DE2815621A1 - Anthelmintika - Google Patents

Anthelmintika

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DE2815621A1
DE2815621A1 DE19782815621 DE2815621A DE2815621A1 DE 2815621 A1 DE2815621 A1 DE 2815621A1 DE 19782815621 DE19782815621 DE 19782815621 DE 2815621 A DE2815621 A DE 2815621A DE 2815621 A1 DE2815621 A1 DE 2815621A1
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methyl
hydrogen
halogen
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Manfred Dr Kuehne
Alfred Dr Meyer
Oswald Rechsteiner
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28Sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/10Anthelmintics

Description

BOOO München 2 · BräuhausstraQe 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 - Telegramme Zumpat · Telex 5 29*73^ ' w -*' ^-
5-11083/1+2/-
GIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel/Schweiz Ant lie lmint ika
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-,Derivate mit anthelmintischer Wirksamkeit, Verfahren zur .Herstellung dieser Verbindungen, Mittel enthaltend diese Verbindungen als aktive Komponente und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Helminthen, insbesondere von Trematoden
in Haus- und-Nutztieren. ^.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
(D
in welcher
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,
R1 Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis
809842/0958
44
281562-
4 Kohlenstoffatomen, eine Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl- oder N5N-DialkylthiocarbaiDoy!gruppe mit je bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoy!gruppe, die Phenylsulfonylgruppe, die 4-Methylphen3rlsulfony!gruppe oder den Rest
in welcher Q eine Carbonylgruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder eine Oxalylgruppe, Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, Sauerstoff oder Schwefel, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Alkanoylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und 0, 1, 2 oder 3 und 0, 1 oder 2 bedeuten
8098/,2/09SS
und, falls R., ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel I.
Unter Halogen als Bedeutung von R„, R3 und R, in Formel I sowie von Y in Formel IV ist vorzugsweise Chlor oder Brom zu verstehen.
In der vorliegenden Beschreibung sind unter "Helminthen" im Gastrointestinaltrakt oder in anderen Organen schmarotzende Nematoden, Cestoden und Trematoden zu verstehen.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. So zeigen von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum und eine deutlich verminderte Nutzleistung sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die erkrankten Tiere eingehen. Um in der Viehbewirtschaftung derartige Ertragsainbussßn, die bei epidemieartigem Auftreten des Wurmbefalls in/Viehherden ein beträchtliches Ausmass annehmen können, zu verhindern oder wenigstens zu mindern, ist man laufend bemüht, Mittel zur Bekämpfung der Helminthen einschliesslich ihrer EntwicklungsStadien bereitzustellen.
Es i-st zwar eine Reihe von Substanzen mit anthelmintischer Wirksamkeit bekannt, jedoch können diese Wirkstoffe die an sie gestellten Forderungen nicht in der gewünschten Weise befriedigen, da sie beispielsweise bei Verabreichung verträglicher Dosen nicht in jedem Fall eine ausreichende Aktivität aufweisen oder bei therapeutisch wirksamer Dosierung unerwünschte Nebenwirkungen wie Intoxikationen hervorrufen.
So werden beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr. 1.344.548 und in der französischen Patentschrift No. 1.476.. 558 Benzimidazol-Derivate für die Anwendung auf verschiedenen Gebieten,' darunter in letzterer in allgemeiner Form die Verwendungsmöglichkeit gegen Helminthen, genannt.
Es wird nun vorgeschlagen, die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate der Formel I zur Bekämpfung von Helminthen einzusetzen.
809842/0968
Die Benzimidazol-Derivate der Formel I zeichnen sich durch Überlegene anthelmintische Wirksamkeit insbesondere gegen Trematoden aus, wobei besonders ihre Wirkung gegen Fascioliden (wie z.BwFasciola hepatica) hervorzuheben ist.
809842/0956
Unter diesen sind die unter folgende eingeschränkte Formel II fallenden Verbindungen bezüglich ihrer Wirksamkeit als bevorzugt anzusehen:
R3^ V I S-R
-X^ R4 k (O)n
in welcher
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,
R, Wasserstoffj eine Alkanojlgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,
Rp Wasserstoff, Chlor oder'die Methylgruppe,
Ro Wasserstoff, Chlor,.die Methylgruppe oder die Methoxygruppe,
R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,
Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und
m O, 1, 2 oder 3 und
η O, 1 oder 2 bedeuten
und, falls R-, ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel II.
Ferner sind Verbindungen folgender eingeschränkter Formel III durch hohe Aktivität gekennzeichnet:
809842/096& ORfGfNAL INSPECTED
2815651
(in)
in welcher R
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe^ Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, Sauerstoff oder Schwefel, Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und 0, 1, 2 oder 3 und 0, 1 oder 2 bedeuten.
