 οΓ ' 149449 _jm η CM ιΗ CO tn

®3 Ο HCM

g |-J W CM CM

W ft ---H--- I CD Φ

H ra I H

¢0 SM H

-P HH CO

MS Φ H Φ -P

>> P > Φ ·ΰ ra

P o PH S

fc<J ‘H CO »CO Φ Pi

EnfiS^l . « k w ζϋΛ to 1 § 3

y V

, ¢=5 ' f 0

CM

w o

-φ ΙΧΛ fCN W CM

£B Pi « - O W

\ / o

\/ ^ I

S CM

o tr) „ o o 8 .

, CM O

β ° /^\ Η M , « tr\ H £ S3 — «SI „ H ccj—o \ / . Η H 00

X-- HCM -P -P

^ / \ H Pi to Pl (Μ V V ' H , rQ φ w VA s -p«h3s - o / ^^ P3 CO w-p___ C3 %

CM P P

(¾ m pq ‘"ed w _

W) £ I M

a i *h -p a

H -cf Η Η H

X) «Η Φ X) = . Sn-rJ · M fl

•Η -P S iH

ροή m__m fit___ tiO ' fl J, •H 83 Η 'φ ITc ΙΛ H Ofj -P «Η Η Φ W CO raxl —r)—----- Φ t . CM £

S3 H S

H

1 "i 1 i 87 V ShS 'h '<m ‘Λ 149449 SS SSS Rh oh RS ££·3 H CM —" Η Η H ^ I— f . " ........ ———··*— ^ ^ I ^4 Φ φ φ φ φ Φ ©

ΜΙι-ί ΟΛΗ 0,1 H

S bO ' H 8 OH 8 Μ H

Η·η få Η ·Η Cd Η -H CC

m3 (D4J _ ΦΡ-Ρ OH Φ-Ρ >ω·δ» = = N® ^»33, C» r-J (H S*. O $H Η ϋ ^<>cd Φ ?h iS’lw iS'ddid fa ,y _ fa k ,¾ w fi ΠΛ --- ^

W

0

^ JO

tA ^ W „

K W W ™ K

0 go

tA

0 a

Q OC 9 0 0 I

1 0 . - —

^ tA

P ^

Φ CM

ω W = = = +3 o u — o i Ή '—·

O

H

H (X) r = VOC0 O OO M3 00 Φ EH _____

CM CM

?h u 00 '“r CT

pq pQ H *—» H H

· H o O

w w w w a w 1 bo +> e _ - = - H *H “ *” "

(DTJ

HrQ_______

IA in LA tA IA IA

ia vo tr- 00 O'

Nt* <

pH rH H rH rH iH

* 1¾ I * § a _ __ 1 “v A I CA 4 t n / i n vo •'tA o o "iA co 149449

LAC\J H H CD <ACO Hen £-CA

CM CM HCAO C— i—f CA H !AH tAiH

CM CA ' ιΗ Η H <“1 Φ -fq-·----5D-1----1-- Φ Φ *H t>5 Φ !>>

01 I H HIP W I P

® Μ Η Η &0Λ P S 60.¾ P

Η Η (ΰ 3 ·Η Φ Η Η Φ Φ Η Φ -Ρ _ _ _ 5)Η Φ Η Φ Η Φ Η ΐ> Φ·ϋ ω - &0Φ·ϋΗ >Φ·ϋΗ Β Τι ? Γ’’ ΦΗ (3 (ti ηγΙ β ώ

Cdccflaj^j r-focd Φ-Ρ , Φ°Φ Φ-Ρ feflf!-«___pqflflw1 fa gi fl ra

LA

A W

κ a w = = ™ ^ o o fi 'Q-f 0 0 0 0° o — o 1

„ I JA

‘TT* CM —· ^ W = CM = = =

m ° K

“ 1 3 & 1

O

iH

H ^ = “ s - -

EH

Η Η Η Η Η H

O O O O O O

a a a « &Ρ « o •P bO H £5 Φ H = = = = = • &13

& P

O ·Η «.Q_____

VQ VO vO VO CO VO

O H CM CA Η- A

1A A AAA A

Η Η Η Η Η Η

__ 1 ι___L

, “i I i in > *n 89 149449 C\J f-J ^T) *

ΗΛ COCVJ LO H VOH ® O

tOH HH HH OH OOCTv

Η Η Η H

_____J_ -1--33 Φ ct> i P-, CD tQ I M l 03 hO d 03 I P S H 8 IH ® -Η Λ & Μ,Μ d Η a! H 03 (0 ΗΗΦ H-H 03 03 +3 03 gP 0) 03 03 Η

03 H 03 H >03 _ >ωκι >.τ) ·ΰ H

i>03-dH - dHjsp h a, 9 S

d H S (d CO d 03 Cd d 0) ®ri®-P

nJ«c0fl)-P (¾ ,ίί H Eh (¾.¾ H Eh p< d 03

En £ d PI--------—--:-:- to in

W S

o o m w in ™

ixj ~ Ed W W

O o O o CO ni W w o o 0 0 0 0 0 to ^ y'—.

-P OJ

to td = =

m O

•P w

U I

o

<P

o

H

H LOLDC- 00 = = = 03 8 " “ΤΙ Q“~ Η O = ™ = 3 § ___O__ a a « w « r ω pfi _ - - H *H ~ 03 T) 1-3 H >Q_____

CO lo LO to LO

lo c*· C0 0"> O

LTv LO LO LO LQ

Η Η Η Η H

90 U9449 EKSEMPEL 161 3.7 g 6- [ 3- (p-nitrophenoxyc arbonyl)propoxy] carbo s tyr il opløses i 40 ml dimethylformamid, og til blandingen sættes yderligere 2,0 g cyclohexylamin, hvorefter den får lov at stå natten over ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen koncentreres under formindsket tryk og inddampes til tørhed, og den opnåede remanens renses ved silica-gel-søjlechromatografi (silicagel: "Wakogel C-200"; elue-ringsmiddel: chloroform) og omkrystalliseres derpå fra ethanol, hvorved der opnås 1,5 g 6-[3-(N-cyclohexylamino-carbonyl)propoxy]carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 251-252°C.

EKSEMPEL 162 3.8 g 6-[3-(p-nitrophenoxycarbonyl)-2-methylpropoxy]car-bostyril opløses i 40 ml dimethylformamid, efterfulgt af tilsætning af 1,6 ml N-methyl-2-methylcyclohexylamin og 12 timers omrøring ved 60-70°C. Efter reaktionen afdestillér es opløsningsmidlet, og den opnåede remanens renses ved silicagel-søjlechromatografi (silicagel: "Wakogel C-200"; elueringsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 20:1), og de rå krystaller omkrystalliseres fra benzen/li-groin, hvorved der opnås 1,6 g 6-{3-[N-methyl-N-(2-methyl-cyclohexyl)aminocarbonyl]-2-methylpropoxy} carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 146-149°C.

EKSEMPEL 163-204

De i de efterfølgende tabeller 11-13 anførte forbindelser fremstilles ifølge proceduren fra eksempel 161-162. De respektive forbindelser i tabel 11, tabel 12 og tabel 13 udtrykkes ved de symboler, som er angivet i hver af de almene formler (1-1), (1-2) og (1-3)· 91 -—--—i- 149449 Ή i i ΙΛ s

i I *N o Lf\ J

β) rn O *»C\J CM

“Tfi Ud 00 Φ H rr η h

BS'-' W

----------- Φ bO ifi f-ι k •Η Φ φ , φ φ i φ

i Η H m I H to bfl H

H HH S bO H S-H H

Od H (0 H-HCd Η H cd 4J 5θ·Ρ ΦΗΦ-Ρ Φ Φ Φ-Ρ cog bo ra !> Φ -d tt > bO'd ra ?h φ !>> μ H C t>> B - ? i?* L) O HPh Cd «d Φ ίΰ Sri ® ^ 2 ή pq Λί coSHd^i “% w w tu *-V ........ - ------ -------------- " -----------

I—I

H '—-*

<M W

o o s ° ^ 8 Λ ή fil V'ri ^t^*o ri- in io

Od Od

\Z

H ^ o ------- H ^ . ** m -—- ^- n CM O «Μ

Cd W // W

H 2 /“λ H § i •a-S (?-« %-g a ^ , / \ ^ i . o — o

- I

'o/ ___|___

CM

W

O

^ W g w

CM

W

o

S

bO Φ •h "æ ^ ^ 10 Η Λ Η Φ •Η tf ·μ<Η·Η co cd ra

H

0) & to> η· irv 6 ,* CD CO vo

£ S H

________E5 1_I_I__ qp__ "Ί Γ i i U9449 in ltv

1-. i «* I tn in k I

co in -tn -mo t>-o h-h cncvj hh 3-q HLn o cm HH *3* in H cm OH tn tn

cm H cm H

U

r. 0) ω ω ω ® η to I Η

SbOH_ - - - H rt H *H d ” P "jf 0)H (D-P > ® > Φτ( to £} h U H a >> b d «οι ω k « farfar_______ - m ^ W k J „ - a cm a a o' o

CM

a o __ — ^ tn a a o tn O ° a o i o tn tn \^\ ° g § Γ \y a. \/ II 53 η r. q ο 0 0 ? p 1 u o Ή_______ *·—/

H

Η I I I I

tn cm co tn H <—* a ^ q;.

0) cm tn o CM CM

p aw«« « d o o—o ο o E-I —^ CM —- —· * i a i i o a « « « g1 . « in in in co mo mo

mo f- a σο ο H

mo co vo vo c— c—

Η Η Η Η Η H

ere__ i I 149449 ιο la la i * LT\ i i i ' jr ΙΛ *tA «3· O -vi- *»H H- _j-o CM CO LACA LAO CM CO CT\ i—I LA 00 OH $H tAH OH COH OH OH .

Η Η Η Η Η Η H

P. P, fn Φ Φ 1) φ φ

Φ Φ ra^H to i H

rain scqHq&oh

Si&OH _ ΗΗΦΗΗΦ - - ~ Η·Η td - Φ Π -P ΦΗΦ-Ρ φηφ-Ρ > S μ >Φτ).ω >Φ'ΰω aSh ph β :>>

PhH β >. ώίΙ fj td«cd φ Ph

Cd°Cd Φ Pi ϋι Pi .¾ 1¼ Pi β ,¾ ______

CM LA

W w o o

|| LA

ffl 03 « g Π 8 I 0 0 o Q 0 0 rt •p

Pi _ o __________ H--- w

H

H

i i 1 L

H LO LA LA H- 0) «»*—*. <*»·*.

H CM LA CM CM JN _

Cd tUKItU W = K

eh O c\) trj ο Ο o

o — o ^ Ύ V

I I I I >

CM

w o ►rj K W M W W w

O

CM

w o

VO C— LA VO VO VO VO

CM LA H" LA VO C— 00 r-— — C— — tr— C— t~—

Η Η Η Η Η Η H

____--- --- U9449

. m S

m 1 I *> I O I

_2_υ o -3-0 0 O

±j"c! — cncn cm o oo οί (D o-cn d« C1 00 H OCM 00ΗΠ3

I y o H CM H H

k fl Φ Φ

I φ φ CQH

H CQ I Η 8H

Cd SbO H r r H Cd

•P Η H Cd CD -P

ΜΒΦΗΦ-Ρ i> M

>> fl > CD Ά CD ^ >) fl o fl H fl !>, CO ij isj<H td«tdS^ En « _______

CM

H ’ LO CO

^ « K K M = __, co φ 1 .. ’ V ri 0 6 CM \ / __ H S ------

O

Η O

Φ fl ,α ^ fl cd CM o

E-I « /, CM

O --H tcj I

w f/ \ HO CM I

co tr) V S —« —' « « —o \ , co « i _

— / \ « tr! ifl o-o W

CM \V/ ]) o—o O CM o .« /\ // cm i i W ύ o /^—£/ æ o i

'-'Z o I

O w

H, to ,. M

« K W « M

o &o 0) ® in in co Ό H «

Η CD •Η Td -P Ή Η CO Cd CQ

Η

Cd S* . cn o h cm i* · 5 s s s rafl H M M ^ __m_____ __· _ Q5 ___ i i i i '^ 149449 ^ “C- V “V ' H ^ SS £3 ££ §3 gs S8 3h η H CM Η H CM r-i

U

L 0) 0 ?h <ii m Μ H ’ Φ aj

m i ^ ® H ra I H

? Η Ηώ®έθΗ

ØHØ-P = = ~ ~ >W ØHØ-P

£23£ St 63? &

Ilia_____«»

