DE2624341A1 - Neue diazin-derivate - Google Patents

Neue diazin-derivate

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DE2624341A1
DE2624341A1 DE19762624341 DE2624341A DE2624341A1 DE 2624341 A1 DE2624341 A1 DE 2624341A1 DE 19762624341 DE19762624341 DE 19762624341 DE 2624341 A DE2624341 A DE 2624341A DE 2624341 A1 DE2624341 A1 DE 2624341A1
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DE
Germany
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formula
pyridinyl
methyl
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diazine
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Withdrawn
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DE19762624341
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English (en)
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Jean Jacques Dr Gallay
Roger K Dr Huff
Manfred Dr Kuehne
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

ClBA-GEiGY AG, Basel, Schweiz V-^S Wf
5-9926/1+?/= c ., .. . ,
Dr. R. Koenins^'g'1!' - Di::l. - Ph/o. Si. Holzbauer
Deutschland Όι':- !:C! '" :-;·^ -<"" Dr-F· ZurT1£tain iun-
P 3 ■; ο ." t ";j r: v; {i ! t s 8 M ü η c Ii β η Ί, Drauhsusstrafio 4
Neue Diazin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner Mittel und Verfahren zur Bekämpfung von Coccidien.
Die neuen Diazin-Derivate entsprechen folgender Formel I
In dieser Formel bedeuten: !
R, einen heterocyclisch- aromatischen Rest, ;
gegebenenfalls substituiert durch Halogen, niederes Alkyl, Aryl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, R3OOC-, (R3)2NCO-, (R3)2N-, R3O-, R3SOj, R3SG' oder R3S~»
R_und R3 unabhängig voneinander niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, gegebenenfalls über eine Alkylenbrlicke gebundenes Cycloalkyl.
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262Α3ΛΊ
In der Formel I werden unter niederem Alkyl geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, verstanden, wie z.B. der Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder tert.Butylrest sowie n-Pentyl oder n-Hexyl und deren Isomere. Alkenylreste enthalten 2-6 vorzugsweise 3-4 Kohlenstoffatome wie z.B. Allyl oder Methallyl. Alkoxyalkylreste umfassen isgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatome. Cycloalkylreste weisen 3 bis 6 Kohlenstoffatome auf und können Über eine Methylen- oder Aethylenbrücke gebunden sein sowie gegebenenfalls Methyl oder Aethyl als Substituenten tragen. Unter heterocyclisch- aromatischen Resten sind 5-7, vorzugsweise 5-6 gliedrige N-, S- oder 0 enthaltende gegebenenfalls benzokondensierte Ringsysteme zu verstehen. In Betracht kommen z.B.: Pyrazinyl-, Pyrolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Chinolyl-, Indolyl- und Benzofuranylreste. Dabei können Stickstoff enthaltende Heterocyclen in Form ihrer quaternären Ammoniumverbindungen oder N-oxide vorliegen.
Die neuen Diazin-Derivate der Formel I werden erhalten, indem ein Amid der Formel II
(II)
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in welcher R, und R? die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
(III)
in welcher X oder Y unabhändig voneinander Chlor oder die
Reste -OR' oder -N
darstellen, wobei R' ein Alkylrest
V=N
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, cyclisiert wird.
Die Cyclisierung wird durchgeführt, indem man das Amid der Formel II bei Temperaturen zwischen - 500C und +30° mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer Base in gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln umsetzt und anschliessend in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen -15° und 120°, gewünschtenfalls auch unter Druck, den Ringschluss vornimmt.
Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Hexan; Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon; Nitrile wie Acetonitrile; Dimethylformamid oder Dimethylsulfon; insbesondere jedoch Aether und ätherartige Verbindungen, wie Dial-
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kyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan; sowie zweiphasige Gemische wie Wasser/Benzol in Betracht. Als Basen sind insbesondere tertiäre Amine, z.B. Trialkylamine, Pyridin oder Pyridinbasen,aber auch NaH oder im Falle wasserhaltiger Gemische Alkali- oder Erdalkalibydroxyde oder -carbonate zu nennen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amide der Formel II können folgendermassen hergestellt werden: Man lässt ein Amid der Formel IV
Ii
R1-C- NH2 (IV)
in Gegenwart einer wasserfreien organischen oder anorganischen Säure (z.B. HCl) bei Temperaturen zwischen -400C und +300C in einem unter den Reaktionsbedingungen flüssigen inerten organischen Lösungsmittel mit einem Hexahydro-s-triazin der Formel V
Ro—N N-R [ J
o—N N-R0
N R
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unter Aminomethylierung reagieren. Die Substituenten R1 und Rp haben dabei die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen. Die als Salze der eingesetzten Säure anfallenden Zwischenprodukte werden durch Behandeln mit Basen in die freien Amide der Formel II überführt.
Nach einer anderen, im Chem. Pharm. Bull 21, (12)p.2775-2778 [1973] beschriebenen Methode sind Verbindungen der Formel II auch durch gleichzeitige Reaktion von Verbindungen der Formel IV mit Formaldehyd und dem Aminhydrochlorid R9 -NH9.HCl in wässriger Alkohollösung erhältlich. Auch hierbei fallen die Zwischenprodukte der Formel II als Salze (Hydrochloride) an und werden durch Basenzusatz in die freien Amide überführt.
Wie im Beispiel 3 dargestellt lassen sich die Verbindungen der Formel I vorteilhafterweise im Eintopfverfahren direkt aus den Amiden der Formel IV herstellen, indem man diese in Gegenwart einer wasserfreien Säure mit einem Hexahydro-s-triazin der Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und anschliessend, ohne das Zwischenprodukt der Formel II zu isolieren, mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer Base cyclisiert. Diese spezielle Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der
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-b-
Verbindungen der Formel I bietet überraschenderweise den Vorteil, dass auch solche Verbindungen der Formel II, bei denen R1 einen Heterocyclus darstellt, der selbst oder bedingt durch einen Substituenten alkaliempfindlich ist, ohne Schwierigkeiten cyclisiert werden können.
Nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls,sofern sie ein I atom
Ringstickstoff im Rest R, oder ein Schwefelatom oder die SO-Gruppe in einem Substituenten von R^ besitzenden einer Zusatzoperation durch ein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. Persäure , in ihre Oxide wie N-oxide, Sulfoxide oder Sulfone überführt werden. Weiterhin können Verbindungen der Formel I, sofern sie ein quaternierbares Ringstickstoffatom im Rest R, enthalten,gegebenfalls durch geeignete Quarternierungsmittel in ihre quarternären Salze überführt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungs· gemässe Verfahren. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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Beispiel 1
Eine Suspension von 50,6 g N- (Methylaminomethyl)-pyrazinamid —hydrochloric! in 500 ml V7asser wird bei 0° bis 25° mit. 125 ml 2n Natronlauge neutralisiert. Nun extrahiert man mit Aethylacctat, trocknet die organische Phase Über Magnesiumsulfat: und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 300 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und tropfenweise mit 24,8 g Phosgen in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Zugabe erfolgt bei 0° bis 25° wa'hrend einer Stundc. Danach gibt man bei Raumtemperatur während einer weiteren Stunde 39,5 g Pyridin, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, zu. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden weitergerUhrt und dann drei Stunden am RUckfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, zuerst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man dampft das Lösungsmittel ab, kristallisiert den Rückstand aus Aethylenacetat/n-Hexan um und erhalt das 6-Pyrazino-3-methyl-3,4~dihydro-2H-l,3,5-oxadiazin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152°C.
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Beispiel 2
Eine Suspension von 19 g N-(Methylaminomethyl)-picolinamidbis-hydrochloric! in 400 ml Aethylacetat wird mit Überschüssiger konz. Natronlauge unter EiskUhlung behandelt und die in der organischen Phase befindliche freie Base rasch abgetrennt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die freie Base wird in 120 ml Dimethoxyäthan gelöst und bei 0 bis +5° innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 10 g Phosgen in 120 ml Dimethoxyäthan zugetropft. Danach lässt man die Temperatur/25° steigen und tropft während einer Stunde eine Lösung von 7,6 g Pyridin in 120 ml Dimethoxyä'than hinzu und rtihrt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird von einem eventuell entstandenen Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in einer Mischung von 500 ml Aethylacetat und 20 ml Wasser aufgenommen. Die Wasserphase wird noch zweimal mit je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Aus den vereinigten Aethylacetatextrakten erhält man durch Einengen ein braunes OeI, welches sich durch Behandlung mit Benzol und Hexan kristallisieren lässt.