DarUberhinaus zeichnen sich Verbindungen der folgenden eingeschränkten Formel IV durch günstige therapeutische Wirksamkeit
(IV)
809842/0956
in welcher
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,
und
Y Halogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass
in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein muss und die 6-Stellung stets unbesetzt zu sein hat, darstellen und
m 1 oder 2 bedeutet*
809642 /0956
281562
Die zur Herstellung der .Verbindungen der Formeln I-IV verwendeten Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
(V)
+ CS,
II
(VI)
worin R2, Ro, R/, X, Y und m die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 10° bis 1500C, vorzugsweise 30° bis 10O0C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base statt.
Als organische Lösungsmittel sind-beispielsweise-Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol.oder Toluol oder cKbrierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten. Unter Basen, sind beispielsweise zu verstehen Alkali, tertiäre Amine oder organische Basen wie Pyridin.
b)
(V)
C2H5O-C-S
Alkali
(VI)
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 20° bis 1500C, vorzugsweise 50° bis 1000C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln statt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol.oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten.
281
.62
ί-V)
H0
N-C-NH
(VI)
Die Umsetzung findet durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner bei Temperaturen von 150° bis 22O°C, vorzugsweise 170° bis 1900C statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als Hydrochlorid vorliegen muss.
d) (V)
+ CSCl2
(VI)
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 120°C, vorzugsweise 20° bis 800C, in Wasser oder für die Reaktionspartner inerten organischen Lösungsmitteln statt.
ATs inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Chloroform zu betrachten.
(V)
(NH4SCN)
(VI)
Die Umsetzung findet bei Tempaaturen von 60° bis 1800C, vorzugsweise 80° bis 1500C ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole statt, wobei die Ausgangsverbindung (V)- als Hydrochlorid vorliegen muss.
Bei den gemHss Verfahren a) bis e) angewendeten Methoden zur Herstellu der Verbindungen der Formel (VI) handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben s ind:
Verfahren a) Verfahren b) Verfahren c) Verfahren d) Verfahren e)
J.Chem.Soc. 1950, 1515-1519
Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569-570
J. prakt. Chemie 7j> (19O7) 323-327
Chem. Ber. .20 (1887) 228-232
Ann. 22_1, (1883) 1-34
Ann. 22J5, (1885) 243-247
Die Verbindungen der Formeln I-IV lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
Verfahren I
Hai
R- Sulfoester Tosylat
(VI)
(la)
worin R, R35 R3,"R^, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen p-Toluolsulfonylrest darstellen.
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 100°, vorzugsweise 20° bis 8O0C, in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon in Gegenwart einer Base statt. Falls organische Basen verwendet werden, kann auf ein zusätzliches Lösungsmittel verzichtet werden.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, Aether, oder Ketone zu betrachten. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen Alkali, organische Basen wie Pyridin oder tertiäre Amine.
Bei den gemäss Verfahren I angewendeten Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind:
J.Chem.Soc. 1949, 3311-3315
Chem.Abstr. _53 8124 e (Yakugaka Zasski 28, 1378-1382 (1958)
Chem. Abstr. 52_ 11773 d (1958)
Verfahren II
S-R + Z
(Ia)
(Ib)
worin R, R·,,
S-R
R,, X, Y und m die unter den Formel
I " angegebenen Bedeutungen besitzen und Z in den nachfolgend beschriebenen Verfahrensvarianten (a) bis (d) speziell definiert wird.
809842/0958
Z = (R-^)2O oder R1-HaI, wobei R. Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten..
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis ^f-IOO0C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darliberhinaus Dimethylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.
Z = R,C1 oder R,-Ester, wobei R-. Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Methylphenylsulfonyl bedeuten.
'Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis +1000C, vorzugsweise 0° bis 600C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dimethylformamid.
Z * R1Cl, wobei R1 Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl oder N,H--Dialkylfchiocarbamoyl bedeuten.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20° bis 150°C, Vorzugs- weise 50° bis 100°C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen NaOH, KOH, Alkalicarbonat, Trialkylamin oder Pyridin.
809842/096$
d)
Z = R-j-Hal, wobei R, Alkoxycarbonyl und Hal Halogen bedeuten.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis flGO°C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dimethylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.
Bei den gemäss Verfahren II angewendete^ Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib handelt es sich unt-bekannte Verfahren, die in J.Het.Chem. .6 (1969) 23-28 beschrieben sind.
S-R
Oxidation
CIa) (Ic)
worin R, R2, Ro, R,, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und η gleich 1 oder 2 ist.
Die Oxidation findet bei Temperaturen von -20° bis +1000C, vor-, zugsweise 0° bis 500C, in Wasser oder organischen Säuren in Gegenwart von KMnO,, Persäuren wie beispielsweise Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder H2O2 statt, wobei für den Fall, dass η gleich 1 ist m-Chlorperbenzoesäure ein bevorzugtes Oxydationsmittel darstellt, während im Fall von η gleich 2 Peressigsäure und für die Oxidation besonders geeignet sind.
