DE2047369A1 - Polyhalobenzimidazole - Google Patents

Description

Pr ⁺entanwälte

Dr. Ing. Walter Abitz

"Dr. Dieter F. M ρ rf

Dr. Hans - A. Brauns

Mönchen 86, ffmmmmtr.zi

25. September I970

mesck & co., ure. ·

Rahway, Hew Jersey, USA

"Polyhalobenziinidäzole"

Es v/erden Trihalo- und Setrahalobenziisidazole beschrieben, die in der 2-Stellung einen Cyano-, Sliiocarbaiaoyl-, iriec'.-rigalkylmercapto-, Hiedrigalkylsulfonyl- -oder 2-S.liiasolir.-2-yI-substituenten tragen, und die als Anthelaintika, Cocciüiostatika und als Pesticide v/irlcen.

Die Erfindung betrifft neue Zu-sa^nönce-jsuncer, und Verbinun gen, die in der organischun Ciicnie in die ICIcgsg dor 2~cub-Gtituier.ten iTihalo- und letrahalobonziLji-icjolc ein^o j ji.f i v/erclen leonneu. Die Erfinaun;¹; betrifft injbc^cviclero iri-.-lo-

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ur:d TetralialobensiiTiidaaole, die in -derr 2-Stellung einen Cyano-, üjhiocarbasoyl-, Uiedrigalkyliaercapto-, ITiedrigalkylcuifonyl- oder 2-2hiazolin-2~yl-su^:bstituenten besitze/-; sie betrifft Verfahren zur Herstellung derartiger Benzimidazole und sie betrifft aiitlie Im in tische und anticoccidische Formulierungen und !Formulierungen für die Landviirtsc-haft, die derartige Benzimidazole als'V/irkstoff enthalten.

Bezüglich der Zusammensetzungen betrifft die vorliegende Erfindung 2-substituierte Benzimidazole der-Sonnel:

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in der R den Cyano-, Thiocarbamöyl- , die ll-lliedrigalkyl- und Ι'ί,ΙΙ-Diniedrigalkylderivate davon, ITiedrigalkylrjereapto-, Iiiedrigalkylsulfonyl-u./od.2-ü:hiazolin-2-yl-rest bedeutet; R₁, Rp, R, und R. Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, vorausgesetzt, daß nur'einer der . Reste R₁, Rp, R, und R_£ Wasserstoff sein kann; und Rj- Wasserstoff, iTiedrigalkyl, Uiedrigalkoxyniedrigalky-., Niedrigalkenyl, Carboxyniedrin;alkyl und ITiedrigalkylester davon, "Niedrigalkanoyij Aminoniedri^alkyl und die H-iriedrig-' alkyl und ITjIT-Dir.iedrigalkylderivate- davon bedeutet, und ' · v/er.n R den Cyanorest darstellt, bedeutet R- Ey'droxy, ZJiedrigalkoiQ/·, Carboxyr-iedrigalkoxy und die Eiedrigalkylester davon, CuIf oniedrigalko:-:y und Aminoniodrigalko:-:y mit 2 bis 6 · KoI-lCi'i2t0f fii- JG_~V; ijT. JJL^cZC)ICJ'- O3'Z UHU CI^e h—uZ.CQ.Tll.^B.l.JZys. Vüi'U

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ITjIi-Diniedrigalkylcerivate davon; und Alkalimetall-, Erdalkalimetallmid pharmazeutisch verträgliche- Aminsalze davon, υ.όιίιί K_r "Wasserstoff darstellt; Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und pharmazeutische verträgliche Aminsalze "uavcn, v/enn H₁- die Bedeutiu'.g Carboicyniedrigalkyl, Carboncynicürigaikoxy oder S\jlfoniedrigall-:oxy besitzt; und SaIue äa von π;it pharnaseutisch. ve^trägliclien Säuren, wenn R. den icall^l-- oder Ai;inoniedri5alk-O3^rest, dar st eil·:.

Die oben verv^endeten Begriffe ITiedrigalley!, ITiedrigallrorcy und Uiedrigalkanoyl sollen sov,^rohl guradkettige als auch verzweigte liiedrigalkyl-, liiedrigalkoxy- und lliedrigalkancrlgruppen einschließen, die wenn nichts anderes angegeben ict, 1 bis 6 Kohlenstoffatome in Alkyl-, Alkoxy- oder Alkaneylrest"enthalten. Typische Vertreter derartiger ITiedrigalkyl-, Uieärigalkoxy- und iiiedrigalkänoylgruppen sind beispielsweise I-Iethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-3utyi, Anyl, ri-IIexyl_r Hethoxy, Ithoxy, Propcocy, Isobuto:-:y, l^?orijylj Acetyl, Propionyl, Isobutyryl und n-Hexav.oyl. Der Begriff Uiedrigalkenyl soll sov/ohl geradkettige als auch Vsrsv/cigüc iliedrigalkenylgruppen einschließen, die 2 bis ο Ilohlensöoffator,e im Alkenylteil enthalten, z.3. Vinyl, Allyl, Propen;;'!, Crotyl, Isobütenyl und Allenyl. Die Bezeichnungen AlkeIiinetallsalz und Srdalkaliiaetallsalz sollen Salse von Al-kaii- und Erdalkalimetallen, \fie beispielsv/eise Lithiun,. I?atriun, Kalium, Cäsium, Kalzium, I-Iagnesiun, Barium und Strontium einschließen. Zu den pharmazeutisch verträglichen Anin..: Izeii gehören diejenigen, die von Aminen, beispielsweise Ai:nioni£.k, Äthanolamin, Diäthanolamin, guanidin, Arginin, lysin, Äthylendiamin, Piperazin und Horpholin starimen. Zu typ is er. en pharmazeutisch verträglichen Säuresalzen gehören solche, die von anorganischen und organischen Säuren,'wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,' Phosphorsäure, Essigsäure, Valeriansäure, Milchsäure, Kapronsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, -Zitronensäure und Weinsäure stammen.

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Die vorliegende Erfindung gründet sich auf den überraschende: Ijcfunu, daß'die oben beschriebenen 2-substituicrten Benzimidazole alo anthelraintische Mittel, insbesondere ge^er. Eaer.ionchus sp., Ciiabertia sp. und Oesophagostomum .sp., al-j anticoccidische Mittel und als Pesticide (s.B. Herbicide und Bakterieide) brauchbar sind. Die physiologische V,'ir>sa-keit der 2-substituierten Benzimidazole der vorliegenden Erfindung vrurde durch standardisierte Labortechniken bestätigt . !Formulierungen, die die 2-substituierten Benzimidazole der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff enthalten, v/erden zur Behandlung und Bekämpfung von Helninthiasis und öoccidiose verwendet und-sie werden als Pesticide eingesetzt. . _;

Die neuen Benzimidazole der vorliegenden Erfindung, bei_ denen dor Substituent in der 2-Stellung der Cyanorest ist und die 1-Stellung unsubstituiert ist, können leicht hergestellt werden, indem man als Ausgangsmaterial ein Srihalo-o-phenylendiamin oder Tetrahalo-o-phenylendiamin verwendet. l?-cl·. einem Verfahren zur Herstellung dieser 2-CyanobenziBidazole wird das Trihalo^. oder Tetrahalo-o— phenyl end iamin durclv Be-' handlung mit Essigsäure in An\7esenheit eines llkalinett-ilacetats zyklisiert, wobei das entsprechende 2-Methylbens-^ imidazol gebildet wird. Die Umsetzung wird gewöhnlich unter Rückfluß durchgeführt und nimmt im allgemeinen 18 bic.24 \ Std. in. Anspruch. Das Produkt kaiin durch Eindampfen der Heaktionsmischung gevionnen \ipr,den und der Rückstand kann nach" dem Väschen mit V/asser durch übliches^Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel gereinigt werden.

Das so hergestellte Erihalo- oder Tetrahalo-2-methylbenzinid-azol wird dann mit Benzaldehyd untör Bildung ües entspi'echenden 2-.Styrylbensimidazols behandelt. Die Umsetzung wird zweckdienlich durch Behandlung des 2-Methylbenzimidazols mit Benzaldehyd in Anwesenheit einer geringen Pyridinraenge in

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cine;:· verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von etv/a 17i> M.3 225°C durchgeführt. Fach etwa 18 bis 24 Stunden wirl die lioaktionsmischung eingedampft und das rolle 2-Styrylbonzimidazol kann gewünschtei*falis durch Umkristallisieren gereinigt v/erden. · ·

Als nächster-Synthesosehritt wird das oben'hergestellte D?rilialo- oder Tetrahalo-2-styrylbe~hzimidazol in das entspre-' eilende 2-2Ormylbcnzimidazol durch Behandlung mit Gssiuratotroxyd in Anwesenheit von ITatriummetaperiodat und einen wäßrigen organischen Lösungsmittel überführt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, sie ist gewöhnlich innerhalb etwa 20 bis 30 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand in Wasser . gelöst. Das gewünschte Srihalo- ode.r a?etrahalo-2-fornylbensimicazol kann aus der wäßrigen ,Lösung durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und anschließendes Eindampfen gewonnen werden.

Alternativ kann die 2-]?ormy!verbindung direkt aus dem in der ersten Synthesestufe hergestellten 2-Methylbenzinidazol durch Oxydation unter Verwendung von Selendipxyd in Anwesenheit von Essigsäure erhalten v/erden. Die Reaktionsmißchung wird etwa 3 bis 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht und das Produkt kann durch Eindampfen und anschließendesübliches Reinigen des Rückstandes gewonnen werden.

Der nächste Syntheseschritt befaßt sich mit der Umwandlung des 5?rihalo- oder 3!etrahalo-2-formylbenzimidazols in das entsprechende 2-5^lormylbenziBiidazoloxim. Dies kann durch Behandlung des 2-IOrmylbenzimidazols mit Hydroxylamin in Anwesenheit von Pyridin erreicht werden«.Die Reaktionsmischung wird 1 bis 3 Stunde» lang bei etwa 75 biß 125⁰C erhitzt und das _ Produkt kann durcfc Eindampfen der Reaktionsmischung und anschließendes Übliches Reinigen gewonnen werden.

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Schließlich kann das -gewünschte Trihalo- oder Ti cy£-;:obenzimida3ol aus dea oben hergestellten 2·· :^loraylbo;i5sin:icazoloxim erhalten werden, indem man eine Lösung des G;:iir.3 und Thionylchlorid etwa 1 bis 3 Stunden lang am Rückfluß kocht. Das Produkt kann durch Eindampfen der .Realitior.^-· niccliung und anschließendes übliches Reinigen äcz Rückstandes gewonnen v/erden.

Sie Trihalo- und Tetrahalo-2-cyanobenzinidazole der vorliegendenErfindung, bei denen die Ί-Stellung unsubstituiert ist, können auch durch Behandlung dea Trihalo- oder Totrahalo-o-phenylendiamin-Ausgangsmateriales mit Phosgen hergestellt werden-, wobei das entsprechende 2-3enziraidazolon ge- · bildet wird. Die Umsetzung wird .durchgeführt, indem Dan Plioogen in eine Essigsaurelösung des o-Phenylendiaiains einleitet. Auf Zugabe von Wasser zur Heaktionsmischung fällt das 2-3enzimidazolon-Produkt aus, das durch Abfiltrieren gewonnen werden kann und ohne weitere Reinigung mit Phosphoroxychlorid unter Bildung des entsprechenden Trihalo- oder Tetrahalo-2-chlorbenzimida2ols am Rückfluß erhitzt wird. Die Chlorierung ist.gewöhnlich, innerhalb etwa 18 bis 24 Stunden beendet. Das"2-Chlorbenzimidazol kann durch Eindampfen der Reaktionsmischung gev/onnen und. durch übliches Umkristallisieren gereinigt werden.

Der Chlorsubstituent in der 2-Stellung kann selektiv durch Umsetzung mit liatriumcyanid mit der gewünschten Cyanogruppe verdrängt werden. Es wurde jedoch gefunden, daß es für einen zufriedenstellenden Ablauf der Reaktion erforderlich ist, zuerst einen Substituenten in die 1-Stellung ein-, zuführen. Dies kann zweckdienlich durch Behandlung des 2-Chlorbenzimidazoles mit 'Chlormethylaethylather in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholate^ unter Bildung des entsprechenden i-Hethoxymethyl^-chlorbensimidazols erreicht werden. Gewünsehtenfalls können andere Substituenten als die

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gruppe, wie beispielsweise ITiedrigalkyl'gr.;;;;.... :ίχ Carcoxzyniaaricalkylgruppcn ur.d 2Tiedrigalkanoylgruppo:i nr-cli üblichen !Techniken eingerührt v/erden, diese Grupp'cn diener ebonaogut zur Blockierung der 1-Stellung bei der dec 2-Chlorsubstituenten.