O

a' κλ · & % CM a a - w w o a o o o CM - a o cn wo

£3 ffl O O

; (?" 0 0" 0 0 0 Q

0

M

.•P

in

O

__________ 'w'

CM

H

Φ Jr

>8 CM

Λ a _ _ . - = = EH O = S—* m \ O' a a a w . w - g

CM

a o

VD VO VO CO CO CO CO

cr\ "M- lt\ co £- oo S' 03 oo co co 00 00 2

Η Η Η Η Η Η H

S6_^_ ' ' ·«, ,« , 149449 iT\ 1 «Λ - I _Γ · _ *C“ C9 -ΝΛ _ Η Λ ο

tr> 00 <Μ c— CUC1 Ο ο0 C\vO

OD «Η C- r-f ΟΉ Χ3ΰ r-t ΙΠΗ ι-ί (Η Η ι-ι r-ι ^ ti ti φ φ φ I Φ Φ Φ CO I Η ΒΜ Η tQ I Η S Μ Η &·Η Η S Μ Η Η·Η Cd HH Cd ΗιΗ ,Π) - - ΦΗ Φ-Ρ Φ Φ Φ-Ρ ΦΗ Φ-Ρ >Φ·ϋω |> χί ·ϋ to >Φ·ϋΜ t.H β >> ti co S h βΗ d >, Φ<κΰ φ fn gsh φ u cdocci φ ti fødd.« fcfirS^! fodd.y 0 f . η ! O 'CN. ™ CM Y td

K 'O

O ' i o o 9 o o U o o

<H

CM

H

H

<D

s ΕΊ 1 1 ^ (Λ

OJ I C\J

Ed CO I CM Ed = 0 te Ed td o ^ a—o o ^

1 III

Ed w id Ed td

CO CO CO VO CO

OHCMtA-^t-ΟΊ CT> CT> CT> ΟΊ

Η Η Η Η H

rsrt I in tr> 97 £+>' 1 O? “io“ 'oT U9449

Η ΐ /n CM H CFCH HtCN

3¾ o hcm oh

g 3 ·ο CM Η H

_CO ft —*____ I Ο Φ

H CQ I H

0 8 60 H

-P Η H £d -

raS ffiHO-P

>>u S-ι o in H S3 >> M CH fl) ottt Φ ^ fcS3S3.« ______ tn

W

o

in M

03 M ' W

^ cm o « o ? ? 0 0 Η o

Ji

CM

w

o I I

w I m cn H- in tn W m1 'λι

03(¾ 03—0 W CM CM

\ y ^ o ffi 03 \/ ^ I O O' fe CM '— o W ii

Ν3» Ο O

H S3 _^___;___

O °. M

S S _/ S’' i fh tn td /·* ' Η ·η *h 03-0 <· S—03 hcm -P-P C0 co<o incoc- \ / Η ώ a S3

i < ·Η ift O

CM /\ P

K V J co cd w-P

o -------- ecT a m 03 ^ _ w Q·

— CM Sh —· H

03 pq Η O

Hpl W W w ΰό i w)

S3' I -P S

1 &0 ω·ϋ E3 ΙΌΗ S3 -¾ S3 = •Η Η H S3 ·Η pq ·Η +3 H W .ft _ra__;___

M I

S3 § ho m m co H -d fl .

Η«Ητΐ o +> CD μ Ό co_____

H

O

S1 m co i o · 2 2 2 W Sh h h m jy s

_ H __L

1 1 Ί 1 98 1 cm 'νχ» “imo ^co oo U9449 O CO VDH LO CM Η H CD H CTi

CO H OH CM CM H CO H CT\H CO H

Η H CM CO » Η H

---p-pj------®--

Pi <D ® 11 (D b0 β ΦΦΐι; ta uh cq i η ·η φ CO ,¾ Η 8 ItlH 8¾ Η Η I Η tS HJ Η Η Φ β Φ Η Η Cd Η Μ Η ΗΗ Φ ΦδΦ-ΡΦΗΦ-Ρ - - 3 Η Φ ω_Ω-Ρ ·> ra β m >Φτ)ω αΟΗΦ-Ρ >gffl βΗίϊθ!*βΗβ!>> &0 Φ Μ Ρη Ο ί>> Φβ·ΗβΦ°ΦΦβ Orl β >ι i Φ,ββ h Ρ,Η ^ fø β β Μ Η<ΦΦβ

On L id_____-W n n .,^-- tn to to k κ k m k =

CM o O

O

0 0 3 "Φί 0 0

1 , I

to I to CM ^

+> CM W CM

co m = o = w = m o i o

t *T T

o V ' — ,„,- —...... .. ..I ^ —i·.....·· I * to

H

H co co co in s =- = Φ s

~« Q

Η ΤΓ Η Η Η H

O CM O O O O

— K

O

__O______ co

W W ϊβ ffi W K

ί bO -P bO

-P β. Η β HH _ Φ H _ - - - Φ Ό - ,Q Ti

M S £ S

β ·Η· OH

Η,ο___RjO_____ in in co co co co co cn O H cm co cr> CTi o o o o Η H CM CM cm cm 1 ^ 99 149449 VO Η Η Η Η ΰ 0) ω ΜΗ S Η Η ¢0 ω-μ > ω (0

tA

W

ο (Μ ω ο

CM

W

Ο 0' [Λ

+0 CM

βί W - 03 Ο

-Ρ V

U I

ο «Η W _ η Η Η <0

CD

8 ΕΗ _ g « Π5) •μ ΰ Η *Η ω Ό

W.O

ΙΑ Ή- ο (Μ 100 149449 EKSEMPEL 205 2,5 g 6-(3-carboxy)propoxycarbostyril og 1,2 g N-methyl-cyclohexylåmin sættes til en opløsningsmiddelblanding af 20 ml dioxan og 20 ml methylenchlorid, og til denne blanding sættes dråbevis en opløsning af 2,1 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml methylenchlorid holdt ved 10-20°C linder udvendig isafkøling og omrøring, efterfulgt af yderligere 3,5 timers omrøring ved samme temperatur. De udfældede krystaller frafiltreres, og filtratet koncentreres under formindsket tryk og inddampes til tørhed. Remanensén opløses i 100 ml methylenchlorid, og det organiske lag vaskes med 5% saltsyre, en 5% vandig opløsning af natriumcarbonat og vand i denne rækkefølge og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet under formindsket tryk omkrystalliseres remanensen fra chloroform/ethanol, hvorved der opnås 1,9 g 6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylamino-carbonyl)propoxy]carbostyril i form af farveløse nåle-lignende krystaller med smp. 184,5-186°C.

EKSEMPEL 206 • Til"en opløsning af 2,9 g 5-(6-carboxyhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,9 g N-benzylcyclohexylamin i 100 ml dimethylformamid sættes dråbevis en opløsning af 2,1 g NjN'-dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml dimethylf ormamid ved stuetemperatur og under omrøring. Blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 5 timer. Efter reaktionen frafiltreres uopløseligt materiale, og modervæsken koncentreres. Remanensen opløses i chloroform og underkastes silicagel-tyndtlagschromatografi (opløsningsmiddel: chlo-roform/methanol i volumenforholdet 8:1) til afskrabning af den del, som har en Rf-værdi på 0,8. Silicagelen ek-straheres med chloroform, og efter afdestillation af opløsningsmidlet omkrystalliseres remanensen fra benzen/li-groin, hvorved der opnås 1,1 g 5-[6-(N-cyclohexyl-N-benzyl-aminocarbonyl)hexyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af 149449 ioi farveløse nålelignende krystaller med smp. 49-52°C.

EKSEMPEL 207-245

De i de efterfølgende tabeller 14-16 anførte forbindelser fremstilles ved at følge den samme procedure som i eksempel 205 og 206. De respektive forbindelser i tabel 14, tabel 15 og tabel 16 udtrykkes ved de symboler, som er angivet i hver af de almene formler (1-1), (1-2) og (1-3).

_;_Ί-,102 ---U-&449

fi I

in a in in i I -o in I - I -» (D 0O O -CM 00 in -P-P MO Q0 Φ H -5f 0-0 'ΦΗ

Hid O 00 CM-ΰ 'si-H O CM HH

Φ d O CM --- H CM H

e B ^ m p,._____ Φ u &DS3 φ Φ

I Η Φ W I H

Η Η H S 00 H

Cd Η Η Η ·Η Cl) •P pcd ΦΗ Φ-P = = « g 50-P > Φί3 to

Mra & Η β >>

Sh ο Φ !>> cdccK φ ^ iid'H H k 1¾ £ ddd __PUd_____ ^s ^ in 3 “a a a a ’oj o cn to, cm a !£ * iooo in

Pd a \/

. K

<S· O

Η Οβ------ φ 3m O ^ ^ 3 /-< H g . .

^ '%-g \ ia w- 1 tn I ~ K

^ ^ « o-o a w S

. tfkj « ? 1 3 “-3 3/^ g 1 ' g O'— 1

CM

W

o "a a a a a

CM

a o ΰ W) Φ & 'd in in in in

•H SB Η a Η Φ •Η τί -P <H -H

co d w ____ ‘ H Φ i1 o (0 g

φ ο Ο Ο H

10 £ CM CM CM CM

a £

__g ______I_L

ι.α-β . j It Λ 9 Λ A 9 in irs ,,

I in - in I -- m I I

»•vo *m in 'm c~- „, 3Γ H in HH O nioo ιηο

tnm OH H C\J OH COH OH OOH

H OJ Η Η Η H

Q) φ Μ Η SH ID, i

H cd Μ I H

¢+3 $ d = = = = =

i> IQ H *H CO

L >, fl)H Φ-Ρ ¢0 £ pEi μΗ H r)

CtfoCtf Φ fL| __*lSJ3J&______

(M

« o

sT W W B

o O g tn W . o mo mm B , aw ο X. ο o

°fjl V

! I 0 0 0 0 0 0 u 1 o «Η ^ __________-- ----

H

HI L m · Φ m to m JO ^ ~ ¢0 C\J t\i in hh^ h w a a JL a

. rl = = ο ΟΙ B O

W W O— O

, I . I I

OJ

a o a aP a a a a a ° w a o VO VO VO VO Γ- M3 to H OJ tn ^ if} ^ if d a a si si d « 104 ------—;--M49449 , in in

l i I - in - I

O ^ -tn vo +]Tj _ CTiCTi C\J O OJ σι CM O·

If p aH 8N sH sH

raft'-'

u P

φ Φ I Φ

I Φ I - H . WbO H

Η Μ &Q H S ·Η H

Cd 8Ή Cd - HH Cd -P HH Φ-P ~ " Φ Φ Φ-Ρ mg . φ 0)¾ a > tf d ra >>u >Hf)>, po k <*d φ k cd η φ Sj cd β S,y fa ft β ,54 __Ea_____

CM

H in m ^ 03 53 53 53 53 o Φ 0 ‘ V f I a 0

Y 0—0 o I

in 11 03 ft! \/ in o H o------ H S3 Φ CM o '—·· P 53//

Id O rf U 53

E-l /7 \ Η O

in 53 (/ 1¾ —03 -H ,-

03 —O \ / tn 53 I

V—( 03 — 0 cn i cm cn i ~ ^ 53 53 53 = 53 53 cm vy n ^ 0 — 0 o 0 — 0

- 53 A // cm i I I

o — 53 O7 j-4 « 53 53 53 53

O

. β bO Φ •Η "δ 5\ ^ CD co

Η X Η φ Η 'd •PCHH

racd ra

H

<1>

& CD CTi Ο H

S Η H CM CM

® * CM CM CM CM

£3 2

_ H ___[____L

105 -------;-Γ1494Α9 1 V 1 in in - I m m - in lo«· •.[Π —00 O «νΟ "(Τ' '•c— *~ςΤ·

Om c—o [~-<τι c\j o CD H mco

mH OH 00 Η o OJ Η H og H VO H

Η Η H CM Η Η H

Cj Juj Sh £h

m S CD CD Φ CD CD ,<D

03 I Η «Η «Η Shn’d

. S b0 H $H SH S Μ H

Η Η cd = Hcd HC3 H ι-l æ φ φ ,ρ Φ -P CD P Φ Η CD Ρ >Φ-ΰ ω > ω !> w > φ w LH Ο 1>ι ?η!>ϊ ί-ι1 ί>» jn Η £ί ΜΗ cdfci 05¾ ,-01¾¾¾ ϋ)^! 1¾.¾ ptiSri^! ___ ~ ' ~7Γ ζ) ’ cm w « w S ^ o o o o CM o

