DE2611026A1

DE2611026A1 - Tetracyclische indolderivate

Info

Publication number: DE2611026A1
Application number: DE19762611026
Authority: DE
Inventors: Giuliana Dr Arcari; Luigi Bernardi; Carlo Elli; Aldemio Temperilli
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1975-03-18
Filing date: 1976-03-16
Publication date: 1976-09-30
Also published as: FR2304338A1; CH602737A5; GB1482871A; JPS51125400A; FR2304338B1

Description

PATENTANWÄLTE FROR DR. DR J Π^!Π:

DR.-!NC. W. Bv.\IE DR VV. KIi-JZLL¹ACH

D-8MU.\r;H N 4.'. (W t FiL,IF? P"

posh/.ch 7b.i München, 16. März 1976

M/17035

Tetracyclische Indolderivate

609840/1

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf tetracyclische Indolderivate und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen tetracyclischen Indolderivate besitzen die allgemeinen Formeln

R₂ ^ XH.

(V)

und

(VI) ,

worin R₁ Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ Wasserstoff, eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, wobei jenes, das an den Ring gebunden ist, zumindest zwei Wasserstoffatome trägt, oder eine Halogenmethyl-, Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Acyloxymethyl-, Aminomethyl-, N-substituierte Aminomethyl-, Carbamoy!methyl-, Carboxymethyl-, Carboxymethylester-, Cyanomethyl-, Tosyloxymethyl- oder Mesyloxyme thy lgruppe darstellt. Die allgemeinen Formeln (V) und (VI) besitzen sich auf das trans- bzw. cis-Derivat.

Beispiele einer Acyloxymethylgruppe sind 2-Pyrroloyloxymethyl-, 5-Bromnikotinoyloxymethyl- und 3,5-Dimethy1-2-

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Pyrroloyloxymethylgruppen. Beispiele einer N-substituierten Aminomethylgruppe sind die N-(5-Nitro-2-pyrimidinyl)-aminomethyl- und N-Benzyloxycarbonylaminomethylgruppe. Ein Beispiel einer Carboxymethy!estergruppe ist die Methoxycarbonylmethylgruppe.

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Indolderivaten der allgemeinen Formeln (V) und (VI), wie oben definiert, welches Verfahren darin besteht, daß ein 9-Hydroxyergolin der allgemeinen Formel

,(D

worin R^ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Phosphorpentachlorid in Anwesenheit einer organischen Base unter Bildung eines tetracyclischen Indolderivates der allgemeinen Formel

f) 9 i! Ul / 11

, (ID

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und das tetracyclische Indolderivat der Formel (II) in Anwesenheit eines Pd/C-Katalysators reduziert wird.

Unter den Bedingungen des ersten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens bilden die 9-Hydroxyergoline weder 9-Halogenergoline noch 9 ,10-Didenydroergoline, wie man erwarten konnte, sondern unterliegen einer unerwarteten Umlagerung unter Bildung von tetracyclischen Indolderivaten der allgemeinen Formel (II) . Diese Zwischenprodukte sind neu und können als 5(10->9)-abeo-9,10-Didehydroergoline bezeichnet werden.

Die organische Base ist zweckmäßigerweise Pyridin, Chinolin, Collidin oder ein Hydrochlorid von Pyridin, Chinolin oder Collidin.

Die neuen tetracyclischen Indolderivate zeigen pharmakologische Eigenschaften, die ähnlich jenen von Ergolinen sind, von welchen sie stammen, jedoch sind sie in vielen Fällen aktiver. Sie sind als ot-adrenergische Blockiermittel,

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als hypotonische Mittel, als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem, als Antispasmodika, Analgetika und Antiprolaktinmittel verwendbar.

Zwei trans-Derivate der allgemeinen Formel (V) (355/857 und 355/801), worin R₁ Methyl bedeutet und R₂ 5-Bromnikotinoyloxymethyl bzw. 3,5-Dimethyl-2-pyrroloyloxymethyl darstellt, wurden an Ratten unter Anwendung der entsprechenden Ergolinderivate (A und B) als Standard getestet, Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt:

Tabelle

Verbindung	adrenolytische Wirksamkeit in vitro CI,-_O mcg/ml	adrenolytische Wirksamkeit in vivo DE₅ mg/kg	OS
355/857	0,005	i.v.	2,5
A	0,01	0,25	>20
355/801	0,01	0,1	0,5
B	>0,1	0,3	2
0,2

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfin dung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1: 5(10-^9)-abeo-9,10-Didehydro-8ß-chlor methyl-6-methylergolin (II, R₁ = H, R₂ = CH₂-Cl)

7 ml POCl₃ und 5 g 9ot-Hydroxy-6-methylergolin-8ßmethanol wurden bei O⁰C zu einer Lösung von 7,2 5 g Pyridiniumchlorid in 110 ml Pyridin zugesetzt. Die Reaktionsmi-

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schung wurde 3 Stunden bei 70 C gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Na₃CO₃ behandelt und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der aus Diäthyläther kristallisiert wurde, wobei 5 g 5(10-^9)-abeo-9,10-Didehydro-eß-chlormethyl·- 6-methylergolin erhalten wurden, Fp. 182 bis 184°C; Wn° ⁼ -T48°(c = 0,2, Pyridin); λ 240, 320 nm (MeOH).

U IU. el λ.

NMR-Spektrum (DMSO-d_g) : 2,26 δ (s, 3H, CH₃N) , 3,9 & (m, 2H, CH₂Cl), 6,26 £ (s, breit, 1H, C^-H), 6,4 bis 7,1 £ (m, 4H, Indolprotonen), 10,5 S (s, breit, 1H, NH).