Das kristallisierte Produkt ist N'-(Chlorcarbonyl)-N'-methylaminomethyl-picolinamid und schmilzt bei 89-91°C. Zur Cyclisierung stellt man sich aus käuflicher NaH-Dispersion in OeI durch Waschen mit Benzol und Dimethoxyäthan eine Suspension von 0,78 g NaH in 40 ml Dimethoxyäthan her. Zu dieser Suspension werden bei Raumtemperatur innerhalb 20 Minuten 5,4 g des oben beschriebenen Zwischenproduktes (Fp. 89-91°C) gelöst in 40 ml Dimethoxyäthan zugetropft. Die Reaktion ist am Anfang schwach exotherm. Nach beendigtem Zutropfen steigert man die Temperatur langsam auf +600C und rührt bei dieser Temperatur noch ca. 5 Stunden. Danach lässt man abkühlen, schüttet das Gemisch auf eine Mischung von Natriumacetat und Eis und extrahiert
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mit Chlorcform. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat/Hexan umkristallisiert. Das Produkt ist 6-(2-Pyridinyl)-3-methyl-3»4-dihydro-2H-l,3,5-oxadiazin-2-on. Es schmilzt bei 174-177°C.
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Beispiel 3
In 150 ml trockenen Dimethoxyäthans werden 3,8 g = 0,105 Mol HCl-gas eingeleitet. Diese Lösung wird auf -35°C gekühlt und 4,3 g = 0,033 Mol Trimethyl-hexahydrotriazin zugetropft. Danach gibt man zu der auf -300C gekühlten Lösung 19,1 g = 0,1 Mol feingepulverten und gut trockenen 2,6-Dichlor-nicotinamids. Die Zugabe des Amids erfolgt unter kräftigem Rühren. Man rührt noch ca. lh bei -300C und lässt dann die Temperatur der Mischung über Nacht auf Raumtemperatur ansteigen.
Dann wird wieder auf -35°C abgekühlt und nacheinander bei -35°C 100 ml trockenen Dimethoxyäthans, eine Lösung von 11,9 g = 0,12 Mol Phosgen in 60 ml Toluol und eine Lösung von 14,4 ml trockenem Pyridin in 20 ml Dimethoxyäthan, die beiden letzteren tropfenweise und unter kräftigem Rühren, hinzugefügt. Man rührt noch ca. lh bei -300C und lässt dann die Temperatur innerhalb von ca. 2h auf 00C ansteigen. Danach werden noch 26 ml Pyridin =0,33 Mol zugetropft (unter Rühren). Man lässt die Temperatur nach lh langsam auf Raumtemperatur ansteigen und stellt dann den Rührer ab. Jetzt wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und 15 h gekocht. Danach lässt man erkalten, dekantiert die flüssige Phase vom schmierigen Niederschlag ab und entfernt das Lösungsmittel vollständig. Der Rückstand wird in einer Mischung von Wasser und Aethylacetat aufgenommen. Die wässrige Phase wird noch 2 χ mit Aethylacetat extrahiert und dann verworfen. Die ver-
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einigten Aethylacetatextrakte werden eingedampft. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man daraus reines 6-(2,6-Dichlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-l,3,5-oxadiazin-2-on mit dem Schmelzpunkt 126 - 218°C.