Dr₁ r-aehmann ist es klar, daß im Palle der TrihaiobensiziCasole, die -wie oben beschrieben - von dem eiitsprecher.äen ii-iliaio-o-phcnylendianin-Ausgangsmaterial abstammen, die Anfügung des blockierenden Substituenten in der 1-Stellung die _ Symmetrie des Benzimidazolkernes aufhebt, so daß das 2eaktionsprodukt als Isoinereiigemisch erhalten wird. So* ergibt z.B. 2,4>5,7-rTetrachlorbenzimidazol, das durch Behandlung.

von 3i''-j6-Sriehlor-o-plienylendiamin ^i^ Phosgen unter Bildung von 4,5,7-2richlor-2-benzimidazolon und anschlie3ö-:ide Chlorierung dieser Verbindung mit Phosphoroxyohlorid r'ccli den oben beschriebenen Arbeitstechniken hergestellt 'werden kann, bei. der Behandlung mit Chlornethyl-methylä'oher ein Gemisch von 1-Methoxymethyl-2,4,5»7-tetrachlorbenzisidazoi und 1-Ke-ühoxymethyl-2,4*6,7-tetrachlorbenzimidasol. Obgleich es für die nachfolgende Synthese der 2-Cyanobenzinidazole der vorliegenden Erfindung nicht erforderlich ist, kann dieses Isoinerengemiscli gewünschter.falls auch nach übiiclien chromatographischen Arbeitstechniken aufgetrennt werden. Zv/eckdienlich v<^rird'die Chromatographie an Silikagel unter Verwendung eines organischen Lösungsmittelgemisches, wie 20 ^CJ> Äther-Petrοlather als Sluierungsmittel, durchgeführt.

Bei der Behandlung des I-Hethcxymethyltrihalo- oder 2etrahalG-2-chlorbenzimiäazol-Zv/i3chenproduktes mit 17c.trium-•cyanid v/ird selektiv das Chlor in der 2-Stellung mit der gewünschten Cyanogruppe verdrängt, wobei man das' entsprechen- " de I-Hetfroxymethyltrihalo- oder Tetrahalo-2-cyanobenzi:::ida3ol" erhält, dessen 1-Iieth.oxymetliylsubstituent bei 1- bis 2-stün-

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digc^i Erhitzen auf etwa 75 bis 125⁰C in" Anwesenheit von " . · Pyridinhydrochlorid entfernt wird, wobei das gewünschte 5?rilialo- oder 2etraiialo-2-cyanobe.nzimidazol gebildet wird.

Als weitere Alternative können die 2etrahalo-2-cyanobenzimidazole der vorliegenden Erfindung, bei denen die T-Stellung unsubetituiert ist, aus dem bekannten Trichlormethylbenzimidazol durch Halogenierung und anschließende Behandlung des so gebildeten 2-2richlormethyl-4,5,6,7-tetrahalobenzimiaasol3 mit Ammoniak hergestellt werden. Die Halogenierung kann auf irgendeine zv/eckdienliche Weise durchgeführt werden, wie beispielsweise dadurch, daß man gasförmiges Halogen durch eine essigsaure Lösung des, 2-Trichlormethylbenzimidazols leitet. Die Reaktionsmischung kann auf etwa 50 bis 100⁰C erhitzt •v/erden und die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb etwa 4 ■ bis 6 Stunden beendet. Das tetrahalogenierte Produkt kar.:i auf übliche Weise gewonnen werden, es v/ird dann mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak etwa 5 bis 15 I-Iinuten lang bei Raumtemperatur behandelt, wobei man das Ammoniumsais des . 2-Cyano-4,5,6,7Ttetrahalobenzimidazols erhält; Das fx-eie Benzirnidazol kann dann durch Ansäuern einer wäßrigen Suspension des Ammoniumsalzes erhalten v/erden. .

Die Trihalo- und Tetrahalobenzimidazole der vorliegender. Erfindung, bei denen der Substituent in der 2-Stellung der 2-Thiazolin-2-yl-rest ist und bei denor. dio 1-Stellung un-

. substituiert ist, können leicht hergestellt werden, inäc·:;. man bekannte Srihalo-2-trichlorine.thylbon3imida3ole oder ,._o oben hergestellte Totrahalo-2-trichlor^.;thylben:;imidazole mit 2-1-Iercaptoäthylüain in Anwesenheit eines Al;;clir:ctallalkoholates und eines geeigneter: organin dien Löoung3:..it^üls

, be.;ur;uult. Die Umsetzung v,^rird aweckdienlich bei ctv.vi Raur.- \,c:v·peratur durchjeiührt und ist gav.'öImlicJi innerhalb jtv... 24 Stunden beendet. Das Produkt kar.n aui" übliche V^rei*>;o _L.v,j "c-iVj.enciij.orio cäi.. ..et d

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Verdampfen des Lösungsmit-tels zurückbleibt, aus der Reale-" ■ tionsrnischung gewonnen werden.

Die Trihalo- und Tetrahalobenziraidazole der vorliegenden Erfindung, bei denen der 2-Substituent der liiedrigalkyliaercaptorest ist und bei denen die 1-Stellung unsubstituiert ist, können aus Trihalo-o-phenylendimaine.ioder Tetrahalo-o- * phenylendiaminen durch. Behandlung der o-Phenylendiamin-Ausjangsmaterialien mit Thiophosgen in Essigsäure unter Bildung des entsprechenden Trihalo- oder Tetrahalo-2-mercaptobenzimidazols hergestellt v/erden. Diese'Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur zufriedenstellend und rasch und ist ^ev/öhniich innerhalb 10 bis 15 Minuten beendet, ITachden nan die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen hat, kann das ■ Produkt gewonnen und auf übliche Weise gereinigt v/erden. Behandlung des so hergestellten Trihalo- oder Tetrahalo-2-mercaptobenzimidazols mit einem Hiedrigalkylhalogenid, wie einem liiedrigalkyljodid, unter Rückfluß, in Anwesenheit von.wäßrigem Natriumhydroxyd, führt zu dem entsprechenden 2-iiiedrigalkylmercaptobenziinidazol. Beim Ansäuern der abgekühlten Reaktionsmischung fällt das Produkt aus, das gewonnen und durch, Umkristallisieren gereinigt werden kann.

Die oben hergestellten Trihalo- und Tetrahalc-2-niedrigalkylraercaptobenzimidazole können in die entsprechenden 2-lⁱriedrigalkylsulfpnylbenzimidazole der vorliegenden Erfindung durch Oxydation mit einer organischen Persäure, wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, m-Chlorperbenzoesäurs und dergleichen überführt werden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur in einer, geeigneten organischen lösungsmittel durchgeführt. Verdampfen des Lösungsmittels nach 1- bis 2-stündigera Rühren und anschließende Behandlung des Rückstand eo mit wäßrigem latriumbicarbonat führt zu dem Produkt, das auf übliche Weise gewonnen und gereinigt werden kanu.

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nigen 'Trihalo- und Tetrahalabenzinidazole der vorlio-■ rcvAcn Erfindung, bei denen der Substituent in der 2-Ctollung der Thioearbamoylrest ist, und bei denen die 1-Stellung uncubstituiert ist, können dadur-ch erhalten werden, daß man die wie oben hergestellten Trihalo- und 2etrahalo-2-cyar.o'be-:.iziaidazole als Ausgangsmaterial verwendet. Hier wurde gefunden, daß wenn ein Trihalo- oder Tetrahalo-2-eyanober2i:üidasol mit Schwefelwasserstoffgas in-.Anwesenheit von 2rimetliylarain behandelt wird,, es direkt in das entsprechende 2-21iiocarbamoylbenziaidazol überführt wird. Zweckdienlich wird u_j Umsetzung bei Raunteniperätür durchgeführt und nach dera Sättigen mit Schv/ef elv/ass er stoff gas läßt man die Rcal-rtiononischung.3 bis 6 Tage lang stehen, bevor das Produkt auf übliche Weise gewonnen und gereinigt wird«

Die Ii-ITiedrigalkyl- und Ν.,Η-Diniedrigallcylanalogen der obigen Trihalo- und Tetrahalo-2-thiocarbamoylbenzimidazole können auch aus Trihalo- und Tetrahalo-2-cyanobenzimidazol-Aus£ang3-Daterialien hergestellt werden. Bei der Herstellung wird, zuerst eine Lösung des 2-Cyanobenziinidazols in Anwesenheit eines liicdrigalkanoles bei etwa -10 bis 5°G mit Chlorwasserstoff gas gesättigt, um den 'entsprechenden Trihalo- oder Tetralmlo~2-fcriaimidobenzii3iäazol-niecirigalkylester zu bilden. Ivach etwa 1 bis 3· Stunden wird das Produkt durch Abfiltrieren gewonnen und ohne weitere Reinigung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst, die Lösung wird mit Schwefelwasserstoffgas bei Räumteaperatür gesättigt* Zugabe eines K^edrigalkylamines oder eines Diniedrigalkylamines führt zur Bildung des entsprechenden Trihalo- oder Toti-ahalo-2-(ii-niedrigalkylthiocarbamoyl)-benzimidazols oder 2-(Iv,H-Diniedrigalkylthiocarbaiaoyl)-benzimidazols.

V.'ie ober, bereits erwähnt, können die Trihalo- 'und Tetralialo- ■ 2-S-benzimidazole der vorliegenden Erfindung auch in der

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1 -Stellung stfbstituiert sei;.. Das i-substitv.lürte

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dacol kann auf verschiedenen Vegen einschließlich der direk tor. Substitution des Starxiber-sinidasols un'd weirn der Ί-öubs~ituent Hydroxy oder eines seiner Derivate caratell" ur.d der 2-Substituent dor Cyanorest ist, durch Cyclisiorv.::g eines Trihalo- oder {Detrahalo-o-nitroacetanilidgo hortest eilt werden. Erneut sei darauf hingewiesen, daS die Anfü- · gung eines Substituenten in der 1-Stellung der Srihalobonziir.idasole 4er vorliegenden Erfindung die Symmetrie dos BennijTiidazo^Lkern.es aufhebt, so daß das Produkt ala I^ci-iro'ngomisch erhalten wird, welches gewünschten! alls ehr or. a-33-gra"j/hisch, wie oben beschrieben, aufgetrennt werden kair.i. Die Synthese, ausgehend von •o-liitroacetar.ilid-Ausgan^si:.-.-terialien, führt jedoch spezifisch zur Herstellung der einzelnen Isomeren«

Dio i-liiedrigalkanoyltrihalo- oder 2etrahalo-2-2-ber:SLiiiüazoiö der vorliegenden Erfindung werden leicht durch übliche Acylierung des Ausgangs-trihalo- oder tetrahalo-2-S-bc;:ziriidaaols hergestellt. Die "umsetzung wird zweckdienlich ze durchgeführt, daß man eine Lösung des Bensinida^ols ir. ιΐΐ'.ε:.; geeigneten organischen Lösungsmittel nit einer; ITiedrigalkr.r.cylanhydrid in Anwesenheit eines Alkalinetallsalses einer "iod-" rigalkancarboüsäure behandelt. Die Reaktioncnisckuiig v.'ird gewöhnlich 3 bis 6 Stundeir lang bei etwa 80 bis 120^uC erhitzt und das Produkt durch Zugabe von v.'asser ausgefällt.

Die Einführung einer iliedrigalkyl-, -iricdrigalker.yl- cc er iliedriga.lkoiQ'iiiedrigalkylgruppe in die 1 -Stellung -!:ar.v; dadurch erreicht werden, da3 mc,:: eine Lösung des Crikr.lo- oder Tetrahalo-2-E-ben3iiaida2ols in einc-n geeigneten orgar.i;.„k..: Lüc*u::~snittel nit einem ITiedrigalkylhalogetiia, ciuer- Ik.-drij;-alkenylhalogenid oder einem Haloniedrigalkylr.iedrigalk-'läthcr.. in Anwecenheit einor ö5a,3O, wio einen -llkalir.otslL.vllx-"holat, eiricr: Alkalinetallr^rdroi^yd oder l.'atriüi^liyüjid U'.::..-

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dolt. Die Umsetzung kann bei Temperatur en im Bereich, vo/. . Raumtemperatur- bis Rückflußtemperatur durchgeführt, werde/: und ' ict gewöhnlich innerhalb etwa ,5 big, etwa 30 Stunden becnaot. Dio so hergestellten i-liiedrigalkyl-, 1-iiiodrigalkenyl- und i-iricdrigalkoxy-niedrigalkyl-triiialo- oder -tetrahalo-2-Γ.-benzinidazole können dann gewonnen und auf übliche Waise gereinigt werden.

Die gleiche Umsetzung kann angewendet werden, um eine Car-'■oxyniedrigalkyl-niedrigalkylest er gruppe in die 1-St ellung ■ e in ZV* führ en. In diesem l^;alle v/ird das Trihalo- oder i:-:;rahalo-2-R~benzimidazol rait einen ITiedrigalkylester' einer ^aloniedrigalkancarbonsäure behandelt. Die Uncetzuiig vri^.1 im übrigen auf gleiche V/eise, v/i θ oben beschrieben, öivrch- ■ geführt. Bei üblicher alkalischer Hydrolyse der so hergestellten Srihalo- oder Tetrahalo-2-R~benziiraüaccl-1-carboxyniedrigalkyl-niedrigalkylesterv/erden diese V erb ir. *■ düngen in die entsprechenden i-Carboxyniedrigalkyl-2-Γ:- benzir.idazolc der vorliegenden Erfindung überführt. Dio Ilyd-folyse kann zweckdienlich so durchgeführt werden, dr."¹ man eine Suspension des Esters in einem Alkalimstallliyaroiryd rüiii't, bis eine klare Lösung entstanden ist. Bein Ansü/aerncer Lösung fällt das Produkt aus, welches gewonnen und auf übliche Weise.gereinigt werden kann. ,

Die gleiche ,Reaktion kann auch angewendet werden,, um eine ΙΓ,ΪΙ-Diniedrigalkylamino-niedrigalkylgruppe in die 1-Stellung ' einzuführen, indem man das Trih.-a.lo- oder Tetralialo-2-R-benzimidazol mit einem IV,li-Diniedi'igalkylamino-niedrigalkylhalogenid behandelt. Die Umsetzung v/ird in der oben beschriebenen Weise durchgeführt, das Produkt gewonnen und auf übliche Weise.gereinigt.· ' '

Die 1-H-Niedrigalkyiamino-niedrig'alkylgruppe kann eingeführt

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werden, indem Kan aas ϊ-rihalo- oder Tetrahalo-2-R-be::3i:r;idaaol mit einem Halor.iedrigalkanol in der oben beschriebenen Weise behandelt, um das entsprechende 1-IIydroxynicdrigaIl:/I-2-?u-bensiaidasol hersusteilen, welches d-ann mit Thionylchlorid unter Bildung des entsprechenden i-Chlornieärigalkyl-2-E-benzi::iidazols behandelt werden kann. Die Umsetzung zwischen dieser Verbindung und einem. ITiedrigalkylanin liefert das gewünschte Trihalo- oder Setrahalo-1-r:-:iiodrigal]i:yla3iino-niedrigal2cyl-2-Il-benzimidasol.