>x! CM

O W

o cn W ^ o m

cn o W

W o o o o o _ Λ , O' 0 0 0.0 0 0 cd ' ra p u o p _____._ in H · H · ·

® dT

s £ EH . g * 0 B a ^ a a

CM

w o

vO M3 Ό U3 U3 "P CO

CM cn ^ m cp £7 CO

CM CM CM CM CM CM CM

C\j CM CM CM CM CM CM

106 --^”1- ! 149449 S' in in in l i o i - l - I ~

σι ο o in H tA

VO "vi* CO CTi 0) CA-vT OOD Hin

00 Η Ό ·ΦγΙ 00 H in H

Η H — Η Η H

U

<D 0)

03 1 H S 60 H

i—! Ή CTJ _ „ _ _ (DH Φ-Ρ ---- > <d ·ϋ ra &Ηβ|>)

Cd«0J (D fn

fx. CJ

(A

M

O

_JO

CA CA CA Y |] CM

W ffi W k U W

ο ο o 3

. s ζ>ί o*00 Q

cd ra +3 o <n ___________________ in

H

ill i H OJ CM tA ^ © - W W ^

P CA Ο O OJ CVJ

cd trJKUJlUM = W

E-ι o — o o — o o o OJ OJ ^ '

K W i I

o o I l

w . K w W K

VO VO VO V0 vo

CTi O r-l OJ EA

OJ [A tA CA tA

CM OJ CM OJ OJ

____:--------:-1 107 1' in in L·^ 1 O? “id* 'cm' 14*449 ΰΐ! C\J H CTirl Htn ll £ si" 3H Hrt m a_____ , ’ in I Φ ' 0)

• Η Μ I H

CO IS bO H

-P i—I *H Cti — - rag ΦΗ Φ-Ρ !>is > Φΐ3 ra S O SH £ >> W *Η cO °cti Φ £ fe fl S33__ tn Μ ο m tn tn

(¾ W ~ W

CM O

w 0 f 0 0

C\J

K

O

CM

w ·

O I

•Μ* m I tn 04 cc} tn w cm -—·.

\ / 03-0 - W cm \/ Ο M = a ^->10 O CM ^ 0 w 1

S3 O

vo ^ ^ H CM O ________ « // H ° A—K , '

Φ ^— / \ H bO

,q tntdvfe:—»3 £ 1

n) pd—o\/ -H tH

eh ή )—( hcm -P-P co vo 00 invoc- ^ / \ h a w £ w X_J\ d -p <h s 2 0 / \ S to cd ra-p , v«/ / \ /S . ..... ' ' ............. ·· ' - cr cm tn

03 ^_S ^CM

ηΓ £ h 0 03 PQ — ^

H

03 K .= M

b0

SI I bO

•HHt I -P £ tJ *>H bO Η Ή _ £ m-H £ Φΐΰ •H -P-H ,¾ £

CQ ·Η Μ H £ *H

__££U2-------

bO

£ •H .

Η Φ Φ ^ 00 •H *d 13 ΡΉ-Η 8 CO CO 03,¾

H

Φ & M- in vo § · tn tn cn

Φ ^ CM CM CM

33

__H____L

1 g. 1 108 i i in i cn o in l c\j - co *»tn o ~tn oo 1L 9 L L 9

O CO COO in CM Η H 0) ΗΟί C

tnH OO CT> CM CM H iAn3 CO H tnH

H CM CA— Η H

: ø":

m fo S E* tt) U

®®5 β i o æ c -πω

g-S-n CQ tt) H CQ I Η . Η I H

j§“d S -Η H S W) Η H W) H

d ”r! i-1 iH ttl ιΗ Ή Cd - - p *H CIS.

P-2-p φφφ-ρ φηφ-ρ 6oh φ-ρ · ? g ® >*d,c)m >Φ,ΰκ δΟΦτΟΊΟ fo 2 h U cd ti >> iirl El l>i i Φ Η Eh κ*ί '

fa ft £ *} fa E3 fl ,¾____FQ ΰ tiX

tn

M

& ~ ffl WW^s

OJ CM O

o M

o

P 0 i 0 Q

μ tt ^V^~°

o — o T

i _ I , 1

d* CO I

•P CM -~-

g CM S CM

m >t! = o · = EC =

- f S I O

H w w

CO

H

H

j}> CO GO 00 LA = = = cd

EH

__ H U , , ,

0 CM Η Η Η H

— EC O O O O

O

O - tn EC = EC W W g

1 tt) -p M

-PS H El rid Φ *rl Φ Xi = ,Ω X) =

M S

S *H O -H

H.O___Q£_____ m la co co co co o- oo cn O H cm tn tn tn -Φ -=Φ 'Φ

CM CM CM CM CM CM

109 'η 149449

CTiCM

HH

Η , in ' ω ω tQ Η S Η Η Cti (D -Ρ > tQ U >> 03 β

tuX

Κ\ Μ ο 0 ^ ι •μ (Λ (ΰ

CQ CM

-Ρ Μ U ο Ο '—'

<H -I

ν.__' VO - Η Η Φ _ ,Ω C0 Π) ΕΗ

W

ο Κ ι ω •ρ β Η ?Η 03 τ3 33

HP

LO

tC\ Μ·

CM

110 149449 EKSEMPEL 244 2,7 g 6-(3-ethoxycarbonyl-2-methylpropoxy)carbostyril, 0,5 g natriumethanolat og 5 ml N-methyl-2-methylcyclo-hexylamin sættes til 100 ml ethanol, og blandingen omsættes i en autoklav under 110 atm. og ved 140-150°C i 6 timer. Efter afkøling koncentreres reaktionsopløsningen under formindsket tryk, og remanensen opløses i 200 ml chloroform, vaskes med 1% vandif KgCO^-opløsning, fortyndet saltsyre og vand i denne rækkefølge og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet af-destilleres, og remanensen renses ved silicagel-søjle-chromatografi (silicagel: "Wakogel C-200"; elueringsmid-del: chloroform/methanol i volumenforholdet 20:1) og de opnåede rå krystaller omkrystalliseres fra benzen/ligroin, hvorved der opnås 1,0 g 6-^3-[N-methyl-N-(2-methylcyclo-hexyl)aminocarbonyl]-2-methylpropoxy}· carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 146-149eC.

EKSEMPEL 245-285

Forbindelserne i de efterfølgende tabeller 17-19 fremstilles ved gentagelse af proceduren fra eksempel 244.

De respektive forbindelser i tabel 17> tabel 18 og tabel 19 udtrykkes ved de symboler, som er angivet i hver af de almene formler (1-1), (1-2) og (1-3).

Ill -Ί i U9449 LO ir\ i ^ 1 1 ' i; (I, -CM CM 00 IT*

_|U η 'ΦιΗ r—l CM OCM

®ci o H CM CM H

Si ^ tQ ft________ 1 β ίπ £ i φ φ φ I Φ Φ Φ

Η Μ I1 H CQ 60 H CQ I H

Cd S bO H S*H H S bO H

+3 Η·Η Φ Η H CdHi-j Cd CQ g Φ Η Φ -P ΦΦΦ-Ρ ΦΗΦ-Ρ ·>, l j> φ ·ΰ ω > bo^ ω > φ ·ΰ ra £?ο Chsh>> £cas t>> fod win td«i! φ Ih HH® fj φοφ φ'^ Εοββ,ϋ fa Ή £ .¾ fa £ £ .¾___ ^ cn

d B B B ^M

CO trs

B B

o to, o O B o

* ¢ 0-^0 Q

*3· IT\

Ph \/ 5 § -------

Η O

H ^ a Φ CM O ^ i g « , , *-% W "Ja-g £ A 21 f 1 T, ζ} ^ ϋ-'ΐ § 8-8 • nAJ $ ~ i θ' n w__1

CM

B

o

"~Pi B B W . W

O CM B o £ bO Φ ,Λ fl Ό ιτ» LTS tr\ 1Λ •h æ Η X Η Φ •Η ·ΰ P *H Ή CQ Φ CQ______

H

ft LO MD O- <£

§ CM CM CM CM

IQ £

__ω-----L

112 i > Γ 149449 in in

I in - i - m i in I

•»vo in *»m ~CD vo H in “vi-O -3-0 cm 00 σ»0Μ iOH 'si··^·

tncn OH OH CD H -^i-in HH ^l-H

Η Η Η Η H

U U

ø 0) <1>

cq H 0 I H

8H to bO H

Η £ΰ S*H CU

(D-p Η H 0 -P — - - ~ " > ra ω 0 "d ra ?h k*» j> ri S s*1 0 k k 00 0 in fø,« 0 d £3.« __fe_________

CM

OK

I „

w - μπ H- CM K

o CM K o

K O

O I

in " ’

tn K

K O

O O

"9 o o o o o o

CM

^ K

-p » 0 · 1 m _______ -p---- u o <P »—'

I I II

» cn vo vo tn ^ c\l C\J Lf\ OJ 04 ,ffi JU I W ix! = 0 O ο ηι_Κ o o

§ Ύ I III

ίτΊ · sT1 o K k' K K K K w o o

CM

K

o vo vo vo ¢- in in vo σ\ ο h cm tn H- in H" m in m m in in

C\J CM CM CM cm CM CM

___ 113 tn 149*49 i i *"% i in cm ^t· H O HH CM 00

o CM H c\l 00 H

CM CM H

Sh

Φ <D tQ I H S bO H

Η ·Η <0 " ~ <DH (D-P J> CD ·0 01 EtH fl >>

Cd °cd (!) £h fa a ΰ ,¾___ 0 - 0 0 o *

-P

tfl ra -p

U

o--- V-/

(S

H i

Η X

Φ CM

S a = = cd o

Eh Ο Ι

W a W

vo in co vo c- oo in in in cm cm cm 114 Π Γΐ49449 t i I in ΙΛ Φ i ·* in » I in +3 -P -vf- -m vo -tn

Hid cm o cm cn cm c~- O in

(Bfl O O CM cnH c-H inH

a ^ o CM Η Η H

CO Pi

Pi $h I (DO) φ I 0) (D O)

H iQIH ΚΙ Μ Η MI H

Cd S É0 Η 8Ή H IS W) H

-P Η H Cd “ HH Cd Η H cd

rag Φ Η Φ -P Φ Φ Φ -P OH <D-P

>, k > φ x) ra |> ·ϋ tj w > Φ τ3 Φ S) O S)H Si intdd>i fnHOi !*JCH td<cd<D<c, SHOfi cd «cd .Φ ft ft Si .id ft Si S3 .id _

CM

I in H in cn a ^ a a W K cm o o s ^ 0 & \? " *g Ϊ 0 0° CO o iH _

H WO

Φ W // o O /-.—v & —' // ' \ H si £ tn a (/ a — a =* >=< a

—' / \ O I

cm \V /) —' i m a yk // tn a cm ^ o — (¾ — o W t n i cm •ο/ ^ o = a a a o ^ ι ο —a o CM i — a i ο Ία a a a a' t S3 &D Φ f; in CO vo vo •H ro Η X Η Φ •H td •P'HtI co cd ra

H

Φ ft

a CTi O H CM

Φ · tn co vo vo

ω . Sj CM CM CM CM

fid si

H

115 --—;—ΓΤ——;——^γί Γ U94A9 V ' 'in 1 V , |· in in -» tn m ·-> I _ ° .