Zl·
Bei den gemäss Verfahren III-angewendeten Methoden zur Durchführung der Oxidation der Verbindungen der Formel Ia handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind:
J.Chem.Soc. 1949, 3311-3315
Verfahren IV
(YW
S-R
S-R
(Id)
S-R
bzw. Isomere bezügliche der N-Q-N-Bindung
worin R, R2J R3J Ra, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und Q eine Carbonyl, Thiocarbonyl oder Oxaly!gruppe bedeutet.
8O9842/09BB
281 5S2^
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von -20° bis +1200Cj vorzugsweise -10° bis +900C in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base oder auch ohne Base statt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol,oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie die Chlorbenzole.
Unter Basen sind organische oder anorganische Basen wie beispielsweise Pyridin oder Trialkylamin sowie NaOH oder K^CO-zu verstehen.
Bei der gemäss Verfahren IV angewendeten Methode hande.lt essich um ein bekanntes Verfahren, das in der USA-Patentschrift Nr. 3.256.294 beschrieben ist.
Die zur Herstellung der erfindungsgenuissen Verbindungen der Formel I dienenden Ausgangsverbindungen der Formel V sind teilweise bekannt. So sind z.B. einige der Verbindungen der Formel V in der schweizerischen Patentschrift Nr. 462847 beschrieben. Diese Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Hingegen sind die als Zwischenprodukte fungierenden Verbindungen der Formel VI als neu anzusehen.
8098-62/0958
Beispiel 1 Herstellung von 5-Chlor-6-(2r
thio-bertzimidazol·
Zu einer Lösung von 400 g 5-ChIOr-S-(Z1,A^dichlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion und 175 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 175 ml Wasser und 350 ml Alkohol werden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 73 ml Methyljodid gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung zwischen 10 und 15°C gehalten wird» Zur vollständigen umsetzung wird das Reaktionsgeraisch zuerst 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei 5Ö°C und erneut 18 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
Die resultierende Emulsion wird innerhalb von 30 Minuten in dünnem Strahl in 5 1 Wasser gegossen, dabei bildet sich ein farbloser Niederschlag, welches abfiltriert» mit 3 1 Wassex gewaschen und bei 500C unter Vakuum getrocknet wird. Man erhält 400 g 5-Chlor-6-(2r ,4*-dichlorphenoxy}-2-methylthio-benzimidazol vom Schmelzpunkt 178°C» was einer Ausbeute von 98 Z entspricht»
Das durch Umkristallisation aus Alkohol-Wasser gerähigte Produkt schmilzt bei 185-186°C.
809842/0950
Beispiel 2
Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4{-dichlorphenoxy)-2-methyl·- sulfinyl-benzimidazol
Zu einer auf 0° bis 5°C gekühlten Lösung von 35 g 5-Chlor-6-(2 *,4* -dichlorphenoxy) -2-methylthiO-benziniidazo 1 in 1750 ml Chloroform wird eine Lösung von 19,5 g 90 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 450 ml Chloroform innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wM 3 h bei 0° bis 5°C, dann 15 h bei Raumteiperatur weitergerUhrt und anschliessend von dem in geringem Masse auftretenden Niederschlag befreit. Das noch restliche m-Chlorperbenzoesäure enthaltende Filtrat wird mit Natriumbisulfit-Lösung behandelt, mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus 500 ml Essigsäureäthylester unter gleichzeitiger Klärung der heissen Lösung mit Aktivkohle und anschliessender Trocknung der weissen Kristalle bei 500C erhält man 26 g 5-Chlor-6-(21,4r-dichlorphenoxy)-2-methylsulfinyl-benzimidazol vom Schmelzpunkt 2O6-2O8°C, was einer Ausbeute von 69 % entspricht.
809842/0956
Beispiel 3
Herstellung von 5-Chlor-6- (2f ,4' -dichlorphenoxy)-2-roethylsuIfonylbenzimidazoI
Zu einer durch Kühlung bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 100 g 5-Chlor-5-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylthiobenzimidazol in 800 ml Eisessig werden 122,5 ml 40 %ige Peressigsäure innerhalb von 30 Minuten unter Rühren
zugetropft. Die entstehende dunkelrote Lösung wird 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es bildet sich eine dickflüssige Suspension, die mit 4 1 demineralisiertem Wasser versetzt wid. Anschliessend wird der gebildete Nierschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet. Man erhält 96 g 5-Chlor-6~(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylsulfonylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 215-218°C, was einer Ausbeute von" 89 7o entspricht.
809842/0958
281562
Beispiel 4
Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-1(3)-methoxycgrbonyl-2-methylthio-benzimidazol
Zu einer auf 18°C abgekühlten Lösung von 10 g 5-Chlor-6-[21,4'-dichlorphenoxy)-2-methyIthio-benzimidazo1 in 100 ml Pyridin werden 4,5 g Chlorameisensäuremethylester unter Rühren und Kühlen langsam zugetropft. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, dann in ein Gemisch von 200 ml kons. Salzsäure und 350 g Eis gegossen und der Niederschlag abgenutscht. Das abgenutschte Gut wird mit Wasser neutral gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, mit 100 ml absolutem Aethanol angeschlämmt, zum Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 5°C abgekühlt, mit Wasser versetzt, filtriert und bei 500C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 11,2 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-1(3)-methoxycarbonyl-2-methylthio-benzimidazol vom Schmelzpunkt 62-66°C, was einer Ausbeute von 96 % entspricht.