Die Srihalo- und Tetrahalo-1-aiainoniedrisalkyl-2-H-be:i3-iiaidazol'e der vorliegend on Erfindung können hergestellt worden, indem rnan das Trihalo- oder Tetrahalo-2~!R-benziinid&3cl in Anwesenheit einer Base - auf die·, oben beschriebene './eise Kit 'einem H-IIaloniedrigalkylphthaliiaid behandelt, um das οητ sprechende 1-(ii-Phth&liinidoniedrigalkyl)-2~R-benzir:ida2ol herzustellen, welches bei d^er Behandlung mit Eyärazinhydrat in das gewünschte 1~Aininoniedrigalkyl-2-n-benzimidazol uinge-· v/andelt wird. Das 1-(N-?hthalinidoniedrigalkyl)-2-S-beii3-inidazol wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Hydrazinhydrat 1 bis 2 Stunden lang arj Rückfluß gekocht. Verdampfen des Lösungsmittels, anschlies-. sendes Extrahieren mit verdünnter Mineralsäure und .darauffolgendes Basischmachen des auren Extraktes führt zur Ausfällung des Trihalo- oder Setrahalo-i-arainoniedrigalkyl-2-R-benzimidazoles, das auf übliche Weise gewonnen wird.

V/ic oben bereits erwähnt, können die Trihalo- und Tetrahalobenzimidazole der vorliegenden Erfindung, bei denen der 2-Substituerit der Cyanoreat ist, und der 1-Substituent Hydroxy darstellt, durch Verwendung eines Trihalo- oder Tetrs-halo-o-nitroacetar-ilides fels Ausgangsmaterial' hergestellt v/erden. Die erste Stufe dieser Synthese betrifft die Cyclisierung des o-Nitroacetanilides in einem wäßrigen Alkalimetallhydroxyd mit Natriumdithionit, um das entsprechende

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Trihalc- oder Tetrahalo-1-hydroxy-2-nethylbenzimiiazol zu • bilden. Die Cyclisierung kann bei Temperaturen zv/ischen etwa. 25 bic etwa 45⁰C durchgeführt werden und die Reaktioncuicchung wird 40 bis "50 Stunden lang gerührt. Beim Ansäuern der lieaktionsmischung- fällt das Produkt aus, welches durch übliches Umkristallisieren gereinigt werden kann.

Das oben hergestellte Trihalo- oder Tetrahalo-1-hydroxy-2-Ecthylbenziaidazol kann dann in das entsprechende i-Hydroxy-2-cyanobenzinidazol nach der gleichen Stufenfolge, wie sie zuvor für die Umwandlung eines Trihalo- oder Tetrahalo-2-methylbenziaidazoles in das entsprechende 2-Cyano'oenziraidazol besclirieben wurde, ' umgewandelt v/erden. So kann das 1-Hydroxy-2-rnethylbenzimidazol mit Benzaldehyd behandelt werden, , ud das entsprechende 1-Hydroxy-2-styrylbenzimidazol herzustellen, welches dann mit Osmiumtetroxyd behandelt wird, urj das entsprechende 1-Hydroxy-2-formylbenzimidazol zu erhalten. Diese Verbindung wird in Anwesenheit von Hydroxylaminhyürochlorid dann in das entsprechende 1-Hydroxy-2—fornylbenzimidazol-oxim umgewandelt, welches dann mit Thionylchlorid unter Bildung des gewünschten Trihalo- oder Tetrahalo-1-hydroxy-2-cyanobenzimidazoles behandelt wird. Jede .'dieser Umsetzungen und die Gewinnung der Produkte v/erden auf die zuvor beschriebene Weise durchgeführt.

Es können auch verschiedene weitere Substituenten in die 1-Stellung eingeführt v/erden, indem man das oben hergestellte TriLalo- oder Tetraha.lo-i-hydroxy-2-cyanobenziBiidazol der" gleichen Art von Umsetzungen unterwirft, wie sie oben für die Einführung eines Niedrigalkyl-, liiedrigalkenyl-, ITiedrig- ^! alkoxyniedrigalkyl-Restes etc. in die i-StelluTjg beschrieben wurden. So kann ein Trihalo- oder Tetrahalo-1-hydroxy-2-cyanobenzimidazol in einem geeigneten organischen Lösung toi und in Anwesenheit einer Base mit einem Niedrigalkylhalogenid, einer Haloniedrigalkancarbonsäure (vorzugsweise.

in Porin eines Alkalimetall sals es), einen- ITi einer Ilaloniedrigalkancarbonsäure, einer IlaionieurigaL'.iylculfonsäure (vorzugsweise in Pora eines Alkalimetallss" ::oz) oder einem BiTiledrigall^laminoniedrigalky !halogenid beliandelt werden, um das entsprechende Trihalo- oder Tetral'.alc-1-niedrigalkoxy-, I-Carboxyniedrigalkoxy-, 1-Carboxyniedrigalkoxyniedrigalkvlester-, 1-Sulfonieärigallcoxy- ou er 1 -Diniedrigalkylaninoniedrigalkoxy-2-cya:'i.oben2;in;iäaaol herzustellen. Die 1-Aininoniedrigalkoxy und die 1-liieärigalkylarainoniedrigalkoxygruppen können eingeführt vreräer., in dem Kan das 1—Hydroxybenzimidazol auf die bereits für die Einführung der 1-Aminonieärigalkyl- und 1-iTiedrigalkyiar.ir.o niedrigalkylgruppen beschriebene Weise behandelt.

Es wurde gefunden, daß cie Srihalo- und TetrahalobenziKidazole der vorliegenden Erfindung, bei der.en göl* Substituent der 1-Stellung Ifasserstoff darstellt, sieli v.'ie Silur en verhalten und mit Alkaliraetallen, "Erdalkalirictallen und pharmazeutisch verträglichen Aninen Salze bilden. IDbenco können Salze gebildet v/erden, wenn der 1-Substituent cauren Charakter besitzt (d.h. Carboxyniedrigalkyl, Carbo^rniedrigalkoxy oder Sulfoniedrigalkoxy ist). E'ragen die Benzimidazole der vorliegenden Erfindung einen Substi-juen-js von basischem. Charakter in der 1-Stellung, so bilden sio Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren. Viele diese:: ■Salze zeigen eine stark verbesserte Löslichkeit im Vergliich zum Stamsbenzimidazol und sind sehr brauchbar bei ^nvrsnduugen,.wo wasserlösliche Formulierungen gevränsch'G v/erden. Dieje Salze können nach üblichen Arbeitstechniker- gebildet werden, v/ie beispielsweise durch Kontaktieren des Benzimidazoles mit der gewünschten Säure oder Base, Eindampfer. Cer Eeaktionsmischung und übliches Gev/innen und Zeitigen dos Salzes.

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BADORlGIHAt

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13077 $

Werde:* 'die Trihalo- und'Tetrahalobensimidazole eier vorIiο-, gcnden Erfindung zur Behandlung und 'Bekämpfung von Kelininthiasis verwendet, so sind die spezifischen Kittel, die sur Verabreichung dec Bensimidazoles an das Tier verwendet werden, nicht entscheidend und jede der zur Zeit angewendeten ader zur Behandlung yoVs Tieren, die mit JJingc;weidewürmern .infiziert sind oder gegenüber einer derartigen Infektion anfällig sind,, zur Verfügung stehenden Kathoden, ist zufriedenstellend. Wünscht man das Benziir.i-, da^ol in PöriQ von trockenen, festen Einheitsdosen zu verab-. reichen, so v/erden gewöhnlich Kapseln, große Pillen oder

L· Tabletten verwendet, die die gewünschte Benzimidazolrsen~c

eirchalten. Diese Dosisformen werden durch inniges und gleichmäßiges Vermischen des Wirkstoffes '-mit geeigneten f ei;-, verteilten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Zerfallsstoffo:; ' und/oder Bindemitteln, wie Stärke, Laktose,'Talkum,

Kagnesiumstearat, pflanzlichen Harzen und dergleichen hc-r-■^r · gestellt. Derartige Einheitsdosis-Formulier-eungen könne·::

bezüglich ihres Gesamtgewichtes und Inhaltes an AntheIr.intikum/in Abhängigkeit von Paktoren, wie der Art des zu behandelnden Yfirttieres, der Schwere und Art der Infslction und dera Gewickt des Wirtstieres in v/eiten Grenzen variier":. werden. E¹Ur- große Tiere, wie Schaafe, Schweine und Hi::üvioh können Einheitsdos'en, bis zu 15.g verwendet worden, die

W 3 bis 12 g Benziinidazol enthalten. Gev/öhniich zieht inan es jedoch vor* Einheitsdosen mit einem Gewicht von 5 bis 10 g .■zu verwenden, die 2 bis 8 g Benzimidazol enthalten. Große Pillen sowie Tabletten geringerer Größe enthalten verschiedene Bindemittel un-d Gleitmittel und werden auf bekannte Weise kompoundiert. Kapseln stellt man einfach hör, indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel,, wie Stärke oder Laktose'vermischt⁰und in die Kapsel füllt.

Um infizierte Tiere mit einem Arzneimitteltrank au, bel^ndeln, ■ ■ werden die Trihalo- und Tetrahalobenzimidazple der vorlie-

¹1¹'" . ' ■

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ι J^i : i ■·'

£ o:,". el cn Erfindung mit einen Suspendiereit tel, wie ."B onto:: it" vermischt und "die feste I-iis ellung wird unmittelbar vor der Verabreichung dem V/asser zugesetzt. Alternativ können aücli- - cebrc.uch.sfertige Getränkeformulierungen angewendet werden, v/iο diejenigen, die in der US-Patentschrift 2 918 405 beschrieben sind. Bevorzugte Arzneitrank-Pormulierungen enthalten etwa 5 bis 50 Gew.-^ Benzimidazol.

Die hier beschriebenen Trihalo- und Tetrahalobenzimidazole können auch als Komponente des Putters der Tiere verabreicht v/erden oder sie können im Trinkwasser gelöst oder suspendiert v/erden. Derartige Zusammensetzungen enthalten das Benzimidazol innig dispergiert in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel. Mit inertem Träger ist ein Träger' gemeint, der nicht mit dem Benzimidazol reagiert und der sicher den Tieren verabreicht werden kann. Vorzugsweise handelt es sich dabei um einen Träger, der Bestand-teil des Tierfutters ist oder sein kann.

Geeignete Zusammensetzungen umfassen Putterzusätze, in denen der aktive Bestandteil in relativ großen Mengen vorliegt und die dazu geeignet, sind, dem Putter entweder direkt oder nach einer Zwischenverdünnungs- oder Vermischungsstufe' zugesetzt zu werdeni Zu typischen Trägern oder Verdünnungsmitteln, die für derartige Zusammensetzungen geeignet sind, gehören z.B. getrockneter Brennereitreber, Haismehl, Zitrusmehl, Permentationsrückstände, gemahlene Austerschalen, feine ^eizenkleie, Melasse-lösliche Bestandteile, Maiskolbenmehl, gemahlenes Putter aus eßbaren Bohnen,· Sojakleie, zerstoßener Kalkstein und dergl. Me aktiven Benzimidazole werden innig in dem Carrier dispergiert mit 'Hilfe von Methoden, wie Zerreiben, Rühren, Mahlen oder Torkelnischen. Zusammensetzungen, die etwa 5' bis 50 Gew.-^c/o Benzimidazol enthalten, sind als Putterzusätze besonders geeignet.

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10 9 8 14/2290 BAD ORiGiNAL

Loiapible für typische Puttex·zusätze, die die Trihalo- un Tctrahalobenzimidazole der vorliegenden Erfindivr.g dicpergisrt in einem festen Träger enthalten, sind:

(Log.)

(A) 2-Cyano-4,5,7-trichlorbenziraidazol Getrockneter Kais-Brennereitreber

(3) 2-Cyano-4,5,6,7-Tetrachlorbenzimidazol (5) Standard-\',^reizenfuttermehl

(C) 2-Metnylaercapto-4,5,7-trichlorbenz-

iaidazol

Pe ine V/eizenkleie

(D) 2-TMo car bamoyl-4 »5»6-tr ibr omb enzinidazol

Weizen-Brennereitreber .

Diese und ähnliche Futterzusätze werden durch gleichmäßiges Vermischen des Benzimidazole mit dem Träger hergestell

(20)	9,07
(30)	36,23
(5)	2,2?
(95)	43,09
(35)	' 15,57
(65)	2^,48
(50)	22,63
(50)	22, 53

lt.

