DE2733231A1

DE2733231A1 - Verfahren zur herstellung von vitamin-a-acetat

Info

Publication number: DE2733231A1
Application number: DE19772733231
Authority: DE
Inventors: Kuno Dr Schleich; Hansjoerg Dr Stoller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-07-26
Filing date: 1977-07-22
Publication date: 1978-02-02
Also published as: NL190069B; FR2359822A1; CH601219A5; NL7707391A; JPS5953902B2; NL190069C; DE2733231C2; US4254281A; IT1143735B; BE857097A; FR2359822B1; GB1551497A; AT354648B; JPS5315340A; ATA538677A

Description

Patentanwälte

Dr. Franz Lederer 2 2. Juli J3J7 Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer <*

8000 München 30
Uicüe-Grahn-Str. 22. Tal. (039) 47 23 M

RAN 4211/114

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-acel-^t-

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Polyenverbindung, nämlich von Vitamin-A-acetat.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Reaktion von Vinyl-ß-jonol und Triphenylphosphin mit Schwefelsäure, einem Hydrogensulfat, Phosphorsäure oder Salzsäure erhältliches Salz in wässriger Lösung mit γ-Acetoxytiglinaldehyd umsetzt.

\Q Das erfindungsgemässe Verfahren, dessen wesentliches Merkmal in der Durchführung der Reaktion in wässriger Lösung besteht, weist gegenüber den bekannten Verfahren verschiedene Vorteile auf: die Verwendung von Wasser, welches das wohl billigste Lösungsmittel darstellt, ermöglicht eine vereinfachte Reaktionsführung.

As/ 25.5.1977 709885/081 5

Das aus dem Lösungsmittel ausfallende Produkt, das Vitamin-A-acetat, ist weitgehend gegen Nebenreaktionen geschützt.

Bei Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion erhält man praktisch nur zwei Isomere, nämlich all-trans und 11-cis, wobei der all-trans Gehalt sehr hoch liegt (67-75%).

Die Verwendung von Wasser beim erfindungsgemässen Verfahren bietet die Möglichkeit, die Reaktion bei wärmewirtschaftlich günstigen Temperaturen, beispielsweise bei Raumtemperatur, durchzuführen.

Das im anfallenden Produkt enthaltene all-trans Vitamin-A-acetat kann ohne vorherige Isomerisierung direkt aus dem Rohacetat isoliert werden.

Bei den beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Salzen, welche durch Reaktion von Vinyl-0-jonol und Triphenylphosphin mit Schwefelsäure, einem Hydrogensulfat, Phosphorsäure oder Salzsäure erhältlich sind, handelt es sich um die entsprechenden ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumsalze, wie beispielsweise das 0-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumchlorid, das 0-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat usw.

Für die Umsetzung eines solchen Triarylphosphoniumsalzes mit y-Acetoxytiglinaldehyd ist bekanntlich die Gegenwart von Basen erforderlich. Beim erfindungsgemässen Verfahren werden zweckmässig anorganische Basen, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, oder basisch reagierende Substanzen wie Alkalicarbonate, z.B. Kaliumcarbonat, oder auch Ammoniak oder organische Amine, insbesondere tertiäre organische Amine, beispielsweise Trialky!amine, wie Triäthylamin, verwendet.

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If

Als besonders zweckmässig hat es sich erwiesen, die Umsetzung in Gegenwart einer Base mit einem pK-Wert von weniger als etwa 13, vorzugsweise von weniger als etwa 11, durchzuführen.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Alkalicarbonates, insbesondere von Kaliumcarbonat, oder von Ammoniak.

Es hat sich ferner als zweckmässig erwiesen, die Umsetzung unter einem Inertgas, beispielsweise Argon, und unter Lichtausschluss durchzuführen.

Weiter ist es zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Antioxydans, beispielsweise butyliertes Hydroxytoluol oder butyliertes Hydroxyanisol, zuzusetzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann sowohl diskontinuierlich, als auch kontinuierlich durchgeführt werden.

Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich oberhalb efrierpunktes c
durchgeführt werden.

des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches bis etwa 100°C

Ein bevorzugter Temperaturbereich für diese Umsetzung liegt zwischen etwa 0° und 50⁰C.

Wenn als Ausgangsmaterial ein durch Reaktion von Vinyl-3-jonol und Triphenylphosphin mit Schwefelsäure, einem Hydrogensulfat oder Phosphorsäure erhältliches Salz verwendet wird, so hat es sich als besonders zweckmässig erwiesen, die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur durchzuführen.

Wenn man hingegen als Ausgangsmaterial ein durch Reaktion von Vinyl-0-jonol und Triphenylphosphin mit Salzsäure erhältliches Salz verwendet, so ist es zweckmässig die

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Umsetzung mit dem γ-Acetoxytiglinaldehyd bei etwa 35 bis etwa 45 C durchzuführen.