809842/0958
Tabelle
wS-CH.
Schmelzpunkt in 0C
Cl
ei ci_y/
Cl
CH.
ei// Vd-185-186
158-159
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
179-180 169-170 172-173 127-129 196-197
Cl
909842/0966
Nr. R,
S chinas lpunkL Im °C
Cl
10 Cl
11 CH-
12 Cl
13 CH,
14 Cl
15 CH.
16 Cl
Cl Cl
Ko.
Cl CIL
fi %
0-
Cl
OCH3 Cl
V_s-
Cl
Cl
Cl
ClT
17 CH,
18 CH,
ci/Vü.
CH,
175-176
191-193 203-204 198-199 184-186 171-173
209-211
184-186 80-82
CH
809842/095S
Nr. R
Cl
- yr-
Schmelzpunkt in 0C 125-127
20 CH-
OCH3
CIvT-Io-95-97
21 Cl
155-157
22 CH-
CH,
CH-
Cl Cl
CH-, CHo 118-124 162-164 226-228
Cl CH3S
Cl
Ci-Z^V-O-
Cl Cl-
" F—/~Vs-
155-157 155-156 211-212 131-134
809842/095 I
Nr. R,
29
30 η
31 H
32
—0-
Cl
Br
schmelzpunkt In ο.
152-154 172-174 177-178
32 κ
Cl Cl
174-175
-S-139-141
H
NC-/ V-O-167-168
// Vo-124-126
H
ei
122-125
H
Cl
105-108 157-159
809842/0956
Nr. R,
39 H
40 H 41 H
Cl
c , Λ 281552-
Schmelzpunkt in 0C
190-192
145-147 191-192
42 H 43 H
CH.
118-121 137-139
44 H 45 CH3O- C
46 H 47 H 48 .
CH3 *
Cl
0-
CH.
C^(CH3)
Cl
192-194 165-168 163-165
809842/0956
- VT-
Nr. R,
CH. CH,SO~/~V_o-
^W
Schmelzpunkt in
50 Cl
51
-52
Cl
ci ch3so2-/~Vo_
Cl
Cl CHoO /~Λ O
210-214
53 Cl
54 Cl
Cl \_0
Cl CH3CO-/A_o-
55 Cl
56 Cl
57 H
58 Br
Cl
Cl
169-170
809842/095$
R3 - -
3Jf
2815??-
Nr. CH3O- ζ Schmelzpunkt in 0C
59 CH3O- /~Vo_
60 C2H5O-
61 C4HO- ΟΌ-
62 ci'ci
Ci-O-O-
Cl
Tabelle 2
Verbindung
Schmelzpunkt in 0C
1 Cl
93-95
112-115
809842/0958
ORIGINAL INSPECTED
3G
Tabelle
CL-.
S -- CH3
Schmelzpunkt in 0C
-COOCH3 * -COCH3 *
-COOC4H9 62-66
121-130
auch Strukturformel
CL-
S --GH,
möglich
809842/0956
Tabelle 4
S-R
Nr.
Schmelzpunkt in 0C
-CH2-CH=CH2 -(CH2) 3CH3
CH2-C=CH
C2H5
-CH
CH
-(CIU)5CH
2 W
CH2-\'_7-NO2 147-150 122-125
63-65
136-139
65-70
168-171
89-92
90-95
809842/0958
- aer-
Tabelle Nr. Verbindung
Schmelzpunkt in 0C
Gl
204-206
Cl
if
f"CH3 0 215-218
CW VoJ. '
S-C2H5
289-294
CH3O
191-193 166-170
Cl/ Vi)-
1V=/
il S-CH,
XJl Cl
197-200
Cl
S-CH,
Cl
239-243
Cl
Cl Cl
809842/0956
3B 2815671
Verbindung Schmelzpunkt in 0C
166-170
S-CH, 185-187
809842/0958
2815671
Die anthelmintische Wirksamkeit der Benzimidazol-Derivate der Formel I wird anhand des folgenden Versuches demonstriert:
Versuch an mit Fasciola hepatica infestierteii Ratten
Weisse Laborratten wurden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wurden pro Versuch je 3-befallene Ratten mit dem jeweiligen Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wurde, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. Die Wirkstoffe wurden in Dosen von je 300, 100, 30 und 10 mg/kg Körpergewicht geprüft. Zwei Wochen nach Verabreichung des Wirkstoffes wurden die Versuchstiere getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach der Sektion der Versuchstiere durch Vergleich der in den Gallengängen verbliebenen Anzahl Parasiten mit unbehandelten, gleichartig und gleichzeitig infizierten Kontrolltieren.