Derartige Zusätze werden dem Tierfutter in Mengen zugesetzt, die dem fertigen Putter die zur Behandlung und Bekämpfung· der Helminthiasis gewünschte Benzimidazolkonzentration verleihen. Obgleich die gewünschte Konzentration an Wirkstoff in Abhängigkeit von den zuvor erwähnten Paktoren sowie in Abhängigkeit von dem speziell verwendeten Benzimidazo-1 schwankt, v/erden die Trihalo- und Tetrahalobenzimidazole der vorliegenden Erfindung gewöhnlich in Konzentrationen zwischen 0,5 bis 2,0 ^aß> im Putter verfüttert, um die gewünschten anthelmintischen Erfolge'zu erzielen.

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^15C77. ■ . /3

V."io oben erwähnt, keimen die Trihalo- und Tetrahalobcnzimidasolc der vorliegenden Erfindung auch zur Verhütung und Behandlung von Geflügelcoccidiose verwendet werden, indem san sie dem Geflügel, das für Coccidiose anfällig ist oder be-•rcito damit infiziert ist, verabreicht. Dies erreicht man normalerweise dadurch, daß man dem Putter oder Trinkwasser der Vögel das Benzimiöazol einverleibt. Ia Hinblick auf die Geüamtfutter- oder. Plüssigkeitsaufnahme des Geflügels sind nur geringe Mengen Benziraidazol für eine befriedigende Bekämpfung der Cocciöieninfektion erforderlich.

Die bevorzugte Dosierung der Trihalo- oder Tetrahalober.simidasole, die zur Verhütung der Coccidiose bei Geflügel erforderlich ist, schwankt bis zu einem gewissen Grad i:i Abhängigkeit von der verwendeten spezifischen Verbindung, sowie vom Typ und der Schwere der Coccidieninfektion. In einigen Pällen wird z.B. eine gute Bekämpfung einer Il.r^:;ina Infektion erreicht, indem man dem Geflügel ein Pertigfuttcr verabreicht, welches etwa 0,003 $ bis etwa 0,03 Gew.-^ Arzneimittel enthält. Zur Erzielung der" besten l£r~ebr.i^si jedoch zieht man es vor, die .Verbindungen in ller.Qe~a von cyzwa 0,005 bis etv/a 0,25 Gew.~^> des Putters zu verabreich an. Dem Fachmann ist es klar, daß die niedrigsten Gehalte, die mit einer volladäquaten Bekämpfung der Coccidiose und αsr Entwicklung von Immunität vereinbar sind, in den meisten Fällen angewendet werden, um soweit wie möglich jede Gefahr von Nebenwirkungen, die durch ein längeres Verfüttern unnötig hoher'Arzneimittelkonzentrationen verursacht werderkönnten, auszuschalten. Das fertige Putter, in welches das Benzimidazol verwendet wird, ist ein ernährungsnä3ig adäquates Putter, das Quellen für Kohlenhydrate, Proteine, Fett, Vitamine, Mineralien und andere Ernährungsfaktoren, die gewöhnlich in der gewerbsmäßigen Geflügelzucht verwendet werden, enthält.

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Due hier beschriebenen neuen Verbindungen werden' auch nutzbar als Coccidiostatika'Verwendet, wenn sie den infizierten Tieren mit dem Trinkwasser verabreicht v/erden. Die bevorsugte Dosierung im Trinkwasser liegt gewöhnlich etwas niedriger als die in einem festen Putter angewendete^ da das Geflügel etwa zweimal so viel trinkt als es frißt. Die Verabreichung dieser anticoccidischen Substanzen im Trinkwasser ist von.Vorteil, wenn die Verbindungen therapeutisch verwendet v/erden. Es ist zweckdienlich, dispergierbaro oder wasserlösliche Pulver herzustellen, in denen das BcnziKidazol innig in einem geeigneten Träger, wie Dextrose odor Sacharose in Konzentrationen von etwa 0,3 bis etwa 25-Gew.-^ dispergiert ist..Diese Peststoffe können dann vom Geflügelzucht er bequem dem" Trinkwasser zugesetzt werden.

lieben Geflügelfutter, das eine geringe Menge der Trihalo- und Tetrahalobenzimidazole der vorliegenden Erfindung als

v/irksames antieoccidisches I-iittel enthält, können diese Verbindungen auch in Geflügeifuttersusatz-Zusaramensetzungen eingearbeitet werden, in denen das Benzimidazol innig dicpergiert ist oder mit einem- geeigneten festen, nicht-toxi·*- schen Verdünnungsmittel oder Träger vermischt ist. Der verwendete Trägeretoff in diesen Zusatzsusammensetzungen sollte ein Stoff sein·, in dem das Benzimidazol stabil ist, der mit einem fertigen C-eflügelf utter verträglich ist und sicher den Tieren verabreicht werden kann. Diese Putterzu- ■ sätze, die einen wesentlich höheren Prozentsatz als das fertige Putter an Benzimidazol enthalten, werden'mit des Futtermittel vermischt oder in üasselben eingemischt. TJm eine gleichmäßige Verteilung des Coccidiostatilcums im fertigen Putter zu gewährleisten, ist es üblich, eine Zwischen« Verdünnungsstufe einzuschalten., in der der Zusatz mit einem .Teil des fertigen Putters vermischt wird und. diegre "Zwischenmischung" wird dann dem übrigen Putter unter entspre-

„ 2o 109014/2 290

&AD

ch end cm Bur cha i seilen zugesetzt. Die oben beschriebenen Benzimidazole können in 5¹U bterzusatz-Zusammensetzungen eingearbeitet v/erden, die etwa. 1 bis etv;a ·30 Gew.-$ Arzneimittel enthalten. Vorzugsweise- verwendet man in der Industrie etwa 0,45 bis 2,27 kg (1 bis 5 pounds) von solch, einem Zusatz pro Sonne Futtermittel. Es ist daher klar, daß die bevorzugte Konzentration an Zusatzmittel weitgehend von dem gewünschten endgültigen Verwendungsgehalt abhängt. Putterzusatz-Zusaiiimensetzungen mit den erfindungsgerjäßen Benzimidazolen, die etwa 5 bis 25 Gew.-$ Wirkstoff enthalten, sind recht brauchbar.

Die für derartige Geflügelfutter-Zusätze normalerweise verwendeten Verdünnungsmittel sind feste, oral aufnehmbare Geflügelfutteradditive, wie getrockneter Brennereitreber, Haismehl, Zitrusmehl, Fermentationsrückstände, zermahlene Austerschalen, Attapulgus-Ton, Weizenfutternehl, feine Weizenkleie, melasselösliches Material, Maiskolbeniaehl, Maisglutenfutter, Maiskeinmehl, genießbare pflanzliche Substanzen, Sojabohnenmehl, Mehl,von geschälter Soja, Sojabohnenmahlfutter, antibiotische Myzelien, zerstoßener Kalkstein, Sojakleie und dergleichen. Vorzugsweise - obgleich ' nicht unbedingt erforderlich - verwendet man als Träger einen Nährstoff. Beispiele für typische j?utterzusätze, die ein Benzimidazol der vorliegenden Erfindung enthalten, sind: ' .

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(Lbs.)	4,53
(10)	40,82
(90)	2,26
(5)	43,09
(95)

(A) 2-Cyano-4,6,7-trichiorbenzimidazol y ο i ζ enf u11 em ehl

(B) 2-Cyano-4,5,6,7-tetrabrombenzimidazol LIa is glut enf utter

Bei der Verwendung als Pesticide können die Trihalo- .und Te.trahalobenzimidazole der'vorliegenden. Erfindung auf übliche -.'eise mit oder ohne Verbindungsmittel und inerte-Verdünnungsmittel in pesticide Zusammensetzungen eingearbeitet v/erden. Die Zusammensetzungen können in flüssiger oder Festpulverform vorliegen, die flüssige Form schließt Emulsionen ein. Derartige Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie etwa 0,001 bis etwa 50 ^c/o aktives Benzimidazol enthalten, je nachdem ob die Zusammensetzung als Konzentrat oder^als Zusammensetzung für den Ehdverbrauch verwendet werden soll. Für den Endverbrauch werden die Zusammensetzungen zweckdienlich so formuliert, daß sie etwa 0,001 bis etwa 1,0 ^c/> Benzimidasol enthalten.

Typische inerte Verdünnungsmittel mit denen die Trihalo- υ.ηί Tetrahalobenziiaidazole der vorliegenden Erfindung verarbeitet werden können, umfassen z.B. Tone, Sande, Talkum, Glimmer, Düngemittel und dergl., wobei derartige Zusammensetzungen in Form von Pulvern oder Materialien von größerer Teilchengröße vorliegen. Das Benzimidazol kann auch in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst sein, wie z.B. einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff, der wünschenswerterweise Emulgier- und Benetzungsmittel enthalt» dabei wirken diese Zusammensetzungen auf Zusatz von Wasser als selbstemulgierbare öle. Typische Emulgier- und Netzmittel, die zur Kompoundierung der flüssigen oder festen pesticiden Formulierungen, welche die erfindungsgemäßen Benzimidazole

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13077 ■ ■·

enthalten, verwendet werden können, umfassen z.B. anionicche Verbindungen, wie Seifen, Fettsulfatester und aromatische Fettsulfonate; nicht-ionische Benetzungsmittel, wie ίίοτκίοη-sationsprodukte von Fettsäuren, Fettalkoholen oder fettsubstituierten Phenolen mit Äthylenoxyd oder Fettester von Zuckern oder mehrwertigen Alkoholen oder Blockmischpolymerisate von Äthylenoxyd und Propylenoxyd; und kationische Mittel, wie z.B. Cetyltrimethylammoniumbromid und dergleichen. -

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1

2-Cyano-4,5,7-trichlorbenzimidasol

Man vermischt 47*0 g 5,4,6-Trichlor-o-pliGnylendiaiuin, 500 s Essigsäure und 40,0 g Kaliumacetat und kocht 19 Stundei: la am Rückfluß. Die "Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Äthyiacetat erhält man reines 2-IⁱIethyl-4,5,7-trichlorbenzimidazol (Pp = 292 bis 293°C). ' ·

Man erhitzt ein Gemisch aus 37,0 g 2-Methyl-4,5,7-tricIilorbenzimidazol, 72,0 ml Benzaldehyd und 4j0 ml Piperidin-20 Stunden lang bei 20O⁰C in einem verschlossenen Rohr. Die Reaktionsmisehung wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man 2-Styryl-4,5,7-trichlorbenzinidazol (3?p = 266,5 bis 267,5⁰C) erhält.

Ein Gemisch aus 9»66 g 2-Styryl-4,5,7-trichlorbenzinidazor,

. 109° 1.4/2 290-

1,27 G Osmiumtctroxyd, 12,8 g Natriumractaperiodat, 300 ml Dimethoxymetlian und 100 al 'wasser wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend dampft man die Reaktionsmischung' ein. Der Rückstand wird in V/as'scr gelöst und sit Hetliylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird eingedampft, wobei nan 2-Pormyl-4»5,7-trichlorbenzimidazol erhält (Pp =219 bis 220⁰C).

Alternativ v/ird ein Gemisch aus 8,0 g 2-I'lethyl-4j5,7-trichlorbenzimidazol, 4,0 g Selendioxyd und 100 ml Essigsäure 4,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man filtriert und dampft das Piltrat ein. Der Rückstand v/ird in .Benzol gelöst, filtriert und das 2-Pormyl-4»5,7'-trichlorbenzimidazol vrirrcl durch Zugabe von Petroläther ausgefällt (Pp = 219 bis 22Q⁰C).

Kan erhitzt eine Lösung von 6,0. g 2-?oriayl-4,5,7-trichiorbenzi:.;idasol, 6',0 g Hydroxylanin-hydrochlorid· und Ί00 ral Pyridin 1,5 Stunden lang bei 100⁰C. Die Reaktionsmischung v/ird eingedampft, der Rückstand mit Y.-asser gev/aschen und aus A'ther umkristallisiert, v/obei man 2-Pormyl-4,5,7-trichlorbenzimidazoloxim erhält (Pp = 270 bis 272⁰C).

Eine Lösung von 1,28 g 2-Pormyl-4,5^-Trichlorbenzinidazoloxim 'in 35,0 ml Thionylchlorid v/ird · 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung v/ird eingedampft.» Ilan vermischt den Rückstand mit V/asser und extrahiert mit Hethylenchlorid. Dor Hethylenchlorid-Extrakt v/ird eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert, v/obei man 2-Cyano-4,5,7-trichlorbenzimidazol erhält (Pp = 208 bis 209°C).

Wiederholt man die Reaktionsfolge des Beispieles 1 und ver~ wendet man dabei eine äquivalente Menge eines gewünschten

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. Trilialo- oder Tetrahalo-o-phenylendiamins als in Beispiel 1, no "wird das entsprechende Trihalo- oder Tetra-•halo-2-cyanobenzimidazol gebildet. So kann z..B. 3,4,5,6-Tetrachlor-o-phenylenaianin; 3,4,6-Tribrom-o-phenyleiidiarain; 3,4,5-Trijod-o-phenylendiarain und 3>4-Dichlor-6-brom-o~

phenylendiamin gemäß Beispiel 1 behandelt werden, wobei dementsprechend 2-Cyano-4,5,6,7-tetrachlorbenziaidazol; 2-Cyano~4,5,7-tribrombenzimidazol; 2-Cyano-4*, 5,6-Trijodbenzimidaaol und 2-Cyano-4,5-Dichlor-7-broinbenzimidazol gebildet wird.