•»03 *><ο *-ιτ> Η> ·Ή· Ο ο w C-O cm ο C0H ιηοο into cocncD ί^ίΟ OH Ο CM HH 00 Η CO Η CO Η Tj

H CM Η H HH^CM

(D O) CD, Φ (D CD

W1 I H tQ H M I , H

SI 00 H S H S Μ H

ι—b ·Η CO r-i Cti H *H ' Cd - * · “

(DHCD-P CD-P ΦΗ (D.-P

!> CD Φ W i>CQ !> CD Ό IQ

hH s ηκί BrjS i?-* (d>°cd a> !H cd in cd«cd ω k fcflSil fa,« fa rf g#______ O 0 [<Λ cn CM tn

W W K · W ffi W

o o cm o o

K CM

o æ o tn

X

o , 0 0 0 QQQ0 w

•P

in________

O

SH

s-«' 00

H . II

Η X*

Φ«, O CM

g a = = = s w w B

IS 3 °"°cm S

. . @ 1 w &Γ W « W w ι o

CM

W

o vo vo to VO to VO to tn in vo c- oo VO VO VO to vo VO to

CM CM CM CM CM CM CM

___1 _ι__L

116 -i ; 149449

Lf\ I LfN LT\ *VQ O NC- Ν-Φ <sj-00 CT\CO ΙΧλιΗ CM C\1

CD H Lf\ Η Η H CM CM

Η Η H CM

k

Φ Φ to i H

S 60 H

ΗΉ fll " ~ Φ Η Φ-Ρ ·> φ ·ϋ to kH fJ >> CO οφ φ fa fl g X___

CA

κ o t<A Lf\

tu CM CM K

OKU O

T

Q Q Q

-P

cd to

-P

u- o---- v—✓

CD

Η I

H JO

Φ CM = = =

2 K

cd o ÉH -3 *1

K K K K

CO CO CO CO

O H CM C^i C- C— C— C—

CM CM CM CM

in tn tn $+> 1 cvT ^0“ ' o? 149449 H v; C\J H CA Η Η(Λ <DHO H Al OH 1*)Η

g 3 O CNJ H H

CQ ft ^ _____ S - Φ 0)

i tn 1 H

H 13 bD H

(tf Η ·Η Gi' _ p ΦΗ ΦΡ M S J> <B >b KJ' !>, S S H S t>>

S o ctf<xtf Φ S

__1¾ g! a x____ (f\

W

O

CA

LA JA

Cd w AJ W .

w o

O

i ^ 0 0 0

Al 1 1

M

0 s

Al w H- LA O 1 rr\ ώ ’— V j tT\ a cg ^ \ / PS o . W Al s o w -

o Λ I O

o Al W

s fa 1

„ ^-T O

9 Al ~ H W o-----

H S II

Φ „ / \ , bO

P 'S — o /' a -¾ £ I

Ctf X SL \ f5 W ·Η *rl

Eh _J \—J H AI PP CO P 00 tnp D— CM / ~\ H Cd tø β wN L J H P Φ

3 Μ ctf M P

• O X™,--tn

~ ^ £ H

AJ S H U

3 pq w ^

fa fa W W

1 bO

bO I . PS

S 1 H *H

•H ·* I Φ Ό >d IAH bO fa S = ~

S H S S H

•Η Η P ·Η , fa P

fa CQH______ U0 S'

HIS t-A LA CO

Η Φ Φ •H Ttf “d· p<ph æ CO ctf CG Λ!__________

cS ttt* LA

S . » c- ir tn H S AJ Al Al fa Φ s fa ft _ I I gi 1 118 i tn i 2 1 ~ 149449

c\j *>o vo «to o "»to CD

O to vo H tncM Η η ω hcti £“to

(ΛΗ OH CM CM HtOfd G)H tnH

Η H CM CO w Η H

-fa--1-£--ft----1-ft-- φ φ φ 0)60- <D Φ <D <L> Φ , W^HM-HHCQIH *,d JJd SMH 8rl H & &0 H . d°2jl3d H*HtdH<DnfH*HCd

©,Ω-Ρ φ g φ-P <DH Φ-Ρ _ a0 Φ-P

> g w }>Μ'ϋω>Φ'ϋΜ - - &o © S w ft O >, ft-HSi* ftH.S>, ©bpS)^, cEi^ft cdft©ftco°cg©ft ddd & , (1,51,,¾ Cl, ρ,βΜ (¾ fl ΒΗΗϋ1 in id to tn w 33 W W B = o o o .

0 0? υυ§ 0 Q

to o >-o W 33

0 — 0 1 I

^ to I to +> W 3 I -g ? = s δ t ' T ' «Η '---' - G\ - ·

H

HvOCOCO tn = = = 3

EH

~~3 0 : 0 Cm η η η h — B o o o o o o to

33 33 W = W · K

o 1 ω -ρω

PS H S

Η ·Η — Φ Ή — — — φ τ3 ,α ti

.MS fit S

S -Η Ο -H

H.Q___Qj£_____ oo in vo vo vo vo

c- oo cn o H CM

C~- O'- F- CO CD 00

CM CM CM CM CM CM

I 119 149449 Η σ»«νι Η Η Η -b- ω ω W Η !3 Η .

Η tfl ω-ρ > W U ί*

<d U

1¼.¾ [Ο

W

ο θ’

CO

CM

W

ο •ι 00

W

ο W . - I &0 •Ρ fl Η *rl Φ Ό __ ΙΛ . .i

CO

oo

CM

120 149449 EKSEMPEL 284 2.5 g 6-(3~carboxypropoxy)carbostyril suspenderes i 200 ml chloroform, efterfulgt af tilsætning af 1,5 ml tri-ethylamin, og derpå tilsættes dråbevis 1,2 g thionylchlo-rid under omrøring, medens den indre temperatur holdes ved 0 - 20° C. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved samme temperatur i en time, og derpå tilsættes dråbevis 2 ml N-methylcyclohexylamin, efterfulgt af yderligere 3 timers omrøring ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen vaskes godt med en 5% vandig KgCO^-opløsning og derpå yderligere med vand og fortyndet saltsyre og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsnings·!· midlet ved destillation renses remanensen ved silicagel-søjle chr omat ografi (silicagel: "Wakogel C-200"; eluerings-middel: chloroform/methanol i volumenforholdet 10:1) og omkrystalliseres derefter fra chloroform/methanol, hvorved der cpnås 0,4 g 6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminooarbonyl)-propoxy]-carbostyril med smp. 184,5 - 186° C.

EKSEMPEL 285 2.6 g 5-(3-carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril suspenderes i 200 ml methylenchlorid, efterfulgt af tilsætning af 2 ml pyridin. Derpå tilsættes dråbevis 1,4 g thionylchlorid, medens den indre temperatur holdes ved 0 -20° C. Efter tilsætningen omrøres blandingen yderligere ved samme temperatur i en time og tilsættes derpå dråbevis 2 ml N-ethylcyclohexylamin, efterfulgt af yderligere 4 timers omrøring ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen vaskes godt med en vandig K2C0^-opløsning og derpå med vand og fortyndet saltsyre og tørres over vandfrit natriumsulfat. Derefter af destilleres opløsningsmidlet, og remanensen isoleres og renses ved silicagel-søjlechromatografi (silicagel:"Wakogel C-200"; elueringsmiddel:chloroform/ methanol i volumenforholdet 20:3) og omkrystalliseres der- 149449 m på fra ligroin/benzen, hvorved der opnås 0,6 g 5-[3-(N-cyclohexyl-N-ethylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy ]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 114 - 115,5°C.

EKSEMPEL 286 - 516

Forbindelserne i de efterfølgende tabeller.20 - 22 fremstilles ved samme procedure i eksempel 284 - 284. De respektive forbindelser i tabel 20, tabel 21, og tabel 22 udtrykkes ved symboler, der er anført i hver af de almene formler (1-1), (1-2) og (1-3).

122 ------~ η----Γ U 9449

Ρί I

I . ΙΑ S tr\ CA

CO . I *-ο ΙΑ I — I A

Ρ +2 03 Ο -CM C0 ΙΑ Η -¾ C? MD 00 Q) γΗ «3* [Γ-Ο S3 S ,ί-5 00 CM Ό "tf* rH Ο CM On S 30 S ν, H CM Η KJ ft _———. ^ φ ' «1 <D Tj (1) w) u au -p

Η φ φ φ φ -P

I Η H CQ £3 H 83 iH r-3 rH δ! W) rH ra

cO 3 ® H tI U -P

-P· &0-P -ΦΗ-Ρ = = U

ras tsO ra > φ ra o

αι^ίπΗΝ ‘H

?-)0 Η β Cd «0 β — w 'h w v; (¾ ,a - m H I · 3 ^ w w w w

tA tA

CM K M

o o o : % 0δ 0 0 0 s o o S3 o CM Al o------ W /, H 3 / \ Η . β Φ tA M ( t3 - Pi · ^

a) ** /==( W

Eh λ /\ o I I

CM V h —- I CA CD

tti S\ // 1A S CM CA I ^ '-y

o — Pi —o P3 MK CM CM

o·/ ^ o o—o k ω o ^ I 1 o o CM --- ^

W II

o

CM CM

w g o o ^ w w w w w ^ o o

CM CM

« w o o ep cd S3 &p Φ

£j ® ΙΑ IA CA VO

' Γ—i fi4

Η Φ •h ti -p -H

ra ra________ i—i Φ g<

m CO A- CO

ra · 00 00 00 S

h CM CM CM CM

W 3 _____ ~ 123-·—Η---- U9449

I I

in I in ^ I in I I l,n «vo -in «fl· O co <n CM o Hin cm co cm co co h 5

vrin OH tntn 00 h CO H OH ^H

Η Η Η Η H

- d, 0 ϋ t3 „ 'ti , d ti ti ti ti ti ti ti Q)ø(U (DO) 0(1)0 000 000 (QdH MH (QJhH ω^ίΗ ω ti Η s hOH S H S δΟΗ S Μ Η Q αΟΗ

Η ·Η 0 = Ηΐί Η Η 0 Η ·Η 0 Η ••j S

ø Η+3 0-Ρ' 0 Η -Ρ Øiti-P 03 Η -Ρ

j>øcQ |> (0 > 0 ω > S 0 > <U JQ

ti η >1 ti >, tid h 0=0 ti 0 ti 0=0 ti. ø H ti 0=0 ti føti^ En^ &4 ti^! fritid føtiJsi tn O - - π - V g « V s1 g CM 1 o w . w o tn

tn K

i 0 Q ^ 0 0 Q 0 43 o

ti CM

o W

<H O

^ I

o c\!

H

0 &

η i 1 1 L

co tn tn tn cm cm cm m 1 cm tu W-Crj cmWW - o O O 0—0 C3

Y Y Y Y

iti k' w w w w w o

Cn V0 CO. C— CO CQ co O H cm tn h* in co cn cn cn cn cn cn 57

CM CM CM CM CM CM CM

124 ----------p- ; ; Π 49449 I ιο to φ LO I ΙΟ ΙΟ ·» jj ,ρ *-tO Ό '"to ^

CM CO OIO OLO CO VO

φΰ O ON H OH co H vo H

g 3 Ο Η Η Η H

CO ft W

---tu----^ Φ t3 to τί Pi Cl> H Pi Pi Φ Pi +* C5 Φ Φ Φ Φ d Φ -P- PS Id dH ra qOH ffi

CQ Pi t3 qOH 13 ·Η H _ _ tQ

Η ·Η cd Η H cd “ - -P

PcP ΦΗΡ ΦΦ-Ρ P

y > φ to >Td ra p

Pi H i>> Pi Cd >> *H

cd°cd Pi CO H U ^ __Pn pj^i 1¾ Pi^i___ = 0

H to to - K CM

C- ftj w K CM W

ο ο o

CM

W

o

: v ' 9 0 0s Q

S I

o o

H PJ

CM Λ ------

CM O

W // O n-4 H ^ // \ Η β Φ [Ο W ν' ^— Ρί ^

rO . «-O \ / CM

cd *“* )=\ W ,

PH ·\ O I

CM V A ' i I CO

ttiAv/' cotri cm to I ^

o «-ο w w w CM

—/ o o—o trj o i I o CM '—

W I

o 'PS W w w w

<H

CO

β ω ω d ti co vo vo vo 8 H ,¾ Η Φ •H TO •P Η CQ 10___

H

Φ

Pi a o co σν o φ σ\ co σν o CQ · CM CM CM to - .« ij

MS

125____ 149449

I I I I

lt\ lt\ ia | . ΙΛ U LA LA LA I I *\.

CTi «CO «VO *ΌΓι H— O H" vo sj- c— O cmo COH la CO cr\o~> cm o

vj*H OH O CM HH OOH COH OCM

Η H CM Η Η H CM

0) .¾ d d is it fl u φ φ φ φ φ φ φ Φ

tush toh to dH

ta bOH SH S QOH

H'Hcd - Hid HHCd “ - —

OJH-P (D-P (UH-P

> (D CO > W b> CD CO

d Η ί>> d !>> d H !>> cd«cd d cd d cd®cd d fød.*: fø.*s fød.*: •xP = w tcP w w

° .· ° CM

w o

tA

HH

►Jh

Clip 0 Q 0 v ?

^ 1 1 tA O

+3 w w to · 1 -p u________ o «Η v_'

H

CM I

CM I

H W tA

<U tA O ^ I

n W W CM tA I CM

•2 o-o w = = = WWW

£ CM O 0-0 0.

W W >- II

• O I

L 1} CA tA M

w w w w w w T o . o CM.