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Beispiel 4
28,7 g = 0,15 Mol 6-(4'-pyridinyl)-3-methyl-3,4-dihydro-
2H-l,3,5-oxadiazin-2-on werden in 150 ml Chloroform gelöst, abgekühlt auf 00C und dann tropfenweise mit einer Lösung von 25,8 g Metachlorperbenzoesäure in 180 ml Chloroform versetzt. Nach beendigtem Zutropfen lässt man die Temperatur innerhalb von 6 Stunden auf 23°C ansteigen und rührt über Nacht bei dieser Temperatur 48 Stunden weiter. Nach dieser Zeit sollte die Mischung keine Persäure mehr enthalten. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt ist das 6-(4'-pyridinyl)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-l,3,5-oxadiazin-2-on-l!-oxyd. Es schmilzt bei 246 - 247°C.
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Beispiel 5
2,37 g = lOmMol 6-(6'-Methylthio-3'-pyridinyl)-3-methyl-3,4-dihydro~2H-l,3,5-oxadiazin-2-on werden in 200 ml Chloroform gelöst und auf 00C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 4 Stunden 1,72 g = lOmMol Metachlorperbenzoesa'ure, gelöst in 50 ml Chloroform, zugetropft und noch 4 Stunden nachgerührt. Dann lässt man die Temperatur auf 22°C ansteigen und rührt noch weitere 15 Stunden. Nach Ablauf dieser Zeit sollte kein Peroxyd mehr nachweisbar sein. Dann wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das so erhaltene 6-(6'-MethylsulfinyI)-3'-pyridiny1)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,3,5-oxadiazin-2-on schmilzt bei 197 - 199°C.
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-H-
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Beispiel 6
1 g 6-(4!-Pyridinyl)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-l,335-oxadiazin-2-on wird in 12 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 2 g Methyljodid und lässt die anfangs klare Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der dabei entstehende dicke Brei wird abgesaugt und die Kristalle mit Essigester gut gewaschen. Das so erhaltene Salz schmilzt bei 198 - 199° unter Zersetzung. Es ist 6-(l'-Methyl~4I-pyridinylonium)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-l,3,5-oxadiazin-2-on--jodid.
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Die folgenden Verbindungen werden analog den in den vorhergehenden Beispielen hergestellt:
1W ,
N N-R2
E2 Rl Schmelzpunkt
in °C
CH3 4-Pyridinyl 163-164
CH3 3-Pyridinyl 138-140
CH3 2-Pyridinyl 174-177
CH3 2-Thienyl 204-205
CH3 2-FuranyI 157-158
CH3 2-(5-Nitro-furanyl) 211-213
CH3 2-(5-Methyl-thienyl) 136-137
CH3 2-(1-Methyl-pyrrolyl) 178-181
CH3 2-Chinolinyl 157-159
CH3 3- (2-Chlor-pyridinyl) 80-82
CH3 3-(6-Chlor-pyridinyl) 222-224
CH3 4-(2-Phenyl-chinolinyl)
CH 5-(2,4-bis-Diäthylamino-pyrimidinyl)
CH3 6-(2,4-bis-Diäthylamino-pyriTnidinyl)
CH3 2-Benzofuranyl 256-258
CH3 4-Pyridinyl-N-oxyd 246-247
CH 4-(1-Methy1-pyridinium-jodid) 198-199
CH3 3-Pyridinyl-N-oxyd 195-199
CH3 3-(1-Methy1-pyridinium-j odid) 194-197
CH3 3-(6-[4-Morpholinyl-]-pyridiny1) 197-200
CH3 4-(2,6-Dichlor-Pyridinyl) 141-143
CH3 3-(2,6-Dichlor-pyridinyl) 126-128
CH3 3-(6-Methylthio-pyridinyl) 184-187
CH3 3-(5-Nitro-6-methylthio-pyridinyl) 219-220