Beispiel 2

2-Cyano-4, 5, 7-trichlorbenziriiidazol ·

Man leitet 10 Minuten' lang Phosgen in eine Lösung von 1,0 g 3,4,6-Trichlor-o-phenylendiamin und 25,0 mi Essigsäure. Han gibt Eiswasser zur Reaktionsmischung, um das Produkt auszufällen. · ' "

Ein Gemisch von 1,0 g.des erhaltenen Produktes und 25,0 ml • Phosphoroxychlorid wird 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. ( Die Reaktionemischung wird eingedampft, der Rückstand mit Eiswasser gewaschen und aus Ithanol umkristallisiert, wobei man 2,4,5>7-Tetrachlorbenzimidazol erhält (Pp = 305 bis

Man gibt 5,-0 g Chlormethyl-methyläther tropfenweise unter Rühren zu einer lösung von 10,4 g 2,4,5,7-Tetrachlorbenzi'midazol und 2,5 g Natriummethylat in 50 ml Dimethylformamid. Man i'ührt 30 Minuten lang und übergießt die Reäktionsnischung mit Wasser. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt

- 25 - . · 1098U/2290

¹³⁰⁷⁷ '

und aus Hexan umkristallisiert, wobei, man ein Gemisch· der beiden Isomeren 1-Hethoxymethyl-2,4·,5(6),7-tetrachlorbenzimiäazole erhält (Pp = 57 bis 58⁰C).

14,3 G 1-Hetho:>:yinethyl-2,4,5(6),7-tetrachlorbenzimidazol und 3,6 g L'atriuncyanid v/erden in 50,0 al Dimethylformamid ver- · mischt und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Kan gibt" Y/asser hinzu und extrahiert mit Äther. Der Äther extrakt wird eingedampft, wobei man ein Gemisch der isomeren Produkte 2-Cyano-«1-methoxymethyl-4,5(6) ,7-trichlorbenzimidazol erhält (Pp = 107 bis 11O⁰C).

Die Isomeren werden chromatographisch an Silikagel getrennt, wobei man mit einer 20 folgen Mischung von Äther in Petroläther eluiert (Pp = 139 bis 14O⁰C). .

Es v/erden 26,3 g 2-Cyano^1-methoxymethyl-4,5(6),7-trichlorbenzimidazol und 105,0 g Pyridinhydrochlorid in 325 _?0 ml Pyridin gelöst. Han erhitzt 1 Stunde lang bei 100⁰C, verdünnt die Reaktionsmischung pit Wasser-und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 2-Cyano-4*5,7-. trichlorbenzimidazol (Pp =210 bis 212⁰C) erhält.

V/iederholt man die Reaktionsfolge des Beispiels 2,^ wobei man ein gewünschtes Trihalo- oder Tetrahalo-o-phenylendiamin anstelle des als Ausgangsmaterial in Beispiel 2 benutzten 3,4,6-Trichlor-o-phenylendiamins verwendet, so wird das entsprechende Trihalo- oder Tetrahalo-2-cyanobenzimidazol gebildet. So kann z.B. 3,4,5,6-Tetrabrom-o-phenylendiamin; 3,4,5,6-Tetrafluor-o-phenylendiamin; 3,4,6-Triflubr-o-· phenyl end iamin bzw. 3,4,.5-Trichlor^o-phenylendiamin gemäß Beispiel 2 behandelt werden, wobei dementsprechend 2-Cyano-4,5,6,7-Tetrabrombenzimidazol; 2-Cyano-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazdl; 2-Cyano-4,5,7-trifluorbenzimidazol bzw. 2-Cyano-

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13077 3ty

4, 5 , o-Crichlorbenziialäaa'ol gebildet vrird .

Bei a pi' el 3

2-Cyano-4 ₁ 5 , 5,7-totraehlorbensiiaiäazal

!•lan leitet 5 Stünden lang bei TOO⁰C einen Clilor^asstrom durch • eine Lösung von 6,3 £ 2-TrichlorinethylbenziriiäazQl in 140 iil Bscigsaure. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird aus Hethylenchlorid umlcristallisiert, vrobei nan 2-Tricliloraetliyl-4 > 5,6,7-tetrachlorbenziiaidazoi erliält (Pp = 234 bis 235⁰C).

Kan gibt 2,0 g 2-Trichlornetliyl-4i5,6,7-tetraelilorbenziEiidasol zu 10" ml konzentrierten wäßrigen Arr-soiiial-. Ls v.-irä 10 Kinuten lang gerührt und der i-iiedersciilag durcii filtration abgetrennt» Das Piltrat v/ird in Uasser cuspenoiert und nit ^ssigcäure angesäuert. Der niederschlag wird durcla Ab— filtrieren abgetrennt und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther urilcristallisicrt, wobei man 2-Cyano-4,5 _} 6,7-tetraclilorbenzinidazol (Pp = 285 bis 2S7°C) .erhält.

Beispiel 4

2-(2'-ghiazOlin-2'-yl)-4»5»6 ? 7-tetrachlorbe"sicidazol

!■lan gibt 1,49 g 2-2richlornisthyl-4,5,6,7-te'trachlorbenzii;idazol.su einea Gemisch aus 0*,455 g 2-I■Iercaptoäthylaΐiinhydrochlorid und 0,864 g liatriunsetlr-ylat in 25 nl Äthanol. Han rührt. 24 Stunden lang bei Rauatecperatur. Hau verdanpft

- 27 -

109314/2290

• BAD

das Lösungsmittel, wascht den Rückstand mit V'acser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Extrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei man 2-(2'-Thiazolin-2-yl)-4,5,6,7-tetrachlorbenzimidazol erhält (Pp = 244 bis 245⁰C).

Verwendet man anstelle des Qben benutzten 2-Trichlormethyl-4j5,6,7-tetrach.lorbenzimidazols eine äquivalente Menge eine: gewünschten Trihalo- oder Tetrahalo-2-trichlormethylbenziaidazols, so erhält man das entsprechende 2-(2' 2'-yl)-benzimidazol.

Beispiel 5

2-Methylmercapto-4,5 ,7-tri.chlorbenzimidazol

Zu einer Mischung aus 4,2 g 3,4,6-Trichlor-o-pheiiyle:idii.r.in in 60 ml Essigsäure gibt man unter Rühren 2,7 g !Thiophosgen. Nach. 10 Minuten wird das Produkt ausgefällt, indeir nan die Reaktionsmischung in Eiswasser gieß.t. Das Produkt wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt, wobei man 2-Mercapto-4,5,7-trichlorbenzimidazol erhält (Pp = 222 bis 224⁰C).

Eine Mischung aus 1,4 g 2-Mercapto-4,5,7-trichlorber::;inidazol, 0,44> g Methyljodid und 150 ml 1n IIatriuEihydro:o^rd wird. 30 Uinuten lang beim Rückfluß erhitzt. Man lcühlt die Mischung und säu'ert mit Essigsäure an. Das Produkt v.'ird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei man 2-Methylmercapto-4,5,7-trichlorbensimidazol erhält (Pp = 223⁰C).

Verwendet man anstelle des oben benutzton Methyl^odideo eine äquivalente· Menge eines gewünschten liiedrigalkylhalogenidcs, ·

- 23 1 0 P ι ■·' / ° ? 9 0

13077 ;

go erhält man das entsprechende 2-IIiedrigalkylmer.captobenzimidazol.

e i s

ρ i e 1

2-.I-fcthyJsulf onyl-4 ,5, 7-trichlorbenzimidazol

Zu einer Lösung von 0,267 g 2-Mercapto-4,5,7-trichlorbeiizimidazol in 50 ml Hethanol gibt man eine Lösung von 0,45 S j m-Ghlorperbenzoesäure in 19 ml Hethylenchlorid. Man rührt 1,5 Stunden läng bei Raumtemperatur und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit verdünntem wäßrigem llatriumbicarbonat behandelt und der Niederschlag abfiltriert. Man kristallisiert aus Acetonitril um und erhält 2-Hothylsulfonyl-4,5,7-trichlorbenzimidazol (Pp = 251,5 bis 252,5⁰C).

Jedes gewünschte Trihalo- oder Tetrahalo-2-niedrigalkylsulfonylbenzimidazol kann hergestellt werden., wenn man das entsprechende Irihalo- oder Tetrahalo-2-niedrigalkylDorcaptobenzimidazol (hergestellt wie in Beispiel 5) in der oben beschriebenen V/eise behandelt, um die Oxydation der Mercapto- ' gruppe zu erreichen. i

Beispiel 7

2-ghiocarbamoyl-4,5,7-trichlorbenzimidazol

In eine Lösung von 0,5 g 2-0yano-4,5»7-trichlorbenzimidazol und 0,5 ml Triäthylamin in 3,5 ml Pyridin leitet aan 5 Hinuten lang Schwefelwasserstoff ein. Man läßt die Mischung 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehen,gibt V/asser hinzu und

- 29 -

1098U/2290 " .

isoliert den Niederschlag durch Abfiltrieren. Man kristallisiert aus A'thanol/Uasser um und erhält 2-Thiocarbamoyl-4,5,7-trichlorbenzimidazol (Pp = 243 bis 248,5°C).

Anstelle des oben verwendeten 2-Cyanobenzimidazols kann eine äquivalente I-Ienge irgend eines gewünschten Trihalo- oder 2etrahalo-2-cyanobenzimiQazols verwendet werden, um das entsprechende 2-Thiocarbamoylbenziaidazol herzustellen.

Beispiels

2- (U-ilethylthiocarbauioyl) -4,5,7-trichlorbenzinidazol

Eine Lösung von 0,6 g 2-Cyano-4>5i7-trichlorbenzinidazol in 25 al Äthanol und 25 al Äther wird ait Chlorwasserstoffes bei O⁰C gesättigt. Man läßt 2 Stunden lang bei 0 bis 5°C stehen, wobei nan rohes Äthyl-(4*5,7-trichlorbenziaidazol-2-yi)-formimidat-hydrochlorid.erhält, welches ohne weitere Reinigung in der anschließenden Umsetzung verwendet wird.

In eine Lösung von 1,0 g des soeben erhaltenen Äthyl-(4»517-trichlorbenzimidazol-2-yl)-formiaidhydr©chlorides in 10 el Pyridin leitet man 5 Kinuten lang Schwefelwasserstoffgas ein. Man läßt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und gibt 2,0 g Methylamin hinzu. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wird Vasser hinzugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Äthanol/Vtesser gereinigt, wobei can 2-(N-Methylthiocarbamoyl)-4,5,7-trichlorbenzim±dazol erhält

Ersetzt man das oben verwendete Methylamin durch eine äqui-

. - 30■ -

1098 14/2290

valentc Kongo eines gewünschten liiedrigalkylar.iins so führt die Herstellung zu den entsprechenden 2-(ir-!«'iedrigalkylxhiocarbanoyl)-benzimidazol.

Beispiel 9

2-(λ , ir-Diäthyltliiocarbano;,'!) -4,5 > 7-trieh.lorbenzir.iäar:Gl

Das-Verfahren des Beispiels 8 vri.rd v;iederholt, v;obei nan jedoch eine äquivalente rlenge Diäthylamin ansteile doö Ileth^rl- \ amins verwendet und 2-(2I,ii-I)iäthylthiocarbaEioyl)-4,5,7-trir chlorbenziniidazol erhält.

Ersetzt nan das oben verwendete Diäthylarnin äiirol: eir.c äcL"ui valente Menge irgendeines gevrünseliten Diiiiedrira-lkylanins so führt die Herstellung zun entsprechenden 2-(17,IT-Diniedrigalkylthiocarbanoyl)-benziaidG,2ol.

Beispiel 10 _ *

2-Cyano-1-inethoxyiaethyl-4,5 j β, T-tetrachlcrbensiriciazol

Kan gibt 105 ng Ghloraethylnethyläther tropfenv;eise unter Rühren zu einer Lösung von 251 ng 2-Cyano-4,5,6,7-,tetrachlorbenziraidazol und 60 ng ITatriumnethylat in 5 nl Diinethylformamid. Kan läI3t die Hischung 3,5 Stunden la::g bei Raunt enp era tür stehen'und fügt dann Wasser hinzu. Der I7iederschlag wird abfiltriert und au^ Hexan UEkristaiiisiert, wobei man 2-0yano-1-methoxyniethyl-4,5|6,7-tetraehiorbenzimidazolerhält (Pp = 128 bis 129°C).

- '31 ^,; U/2290

1 PAD ORIÖINAl

13077 32

Ersetzt nan den oben verwendeten Chlornethylmethyläther durch, eine äquivalente Henge irgendeines gewünschten Ilaloniedrigalkyl-niodrigalkyläthers, so kann die entsprechende niedrigalkoxy-niedrigalkylgrupipe in die 1-Stellung eingeführt werden.

Beispiel 11

2-Cyano-1-methyl-4,5(6),7-trichlorbenzimidazol

I-Ian gibt 150 ng Methyljοdid zu · einer Lösung von 246 ng 2-Cyano-4> 5,7-trichlorbenzinidazol und 60 ag 'natrlunnethylat in 2 nl Dimethylformamid. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann gibt men Wasser hinzu. Kan kristallisiert aus Cyclohexan un und erhält 2-Cyano-1-methyl-4,5(6),7-trichlorbenziinidazol (Pp = 136 bis 142⁰C).

eispiel 12

2-Cyano-1-äthyl-4>5(6),7-trichlorbenziniöazol

I-Ian gibt 171 mg Athyljodid zu einer Lösung von 246 ng 2-Cyano« 4,5i7-triohlorbenzinidazol und 60 ng liatriuniaethylat in 3 n Dinethylfornanid. I-Ian erhitzt 22 Stunden lang auf 10O⁰C, gibt ■Wasser hinzu und filtriert den niederschlag ab. I-Ian kristallisiert aus Hexan um und erhält 2-Cyano-1-äthyl-4,5(6),7-trichlorbenzimidazol (Pp = 114 bis 115⁰C).