Die Reaktionszeit richtet sich je nach der angewandten Temperatur, wobei bei tiefen Temperaturen (um und unterhalb 0 C) im Falle des Sulfates eine Reaktionszeit zwischen etwa 4 und 20 Stunden und im Falle des Chlorides eine Reaktionszeit von 1 bis 2 Stunden üblich ist.

Obwohl die Konzentration des Salzes in der wässrigen Lösung innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, hat sich eine Konzentration von etwa einem Teil Salz auf zwei Teile Wasser als besonders günstig erwiesen.

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Beispiel 1

Es werden 16,9 g 3-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat bei 0 C 40 ml Wasser zugesetzt. Die hierbei entstehende milchige Lösung wird mit einer Lösung von 7,46 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser neutralisiert. Nach Zugabe von etwa 6 ml der Kaliumcarbonatlösung wird ein pH von 5 erreicht. Nun wird die klare Lösung mit 4,5 g y-Acetoxytiglinaldehyd versetzt und die restliche Kaliumcarbonatlösung innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Es fallen hierbei Vitamin-A-acetat, sowie Triphenylphosphinoxyd aus.

Die Lösung wird nun 14 Stunden bei 0 gerührt. Am Ende der Reaktion beträgt der pH-Wert ungefähr 11,0. Die Reaktionslösung wird mit ca. 10 ml 2N-Schwefelsäure auf pH 8 gebracht, anschliessend mit 100 ml Methanol in einen Scheidetrichter transferiert und dreimal mit je 100 ml η-Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexanphasen werden mit 50 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser (80:20) gewaschen.

Nach dem Trocknen und Eindampfen am Wasserstrahlvakuum (etwa 1 Stunde) bleiben 10,0 g Vitamin-A-acetat zurück, wovon 76,8% aus all-trans Vitamin-A-acetat und 22,8% aus 11-cis Vitamin-A-acetat bestehen. Die restlichen 0,4% bestehen je zur Hälfte aus 11,13-di-cis-Vitamin-A-acetat und 9-cis-Vitamin-A-acetat. Die chemische Ausbeute beträgt somit 100%.

Beispiel 2

Es werden 16,9 g 0-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat und 4,5 g γ-Acetoxytiglinaldehyd bei Raumtemperatur 30 ml Wasser zugesetzt. Zu der erhaltenen Lösung werden 7,45 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugetropft. Nach der Zugabe von 3 ml der Kaliumcarbonatlösung (innerhalb von 10 Minuten) ist die Reaktionslösung neutral. Die restliche Kaliumcarbonatlösung wird nun innerhalb von 15 Minuten zuge-

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tropft, wobei sich ein pH-Wert von 11,4 einstellt. Das Vitamin-A-acetat und Triphenylphosphinoxyd fallen aus. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur (pH = 10,7) wird die Reaktionslösung mit etwa 8 ml einer..^-Schwefelsäure (pH = 8) neutralisiert. /^V

Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man eine Ausbeute von 98,1% Vitamin-A-acetat erhält.

Beispiel 3

Es werden 30 g ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumchlorid in 60 ml Wasser bei 45°C gelöst, anschliessend werden 9 g Y-Acetoxytiglinaldehyd zugegeben und unter Rühren werden innerhalb von 15 Minuten 10 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zugetropft, nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt und mit η-Hexan extrahiert. Nach dem Abdampfen des η-Hexans bleiben 19,6 g Vitamin-A-acetat zurück, welches im wesentlichen aus dem all-trans Isomeren und dem 11-cis Isomeren besteht; chemische Ausbeute: 99,8%.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

( I./Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Reaktion von Vinyl-0-jonol und Triphenylphosphin mit Schwefelsäure, einem Hydrogensulfat, Phosphorsäure oder Salzsäure erhältliches Salz in wässriger Lösung mit y-Acetoxytiglinaldehyd umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base mit einem pK-Wert von weniger als etwa 13, vorzugsweise von weniger als etwa 11, durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalicarbonat, insbesondere Kaliumcarbonat, oder Ammoniak verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Temperaturbereich

oberhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches bis etwa 100⁰C, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen etwa 0° und 50°C, durchführt.
5. Verfahren nach einem der Anspruch 1-4, dadurch

gekennzeichnet, dass man bei Verwendung eines durch Reaktion von Vinyl-0-jonol und Triphenylphosphin mit Schwefelsäure, einem Hydrogensulfat oder Phosphorsäure erhältlichen Salzes die Umsetzung etwa bei Raumtemperatur durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch

gekennzeichnet, dass man bei Verwendung eines durch Reaktion von Vinyl-0-jonol und Triphenylphosphin mit Salzsäure erhältlichen Salzes die Umsetzung bei etwa 35°-45°C durchführt.

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