Bei therapeutisch wirksamen Dosen wurde das Mittel von den Ratten symptomlos vertragen.
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- vr-
Tabelle 6 Minimale Wirkstoffdosis bei voller Wirkung gegen Leberegel
Verbindung Nr. Dosis in mg/kg
1 (T 1) 3 X 10
2 (T 1) 3 X 30
3 (T 1) 3 X 100
4 (T 1) 3 X 30
' 5 (T 1) 3 X 100
6 (T 1) 3 X 30
7 (T 1) 3 X 10
9 (T 1) 3 X 10
11 (T 1) 3 X 100 *
14 (T 1) 3 X 10
15 (T 1) 3 X 10
17 (T 1) 3 X 300 *
23 (T 1) 3 X 10
24 (T 1) 3 X 30 *
25 (T 1) 3 X 100 *
26 (T 1) 3 X 30
28 (T 1) 3 X 100 *
30 (T 1) 3 X 30
31 (T 1) 3 X 10
33 (T 1) 3 X 30
35 (T 1) 3 X 30
36 (T 1) 3 X 100
37 (T 1) 3 X 30
38 (T 1) 3 X 30
809842/0956
Verbindung Nr (T D
39 (T D
40 (T D
42 (T. D
43 (T D
44 (τ : D
45 (T 2)
1 (T 2)
2 (T 3)
1 3)
2 (T 4)
1 (T 4)
2 (T 4)
3 (T 4)
4 (T 4)
5 (T 4)
7 (T 5)
1 (T 5)
2 (T 5)
3 (T 5)
5 (T 5)
6 (T 5)
7-
Dosis in'mg/kg
3 X 10 0 3 X 100 3 X 100 * 3 X 100 3 X 100 3 X 100 3 X 30 3 X 100 3 X 10 3 X 10 3 X 10 3 X 30 3 X 100 3 X 10 3 X 10 3 X 100 3 X 10 3 X 30 3 X 100 * 3 X 10 ■ 3 X 100 3 X 100
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Die erfindungsgeinässcn Wirkstoffe werden zur Bekämpfung parasitärer Helminthen bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden verwendet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 mg pro Kürpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltenden Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung dieser Applikationsformen dienen zum Beispiel Übliche feste Trägerstoffe wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Baumwollsaatmehl oder mit dem Wirkstoffen nicht reagirende Flüssigkeiten wie OeIe und andere, für den tierischen Organismus unschädliche Lösungs- und Verdünnungsmittel. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Wirkstoffe den Tieren auch z.B. subcutan injiziert werden. Ferner ist auch eine Verabreichung der Wirkstoffe an die Tiere mittels Lecksteinen (Salz) oder Molasse-Blöcken möglich.
Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentrat vor, so dienen als Trägerstorfe z.B. Heu, Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futter können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriestatika, Fungistatika, Coccidiostatika oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe ent-
- yc-
halten. Auch können sia mit anderen Anthelmincika Iombuaerr. werden, wodurch ihre Wirkung verbreitere und an gegebene Umstände angepasst wird7
Als solche sind zu nennen:
Nematodenmittel z.B. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, Diäthylcarbamazin, DDVP, 1,4-Di-(D-glyconyl)-piperazin, Dithiazanin, Dow ET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexy!resorcin, Jonit, Levamisol, Methylenviolett, 1-Methy1-1-tridecyl-piperazinium-4-carbonsäure-äthy1-ester, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex Phenothiazin, Piperazin, Polymethylenpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Rönne1, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfendazol;
Cestodenmittel z.B. Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Dibutylzinndilaurat, Dichlorophen, Diocty!zinndichlorid, Dioctylzinnlaurat, Filixsa'ure, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.
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2B1bB/1
Die Herstellung erfindungsgemässer anthelmintischer Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermählen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln.
Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden:
Feste Aufarbeitungsformen:
Granulate, UmhUllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und Homogengranulate.
In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate (Wettable Powder;
Flüssige Aufarbeitungsformen:
Lösungen, Pasten Emulsionen ("insbesondere gebrauchsfertige Suspensionen (Drenches).
Ba Korngrösse der Trägerstoffe beträgt für Stäubemittel und Spritzpulver zweckmässig bis ca. 0,1 mm und für Granulate 0,01 - 0,5 mm.
Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80 %, in den flüssigen Aufarbeitungsformen 0,5 bis 5.0 %...
Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbarkeit (Dispergatoren) gewährleisten.
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Beispiel In Wasser dispergierbare Pulvermischung
2^ Gew.-Teile Wirkstoff der Formel (I) werden in einetii
Mischapparat mit
7,5 Gew.-Teilen eines aufsaugenden Trägermaterials beispielsweise Kieselsäure und
59,4 Gew.-Teilen eines Trägermaterials beispielsweise Bolus
alba oder Kaolin und
0,5 Gew.-Teilen Oelsäure und 5,3 Gew.-Teilen Octylphenylpolyglykolather 2,3 Gew.-Teilen Stearyl-benzimidazol-Derivat intensiv
vermischt.