Wiederholt nan das Verfahren der Beispiele 10 oder 11 und ercetzt nan dabei das in diesen Beispielen verwendete Kethyl-

- 32 -

1 ο:.¹ ·■ ι ../·':>go

13077

jod'id odor Ath^ljodid durch eine äquivalente Henge eines gewünschten iliedrigalky!halogenidοσ oder ITiedrigalkenylhalogenidco, so kann die entsprechende ITiedrigalkyl- oder niedrig alkenylgruppe in die 1-Stellung eingeführt werden.

Beispiel 13

2~Cyano-1 -aethoxycarbonylroethyl-4,5(6), 7~trichlorbengiL"ida2;ol

Zin Gemisch aus 2,46 g 2-Cyano-4₇5,7-trichlorben2imidasol, - ^ 0,6 g Natriuminethylat und 1,53 g Methylbromacetat in -250 ml Methanol wird 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan uakristallisiert, wobei man 2-Cyano-1-methoxycarbonylmethyl-4,5(6) ^-trichlorbenz'imidazol erhält.

Gewünschtenfalls können die beiden isomeren Pormen chromatographisch über Silikagel unter Verwendung von 20 ^c/> Äther/ Pfitroläther als Eluierungsmittel getrennt v/erden.

Man kann das oben -verwendete Methyl-bromacetat durch eine äquivalente Menge eines gewünschten Ifiedrigalkylesters einer t Niedrigalkancarbonsäure ersetzen, um die entsprechende Carboxyniedrigalkyl-niedrigalkylestergruppe in die 1-Stellung einzuführen.

- 33 -

109 3 H/2290

13077 /if

Beispiel 14

1 -Carboxyine-thyl-2-cyano-4,5,7-tr ichlorbenziaidazol

Man suspendiert 2,0 g 2-Cyano-1-me.thoxycarbonylmethyl-4,5,7-trichlorbenzimidazol in 100 ml 1n Hatriurahydroxyd, rührt 10 Hinuten lang, säuert die klare Lösung ait Essigsäure an, filtriert den niederschlag ab und kristallisiert aus Hexan um, wobei man 1-Carboxymethyl-2-cyano-4,5,7-trichlorbenzimidazol erhält.

Bei Anwendung der oben beschriebenen Ilydrolysetechnik kann jedes Trihalo- oder Tetrahalobenzimidazol der vorliegenden Erfindung, das eine Carboxyniedrigalkyl-niedrigalkylestergruppe in der 1-Stellung trägt, in das entsprechende 1-Carboxyniedrigalkylbenzimidazol überführt werden.

Beispiel 15

1-Dinethylaminoäthyl^-cyano-^ ,5(6),7-tribrombenzimidazol

Eine Lösung von 246ir>g 2-Cyano-4,5,7-tribrombenzimidazol, 70 ml Kaliumäthylat und 110 mg Dimethylamino-äthylchlorid in 25 ml Methanol wird 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um, wobei man 1-Dimethylaminoäthyl-2-cyano-4,5(6),7-tribrombenzimidazol erhält.

Gewünschtenfalls können die beiden isomeren Formen chromatographisch über Silikagel unter Verwendung eines 20 $i£jen Gemisches von Äther und Petroläther als Eluierungsmittel getrennt werden.

- 34 -

^■\k-y,r\i _Qm 1098U/2290

15077 ■ ^

Anstelle des oben verwendeten Dimothylaminoäthylchlorides kann eine äquivalente Hcnge eines gewünschten DiniedrigalkylaEiiiio-niedrigalkyllialogenides. verwendet werden, -um die entsprechende Diniedrigaikylanino-niedrigalkylgruppe in die 1-Stelltmg einzuführen.

Beispiel 16 1-(2-Aminoäthyl)-2-cyano-4>5(6)-dichlor-7-bro^bGr^inic--^: _:.-:ol

Eine Losung von 291 mg 2-Cyano-4,5-dichlor-7-bror.;bensiriiuasol, 60 mg liatriumäthylat und 240 mg H-Bronäthy!phthalimid in 25 ml !-!ethanol wird 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt» Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand :.:it 7,'asser gewaschen und aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man 1 - (2-I;-Phthalimidoäthyl)-2-cyano-4,5 (6) -dichlor-7-brcn:- benzimidazol erhält.

Eine Lösung von 1,0 g des oben erhaltenen Procrakteo, 1 ul 100 ^iges Hydraainhydrat und 25 ml A'thanol wi^ä 1 otur.do lang an Rückfluß erhitzt. Han verdampft das Lösungsmittel, extrahiert den Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, g nacht den Extrakt nit verdünnten ITatriuriliydrorcyd basisch, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert aus Cyclohexan um, wobei man 1-(2-Aminoäthyl)-2-cyano-4,5(6)-Gichlor-7-brombenaimidaaol erhält.

Ersetzt man das oben verwendete IT-Bronäthy!phthalimid durch eine äquivalente Menge eines gewünschten ΙΓ-Iialoniedrigalkylphthalimides, so kann die entsprechende ΙΓ-Phthalimidoniedrigalkylgruppe in die 1-Stellung eingeführt werden. Ar.EchlicßeiicVe Behandlung mit Hydraainhydrat, wie oben beschrieben, wandelt diese Gruppe in die entsprechende Aminoniedrigalkylgruppe um.

- 35 -101' ι ' /2 2 9 0

13077 . " 3ί ■

Zi ο i G ρ 1 c 1 17

2-C;^rano-1~(2-hydroxyäthyl)-4, 5(6)-trichlorbenzimidazol

I Ian gibt 125 mg 2~Bromäthanol zu einer Lösung von 246 mg 2-Cyano-4,5,7-trichlorbenzimidazol und 60 ng IJatriunraethylat in 20 ml Dimethylformamid. Man erhitzt 1 Stunde lang auf dem Dampfbad, verdünnt .die Reaktionsmischung mit V/asser, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert aus Hexan um, wobei man 2-Cyano-1-(2-hydroxyäthyl)-4,5(6),7-trichlorbensimidazol erhält.

Anstelle des oben verwendeten 2-Bromätlianols kann eine äquivalente Menge eines gewünschten Haloniedrigalkanoleo verwendet werden, um die entsprechende Hydroxynicdrigalkylgruppe in die 1-Stellung einzuführen. ■ ·

Bein piel 18

2-Cyano-1-(2-chloräthyl)-4,5(6),7-trichlorbenzir:iaczol

Eine Lösung von 500 mg 2-Cyano-1-(2-hydroxyäthyl)-4,5(6),7-trichlorben'zimidazol und 1 ml Thionylchlorid in 10 ml Metliylenchlorid wird 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält 2-Cyano-1-(2-chloräthyl)-4,5(o),7-trichlorbcnzimidazol.

Jedes Trihalo- oder Tetrahalo-1-hydro:cynieurigalkylbenzimidasoli das wie in Beispiel 17 dargestellt worden ist, kann' wie oben beschrieben chloriert werden, um das entsprechende 1-Chlorniedrigalkylbenzimidazol zu erhalten.

- 36 1 0 ⁽J : .w :> 2 9 0

B ο ·^; >; ρ i G 1 19

2-Cyano-1 - (2-n-propylaminoäthyl) -4,5(6), 7-trichlorbenziidal

Eine lösung aus 325 mg'2-Cyano-1-(2-chloräthyl)-4,5(6),7-triclilorbenzimidazol und 59 mg n-Propylamin in 5 ml n-Propanol wird 2 Stunden lang auf den Dampfbad erhitzt. Man verdampft das lösungsmittel und kristallisiert* den Rückstand aivs Cyclohexan um, wobei man 2-Cyano-1-(2-n-propylaminoäthyl)-4,5(6),7-trich.lorbenziaidazol erhält. ä

Das oben verwendete n-Propylamin kann durch eine äquivalente Menge eines gewünschten Medrigalkylamines ersetzt v/erden, um die entsprechende Uiedrigalkylaminoniedrigalkylgruppe in die 1-Stellung einzuführen.

Beispiel 20

1-Acetyl-2-cyano-4 »5(6),7-trichlorbenzimidazol

Eine Lösung aus 1,0 g 2-Cyano-4,5,7-1a?ichlorbenziiaiäazol, 1 ml Essigsäureanhydrid und 1,0 g Hatriumacetat in 5 ml Pyridin wird 4 Stunden lang bei 100⁰C erhitzt. Nan übergießt die Reaktionsmischung mit Wasser und filtriert den niederschlag ab. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1-Acetyl-2-cyano-4,5(6),7-trichlorbenzimidazol.

Ersetzt raan das oben verv/endete Acetanhydrid durch eine äquivalente Kenge eines gewünschten Hiedrigalkancarbonsäureanhydrides, so k'ann die entsprechende ITiedrigalkanoylgruppe in die 1-Stellung eingeführt v/erden.

- 37 -

1 OÖ': 1 Λ/229 0

Obgleich die Beispiele 9 bis 20 speziell die Einführung bestimmter Substituenten in die 1-Stellung von Trihalo- und Tei;rahalo-2-cyanobenzii3iüazolen beschriebet haben, ist es den Fachmann klar, daß die gleichen Umsetzungen angewendet werden können, um diese Substituenten in die 1-Stellung solcher Trihalo- und Tetrahalobenzimidazole der vorliegenden Erfindung einzuführen, bei denen der Substituent in der 2-Steilung der Tiiiocarbamoylrest oder dessen N-ITi ed rigalkyl- und lijiT-Diniedrisalkylderivate, der liiedrigalkylraercapto-, iiiedrigalkylsulfonyl- oder 2-Thiazolin-2-yl-Rest ist; es ist dabei lediglich erforderlich, das passende 2-substituierte Trihalo- oder Tetrahalobenzimidazol 'als Ausgangsmaterial auszuwählen.

Beispiel 21

* ■

2-Cyano-1-hydroxy-4,6,7-trichlorbenzinidazol

Man gibt 17,5 g Natriundithionit zu einer Lösung von 6,1-g 2-Nitro-3»4|6-trichloracetanilid in 125 ml einer 10 wäßrigen Natriumhydroxydlösung bei 35⁰C und rührt 44 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure angesäuert, der niederschlag abfiltrierf und· aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 1-Hydroxy-2-methyl-4,6,7-trichlorbenzinidazol erhält (Pp = 280 bis 281⁰G).

Ein Gemisch aus 5,0 g 1-Hydroxy-2-E]e.thyl-4,6,7-trichlorbenziiaidazol, 15 ml Benzaldehyd und 0,5 ml Piperidin wird in einen verschlossenen Rohr 18 Stunden lang bei 175⁰C erhitzt. Der Rückstand wird, mit Hexan verrieben, die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und aus Äther/Hexan umkristallisiert, v/obei man 1-Kydroxy-2-styryl-4,6,7~trichlorbenziii;idazol erhält.

- 38 -

1098U/2290

13077 "

Eine IIiochung aus 2,5 G i-Hydroxy-2-styryl-/; ,6,7-triehlorbenz-^ imioarjol, 50 mg Osmiumtetroxyd, 550 rag Ilatriummetaperjodat, 9 ml Dimethoxyäthan und 2 ml Wasser v.^rird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dio Reaktionsrnischung wird mit VaK-ser verdünnt und mit Kethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird, eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, v/obei man 2-Pormyl-1-hydroxy-4,6,7-trichlorbensimidazol erhält.

Hin Gemisch von 20Ö mg 2-?orr.iyl-1-hydroxy-4f6,7-trichlorbensimidasol, 1,0 g Hydroxylarninhydrochlorid und 1 nl Pyridin v/ird 1 Stunde lang bei 100⁰C erhitzt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit VasGer, filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert aus Hexan um und erhält 2-7ormyl-1-hydroxy-^ßjT-trichlorbenzimidazol-oxiis.

Eine Lösung von 500 mg 2-Pormyl-i-hydroxy-4·,6,7-trichlorbenzimidazol-oxim in 10 ml Thionylchlorid v/ird 30 I-Iinuten lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktioncmischung wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben, die unlöslichen Bestandteile v/erden durch Piltration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2-Cyano-1-hyGroxy-4,6,7-trichlorbenzimidazol erhält.

Wiederholt pan die Reaktionsfolge des Beispiels 21 und ersetzt man dabei das 2-ITitro-3>4,6-trichloracetanilid. (Ausgangsmaterial des Beispieles 21) durch eine äquivalente I-Ie-nge eines gewünschten Srihalo- oder Tetrahalo-2-nitrcc.cetanilides, so erhält man das entsprechende Trihalo- oder £etrahalo-1~ hydroxy-2-cyanobenzimidazol. So kann z.B. 2-2Titro-J,4,5,6-' tetraf luoracetanilid; 2-lIitro-3,4,5,6-Trichloracetanilid ; 2-Nitro-3,4,5-tribromacetanilid bzw. 2-I7itro-3,4,6-trijodacetanilid behandelt werden, wie es in diesen Beispielen be- · schrieben .ist, um 1-Hydroxy-2-cyano-4,5,6,7-tctrafluorben3-

- 39 -

V"- ■! /, /2290

inidazol; 1-Hydroxy-2-cyano-4 »5,6,8-tetraclilorben.zinidazo-l; 1-Hydroxi^r-2-cyano-5,6,7-tribrombenzimidazol bzw. I-Iiyöroxy-2-cyano-4,6,7-tri;jodbenzi:midazol zu erhalten.