CH3 2-Benz oxaz οIy1 251-253
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R2 R1 Schmelzpunkt
1 in °C
CH3 3-(6-Methylsulfonyl-pyridinyl) 225-227
CH3 3-(6-Methylsulfinyl-pyridinyl) 197-199
CH3 2-(5-Nitro-benzofuranyl)
CH3 2-(6-Nitro-benzofuranyl)
CH3 4-Chinolinyl
CH3 5-(2-Chlor-4-diäthylamino-pyrimidinyl)
CH3 6-(2-Chlor-4-diäthylamino-pyrimidinyl)
CH3 3-(2}4-Dinitro-thienyl)
CH3 4-(2-Methyl-5-cyano-6-chlor-pyridinyl)
CH3 4-(2-Aethoxycarbonyl-pyridinyl)
CH3 3-(5-Methoxycarbonyl-pyridinyl)
CH3 2- (6-llethoxycarbonyl-pyridinyl)
CH3 2-(1-Methyl-indolyl)
CH3 2-(3-Nitro-thienyl)
CH3 3-(2-Nitro-thienyl)
CH3 2-Thiazolyl
CH3 5-(l-Methyl-4-nitro-imidazolyl)
CH3 5-(2-Methy1-6-chlor-pyrimidinyl)
CH3 5-(2-Methoxy-pyridinyl) 159-161
CH3 6-(2,4-Dimethoxy-pyrimidinyl)
CH3 6-(2,4-Dimethoxy-pyridinyl)
CH3 3-(1-Methyl-indolyl)
CH3 4-Thiazolyl
CH3 4-(2-Dimethylaminocarbonyl-pyridinyl)
CH3 5-(2-Trifluormethyl-imidazolyl)
CH3 5-(l-Methyl-4-cyano-imidazolyl)
CH3 3-(2-Methyl-6-chlor-pyridinyl)
CH3 3-(2-Methyl-6-methoxy-pyridinyl)
CH3 3-(2-Methyl-6-methyltbio-pyridinyl)
CH3 3-(5-Kitro-6-methoxy-pyridinyl)
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I "7
JL / ""
R2 R-i Schmelzpunkt
χ in °C
CH3 3-(S-Nitro-o-chlor-pyridinyl)
CH3 3-(5-Nitro-6-cyano-pyridinyl)
CH3 3-(6-Chlor-2-methylthio-pyridinyl)
CH3 4-(2,3,5,6-Tetrachlor-pyridinyl)
CH3 3-(6-Dimethylamino-pyridinyl)
* CH3 3-(6-Trimethylammoniura-pyridinyl)-chlorid
3-(6-Cyano-pyridinyl)
CH3 5-(l-Benzyl-4-cyano-imidazolyl)
CH3 2-Benzimidazolyl
CH3 6-(6-Brom3-pyridinyl)
CH3 6-(2,6-Dibrom-3-pyridinyl)
3 6-(2,4-Dimethoxy-5-nitro~pyrimidinyl)
CH3 3-Cumarinyl
CH3 6- (2,4-bis-Ditnethylamino-s-triazinyl)
CH3 6- ^-Dimethylamino^-methoxy-s-triazinyl)
CH3 4-(2,3,5-Trichlor-6-methoxy-pyridinyl)
CH3 2-(3-Chlor-6-nitro-benzothienyl)
CH3 2-(3,6-Dichlor-benzothienyl)
CH3 2-(3-Chlor-benzothienyl)
CH3 5-(1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazolyl)
CH3 3-(2-Methoxy-4-methoxymethyl-5-nitro-pyridinyl)
CH3 2-(l-Methyl-5-nitro-benzimidazolyl)
CH3 2-(l-Methyl-5-nitro-imidazolyl)
CH3 6-(2,4-Dimethoxy-5-nitro-pyrimidinyl)
CH3 3-(2-Methoxy-4,6-dimethyl-pyridinyl)
CH3 5-(l-Methyl-4-nitro-iraidazolyl)
CH 2-(3-Benzoyl-chinoxalyl)
CH3 2-(3-[3/4'-Dimethoxy-benzy1]-chinoxaly1)
CH3 2-(3-[2/5'-Dimethoxy-benzy1]-chinoxalyl)
CH3 2- (3- [ 3,' 4,' 5' - Tri me th oxy-benzyl ]-chinoxaly 1)
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R2 Rl (3'-[6'-Chlor-pyridinyl-]) Schmelzpunkt -
JU (41-Pyridinyl·) in °C
0-CH2 (6'-Chlor-31-pyridinyl) 160-163
0~CH2 (6'-Methoxy-3!-pyridinyl) 98- 99
C2H (21, 6'-Dichlor-3'-pyridinyl)
(6'-Methylthio-3'-pyridinyl)
H-C4Hq 3- (6'-Fluor-pyridinyl)
CH2=CH-CH2 3-(2-Fluor-6-chlor-pyridinyl)
CH3
CH3
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~1 9«
262A341
Die neuen Diazin-Derivate der Formel I werden zur Bekämpfung von Coccidiose bei Geflügel eingesetzt. Als besonders wirksam haben sich Diazin-Derivate erwiesen, die der Formel I a entsprechen
f 0Y °
N- nied. Alkyl (I a)
worin R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Pyridinrest darstellt.