W

O

VO VO VO VO VO LA LA

HCMtAH-LAVOC'-O Ο Ο O O O O

CA tA CA CA tA CA tA

126 , 1ΧΛ ' Lf\ ·Χ\ i U9449 ni ' I — ιΓν *- I —

.£> j_j O CM -O CM

5 ΐί .—. · C\J i—i (Τ' r-ϊ H ^

ω ri O ^ iH C\J O ' i cn H

I 3 O ™ H H

--« P< ^__<g---- *0 C S ^

φ φ Φ -P

ra ΰ H cd H s ©Η ra

cd Η ή td _ - -P

-p (Url-P " u rag > φ ra o

SS in H >> ‘H

f-ι o cd °cd m

Isi'H fe sis co

W

o tn tn to

PS K '-'v W

cm o

W

o

1 " *- O Q O

CM

ffi o : - tn 'cm

PS PS W , I

\ / *—' CM ^ 5a cn K W cm O «—O o W = o ή i o ^6 "ni Ύ

cm o W

cm m /, o · cm Cd rr-\ p-'_____ h cn ti v a — ps 5p ~ ra ps —o \ / S i P ®*< ):—( ·Η ·Η

Cd ^ / \ HM -P-P

gt CM V V H PS ra S oo co co invo γη A /η -H ,Q ω O / a -p<H s s v^/ n ^ co cd ra -p o CM______ PS ----- C- cn a cm .

,-N H

CM S m o • . ps m ^ w ffj W W w “13 So S i -P s

•H -tj·. I H

Td feO <u -d

flrn-H s ,¾ S

-H -P-ri Ή ·Η pq-H ran · W il___ feO I SO) •H Td H ra Φ m m oo •h -d .-P'H S co cd is —r!-----

QJ

§* ω cn m O O ή ra . m cn cn id S-i H a 127 ^ ' §Γ 149449 I in I in o in I ‘ ^ oj '•o vo -m o -tn co

OtOi VO r—I inCV! Η Η Φ Η ΟΊ C~-tn inn oh cm oj h tnO cnn .tnn

Η H cm m '—· Η H

Φ -j_--·-55------art)-

Φ Φ Φ Φ φ φ ι I &p S

m ,¾ Η ω tuH w ά !>i ® ®

SW2H SltiH 5¾^ H SH

H-HCfl rl (» f! Id H'H^iæ . H

Φ ,η -P φ g φ -p φ Η H _ _ 2 ·Η as

> S ra >φ3ιο>φφη ~ “ ΜΗ -P

ί o S £·η fts Ρ Η -cf cd Μ® “ cd £ P cd h H ij as «cd c! +» ijdh

fe U X fe P<H ^ fe S Φ to H°g P

►o' tn _ ^ tn % W W W M ~ o o o 0 o 9 V? p p K W 0—0 i 1 i tn i tn ^ CM - ^~

-P C\J W CM

cd w = o = W = "

-P 3 ' S

& s__'

CM

CM

vo oo co tn s - =

H

Φ s EH-------- ~ Q ·

O TCM Η Η Η H

—- M O O O O

O

_ O____

W M W Μ K sT

_ +3 M

-P S3 rifl

Η ·Η φ H

Φ Tfl rQ -ϋ

Me = £ d = = = in in vo vo vo vo H cm tn ^ in vo

Η Η H H H H

tn tn tn tn tn tn 128 149449 EKSEMPEL 517 3,2 g 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,9 g kaliumhydroxid, 3,2 g natriumodid og 5,0 g N-methyl-N-(4-chlorbu-tyryl)cyclohexylamin sættes til 50 ml dimethylsulfoxid, og blandingen omrøres ved 70 - 80° C i 4,5 timer. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 400 ml mættet NaCl-opløsning og de udfældede krystaller frafilteres og vaskes med vand. De således opnåede rå krystaller omkrystalliseres fra benzen/petroleumsether, hvorved der opnås 2,9 g 6- [3- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 144 - 146° C.

EKSEMPEL 518 1.6 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,8 g pyridin, 1,8 g kaliumiodid og 2,8 g N-methyl-N-(4-chlorbutyryl)-cyclohexylamin sættes til 30 ml dioxan, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 12 timer. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 200 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller filtreres. De rå krystaller opløses i 50 ml chloroform, hvor det organiske lag vaskes med 1 N natriumhydroxidopløsning (50 ml x 2) og vand og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat, efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation, og den resulterende remanens omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der opnås 0,8 g 5-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse prismelignende krystaller med smeltepunkt 133 - 134° C.

EKSEMPEL 319 1.6 g 6-hydroxycarbostyril, 0,7 g natriumethanolat, 1,6 g natriumiodid og 2,4 g N-methyl-N-(4-chlorbutyryl)anilin sættes 30 ml ethanol og opvarmes under tilbagesvaling og 129 149449 omrøring i 6 timer. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 200 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltrers og vaskes med vand. De opnåede rå krystaller omkrystalliseres fra chloroform/pe-troleumsether, hvorved der opnås 1,3 g 6-[3-(N-methyl-anilinocarbonyl)-propoxy]carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 187 - 189° C.

EKSEMPEL 320 0,5 g metallisk natrium opløses i 50 ml methanol under isafkøling, og til denne opløsning sættes 3,2 g 6-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril, 3,2 g natriumiodid og 4,6 g N-(4-chlorbutyryl)cyclohexylamin, efterfulgt af 5 timers opvarmning under tilbagesvaling og omrøring. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsning ud i 400 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand. De resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra methanol, hvorved der opnås 3,1 g 6-[3-(N-cyclohe-xylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 220 - 221° C.

EKSEMPEL 321 1,6 g 6-hydroxycarbostyril, 1,4 g K2C0^, 1, 6 g natriumiodid og 2,5 g N-methyl-N-(4-chlorbutyryl)cyclohexylamin sættes til 30 ml dimethylformamid og blandingen ved 70 -80° C i 4 timer. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen i 200 ml NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand. De resulterende rå krystaller omkrystalleres fra chloroform/ethanol, hvorved der opnås 1,5 g 6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbo-nyl)propoxy]carbostyril i form farveløse nålelignende krystaller med smp. 184,5 - 186° C.

130 149449 EKSEMPEL 522 - 584

Forbindelserne i den efterfølgende tabel 23 fremstilles ifølge proceduren fra eksempel 317 - 321: 149449 —- ril II i i la in

m O LA LA V I «- LA

4JJOO vCO -O CM '-«d- VOH CTiOO HH CM C-- mo HH f— H i—1 CM C"-1 I 03 g g Η H CM H Q) ca p, £ ------æ ra

ω · -P

, ti h i sd K °

H Q) CD CD · MH

03 S H' ^ ·£ g Kl S)H - ? η Η Ή Id “ ” >>° ll)H-ri *H > <D 03 fcij fn H !>j cd »cd 14 __ft .id.^___;___

CM

K

0 II ΙΛ

LA W W tA

Oh O CM Uh K

CM O O

Kl I

O

... * Q 0 λ? Q

K ° H

tA O // ° .

CM O p—^ s SK-------

CM )-H

H 03 / \

Jq 3 U £ tA tA tA tA

cd O Vi— E4 •ri ! bOH bO -P &0

Sd -P -P 3 s = Hfi

•HK HH OJH

-d i M od £'O

S<td ^Cl -SS

•Η —H. jd H OH

ffl tOH HP P -O

I.

(D .

ti

H

03'

' <H

ed 1Λ

LA LA LA LA

bO

s

H

h <d η ω ri d -p æ CO X.

I' cj

53 . . CM tA «4- CO

B- Η · N CM CM Si

,¾ Q) U tA tA tA CA

ti ft E5 132 ---r- -i----r149U9 * in in in ‘ in ^ i ·«. I I I in «- l -oo m in m oo *-oj ion h cm mm hh ο— σι H σ in o

H CM CD H m Η HH ΟΊ Η ΟΊ H OH

CM Η H . Η Η Η H

H Ό © s u u au- +?

<D Φ Q) ω Q) Q) © © © -P

Bl OH © H © |h S

& Son IS IQ H S QOrj· ©

Η H £0 Η H CO _ Η H OJ _ _ T

IBH-P - © P-P ” Cl) Η -P ” - ^ !> © ra i> S © c2 fri Η ί>> P Ο f’1 © «0 P tf P & rd°Sb fa s,y fa pp ·__fa £ -¾ '____ m m cm

W K W

o o o

in m m m II

trj ^ til '—> a

CM CM CM CM W W O

0 a o a ™ 1 o i o a

v^· O

1*1 I

J ¢0 09.100 ______—————· o -:--

H

m -

OJ

m .'^t· Η Η Η H m Π Q> p .

to EH. -__________ -p SaO W) H a -P g

. CD *rn I—I Ή “ s S S E

p Ό © Ό

P ti X S

oh a H

Q P fa r°______ in in ό Ό vo Ό Ό vo d- oo σι ο h oj cm cm cm cm m m m m m m m m m m 133 'm tn a«U9449 I i in - i l l *- i o a) <3- c- -H O tn c- «5 o si cvico cooo cntn oo Η H o ud oo tnco <d o 00 H 00 H CJ H OH O <VI 00 H tOW-a ft Η Η Η H C\J H CJ w _ : —_ φ χ) <0 Φ 8 3 'd Λ

Si ίπ α> !H dh iftSfi o

Φ Φ Φ φ c| φ φ φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ <U

S3 dH W bOH B SH td ,¾ H «3 pH +?

s qoh tahh ta bon ta ran ta mh -P

ΗΉ ttl HH ti HH ti HH td HHCfl - - S

0JH-P tUtD-P (U H +5 tD,Q-P <0H-P W

S φ S3 ta > <D B3 > S OD t> tU «3 -P

ρ h >>> sh te >> « h !>i p Q bnlr’’ r! tf Cd H SH c« «ti Sn ti .p P «< °S H P.

fe PttSjy faux hM

Q κ C I Q “ “ tn _ OQOOOyi i ' k3 -p ____:____I__ u o

H

tn c\j tn tn cn tn tn tn tn

H

..tu . . . · 8__:______;_„ ^ bD.

P sj Η H

Φ Od = =· = s r = S fl w !q

VO CO CO CO CO CO 'O

tn tn co c- oo tn tn tn tn tn tn tn in tn tn tn tn tn m 134 U9449 i i i g in in I o in *- in I J in ) in ο «Ή *~r—) *3- ni -cn ^in ^•h cd CTiH cntn tnco H in c-so H-o

r-t CM H OH CM H CO H in CM VO H t~ H

C\J v—' Η Η H CM Η H

' " " 1 *—s ra 0) CD Φ

x) t) -P

u ΰ u u s3 u -p

φ φ φ Φ Φ Φ φφφφφφ S

cQ.isJH Μ S3 H W34H W S3 H «3

Q MH ® yjH SCQH $ bOH - _ _ -P

• Η ·Η Cd Η Ή Cd Η ·Η Cd Η ·Η Cd ” “ ” Ih φ ,Ο -Ρ <U Η -Ρ Φ ,Ο -μ φ Η -Ρ Ο ί> S IQ !> φ CQ > S Μ > α> Μ 'Η . k Ο !>> in r-1 >-» Sh g >, Sh Η ί>) ^ cd W k cdocdin cd W S-c cd <>cd k fefn^S fas3,M fa S-t 34 fa S334____ tn

W

o tn in tn tn

Λ tn K W W

W CM - K W W cm o p g «? ? \«/

w O

i I

1 P Q fl fliQ p Q

tn tn

Nn W W

W - _____O_____

H

Φ . rQ ' cd • EM ' tn ^t* tn tn tn -p

+3 * H

Hl Φ . Φ Ti s s s Æl&O = = 34 si &0 ^ fl S3

S3 H S3 o ·Η H

M & Η Ω £! -ti

lO SO SO SO SO SO SO

O H CM tn H- in so *^· ^}- rd- vi· nJ· ^ 2" tn tn tn tn cn tn in 135 149U9 I ι· in in in in I u-\ - i * in in I ·> I «, Ο -ο H «-tn *-1— O tn

Omo co tn O co H in inH cruo _ inn (mcm co H in cm hh inn m H CM H CM Η Η H ^

-P

- -g

' S . · · I

s B b CD CD CU' ,2 lodri 'Ί

S qOH

i—I Ή flj — z — 2 ~ 2 ΦΗ-Ρ j> (D W ίπΗ - åtU_____; - -.__ tn tn a . g

S y>\ ^ g S „S

CM I ] Γ 1 w % OJ a . g v V . ? s ° -

Ύ 1 T

I Q Q Q ο ο 0 X» -- o . a a

«H Ο O

w _ m -:------ 1 ~

CM

H

<U ·

,Q

et tn ' tn tn tn tn - tn tn

Eh .