Beispiel 22

2-Cyano-1-carboxyaothoxy-4,6 ? 7-tribroabenziraidazol

Ein Gemisch aus 262 mg 2-Cyano-1-hydroxy-4,6₎7-tribrorsbGnzinidazol, 55 m£j UatriuEEiethylat, 161· ng ITatriunibroEaccta-fc. und 2,5 al Mnethylfornamid v;ird 20 Stunden lang bei Haunitenperatur gerührt. Han verdünnt die Realctionsmischung mit Vasser, säuert mit Essigsäure ^an, filtriert den liicdcrschlag ab und kristallisiert"aus Äthylacctat um, wobei nan 2-Cyano-1-carboxynethoxy-4,6,7-tr_ibroiabenziiEidasol erhält.

Ersetzt man das oben verwendete NatriuinbroKacetat durch oino äquivalente I-Ienge eines gewünschten Haloniedrigalkancarbonsäure-alkaliiaetällsalzes, so. kann die entsprechende Carboxyniedrigalkoxygruppe in die 1-Stellung eingeführt werden.

Beispiel .23 2-Cyano-1-äthoxycarbonylräethox3'"-4_>6,7--1:richlorben2ir,iQaE:ol

Ein Gemisch, aus 2,66 g 2-Cyano-i-hydrox3^r-4,6,7-trichlorbcnz-_< iiTiidazol, 0,6 g Natriummethylat und 1,53 S Äthylbroaacetat in 250 ml Methanol wird 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Ither/Petroläthor um, wobei man 2-Cyano-1-äthoxy-

- 40 -

• ·

1 0 9 f: 1 Λ / 2 2 9 0

■13077 ^M

carbonylme1;hpxy-4»6,7-triclilorbeii2imidazol erhält.

Eine äquivalente Menge eines gewünschten ITiedrigalkylesters _ einer Haloniedrigalkancarbonsäure kann anstelle des oben verwendeten Äthylbronacetates verwendet werden, υπ die entsprechende lliedrigalkoxycarbonyl-niedrigalkoxygruppe. in die 1-Stellung einzuführen.

Beispiel 24 " '

2-Cyano-1-methoxy-4,6,7-trijodbenzimidazol

Eine Mischung aus 370 ag 2-Cyano-1-hydroxy-^,6,7-trijodbenzimidazol, 55 rag llatriumraethylat, 125 ng .Methyljodid und 10 ml Methanol wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man verdampft das lösungsmittel und verreibt den Rückstand mit Wasser, trennt die unlöslichen Bestandteile durch Filtration ab und kristallisiert aus Ithylacetat um, wobei man 2-Cyano-1-methoxy-4,6,7-trijodbenzimidazol erhält .

Verwendet man eine äquivalente Menge eines gewünschten Eiedrigalkylhalogenides anstelle des oben verwendeten Methyljodides, so wird die entsprechende lliedrigalkoxygruppe in die 1-Stellung eingeführt.

- 41 -

1 0 9 ',', U / 2 2 9 0

13077 ' (

B ο i π ρ i c 1 25 · . .

2-Oyano-1-( 2-sulf oäthoxy)-4,6,7-tribroabenzii)iidS2,ol

Kan wiederholt das Verfahren des Beispieles 24 unter Vcr.;ondung von 211 g llatriuasals der 2-Bronäthansulfonsüure (anstelle des oben verwendeten Hethyljodids) und 316 ei2 2-Cyano-1-hydroxy-4>6,7-tribrombenziinidazol (anstelle des 2-Cyano-1-hydroxy-4',6,7-trijodbenziinidazols), wobei man 2-Cyano-1-(2-sulfoäthoxy)-4,6,7-tribroinbenzinidazol erhält.

Eine äquivalente Menge eines gewünschten Alkalimetallsalzcs einer Haloniedrigallcylsulfonsäure kann anstelle des oben verwendeten Natrium salz es der 2-3ronäthansulfonsäure verv/endet v/erden, un die entsprechende SuIfoniedrigalkoxygruppe .in die 1-Stellung einzuführen.

Beispiel 26

2rCyano-1 - (2-d iraethylaminoäthoa:y)-4 > 6,7-trichlorben2iciidazol

Man v;iederholt das Verfahren des Beispieles 24, v;obei man jedoch 262 rag 2-Gyano-1-hydroxy-4,6,7-trichlorbenziniclazol anstelle des 2-Cyano-1-hydroxy-4,6,7-trijodbenzimidazols und 110 ng 2-Dimethylaminoäthylchlorid anstelle des Methyljodids verwendet und erhält 2-Cyano-1-(2-diaeth.ylaminoäthoxy)-" 4|6,7-trichlorbenzimidazol..

Ersetzt man das oben verwendete 2-Dinethylaminoäthylchlorid durch eine äquivalente Menge eines gewünschten Diniedrigallcylaraino-niedrigalkylhalogenides, so wird die entsprechende Diniedrigalkylamino-niedrigalkoxygruppe in die 1-Stellüng eingeführt.

- 42 -

'^s5"*^tV1'

1OS y U/2290

13077 '

B c i π ρ i ο 1 27

2-0ya::o-1 - (2-airiAnoäthoxy) -4? 6 > 7-tricIilorbcr.zlmifIo.zoI

!•Inn rührt eine lösung aus 262 mg 2-Cyar*o-1-hydro::::y-<; ,5,7-trichlorbensimidasol, 55 ng liatriunraethylat und 240 i:g li-2-3roi3äthylphtha_limid in 10 ml !!ethanol 20 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit Y.'asser verrieben, die unlöslichen Bestandteil e"v.^r er den abfiltriert und aus Hexan unkrictailisiert, wobei man 2-Cyano-1-(2-l'I-Plitl:aiimidoätlic:xy)-·4,6,7-t3?i- · Λ chlorbensimidasol erhält.

Eine Lösung aus 500 Kg 2-Cyano-1-(2-IT-Kithalinidoätho:<:y)-4,6,7-trichlorbenzisidazol un-d 0,5 nl 100 >ί Hydrasiiihyärat in 10 Kl Äthanol wird 1 Stunde lang am EückfluiB erliit^-j, !■lan daapft die Eeaktionsnischung ein und extrahiert den - ", Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, macht üe:i Extrakt mit vfäßrigem liatriumbicarbonat basisch, filtriert den niederschlag ab und kristallisiert aus Äther/Petroläther un, wobei nan 2-Cyano-1-(2-aninoäthoxy)-4|ö,7-trichlorbenzinidaaol erhält.

Ersetst man das oben verwendete II-2-Bronäthylpht:iali:.:id durch " eine äquivalente Kenge eines gewünschten IT-Haloniedrigalkylphthalimides, so kann die entsprechende IT-Phthalimidonic" alkoxygruppe in die 1-Stellung eingeführt werden. 5ei der anschließenden Behandlung axt Hydrasinhydrat (wie oben beschrieben) wird diese Gruppe in die entsprechende Aminoniedrigalkoxygruppe umgewandelt.

- 43 -

10S8H/2290 BAD ORIGINAL

B c i ο pi; c 1 28

HH '

2-Cyano-1-(2-hydro>:yäthoxy)~4j6,7-trichlorbenziruidazol ·

Han gibt 125 mg.2-Bromäthanol zu einer Lösung von 266 rag 2-Cyano-1-h3^rdroxy-4,6,7-trichlorbenziriidazol und 60 ng Hatriuiaacthylat in 2 nl Dimethylformamid. Die Mischung wird auf dem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt, die Reaktioncai-. Gchung mit Wasser verdünnt, der niederschlag abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 2-Cyano-1-(2-hydroxyäthoxy)-4,6,7-trichlorbenzimidazol erhält.

Ersetzt man das oben verwendete 2-Bromäthanol durch eine äquivalente Henge eines gewünschten Haloniedrigalkanols, do wird die entsprechende Hydroxyniedrigalkoxygruppe in die 1-Stellung eingeführt.

Beispiel 29

2-Cyano-1-(2-chloräthoxy)-4,6,7-trichlorbenzimidazol

Eine Lösung von 500 mg 2-Cyano-1-(2-hydroxyäthoxy)-4,6,7-trichlofbenzimidazol und Ί ml Thionylchlorid in 10 nl Hethylenchlorid wird 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. I-Ian verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um, wobei man 2-Cyano-1-(2~chloräthoi;y)-4,6,7-trichlorbenzimidazol erhält.

dTedes nach Beispiel 28 hergestellte Trihalo- oder Tetrahalo-2-cyano-1-(hydroxyniedrigalkoxy)-benzimidazol kann unter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitstechnik chloriert v/erden, wobei man das entsprechende 1-(Chlorniedrigalkoxy)-bensiniidazol erhält.

■ - 44 -

. , ■ '■ IOSiJ.1 A/229 0

20473B9

13077 .

Beispiel 30 2~Cyar.o-1-(2-n-butylaminoäthoxy)--4,6_>7-'t;riGh.lorbenzinicla^ol

Eine Lösung aus 525 ng 2-Cyano-1-(2-chloräthoxy)-4,o,7--tri~ chlorbenzimidazol und 73 mg n^-Butylarnin in 5 ml Äthanol wird 2 Stunden lang auf einein Dampfbad erhitzt. Man verdampft das lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Hexan um, wobei man '2-Cyano-1-(2-n-butylaminoäthoxy)--4-i6,7~ trichlorbenzimidazol erhält.

Das oben verwendete n-Butylarain kann durch eine äquivalente Menge eines gewünschten Niedrigalkylamines ersetzt werden, um die entsprechende Niedrigalkylamino-niedrigalkoxygruppe in die 1-Stellung einzuführen.

Beispiel 31

2-Cyano-4, 5 ^-trichlorbenzimidazol-diäthanolaroinsalz

Man gibt eine Lösung von 1,0 g Diethanolamin in 50 ml Äther _% und einige Tropfen Methanol zu einer Lösung von 1,0 g 2-Cyano- ■ ä 4,5t7-trichlorbenzimidazol in 50 ml Äther. Man vermischt und gibt nochmals Äther'zu, trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Äther, wobei man 2-Cyano-4,5,7-trichlorbenziaida2oldiäthanolaminsalz erhält (Fp = 145 bis 146⁰C, Zersetzung").

- 45 -

1098 H/2290

13077 Η

Beispiel 32

L-Argininsalz dos 2-Cyano-4_>5_>7-trichlorbenzinidazols .

Man gibt 738 mg 2-Cyano-4,5,7-trichlorbenzimidazol zu einer Lösung von 522 mg L-Arginin in 500 ml siedendem Methanol.Die Reaktionsraischung wird bis auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Äther versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen, wobei man da3 L-Argininsalz des 2-Cyano-4,5,7~trichlorbenzimidazol3 erhält (Pp = 255 bis 26O⁰C, Zersetzung).

Beispiel 33

Natriumsalz des 2-Cyano-^:J-carboxymethoxy-4,6_t7-trichlor-

benzimidazols

Man gibt 54 mg Ilatriummethylat zu einer Lösung von 319 mg 2-Cyano-1-carboxymethoxy-4»6,7-trichlorbenziiaidazol in 5 ml Methanol. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Hückstand mit Äther gewaschen, wobei man das liatriumsalz des 2~Cyano-1-carboxymethoxy-4»6,7-trichlorbenzimidazols erhält. · .

- 46 -

109;" U/229 0

Beispiel 34

2-C,yano-1-( 2-aninoäthyl)-4,5,6^-tetraclilorbenzinidasol hydrochlorid

Han behandelt eine Lösung von 325 Kg 2-Cyano-1-(2-e,rriir.o äthyl)-4f5>6»7-tetrachlorbenziinida2;ol in 10 nl Hetliylen chlorid mit einen Überselnaß an Chlorwassc-rstoffcas, yex danpft das Lösungsnittel und .v/äsclit den Rückstand r.it
Äther, wobei nan 2-Cyano-1-(2-aniinoätiiyl)-4,5,6,7-tetra clilorbenzimidazol-hydrochlorid erhält.

- 47 -

109 3 14/2290

Claims (1)

1. 25. September 1970 CASE: 13077

   MERCK & CO., HTC.

   PATE N ΐ AN SPRÜCHE :

   2-Substituierte Benzimidazole der allgemeinen 3?oriael:

   ■R.

   in d'er R Cyano, Eblocarbamoyl und die II-ITi edrigalkyl- und !!,li-Diniedrigaliiylderivate davon, IJiedrigallcylmercapto, ITiedrigalkylsulfonyl oder 2-Thiasolin-2-yl bedeutet; R., Rp, R- und R. Wasserstoff oder Halogen, v/ie Fluor, Chlor·, Bron und Jod bedeuten, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R., .Rp, R- und R, Wasserstoff darstellen kann; und R_r· "vv'asserstoff, Niedrigalkyl, ITiedrigalkoxy-niedrigalkyl, Niedrigalkenyl^ Carboxyniedrigalkyl und liiedrigalkylester davon, Medrigalkanoyl, Aminoniedrigalkyl und die N-Niedrig-

   ■ - 40 -

   1 OSC 1 /■ / 2 29 0

   13077 ' . HS

   alkyl- und !!,N-Diniedrigalkylderivate davon bedeutet, und v/enn R den Cyanorest darstellt, bedeutet R₁- Hydroxy, ifiedrigalkoxy, Carboxyniedrigalkoxy und die ITiedrigalkylester davon, GuIfoniedrigalkoxy und Aminoniedrigalkoxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und die liiedrigalkyl-und 11,17-Diniedrigalkylderivate davon; und Alkalimetall, Erdalkalimetall und pharmazeutisch verträgliche Aminsalze davon, wenn R_r Wasserstoff, Carboxyniedrigalkyl, Carboxyniedrigalkoxy oder SuIfo_r niedrigalkoxy bedeutet; und Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wenn R,- Aminoniedrigalkyl oder Aminoniedrigalkoxy bedeute.t.