Unter den bei Geflügel auftretenden Krankheiten ist die Coccidiose die am weitesten verbreitete Krankheit. Sie wird durch Protozoen der Gattung Eimeria, wie z. B. Eimeria tenella, Eimeria brünetti, Eimeria maxima, Eimeria necatrix, Eimeria acervulina, etc. hervorgerufen. Von Coccidien befallene Tiere zeigen eine schlechte Gewichtszunahme, begleitet von Blutungen in den Dä'rmen und Ausscheidungen von Blut in den Exkrementen, bei schwerem Befall führt die Goccidiose zu einer hohen Sterblichkeit des Geflügels. Von handelsüblichen coccidiostatisch wirksamen Verbindungen ist bekannt, dass sie innerhalb kurzer Zeit zur Ausbildung von Resistenz bei den Parasiten führen. Daher ist es für die Geflügelzucht von grösster Bedeutung, dass neue Verbindungen entwickelt werden, die sich zur Bekämpfung und Verhütung dieser Krankheit eignen.
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In dem folgenden Versuch wird die coccidiostatisehe Wirkung der Diazin-Derivaüe der Formel I verdeutlicht :
Versuche an mit Einieria tenella infestierten Hühnern
10 Küken im Alter von 8 Tagen werden mit 80 000 sporulierten Oocysten von Einieria tenella infiziert. Während 3 Tagen vor, sov?ie während 10 Tagen nach der Infestation xtfird medikiertes KUkenfutter, das 400 ppm Wirksubstanz enthält, ad libitum verabreicht. Am Versuchsende werden die KUken seziert. Als Versuchsgruppen dienen je 10 nicht infizierte, nicht behandelte Küken sowie 10 infizierte. Durch Rlickwägung des Futters wird die aufgenommene Wirksubstanz pro Gruppe bestimmt. Als Wirkungsparameter dienen Mortalität, Gewichtszunahme, Zustand der Blinddärme sowie Oocystenausstoss im Vergleich zu den beiden Kontrollgruppen.
Die Wirkstoffe wurden von den Hühnern symptomlos vertragen (keine Mortalität), es wurden keine Oocysten ausgestossen und keine Blinddarmläsionen festgestellt.
Bei den infizierten Kontrolltieren betrug die Mortalität 20 7oj es wurden starke Blinddarmläsionen festgestellt.
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Die Herstellung erfindungsgemiisser coccidiostatischer Mittel erfolgt in an sich bekannter Welse durch inniges Vermischen und Vermählen von Wirkstoffen der Formel I mit geigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln. Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbei tungsf ormon vorliegen und angewendet werden :
Feste Aufarbeitungsfonnen
Herstellung einer Prämix;
In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate
Pulvermischung
Flüssige Aufärbeitungsformen
Lösungen, Pasten (Emulsionen.
Die Korngrösse beträgt für Stäubemittel und Pulvermischungen zweckmässig bis ca. 0,1 mm und für Granulate 10 bis 500 U (0,01 bis 0,5 mm). ·
Coccidiostatische Mittel liegen vorzugsweise in Form von Futterkonzentraten vor. In diesem Fall dienen als Tr'ägerstoffe z.B. Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Anthelmintika, Coccidiostatika oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqual it KL von Schlachttieren beeinflussende
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oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. Die erfindungsgemässen coccidiostatischen Mittel können, sofern es ihre Wasserlöslichkeit erlaubt, auch dem für die Tiere verwendeten Trinkwasser beigemischt werden.