+> ,ttO H £ Φ-Η _ . _ _ -.- P U - p d . ·

Ο -H

P P

VO VO VO VO VO VO VO

c— a <T> O H CM tn •<3· *3· in tn in in tn tn in tn tn tn tn 136 U9449 ' in ' ,ιη λ ΙΛ I I « tn I 1 Τ' ΙΟ *»*3· to »»cm C-~ H m o CVJ CM VO to H LO H CD O CT*tO tOCM 0 CM CM to CM tOH *5j-CM O CM CM H CM CM Ό CM CM H CM CM H CM— • 10 ___________ 0 0 +? ,¾ . § 1 t

d fn 0 d 0 d S

%h. .- saa jm 1 . siH = .· = -= sasfl £ • - 1« g« gas· t.,1-1 s» d 0 !>> d £d ί-η M o0 k 0Ή d Cd i—i F-i __- fa ft.* fa«HJi to ffi ο Λ to in ^ a to K a cm W W CM w W o o 0 1 o o ¢0,0.0 s ° <h -_________:__ w — ————— to - - CM· . .

H

,Ω CO to •«d- to to ' M3 to 0 EH . .

-P taO -H

r-t El W) H d . 0 -H · -p d . S r{ it'd = = H-H = .¾¾ p s 8¾ -S3 O -H ^ d ° -H .

Q -°___§£___£f · vo co co to in m in

^ in co c— GO on O

in io in in in in co to to to to to to to ' 137_ 149449 Ί5. i 1Λ -

g UN UN

I I O UN I V I I *- I

if\ CMC·' *%}- UN CM Η O

c— Η H· 0) CM O HUN 00 H OH ON H

C— h <^-c\l Ό O CM UN H OH HH O CM

H CM —* CM Η· Η H CM

----------to ^ α) ω ,. ω„ 2 · ri rrf' 0 & ti m tj cISh bOSnS-i £3 Si 0)3:0) cd ω ø h ø 0 mSfl ra

ω&Η Bdrf H3H radH . jS

8ΉΗ S SOH H hOH $ "Pd ^

Η H CO Η H CO _ ?.·Η ^ d f§ r s O

0) 0) -P fl) H -P fcOH +5 0 Η -P tj a t>o)cQ . m ø to ϋ dctf.!>> dH>i ΦΗ >> &d cCHPaJocOPh H °cd S-j

UN

' UN UN W _ . · w W W W . W CM w

^ o O O

ixp o - ’ J? % ' CM UN «Γ 4?

• ® td £d W W

ra - S oj r > W .ο o I 0-f .0 φ 9 0 9 øf

H

0) £> c«

EH UN UN Η H UN UN UN

+) &D &0 -P *i0 5P .. . „

Hd -p d Hd.-Pd -p £p

0 Η Η Ή ØH Η H mS

,Qti S 0Ό 0¾ = ^d £ld jd d .Ο d .id 3 -2¾ OH Jm H OH d H - £ g

QP H & 0^3 0.Ω OH

UN UN VO VO VO Ό VO

H CM UN *3" UN VO

VO VO VO VO VO VO VO

U\ UN UN UN UN UN UN

138 169449

«I

in ΙΓ> . LT* . . m Ικ I *\ I ·» LT\ I I m ^ κλ cm ^ *.c- vo ω+5 CM CO H LTv HH O OJ 'tf’H ITk VO C— Tj CQ ,—1 LTV i—I i—1 i—! CTv σν H i—1 tC\ CM C I—i m Η Η Η H CM H g +3

_________:--U

φ. OJ 'H - Ό Ώ . — S Ph * C! .

φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ aii

mdH ω^!Η ra d h ra^H

s qdh s μ h s qoh $ ω h H-HCd - - - Η *H Cd Η Ή Cd H'Htfl ΦΗ-Ρ --- ΦΡ-μ ΦΗΡ 0)P+> ·> φ ra > s ra > φ ca >a»

Ci H f>5 fjOh ^rj Η O r*> ajeco u cd p k - cd °cd Ci cdP.Ci

fa £ P fa C, p fa rf p fa P

K"\ CA JA

w w w O o ir\ o

CM CA W CM CA CA

W ~ . ca W W W W

O CM O O O O

. CM W CM

wo w O'-' o

CA

I Q Q Q Q Q P Q

·· . CA

-η w

• CM · O

H · ω

P

cd

Eh

CA · ·»* VO vo CA Η H

-μ ω tao -P &D

rid +3 fl . H C! Φ ·Η rH ·Η Φ ·Η OTj = . Φ Ό = = Ρ Ό

Pc! .2d' id Ο ·Η C ·Η Ο ·Η ΩΡ HP ΟΡ VO VO VO VO C"- 00 oo CO (X» Ο H CM CA -Μ- νΟ VO t- C" C- C- £-

CA CA CA CA CA CA CA

139 ^ ·ΙΛ 149449

If\ ΙΑ ΙΑ I I « I I I I ·* IA ·" C\J LA CM O C·— •'ί' ·*£· H*d* cact» Oin GOvo innj- CAsi- vo in

_| CTi Η ΙΑιΗ ΙΑ H ^ Η LA H

. Η Η Η Η Η Η H

0) · fn Ή u c* cd cd cd <d cd <d g w x H “åd p S WH _ $ q£)H _ _ t} ΦΡΡ (Drl-P $ > g m. > cd to i2 .£ o >, bd h t co p ?h <s-°j2· h · o

(¼ ?H P fa η ^ __________ __________ _______ __ <H

CA

w

ΙΑ O

►tP frj = = = ^

S o BW

o

,0¾ v Φ OOP

ra d P ° in- O ----------

<H

! CA

CM

CA CA CA CA CA CA CA

rH

d> · p cd EH________ wi p d -P &p

ιΡ P . H S

o d = = = = 3 p £ 5 a p ο ή W___Q P____.__ CO CD VO vo VO VO vo la vo c- co σ\ ο h t"— C— C— t C CD ®

CA tA tA CA CA CA CA

- i ‘ *149449 ’ 140 ’ in

I I I *N

CM tA tA

CJMA O O CM rf OJ H OH -sfH .

Η Η H

0) ' --d G G Sh ' - k ID ID a)’ CU (U I <1) d CL) . BdH MH CQ14H-

S OOH 8H S CQH

Η H d Η d Η H d dH-P ‘ d-P <u£-p i> (U w . [> ro > Η ω · tiH i>i Br"5 B 2 Γ"1 d °d G d q d ,G q 1¾ .d ^£j fe is! ίπ r2ij ·

tA tA tA

W Μ W

o o o

LA C- tA

—« ^ > CM CM CM . '

W Μ K

-.-.000

0 Q Q

-p d .

to__:__

-P

g o . . 'H · ^^

^ tA ' tA tA

CM

H Φ .

,Q _;__;----

d -P W) ‘ -5P

eh . hg -p q

d Η Η H

^Xj _ dTt flfi * Λΰ

OH G H

QH HrQ

VO VO VO

CM tA H" co ω to

tA tA tA

141* EKSEMPEL 585 149449 1,6 g 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 1,4 g KgCO^, 1,6 g natriumiodid og 2,7 g N-(4-chlorbutyryl)-2-cyclopentyl -1-methylethylamin sættes til 30 ml dimethyformamid, og blandingen omrores ved 70 - 80° C i 3,5 timer. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 200 ml NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand. De resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra chloroform/petro-leumsether, hvorved der opnås 3,4 g 6-{3-[N-(2-cyclopen-tyl-l-methylethylaminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbo-styril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 138 - 139,5° C.

EKSEMPEL 586 - 588

Forbindelserne i den efterfølgende tabel 24 fremstilles på samme måde som i eksempel 385: 142 149449

i — I in I

0) o m *~M3 in jj jj>q o c- ’tf- tnc-

H C- H H t“ H

<u d Η Η H

S S

CO ft _

(U

P P

CD CU 03

Μ P H

H S bOH --

Cd i—IΉ Cd “ “ -P ΦΗ-Ρ EQ S > 0) 01

P Pi—I

p O CflocO P

|2 H 1¾ ax 1 1 " / * Q 0 Φ

* ' CM CM CM

cri ffi K w B o o tn u I ,° ' 1 . g-g o /rJf ' r-l Λ l·-» >-r*4 _ .

S V Λ m '" 1 1 " H 3 )==( I “A / a m h « S ° ‘ . ·.

HI-·· H -P «0 . ·

bOH bO HP

p-p -p p = gH

•H ra H H ,Ω Ό 'di«) fil'd rQ p

P<fP x p OH

Η «Ή pH · O tO

fflK3H H.Q

•

P

s

H vo f~ CO

(U CO CO CO

ft - tn tn m s Φ tc a m EKSEMPEL 589 149449 143 1,75 g l-methyl-6-hydroxycarbostyril, 1,8 g KgCO^ og 0,5 g Kl sættes til 50 ml dimethylformamid, og derpå tilsættes dråbevis 2,8 g N-methyl-N-(4-chlorbutyryl)cyclohexylamin ved 60 - 70° C under omrøring, efterfulgt af yderligere 4 timers omrøring ved den samme temperatur og fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation. Remanensen opløses i 200 ml chloroform, vaskes med fortyndet saltsyre, en 1% vandig NaHO-opløsning og vand og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter frafiltrering af det uorganiske materiale koncentreres modervæsken, og remanensen krystalliseres fra petroleumether. De opnåede krystaller omkrystalliseres fra benzen/ligroin, hvorved der opnås 0, 6 g 1-methyl-6- [3- (N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxy]-carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 118,5 - 119,5° C.

EKSEMPEL 590 3,4 g l-methyl-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,9 g kaliumhydroxid, 3,2 g natriumiodid og 5,0 g N-methyl-N-(4-chlorbutyryl)cyclohexylamin sættes til 50 ml dimethylsul-foxid, og blandingen omrøres ved 70 - 80° C i 4,5 timer.

Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 400 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltrere s og vaskes med vand. De resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra ligroin, hvorved der opnås 3,1 g l-methyl-6- [3- (N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl )propoxy ]- 3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 104,5 - 106,5 ° C.

EKSEMPEL 591 144 U9449 1.6 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,8 g pyridin, 1,8 g kaliumiodid og 3,1 g N-ethyl-N-(4-chlor-3-methyl-butyryl)cyclohexylamin sættes til 30 ml dioxan, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 12 timer. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 200 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældefe krystaller frafiltreres. De rå krystaller opløses i 50 ml chloroform, og det organiske lag vaskes med 1 N NaOH-opløsning (50 ml x 2) og vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation. Remanensen omkrystalliseres fra ligroin/benzen, hvorved der opnås 0,9 g 5-[3-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbo-nyl)-2-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i fom af farveløse nålelignende krystaller med smp. 114-115,5°C.

EKSEMPEL 392 0,5 g metallisk natrium opløses i 50 ml methanol under isafkøling, efterfulgt af tilsætning af 3,4 g l-methyl-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 3,2 g natriumiodid og 5,0 g N-methyl-N- (4-chlorbutyryl)cyclohexylamin, og blandingen opvarmes i 4,5 timer under tilbagesvaling og omrøring. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 400 ml mættet NaCl-opløsning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand. De resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra ligroin, hvorved der opnås 2,9 g 1-methyl-6-[3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril i fom af farveløse nålelignende krystaller med smp. 104,5-106,5°C.

EKSEMPEL 393 1.6 g 6-hydroxycarbostyril, 0,7 g natriumethanolat, 1,6 g natriumiodid og 3,3 g N-ethyl-N-(4-chlor-3-methylbutyryl)- 2-methylcyclohexylamin sættes til 30 ml ethanol, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer.

149449 145

Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 200 ml mættet NaCl-oplø sning, og de udfældede krystaller fra-filtreres og vaskes med vand. De resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra benzen/ligroin, hvorved der opnås 1,4 g 6-£3-[N-methyl-N-(2-methylcyclohexyl)amino-carbonyl ]-2-methylpropoxyJ.carbostyril med smp. 146-149°C.

EKSEMPEL 394 1,6 g 6-hydroxycarbostyril, 1,4 g K2C0^, 1,6 g natrium-iodid og 3,3 g N-ethyl-N-(4-chlor-3-methylbutyryl)-2-methylcyclohexylamin sættes til 30 ml dimethylformamid og omrøres ved 70-80°C i 4,5 timer. Efter reaktionen hældes reaktionsopløsningen ud i 200 ml mættet NaCl-opløs-ning, og de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med vand. De resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra benzen/ligroin, hvorved der opnås 1,4 g 6—[3-[N-methyl-N- (2-methylcyc lohexyl) aminocarbonyl ] -2-methylpropoxy|’car-bostyril med smp. 146-149°C.