Diese Mischung wird auf einer Stift- oder Luftstrahltiiilhle (ms zu einer Partikelgrösse von 5-15 /um gemahlen. Das so erhaltene Spritzpulver gibt in Wasser eine gute Suspension.
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Claims (9)

  1. Pa tentan s prüche
    Verbindungen der Formel I
    (Y) "2 \m»d ' is. Ύ (1O)n Rl in welcher V K4
    (D
    R eine Alkylgruppe ti:i.t 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,
    R, Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl- oder N,N-Dialkylthiocarbamoy]gruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe, die Phenylsulfonylgruppe, die '4-Methylphenylsulfony!gruppe oder den Rest
    8 O 9 8 4 2 / O 9 S e 0RK3ENAL INSPECTED
    ^ 2815 6 2;
    in welcher Q eine Carbony!gruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder e~ine Oxalylgruppe,
    R2 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe,
    Rß Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R/ Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,
    Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Trifluormethyl gruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und
    m 0, 1, 2 oder 3 und
    η 0, 1 oder 2 bedeuten
    und, falls R1 ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel I.
  2. 2. Verbindungen gemä'ss Anspruch 1 der Formel II
    (II) η
    in welcher
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,
    R1 Wasserstoff, eine Alkanojigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis
    809842/095$
    ORIGINAL INSPECTED
    4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoy!gruppe,
    R0 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,
    Ro Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe,
    R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,
    Y · Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxy· gruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und
    m 0, 1, 2 oder 3 und
    η 0, 1 oder 2 bedeuten
    und, falls R, ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel II .
  3. 3. Verbindungen gemä'ss der Ansprüche 1 und 2 der Formel III
    (Y:V~vx ' !l >-?-R (m)
    in welcher
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, • eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzy!gruppe,
    R0 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,
    Ro Wasserstoff, Chlors die Methylgruppe oder die Methoxygruppe
    Ry Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,
    281S82·
    Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfony!gruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und
    0, I, 2 oder 3 und
    0, 1 oder 2 bedeuten.
  4. 4. Verbindungen gemä'ss den Ansprüchen 1 bis 3 der Formel IV
    S-R
    (IV)
    in welcher
    R
    eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, und
    Halogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass in dem Über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein muss und die 6-Stellung stets unbesetzt zu sein hat, darstellen und
    1 oder 2 bedeutet.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man
    8098 4 2/0958
    INSPECTED
    1.) eine Verbindung der Formel VI
    zu einer Verbindung der Formel· Ia
    (VI)
    -R
    (Ia)
    4 H
    worin R, R?, R^5 R/, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit entweder R-HaI, R-Sulfoester oder R-Tosylat, worin R die unter
    den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen o-Toluolsulfonylrest darstellen bei Temperaturen von O°-1OO°C in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder
    einem Gemisch davon in Gegenwart einer Base umsetzt, oder
    2.) eine Verbindung der Formel Ia
    S-R
    (Ia)
    zu einer Verbindung der Formel· Ib
    (Ib)
    R 8098A2/0956
    2815c.
    worin R, R,, Rp, R^, R/, X, Y und m dia unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, indem man auf eine Verbindung der Formeln Ia-IVa einwirken lässt
    a) (R]^)2O °der R1 - Hal
    worin R, Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von -20° bis +1000C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder ohne Base, oder
    b) R1-Cl oder R1 - Ester
    worin R-. Aljylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder p-Methylphenylsulfonyl bedeuten, bei Temperaturen von -200C bis +1000C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder ohne Base,
    oder
    c) R1Cl
    worin R1 Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl oder !,,N-Dialkylthiocarbamyol bedeuten, bei Temperaturen von 20° bis 1500C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder ohne Base,
    d) R1 - Hai
    worin R1 Alkoxycarbonyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von -20° bis +1000C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder auch Base, oder
    809842/0968 ORK31NAL
    281562!
    3.) eine Verbindung der Formel la R2
    S-R
    zu einer Verbindung der Formel· Ic
    (Ia) (Ic)
    worin R, R?, R^5 R,, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen und η gleich 1 oder 2 ist bei Temperaturen von -20° bis +1000G in Wasser oder einer organischen Säure in Gegenwart von KMnO,,
    einer Persäure oder H?02 oxidiert,
    oder
    4.) eine Verbindung der Formel Ia-
    S-R
    (la)
    zu einer Verbindung der Formel
    809847/0956
    S-R
    bzw. Isomere bezüglich der N-Q-N-Bindung
    worin R, R2, R3, R,, X, Y und m dLe unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Oxalylgruppe darstellt, umsetzt, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel Q-Cl„ bei Temperaturen von -20° bis +1200C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder ohne Base reagieren lässt.