   2. . Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-, R₂, R~ und R. Wasserstoff oder Chlor bedeuten,■■ vorausgesetzt, daß nur eindr der Reste R-, R₂, R, und R- Wasserstoff darstellen kann.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen Rj- Wasserstoff, ITiedrigalkyl, Niedrigalkoxy-niedrigalkyl, lliedrigalkenyl, Carboxyniedrigalkyl und ITiedrigalkylester davon, Nie.drigalkanoyl oder Aminoniedrigalkyl und die H-IIiedrigalkyl- und H,I>f-Diniedrigalkylderivate davon bedeutet.

   4. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R den " Cyanorest darstellt und Rj- Hydroxy, lliedrigalkoxy, Carboxyniedrigalkoxy und ITiedrigalkylester davon, SuIfoniedrigalkoxy oder Aminoniedrigalkoxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyresj; und die N-Niedrigalkyl- und Η,Ν-Diniedrigalkylderivate davon bedeutet. .

   5. Verbindungen nach Anspruch 3» bei denen R der Cyanorest ist.

   - 49 -

   100; U/2290

   13077

   6. Verbindungen nach Anspruch.5» bei denen R_r Wasserstoff bedeutet. ■ * *

   7.

   Verbindungen nach Anspruch 6, bei denen

   und R. Chlor bedeutet.

   R-*

   0. Verbindungen nach Anspruch 6, bei denen R₁, Rp und R. Chlor bedeutet, und H, Wasserstoff darstellt.

   9. Verfahren zur Herstellung von 2-Cyafiobenziaidazolen der Formel:

   in der R₁, R₂, R, und R. Y/asserstoff oder Halogen, wie ITuor, Chlor, Brom und Jod, bedeuten', vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R-, R₂, R* und R. Wasserstoff bedeuten kann, da- · durch gekennzeichnet, daß

   (a) ein o-Phenylendiamin der Pormel:

   IJH

   R,

   ! ^ / ν 2 90

   - 50 -

   20A7369

   in der R₁, R₂, ^% ^unö ^/ die oben genannte BedeiJtung besitzen, mit Essigsäure behandelt v/ird, um das entsprechende 2-Kethylbenzimidazol zu bilden; und

   (b) das 2-Methylbenzimidazol nit Benzaldehyd behandelt v/ird, um das entsprechende 2-Styrylbenzimidazol zu bilden; und

   (c) das 2-Styrylbenziinidazol mit Osmiüintetroxyd in Anwesenheit eines Alkalimetall-metaperjodates behandelt v/ird, um das entsprechende 2-Formylbenzimidazol zu bilden; und

   (d) das 2-Fornylbenzinidazol durch Behandlung mit Hydroxylamin in das entsprechende 2-Poraylbenziaidazol-oxic ν,τζ-gewandelt wird; und

   (e) das 2-]?ormylbenzimidazol mit einem Thiony!halogenid unter Bildung des entsprechenden 2-Oyanobenziaidazols behandelt wird.

   10. Verfahren zur Herstellung von 2-CyanobenziEidazolen der Formel:

   ClI

   - 51 -

   109S 1 W229Ö

   13077 Π.

   in der R₁, R₂, R, und R, Wasserstoff odor Halogen, v;ie PIuor, Chlor, Brom und Jod bedeuten, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R₁, R₂, R, und R. Viasserstoff darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß

   (a) ein o-Phenylondiamin der Formel:

   in der R₁, R₂, R, und R, die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Phosgen behandelt wird, um das entsprechende 2-Benzimidazolon zu bilden; und

   (b) das 2-Benzimidazolon mit Phosphoroxychlorid behandelt wird, um das entsprechende 2-Chlorbenzimidazol zu bilden; und

   (c) ein blockierender Substituent in die 1-Stellung des 2-Chlorbenzimidazols eingeführt wird; und

   (d) das blockierte 2-Chlorbenzinidazol mit einem Alkalimetallcyanid behandelt wird,, um das entsprechende 2-Cyanobenzimidazol zu bilden; und

   (e) der blockierende Substituent aus der 1-Stellung entfernt wird.

   - 52 -

   1 OV ! Uf?290

   13077 ■·· S3

   11.' Vorfahren zur Herstellung von 2-Cyano-1-hydroxybenzimidazolen der Formel:

   in der R-, lip» R^ und R. Y/asserstoff oder Halogen, wi'e Fluor, Chlor, Brom und Jod bedeuten, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R₁, R2, H, und R. YJasserstoff darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß -

   (a) ein 2-Nitroacetanilid der Formel

   0 .W-C-CH

   in der R₁, R₉ , R, und R. die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkalimetallitliionit unter Bildung des entsprechenden 1-Hydroxy-2-methylbenziraidazol3 behandelt wird; und

   (b) das 1-Hydroxy-2-methylbenzimidazol mit Benzaldehyd behandelt Yard, um das entsprechende 1-Hydroxy-2-GtyrylbenzinicJazol zu bilden; und

   - 53 1 0 ^fj') 1 /₄ / 2 2 9 0

   (c) dac 1-Hydroxy-2-styrylbGYi3iinidazol mit Ocmiuratetroxyd in Anwesenheit eines Alkaliinetall-metaperjodates behandelt wird, um das entsprechende 1-Hydroxy-2-forraylbenziaidasol zu bilden;' und

   (d) das 1~Hydroxy-2-formylbenzimidazol durch Behandlung mit Hydroxylamin in das entsprechende 1-Hydroxy-2-formylbenzimidazol-oxim umgewandelt wird; und

   (e) das 1-Hydroxy-2-formylbenzimidazol-oxin mit einem Thionylhalogenid behandelt; wird, um das entsprechende 1-Hydroxy-2-cyanobenzimidazol zu bilden.

   12. Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-4,5,6,7-tetrachlorbenzimidazol, dadurch gekennzeichnet,.daß gas-, förmiges Chlor durch eine saure Lösung'von 2-Srichlormethylbenzimidazol geleitet wird und das so gebildete 2-Trichlormethyl-4,5|6,7-tetrachlorbenzimidazol mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak umgesetzt wird.

   13. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Ihiazolin-2-yl)· benzimidazolen der Formel: ' · ■

   . - 54 -

   10 9 8 14/2290

   13077

   in der R_-, R₀, R-. und R, Uanserstoff oder Halogen, wie Pluor, Chlor, Brom und Jod, bedeuten, vorausgesetzt, da.3 nur einer

   der Reste

   und R. Wasserstoff darstellen kann,

   dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-2richlorinethylbenziniidai:ol der Formel:

   -C Cl.

   in der R-, Rp, R, und R^, die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit 2-I'Iercaptoäthylarain behandelt v/ird.

   14« Verfahren zur Herstellung von 2-üiedrigalkyl-

   mercaptobenzimidazolen der. Poriael

   - R

   in d'er R-, Ro» R-* und Ry, V.^rasserstoff oder Kalogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, bedeuten, vorausgesetzt, caß nur einer der Resife R₁, Rp, R, und R- Wasserstoff bedeuten kann,

   - 55 -

   1 0 9 '.:: 1 Li 2 2 9 0

   20Λ7369

   und Rg Xiedrigalkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein o-Phenylendiamin der Formel: .

   in der R..,

   Rp, R* ^υη<3 ^/ ^ie oben genannten Bedeutungen bf;-

   .sitzen, mit Thiophosgen behandelt wird und das so gebildete entsprechende 2-Mereaptobenzimidazol mit ITiedrigalkylhalogenid umgesetzt wird.

   15. Verfahren zur Herstellung von 2-lIiedrigalkyl sulfonylbenzimidazolen der Formel:

   in der R-, Rp, R_v und R. Wasserstoff oder Halogen, v/ie Fluor, Chlor, Brom und Jod, bedeuten, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R-, R„, R, und R. Wasserstoff darstellen kann, und •Rg Niedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Iiieärigalkylmercaptobenzimidazol der Formel:

   - .56 -

   1 0 i: ■

   13077

   und

   die oben genannten Bedeutungen

   in der R₁, R₂, R,, :

   besitzen, mit einer organischen Persäure behandelt wird.

   16. Verfahren zur Herstellung von 2-Chiocarbanoylbenzimidazolen der !Formel:

   - HH,

   in der R₁, R₂, R-, und R. Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, vorausgesetzt daß nur einer der Reste R₁, Rp, R, und R. Wasserstoff darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 2-Cyanobenzimidazol mit Schwefelwasserstoff in Anwesenheit von Trimethylamin behandelt wird.

   Verfahren zur Herstellung von 2-Ihiocarbaiaoylbenz-

   -.57 -

   109814/2290

   imidazolen der Formel

   - II -

   in der R^, R_, R- und R- Wasserstoff oder Halogen, 'wie Fluor, Chlor, Brom und Jod bedeuten, vorausgesetzt daß nur einer der Reste R-, R₂* R-* und R. Wasserstoff darstellen kann und Rg und R₇ \7asserstoff u./od. Hiedrigalkyl bedeuten und wenigstens ein-er der Reste R/- und' R₇ ITiedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 2-Cyanobenzimidazol mit Chlorwasserstoffgas in Anwesenheit eines lliedrigalkanols behandelt wird und das so gebildete 2-Formimidobenzimidazol mit Schwefelwasserstoff in Anwesenheit eines Uiedrigalky!amines der Formel

   H-IT-R.

   worin Rg und R₇ die oben genannten. Bedeutungen besitzen, behandelt wird.

   18. Verfahren zur Herstellung von 2-subatituierten

   • ·

   Benzimidazolen der Formel:

   - 58 -

   109814/2290

   I?

   in der R Cyano, Thiocarbaaoyl und die IT-ITicuri~c.il:yl- und !!,IT-Liniedrigalkylderivate davon, ITiedrigalkylaercapto, iliedrigalkylsulfonyl oder 2-2hiazolin-2-yl bedeutet; R₁, Rp, R-z und R^₁ Vasseretoff oder Halogen, wie ZLuor, Chlor,

   Brom und Jod bedeuten, vorausgesetzt,daß nur einer der 2ecte R₁, R₉, R, und R. Vaseerstoff darsteilen kann; und

   Rc ITiedrigalkyl, ITiedrigalkoxyniedrigalkyl, ITiedrigalker.yl, Carboxjaiiedrigalkyl und die ITiedri^aikylester davon oder

   nieciri^alkyl bedeutet, dadurch gekeiinseiclinet, daß das entsprechende in 5-Stellung unsubstituierte Bensiinidasol in Anv/esenheit einer Base nit einen ITiedricalkyllialogenid, einem Haloniedrisalkyl-nieäri^- alkyläther, einem iTiedrigalkenylhalosenia, einer Haloniedrigalkancarbonsäure, eines ITiedrigalkylester einer Haloniedricalkancarbonsäure bzw. - einen IT,U-I)iniedrigalkylaziino-niedrigalkylhalogenid behandelt v/ird.

   19· ' Verfahren zur Herstellung 2-substituierter Bena-

   iaidazole der Porfiiel: -

   - 59 -

   ^; '; ! 2290

   in der R Cyano, Thiocarbamoyl und die IT-ITi edrigalkyl- und II, IT-Dini ear igalkyld er ivate davon, ITiedrigalkylmercapto, . ITiedrigalkylsulfonyl oder 2-Thiazolin-2-yl bedeutet; R₁, R₂, R, und R^ Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod bedeyten, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R₁, Rp, R, und R. \7asserstoff darstellen kann; und Rg liicdrigalkanoyl bedeutet, .dadurcli gekennzeichnet, daß das entsprechende in 5-Stellung unsubstituierte Benziraidazol mit einem Kiedrigalkanoylanhydrid in Anwesenheit eines Alkalimetallsalzes einer Niedrigalkancarbonsäure behandelt wird.

   20. Verfahren zur Herstellung 2-substituierter Benzimidazole der Formel:

   - 60 -

   . 1 0 9 C : h / 2 2 9 0

   13077 fcü

   in α er R₁., R_, R₅ und R. Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, bedeuten, vorausgesetzt, daß nur einer der 'Recte R-, R_p, R, und R. Wasserstoff darstellen kann; und Rr Kiedrigalkoxy, Carboxyniedrigalkoxy und Niedrigalkylester davon, Sulfoniedrigalkoxy oder Ιί,ΙΙ-Dinicdrigalkylaminoniedrigalkoxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest bed outet, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 1-IIyüroxy-2~cyanobenziinidazol in Anwesenheit' einer Base mit einem Niedrigalkylhalogenid, einer Haloniedrigalkancarbonsäurc, einem Medrigalkylester einer Haloniedrigalkancarbo.nsäure, einer Haloniedrigalkylsulfonsäure bzv/. einem Di- . niedrigalkylamino-niedrigalkylhalogenid behandelt wird. μ

   - 61 -

   109814/2290