EKSEMPEL 395-469

Forbindelserne i de efterfølgende tabeller 25-27 fremstilles ved procedurerne fra eksempel 389-394. De respektive forbindelser i disse tabeller udtrykkes ved de symboler, som er angivet i hver af de almene formler (l-l), (1-2) og (1-3).

,_t46 __ 149449 ~ Γ '

I ! O I LTV

Φ-Ρ 00 o £- 43 "5 ^ voooaj CO 00 HrJ-

Ηβ O

φ ^ o CM '—" H *· 5 ft ^ ---33---

XI

φ β β tiC ft Φ Φ Φ

I ·Η Φ Μ β H

Η Η H 51 oOH

fft Η H r·! Ή cd — 40 β Cd Φ Η -Ρ rag Εο -Ρ > Φ m >, SL, ω ra β Η £>> β Ο Φ ί>> £0 °Φ β

ϊ2<β Η· β . ft S-M

__FQ fe_____

✓—V

I—ί I

•i ^ S3 S3 S3 CM κ ο ο fe Ο * ζΧδ 0 \/ Τ fe ο ο ______ ΙΑ β-- CM ^ _ CM Ο β Η a λ 'Τ:,

Φ Ο /-κ CM

,Q — / Λ Η S3

Cd CA S3 < S-fe Ο irl fe —O \ / βί ^ >=\ ^-g kl ΓΑ , cm v Λ =* S3 = w w S3 X\ // ^ O 0 — 0

o /Vi—^ CM I I

w/ S3 O o S-/

CM

S3

O

II

H S3 sf fe1

fe 0 . S

O

β bO Φ •næ ^ «Λ ^ Η fe Η Φ •Η Ό

-P H

cq cd ra • r-i1 Φ 6 . LA CO 0~

I g R s S

_ £1______ _________147 _· 149449 I I \ ' I Π

I I I LT\ I - I O

σ> cm H soj g ^ £ vo oo hh cnvo οσ. t-o ρρ-Φ oo Η H cm inn σ^Η p cm

H CM Η H C\J CM

φ φ •d ·ΰ rj C. jL| £j 0 0 0' CD' 1 Φ 0 0 Φ ’

W d H rabOHMSH

S Eoh S-H H S hOH _ Η ·Η 0 Η H 0 Η ·Η 0 0 H +3 0 0 0+3 ΦΗ+3 !> 0 w > fac'd ra > 0 to u a si >7 & h h fa S.B fa<H tf,*{ fa flAi___.__

LTV

a a joj a a w

— ~ CM

[Λ ϋ a cm ! o-Ι ζχί 0-f 9 0 0 u o

,° I

<H______:-- in

CM

H ki to 0 lt» ^

m i a I- CM CM

φ a a = cm a a a = EH 0 — 0 0 — 0 CO 3 a a a a w a .

tn m m tn m m °o σν o H cm g> cr> <n ο ο ο o tn tn ^ μ m ___ 14γ___ 149449 I i in II in in I -

tO C\J '"i- -CO I CM

CM H OMT~ CM CM H CM H 00

H CM VO H CM Η ΊΉ CFun CO H

CM Η Η H -51- H

-©------- " d d

φ φ ω ra dH & bOH

Η -H CO _ _ _ _ (DH-P =---- fc> (D CQ d H !>>

Cd=(S d h „ 0 W W w W ^ w

o CM

w o to

to W

to K wo W ο Ο Ο /V.

? 0 0J

s' -8 ? .

. Ο Γ5 £ ____°___- in i

CM I I CM

. to vo W .

Η Λ to O

0) CM CM W W

£ a = = = w o—o g S 2 & 1 ' ? in

W W ^cm = W K

o ir\ in in in in in in vo c— 00 cr>

O O O O O O

τφ -5)- -3- *3" -3" _149 ___U9U9 i i i ΪΙ m tn B* in in - i i - in i o i •»m —cm in -tn cr> o oo HH cntn Hin -3-0 <m oo co t n φ \ω in

H cm cm η tn tn OH oo H tncvi inH

CM Η Η H CM —' H

0) d !h d u 0> 0)

0) <D Φ Φ ω ω i H

mdH ransbOH

S QOH - SHHiHCdr - r HHtO " H <0 Φ Η Φ +3 Φ H -P Hl-P >ΦΤ)Μ > φ ra > ra ?-iH d !>.

ί-ιΗ !>5 U ί>5 nJoflj Φ d

e0«c0 d CO d fød ffX

fa d*i___frX______ a = a a a a o tn tn tn tn a g. g g ^ §

» ° f 1 CM

! 0 0 « Q Q Q> Q

o a - - o w 1 m CM i I II· tn ω tn cu H /—% ^ m ^ . a © CM CM a I CM Q .

& a = = a <m a a a a g 3 S °-c? S °-^j . . i i g

. I

CM

a o

II

a a a o a a a

CM

a o i, » co vo vo co c- m m o H cm tn in eg

Η Η Η Η H . Η H

r}· O' "Μ- O' ^ ,____ 149449 o·

I 1 I o I

h oo cn o co o VO VO VO 00 CT> CD mm

VO H VOH CTiCVl -d tn CM

Η H CM ^ CM

Sh jL) CD CD 03 0>

CQ I H ®H

tS &0 H Sri iri *ri cd _ _ H cd

Φ rri CD -P - - <D-P

ί> 03 'C* tQ t> tQ

hH Cl >i U >> cdocd <D Ci cd Ch fe β f!3l

W W

a 0 to K (Λ (Λ

O « W

:ΟΌ* I Y

I 0 0 in ,

CM [TS

H CM

© K = = = S -6 cd — EH I . .

W W « W

vo vO * VO vO

c— 00 03 o

Η Η H CM

«3· ^ ^ ’tf’ __151 __ U9449 i I in Φ I in I » +3+3 CO *-LT\ ”4* ^ moo Hco CM o

Φ S O CD H 00 Η O CM

i p ο Η H CM

CD ft 'w' """25 f—I Φ tl Ll i ρ,τί φ φ r φ φ φ Η !ηΗ W iåo Η Q I Ή (θ’ ΦΦΗ S ·Η Η S 6θ Ή +3 tiO £) (ϋ Η Η ώ Η ·Η '.cd ras ·Η S)+3 Φ Φ Φ +3 φ Η Φ +3 >ϊ Η ·Η ra !> -Ο Ό ra !> Φ Ό ra

Lo Η Η !>ι ^Ιφβ|>ι Ρ-μ-Ι Ρί !>>

ί2*Η 5 Φ Sh ΦΗΦΡι C0°d Φ U

0¾.¾ ϋ. Ρ.0^ί fe da /—>

CM

d *ffl a a w cn tn cn a a w · u , a§ *o ? \/ Y ^ 1

Jg O a W

O CM 0 — 0 o a i a 7 £ ‘ ς- ° _;__!_____ i «§ ri-% ' i t --¾ w s- *, CM V /7 ^ a w = =

g XJ «-o O

. .It o a a aw W) d d Φ 4 •Η Ό ιη in in

H ffl H a •Η Φ +3 q-nd CD C0*H

ra__ iH ——·

Or Q, g h cm tn

φ . CM CM CM

rad ^ ^ Ί·

a d H

149449 _152____ ' I 1 Ϊ I ' in

I LC\ Lf\ O I I Lf\ ·* I

O -H -C- O VO i- -00 H

<T\CTi co c— vo Q) cvj O- tnm p

00 H VO H tnCMfl C—H lT»OJ OH OiCVJ

Η H CM W η CM Η H

1 I I

Ml^1 0 | J>> <DI|>1 ® r">

s &n« CjtQ&Oi-i CQ &0 k ® I

ri.H S swWfc jyj HH r11—i ø - HH ØHH 0 >ØT3H 0 0 0 H £,2,2d Sm-rid ^Hflco J> WTi H f>,S^dF,f}dd

afoco ø-p ^ ® S cd k ® £! ώ B ί! S S

Enflpjra ® H ø -P ® Η o -P M

(¾ <H £i W ΐϊιΡίβΜΐϊιββΜ _ fT\ tc\ t<~\ w w w g w g g to m m W o g s v "? ϊ o σ' o 0

W CM

f W

U ° O I - «Η V_/ .' .......... - II ... I Il i I ..-.-.1 - ..I ------- *' **

VO

CM I I

[Ol

H tr\ I * K> I

øiu tu cm = CdCd cm = = ·§ g g T “ 0 w w w w w w

. ° · X

* o LTv LTV m vo vo VO vo

in vo t> co O) O

CM CM CM CM CM CM Kv ^ ^ H- H- H- 153 1*β*<9 , ιΐιι-

1 ΙΑ LA

ΙΑ I ΙΑ I ΙΑ ΙΑ ·» ΙΑ « *.VO ΙΑ -C- Ο “LA »*H* -C— oj ο <3·οο ία oo c-cn Ola lavo ^ ca

Ο CM 00 Η 00 Η 00 Η ΙΑ Η Ά Η tAH

CM H H Η Η Η Η L I k „ I 1 .

φ3ωί>> α> α> φ ^ . ι

Id Si-iis. Id Jifis. |i&.

®diJH = φ“ «ΗΦΗ = £ w > Wh > Ο >ΦϋΗ ω ω Or-j

L >> ζ,Η β Φ U >ί £h8«J

rot, ΜΦ-μ coin o5°nj<i)-p B SlJj iSS 1¾ ϋ ΰ ω few fe S,S w (¾¾¾¾ 0 „ Q i LA a I CM - a ix! T a cm cm a cm o o a o a o aj o cm a a o o I 0 0-f 0 I (/ 0 0 ._.

M3

CM

Hi. CM

® ^ a os cm = = = = = a a

* g ' °“°CM

3 a . i -- o a a a a a a a r VD MO CO VO VO VO vo HCMLAH-IAVOC^·

LA [A tA tA LA tA LA

•5J- η- Η" H· ^ ^ _____1_;__:-- 1-54 ____P 149449 i

Lf\ in - i i i i i **CO Η* Ο O ^ CM CT\ CM CM -3- CO H Ο VO ΙΛΟ

σ>Η CM H (OH C-CO ΙΤΉ OH

Η Η Η Η H

i <1) <D 'd I β taO β β <D ·>, Φ <D HO) 0)0)0)

tfllf-i tQH HH B CH

IS 60,±Q β IS Η Η H IS oDH

H H Q) - = Hed J3c0 HH B

<ΰ H 0) Η 0)+> OQ+> 0) H +5 > 0) T) H > CQ 60 tQ >0)10

Hfl(i β 0) >> βΗ b co»cd fl)+> ctf β Ηβ c0°cd β fa β β ra fa ,¾__PQ^__fa β-ίΟ

W W &f Γ ] W W

V

co

to W

1 9 O-iQf 9 Q-i· Q-i

To 1.0 1 y 1 cm P td h . 5

w I

VO ----------

CM

’gj 1 tO

X CM _ Η K CM = = = = * 0 id H I o B td td k w w ¥

00 vo VO VO Ό VO

co cn ο h cm co CO to rf Η- Η- H- H· *+ Η* ^ H" ^ 155 U9449 _ j , . i in in i I in ·* I in I — ino cm tn -σι r~- -oo oo " * O oo ho c*· cm ino covo c— cm mvo 00 H O CM CM H OH M3 H CM H M3 vq

H CM Η Η H_ H

i © Ό 'ζ

' £j Cj |h M

Φ (D φΐ CD 0) 03 C3 CD 03 Φ Φ

td £H ra,y Η MClH CQH

s 60H‘ Start SWH' ish HH'Ct) = = Hrl β) ΗτΙ I) = rt to ΦΗ-Ρ Φ,Ω-Ρ ΦΗ+3 Φ+3 >,φ to > g CQ ί> Φ CQ r> ® ?h h s B 2 h b-d h B h kjoco.Sh η»λ B «»«g h ,«5 h hclii fak.« fa fl .¾__.__fa tn a o m c- · tn tn a ^ ffi a a cm = cm - o o o g tn a ^ i 00^ ? Q* •J3 1 ' o a a o T CM o-o o a 1 <H O - s-»» 1 VO '

W I I

, CM CM I

d a a tn X tn ο o ^ _ -g M a a a cm = = = £ o—o o—o a ^ CM CM o a a w

o O I

l i a a a a a a . a __ i i.