    4. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    5. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Trematoden enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  6. 6. Mittel zur Bekämpfung von Fasciola hepatica enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    809842/095©
    2815S21
  7. 7. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.
  8. 8. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV "gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.
  9. 9. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung von Fasciola hepatica.
    809842/09 5
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SU (1) SU1097196A3 (de)
YU (1) YU41309B (de)
ZA (1) ZA782086B (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072532A1 (de) * 1981-08-14 1983-02-23 Hoechst Aktiengesellschaft 5(6)-Phenylsulfonyloxy-benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung gegen Leberegel
EP0084516A1 (de) * 1982-01-13 1983-07-27 Ciba-Geigy Ag Anthelmintika
EP0101412A2 (de) * 1982-08-13 1984-02-22 Ciba-Geigy Ag Anthelmintika
EP0178708A2 (de) * 1984-10-18 1986-04-23 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Heteroaromatische Ether als Herbizide
WO2013158894A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Merial Limited Parasiticidal compositions comprising benzimidazole derivatives, methods and uses thereof
EP3235815A1 (de) 2016-04-19 2017-10-25 Philipps-Universität Marburg Wirkstoffe gegen parasitäre helminthen

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472419A (en) * 1984-01-25 1984-09-18 American Cyanamid Company Method of controlling plant nematodes
US4781920A (en) * 1984-11-13 1988-11-01 American Cyanamid Company Anthelmintic paste compositions containing resinates of d1-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole
DE3508665A1 (de) * 1985-03-12 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren
GB8519920D0 (en) * 1985-08-08 1985-09-18 Fbc Ltd Fungicides
JPS62246587A (en) * 1986-03-17 1987-10-27 Ppg Industries Inc Substituted benzoxazolone (or benzothiazolone) compound having herbicidal activity
DE3719783A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 5-phenylsulfinyl-1h-2-(methoxycarbonylamino)- benzimidazol
US5538989A (en) * 1993-11-10 1996-07-23 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Fenbendazole formulations
NZ335166A (en) 1999-04-14 2001-11-30 Ashmont Holdings Ltd Anthelmintic composition containing triclabendazole in at least one solvent
AU2003236405B2 (en) * 1999-04-14 2007-10-25 Merial Ltd Anthelmintic Composition
US7001889B2 (en) * 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
US20060205681A1 (en) * 2002-06-21 2006-09-14 Maryam Moaddeb Homogenous paste formulations
US20080027011A1 (en) * 2005-12-20 2008-01-31 Hassan Nached Homogeneous paste and gel formulations
AU2004218452A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Mycosol, Inc. Pyridinium salts, compounds and methods of use
ES2342668T3 (es) * 2004-02-03 2010-07-12 Wyeth Llc Composicion antihelmintica.
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
BRPI0919293A2 (pt) * 2008-10-08 2020-12-01 Wyeth Llc composições anti-helmínticas de benzimidazol.
CN101555231B (zh) * 2009-05-04 2011-03-23 扬州天和药业有限公司 一种制备三氯苯达唑的方法
WO2012070068A2 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Sequent Scientific Limited Process for preparation of triclabendazole
CN103319416B (zh) * 2013-06-24 2015-02-25 常州佳灵药业有限公司 新型兽药三氯苯达唑亚砜及其制备方法
RU2640482C2 (ru) * 2016-04-22 2018-01-09 ФАНО России Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений им. К.И. Скрябина (ФГБНУ "ВНИИП им. К.И. Скрябина") Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе
UY38599A (es) 2019-03-01 2020-08-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composiciones inyectables de clorsulón, sus métodos y usos

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476558A (fr) * 1965-07-26 1967-04-14 Chimetron Sarl Thiazolylthiobenzimidazoles et thiazolylsulfinylbenzimidazoles
DE2047369A1 (de) * 1969-09-26 1971-04-01 Merck & Co Inc , Rahway, N J (VStA) Polyhalobenzimidazole
DE2225071A1 (de) * 1971-05-24 1972-12-07 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen und deren Verwendung
DE2259220A1 (de) * 1971-12-07 1973-06-14 Ciba Geigy Ag Kondensationsprodukte und ihre anwendung

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2666764A (en) * 1951-07-14 1954-01-19 Ciba Pharm Prod Inc Process of splitting aralkylheterocyclic thioethers with aluminum bromide
CH443777A (de) * 1965-08-06 1968-02-15 Agripat Sa Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens
US3506767A (en) * 1965-08-06 1970-04-14 Geigy Chem Corp Benzimidazole compositions and methods of use
FR1509192A (fr) * 1966-12-01 1968-01-12 Benzylthio-2 benzimidazoles
US3480643A (en) * 1967-05-09 1969-11-25 American Cyanamid Co Alkylsulfonylbenzimidazoles
BE754874A (fr) * 1969-10-30 1971-01-18 Buckman Labor Inc Composes s-chloromethyliques de 2-mercapto-benzothiazole, de 2-mercaptobenzoxazole et de 2-mercaptobenzimidazole
DE2041324A1 (de) * 1970-08-20 1972-02-24 Agfa Gevaert Ag Neue Benzimidazolderivate,sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US3933841A (en) * 1971-05-24 1976-01-20 Ciba-Geigy Corporation 2-Phenoxy, -phenylthio-, and -phenyl-amino-benzoxazoles having an isothiocyano substituent

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476558A (fr) * 1965-07-26 1967-04-14 Chimetron Sarl Thiazolylthiobenzimidazoles et thiazolylsulfinylbenzimidazoles
DE2047369A1 (de) * 1969-09-26 1971-04-01 Merck & Co Inc , Rahway, N J (VStA) Polyhalobenzimidazole
DE2225071A1 (de) * 1971-05-24 1972-12-07 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen und deren Verwendung
DE2259220A1 (de) * 1971-12-07 1973-06-14 Ciba Geigy Ag Kondensationsprodukte und ihre anwendung

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DE-OS 28 43 008 (gutachtlich) *
EHRHART, G. und RUSCHIG, H.: Arzneimittel, 2. Aufl., Bd. 5, 1972, S. 28-33 *
Experientia 32, 1976, S. 702-703 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072532A1 (de) * 1981-08-14 1983-02-23 Hoechst Aktiengesellschaft 5(6)-Phenylsulfonyloxy-benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung gegen Leberegel
EP0084516A1 (de) * 1982-01-13 1983-07-27 Ciba-Geigy Ag Anthelmintika
EP0101412A2 (de) * 1982-08-13 1984-02-22 Ciba-Geigy Ag Anthelmintika
EP0101412A3 (en) * 1982-08-13 1985-06-05 Ciba-Geigy Ag Anthelmintics
EP0178708A2 (de) * 1984-10-18 1986-04-23 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Heteroaromatische Ether als Herbizide
EP0178708A3 (en) * 1984-10-18 1986-10-29 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Heteroaromatic ether herbicides
EP3763706A1 (de) * 2012-04-20 2021-01-13 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasitizide zusammensetzungen mit benzimidazolderivaten, verfahren und verwendungen davon
KR20150002853A (ko) * 2012-04-20 2015-01-07 메리얼 리미티드 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도
WO2013158894A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Merial Limited Parasiticidal compositions comprising benzimidazole derivatives, methods and uses thereof
EA028430B1 (ru) * 2012-04-20 2017-11-30 Мериал, Инк. Паразитицидные композиции, содержащие производные бензимидазола, их способы получения и применения
EP3453702A3 (de) * 2012-04-20 2019-05-15 Merial, Inc. Parasitizide zusammensetzungen mit benzimidazolderivaten, verfahren und verwendungen davon
KR20190114002A (ko) * 2012-04-20 2019-10-08 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도
KR20200000470A (ko) * 2012-04-20 2020-01-02 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도
KR102114598B1 (ko) * 2012-04-20 2020-05-25 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도
KR102160836B1 (ko) * 2012-04-20 2020-09-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도
EP3235815A1 (de) 2016-04-19 2017-10-25 Philipps-Universität Marburg Wirkstoffe gegen parasitäre helminthen

Also Published As

Publication number Publication date
IL54474A (en) 1982-04-30
CA1105034A (en) 1981-07-14
ZA782086B (en) 1979-03-28
SU1097196A3 (ru) 1984-06-07
FR2387220B1 (de) 1983-06-03
SE444315B (sv) 1986-04-07
SE7804057L (sv) 1978-10-13
BE865870A (fr) 1978-10-11
DK159478A (da) 1978-10-13
US4197307A (en) 1980-04-08
FR2387220A1 (fr) 1978-11-10
JPS53127476A (en) 1978-11-07
YU41309B (en) 1987-02-28
IT7822189D0 (it) 1978-04-11
ATA253478A (de) 1980-12-15
IE46718B1 (en) 1983-09-07
YU85778A (en) 1983-01-21
KE3345A (en) 1983-12-16
IL54474D0 (en) 1978-07-31
CH634306A5 (de) 1983-01-31
AR230270A1 (es) 1984-03-01
DE2815621C2 (de) 1990-08-09
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CS209450B2 (en) 1981-12-31
IE780704L (en) 1978-10-12
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AU3502278A (en) 1979-10-18
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IT1113128B (it) 1986-01-20
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DK155603B (da) 1989-04-24
AT363078B (de) 1981-07-10
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DK155603C (da) 1989-09-04
JPS6019753B2 (de) 1985-05-17
AU520836B2 (en) 1982-03-04
PL117396B1 (en) 1981-07-31
PL115361B1 (en) 1981-03-31
NL187808C (nl) 1992-01-16
MX5951E (es) 1984-09-06
PL206019A1 (pl) 1979-06-04
NL187808B (nl) 1991-08-16

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