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Futterkonzentrate
Zur Herstellung von je 6 000 Gew.-Teile Endfutter mit a) 25 ppm, b) 50 ppm, c) 200 ppm und d) 400 ppm werden folgende Futtermischungen verwendet:
a) 0,15 Gew.-Teile einer Verbindung gemäss Formel I, 48,85 Gew.-Teile Bolus alba, 150,0 Gew.-Teile Standardfutter für Geflügel;
b) 0,30 Gew.-Teile einer Verbindung gemäss Formel I, 44,70 Gew.-Teile Bolus alba,
5,0 Gew.-Teile Kieselsäure, 150,0 Gew.-Teile Standardfutter für Geflügel;
c) 1,2 Gew.-Teile einer Verbindung gemäss Formel I, 43,8 Gew.-Teile Bolus alba,
5,0 Gew.-Teile Kieselsäure, 150,0 Gew.-Teile Standardfutter für Geflügel;
d) 2,4 Gew.-Teile einer Verbindung gemäss Formel I, 47,6 Gew.-Teile Bolus alba,
150,0 Gew.-Teile Standardfutter für Geflügel.
Die Wirkstoffe werden entweder direkt den Trägerstoffen zugemischt oder z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst auf die Trägerstoffe aufgezogen. Änschliessend mahlt man zur gewünschten Teilchengrösse von z.B. 0,5bis 10 Mikron. Diese Futtervormischungen werden mit 5800 Gew.-Teilen Standardfutter vermischt. Ausserdem können diese Futtervormischungen zu 6 000 Gew.-Teilen Endfutter pelletiert werden (Futterpellets).
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Den beschriebenen erfindungsgemässen Mitteln lassen sich andere biozide Wirkstoffe oder Mittel beimischen. So können die neuen Mittel ausser den genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I z.B. Bakterizide, Bakteriostatika oder Nematozide zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums enthalten.
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Neue Diazin-Derivate der Formel I
    R1 -f °V 0
    1 Ί I
    in der
    R, einen heterocyclisch- aromatischen Rest, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, niederes Alkyl, Aryl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, R3OOC-, (R3)2NCO-,·J[R3)2N-, R3O-, R3SoJ-, R3SO-. oder R3S-,
    R und R3 unabhängig voneinander niederes Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, gegebenenfalls Über eine Alkylenbrllcke gebundenes Cycloalkyl bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Diazin-Derivaten der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel II:
    Il
    R1-C-NHCH2NHR2 (II)
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    Ir. welcher R1 und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
    0 = C\ (III)
    in welcher X oder Y unabhängig voneinander Chlor oder die Reste »OR1 oder -N | darstellen, wobei R1 ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer Base in inerten Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln cyclisiert und gegebenenfalls sofern in R, ein Ringstickstoffatom vorliegt in das entsprechende N-oxid oder sofern in R-, ein Schwefelatom oder die SO-Gruppe vorliegt durch ein geeignetes Oxydationsmittel in das entsprechende Sulfoxid oder Sulfon oder sofern in R, ein quarternierbares Ringstickstoffatom vorliegt durch ein geeignetes Quarternierungsmittel in das entsprechende quarternMre Salz Überfuhrt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Diazin-Derivaten der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel IV
    Il
    R1-C-NH9 (IV)
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    mit einem Hexahydro-s-triazin der Formel V
    R2-N N-R2 (v)
    N
    R2
    in Gegenwart einer wasserfreien Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und anschliessend das Umsetzungsprodukt ohne Isolierung mit einer Verbindung der Formel III
    o - e
    (Ill)
    wobei R, und R2 die unter Formel I im Anspruch 1 und X und Y die unter Formel III im Anspruch 2 angegebenenBedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base in inerten Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln cyclisiert.
  4. 4. Mittel zur Bekämpfung von Coccidiose, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens ein Diazin-Derivat der Formel I gemäss Anspruch 1 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln enthält.
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  5. 5. Verfahren zur Bekämpfung von Coccidien, gekennzeichnet durch die Verwendung von Diazin-Derivaten der Formel I gemäss Anspruch 1 oder von Mitteln gemäss Anspruch 4.
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