VO VO VO VO VO VO VO

m vo c— co σν o «^· ^d· ^j· Ί· cn ^i· rj-

_!____!_____L

15$· 149449 Ο ΙΛ *. Μ M3 σ» οο οο k φ φ ΜΗ S Η Η Φ φ ρ !> ω U >> φ u føj« id ο ο-

CM

a Ο ί 0s ρ u ο <Η

VQ

CM

, I

Η t<> Φ <—s

ø CM

«5- Ifl Η ϋ

. I

«

VO

Η ΙΓ\ I tn in 149449 ώ I ·* I »» I n c-7 P -P >**. cm en in 1 H X O cm H oo in 'tf-cn

φβ ο. η CM inCM tAH

s 3 w CM CM H

W ft_____ I Φ ' >5 H W I ίπ a s &£)£! •P rl ·Η Φ = -

IQ a CDH <DH

>>p £ ai'Sd i-. o m h a cd |2<H cd°cd Φ-Ρ hiigM___

in tA

W WWW

o

tA tA

w w . - k ti Q Y 0 i Y O v

g V

i 1 _ _ CM 1 w 3 .

tA W 1 «*· in «- o cm ~ % f £ . s = £

\/ CM I O

w B Y

o O I

is 3 w CM ^_____ _j CM O rt

® B _//. S

w 3 f: \ _i -p tA w v a-w * *-% Vy hIjS 00

Y /==\ H tQ-PCM

X λ ·Η ·Η W

JM V -P«H-P

o a 03 <° M_______ w / \ />

O' CM S

Qj ^

-— CM f-l P ?H

w WWW

^ WWW

bO I bO

βΙ ·Ρβ •Η -4- ! Η ·Η χ) «Η bO ΟΤ) = =

Pi tA-Η pi X Pi •H -P Ή fi ·Η

W ·Η tQ Η HP

bO

s •H .

.Hip! in in in Η ΦΦ H titi -P «Η H æ CO cd M ____

H

Φ pi, CM tA H" g in in in 0 Pl Η" Η" H· ra pi

X

__£____;--L

1 'f 'in ΐ U9449 Ο ' H ^o" 1 CM HO M3 .

o3® o <t> ct>h ocn oc-o ^cvi 158

CO CM Ό ΟΊ H OH tn H £~ CM Ό CMCM

CM w Η Η H CM —^oj j - pj <D >, Φ Φ Φ

Μ I U

π ·Η Φ Η Ή (u ΦΗΦΗ = = ®β·Ρ = = > Φ *d H > S μ b h a n) a 2 h cti °cti Φ -P CO $ h 1¾ a-a m____fa ____ to

K

a a ~ & w a

** CM CM

K o o ___I_____ to a ^ dooi.? o w w f o x-s JT k

w° = =.= = S

ra o 1 -P w .

o

CH

!S

CM

H oo - CO a CD 03 = m Φ

’-S

EM_______

CM CM

CM ^ ^

<'-* Η H

Jh h o o h a m w ^ o a w a w m w

SIS

H *H . ® Jjj vj β - - - - Ρ'Φ

3h R S

fail Pg in in m in in co

in co c— co cn O

in in in in in co -si- -3- -<d- -Φ -«Φ ' , T* I I 149449 ^ m -I m ,“V 159

-f<A O O -tO 00 -M3 CM

Η H 01 CTWD Hen C- CO M-fCN H to

HCOO C*-H σ>Η tc\H COH

to — Η Η Η Η H

. - i . Jo i ' ' 1

φ <D ·ΗΉ l>i OS

Μ I H rlH'h ® ij ,

SMH

H 05 3H <D Hrl CD

OH (D-P = = 60°CCi 0) Η P H 05 H =

!> CD τ5 M

EjH d >) <i> S cd Fh i—1 PJ cO

¢0 «Cd CD ΪΗ rl Φ ¢45 (ί<ΐ 0)·Ρ fcg‘S.3 ffl bOd a hflflM___ in fO W, a a = = cm a

O O O

Χϋ ο ο o ζ/ o ^ * Jr ·& a 'w ® o a - . = = = ” I o

U Y

o 1 ·

tH

V—' .............. ......... —

IN

CM

H LTv = = = s'mvøO

S'

EH

— ^

#"**K

H

Η Η Η Η Η O

ο ο ο ο o — a a a. a^ w w -p w)

H fj -PS

ffl -Η Η -H

-d r = = r £.¾

& S

Ο -H rH r*

Q pQ___ W ,Q

VO VO VO M3 M3 00 H (M to -ij- LA M3

VO VO VO VO M3 VO

-d- Μ* Μ" Μ- M*

I I

ιη^ in lin 160 U9449 -O *

oo C~- lOH 00 O

C— H OH 00 ΟΊ

Η H

i i i i φ !>, a)M>j S Ih

IQ I W -H u ® ?pb C

ΗΗ^Φ ΗΐΙ^Φ ΗΗ^Φ ΦΗΦΗ ΦβΦΗ > φ -d Η i> W *ti Η £ Η S cd jj; Η <3 cd B j5 m Jj

bi ΰ ΰ to fa o<g m faP<gM

tn tn M ® o o tn tn c\j ,—s --—'

CM O CM

03 M

O 3

Y Y

0 0 Q

— ”£ m ro a ~ = ro 6 P ϋ S ' ' «Η ' m

CM

H m oo = φ £ ro Μ--- 0 H CM - ο W = ο ο - .

03 03 03 -μ Μ Τ- Η. β H.S _ lå s a- —---H_ja__ νο in in F- CO cn vo vo vo 161 U9U9 EKSEMPEL 470

Proceduren fra eksempel 394 gentages under anvendelse af et passende udgangsmateriale til fremstilling af 6-£3-[N-benzyl-N-(2-3’ ,4’-dimethoxyphenylethyl)aminocar-bonyl ]propoxy}-3,4-dihydrocar-bostyril. Denne forbindelse identificeres ved de følgende fysisk-kemiske egenskaber:

Tilstand: Farveløs olie

Silicagel-tvndtlagschromatografi: (Silicagel: "Silica-Gel 60 F-254" fremstillet af Merck &

Co., Inc.)

Udviklingsmiddel: en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 8:1 Rf = 0,65

Elementanalyse; beregnet for 6^ο**34^2®5: C 71,69%; H 6,82$; N 5,57% fundet: C 71,84%; H 6,75%; N 5,29%.

Magnetisk kerneresonans spektrum (MR): (JCDCl^ = 1,9 - 3,1 ppm (10H, m), 3.4 ppm (2H, t), 3,7 - 4,0 ppm (8H, m), 4.4 ppm (2H, d), 6.4 - 6,7 ppm (6H, m), 6,9 - 7,3 ppm (7H, m), 9,3 ppm (IH, br.) 6,9 - 7,3 ppm signalet overlapper CHCl^ protonsignalet.

149449 162

Infrarødt absorptionsspektrum (IR):

Vma?1 (cm-1) = 3220 ’ 3002’ 2940, 2840, 1670, 1638, 1595, 1500, 1450, 1360, 1240, 1157, 1013, 960, 850, 800, 740 EKSEMPEL 471 3,3 g 6-£3-[N-methyl-N-(2-methylcyclohexyl)aminocarbonyl]-2-methylpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril og 3,4 g 90% DDQ sættes til 100 ml dioxan, og denne blanding opvarmes under tilbagesvaling i 9,5 timer og afkøles derefter. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet, remanensen opløses i chloroform, og det organiske lag vaskes med mættet vandig NaHCO^-opløsning og med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og behandles derpå med aktivkul. Efter af-destillation af opløsningsmidlet renses remanensen ved silicagel-søjlechromatografi (silicagel: "Wakogel C-200”; elueringsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 10:1), og de rå krystaller omkrystalliseres fra benzen/ligroin, hvorved der opnås 6-{3-[N-methyl-N-(2-methylcyclohexyl)aminocarbonyl]-2-methylpropoxy}carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 146-149°C.

EKSEMPEL 472

Til en opløsning af 2,8 g l-methyl-6-[3-(N-methyl-N-cyclo-hexylaminocarbonyl)propoxy]carbostyril i 50 ml methanol sættes 0,1 g palladiumsort, og blandingen omsættes ved 50°C under et hydrogentryk på 2,5 atm. i 8 timer. Efter reaktionen frafiltreres katalysatoren, og filtratet koncentreres og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra ligroin, hvorved der opnås 1,9 g l-methyl-6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl )propoxy ] -3,4-dihydro-carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 104,5-106,5eC.

149449 163 EKSEMPEL 475

Til en opløsning af 1,7 g 6-[3-(N-cyclohexyl-N-methylamino-carbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i 50 ml dimethyl-formamid. sættes 0,3 g natriumhydroxid ved stuetemperatur \inder omrøring. Efter hydrogenudviklingens afslutning tilsættes dråbevis 1 ml methyliodid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Efter reaktionen afdestillér es opløsningsmidlet under formindsket tryk, og remanensen opløses i 200 ml chloroform. Chloroformlaget vaskes med en vandig KgCO^-opløsning og vand og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Efter frafiltrering af det uorganiske materiale koncentreres modervæsken, og remanensen omkrystalliseres fra ligroin, hvorved der opnås 0,9 g 1-methyl-6-[3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)propoxy ] - 3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 104,5-106,5°C.

Claims (1)

149449 Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderi-vater med den almene formel *3 Ο(θΗ2)^0Η(0Η2)η00ΪΤζ 5 )ax (R2)m R1 hvori R1 betyder hydrogen, en Jalkylgruppe, en (C2”C4)alkenylgruppe eller en phenyl-(C^-C^)alkylgruppe, betyder hydrogen, halogen, en hydroxygruppe eller en "phenyl-(C^-C^)alkoxygruppe, R^ betyder hydrogen, en hydroxygruppe eller en (C^-C^)alkylgruppe, R^ betyder en (Cs-Cgjoyeloalkylgruppe, som eventuelt har én eller to substituenter valgt blandt (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy, (C2“C4)alkanoylamin°, (C2“C4)alkanoyloxy, (C2-C4)alka-noyl, (C2~C4)alkylcarbamoyl, (C^-C4)alkylamino, nitro, carbamoyl, amino og halogen, en phenylgruppe, som eventuelt har en eller to substituenter valgt blandt (C^-C^)-alkyl, (C^-C4)alkoxy, (C2_C4)alkanoylamino, (C2~C4)alka-noyloxy, (C2-C4)alkanoyl, (C2-C4)alkylcarbamoyl, (Cj-C^)-alkylamino, nitro, carbamoyl, amino og halogen, en (Cg-Cg)cycloalkyl-(C1-C4)alkylgruppe eller en 2-(3,4-dime-thoxyphenyl)ethylgruppe, R5 betyder hydrogen, en (C^-Cg)-alkylgruppe, en (C2~C4)alkenylgruppe, en phenylgruppe, en (Cg-Cg)cycloalkylgruppe, en phenyl-(C^-C4Jalkylgrup-pe, hvor phenylgruppen eventuelt har én eller to substituenter valgt blandt (C^-C4)alkyl, (C^-C4)alkoxy, (Cj-C^)-alkanoylamino, (C2”C4)alkanoyloxy, (C2~C4)alkanoyl, (C2~ 149449 C^)alkylcarbamoyl, (C^-C^)alkylamino, nitro, carbamoyl, amino og halogen, eller en (C^-Cg)cycloalkyl-(C^-C4)-alkylgruppe, m er 1, 2 eller 3, 4 og n, som kan være ens eller forskellige, er 0 eller et helt tal fra 1 til 7, idet summen af 4 og n er højst 7, og den stiplede linie mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet betyder en fakultativ binding, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at (a) en carbostyrilforbindelse med formlen HO (2) (R2)m r1 1 2 hvori R , R , m og den stiplede linie har den ovnenævnte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen · I .R4 Χ(0Η2)^Η(σΗ2)η00ϊΓ^ 5 (3) R 3 4 5 hvori R , R , R , og n har den ovennævnte betydning, og X betyder halogen, eller (b) en carboxyalkoxycarbostyrilforbindelse med formlen U9449 R5 OiC^/StCH^COOH (R2)m R1 12 3 hvori R , R , R , m, Z, n og den stiplede linie har den ovennævnte betydning, eller et aktiveret derivat deraf i carboxygruppen, omsættes med en amin med formlen .R4 HN<^ (5) \r5 4 5 hvori R og R har den ovennævnte betydning, eller et aktiveret derivat deraf, hvorpå om ønsket, en dannet forbindelse med formlen (1), som har en enkeltbinding i 3,4-stillingen i carbostyril-skelettet, dehydrogeneres til dannelse af den tilsvarende forbindelse med en dobbeltbinding i 3,4-stillingen, eller en dannet forbindelse med formlen (1), som har en dobbeltbinding i 3,4-stillingen, reduceres til dannelse af den- tilsvarende forbindelse med en enkeltbinding i 3,4-stillingen, og, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen (1), hvori R^ er H, kondenseres med en forbindelse med form- 1« i« len R X, hvori X betyder halogen, og R betyder