Beispiel 2: 5 (10-* 9) -abeo-9 ,10-Didehydr 0-6 -me thy lergolin-8(V-methanolacetat (II, R^ = H, R₂ = CH₂-OAc)

9üt-Hydroxy-6-methylergolin-8|^-methanolacetat wurde 3 Stunden bei 40°C mit Pyridinhydrochlorid und POCl₃ in Pyridin behandelt, wobei 5(10-}9)-abeo-9,1O-Didehydro-6-methylergolin-8p>-methanolacetat in 60 %iger Ausbeute erhalten wurde, Fp. 152 bis 154°C;

lot];?⁰ = -160° (c = 0,2, Pyridin) , λ 240, 320 nm (MeOH). NMR-Spektrum (CDCl₃): 2,06 δ (s, 3H, CH₃CO), 2,48 <S(s, 3H, CH₃N), 4,5 ί (m, 2H, CH₂OCO), 6,47 S (s, breit, 1H, C₁₍₎-H) , 6,8 bis 7,4 δ (m, 4H, Indolprotonen), 8,28 6 (s, breit, 1H, NH) .

Beispiel 3: 5 (10-^9) -abeo-9 ,10-Didehydro-6-methyler golin-8 ß-methanol (II, R₁ = H, R₂ = CH₂-OH)

Zu einer Lösung von 5 g 5(10-^9)-abeo-9,1O-Didehydro-6-methyl-ef^-methanolacetat in 60 ml Methanol wurde 5 %ige

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KOH in Methanol (120 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen und filtriert, wobei

5(10 ->9) -abeo-9 ,10-Didehydro-6-methylergolin-8/i-methanol in 98 %iger Ausbeute erhalten wurde, Fp. 236 bis 239°C; forti;⁰ = -151° (c = 0,2, Pyridin) ; A 240, 320 nm (MeOH), ^ υ max

NMR-Spektrum (DMSO-dg): 2,31 S (s, 3H, CH₃N), 4,55 S (s, breit, 1H, OH), 6,41 & (s, breit, 1H, C-H), 6,6 bis 7,3 € (m, 4H, Indolprotonen) , 10,5 6 (s, breit, 1H, NH).

Beispiel 4: 5(10-^9)-abeo-6-Methylergolin-8ßmethanol (V und VI, R₁ = H, R₂ = CH₂OH)

Eine Lösung von 8 g 5(10 -?9)-abeo-9,iO-Didehydro-6-methylergolin-8[i-methanol in 1000 ml Äthanol wurde in Anwesenheit von 8 g 10 % Pd/C hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 1 Mol Oxalsäure behandelt und die Oxalate der eis- und trans-Form wurden durch fraktionierte Kristallisation aus Wasser getrennt, in welchem das Oxalat der trans-Form weniger löslich war. Die Behandlung der Oxalate mit KOH ergab trans-5 (10 ~*9) abeo-6-Methylergolin-8ß-methanol in 50 %iger Ausbeute, Fp. 240 bis 242°C;

C⁰Up⁰= -151° (c = 0,2, Pyridin) , und cis-5 (10-?9) -abeo-6-Methylergolin-ef-'-methanol in 35 %iger Ausbeute, Fp. 202 bis 2O4°C;
oc]p⁰= -10° (c = O,2₇ Pyridin) .

η η fu η /1

Beispiel 5: 5 (10-^-9)-abeo-9 ,iO-Didehydro-1 ,6-dimethylergolin-8(i-methanol (II, R₁ = CH₃, R₂ = C

Durch Methylierung von 5 (10-^9) -abeo-9 ,lO-Di e-methylergolin-eß-methanol in flüssigem NH₃ in Anwesenheit von NaHN₂ (HeIv.Chim. Acta, 40, 1721 (1957)) wurde 5 (1 0^> 9) -abeo-9 ,10-Didehydro-1 ,6-dimethylergolin-8ßmethanol, Fp. 204 bis 2O6°C, erhalten. Ausbeute 90 %.

Beispiel 6: 5 (10-^9) -abeo-9 ,10-Didehydro-8ßchlormethyl-1,6-dimethylergolin (II, R- = CH₃, R₃ = CH₂

5(10-?9)-abeo-9,1O-Didehydro-eß-chlormethyl-e-methylergolin wurde wie im Beispiel 5 methyliert, wobei 5(1O->9)-abeo-9,lO-Didehydro-eß-chlormethyl-i,6-dimethylergolin in 90 %iger Ausbeute erhalten wurde, Fp. 132 bis 133°C.

Beispiel 7: trans-5 (10-τ> 9) -abeo-1 ,e-Dimethylergolinefi-methanol (V, R₁ = CH₃, R₃ = CH₂-OH)

trans-5(10-}9)-abeo-6-Methylergolin-8ß-methanol wurde wie im Beispiel 5 methyliert, wobei trans-5(10-^9)-abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8(!-methanol erhalten wurde, Fp. 230 bis 232°C.

Beispiel 8: cis-5(10-^9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8ß-methanol (VI, R₁ = CH₃, R₂ = CH₂-OH)

cis-5 (10-^9)-abeo-6-Methylergolin-8(5-methanol wurde wie im Beispiel 5 methyliert, wobei cis-5(1Ο->9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8/i-methanol erhalten wurde, Fp. 188 bis 190°C.

ftf) 9840/1104

Beispiel 9: 5(10-^9)-abeo-9,IO-Didehydro-6-methylergolin-8p>-methanoltosylat (II, R₁ = H, R₂ = CH OTs)

5 (10-i>9) -abeo-9 ,10-Didehydro-6-methylergolin-8ßmethanol wurde mit 1,2 Äquivalenten Tosylchlorid in Pyridin behandelt, wobei 5 (10-?·9) -abeo-Didehydro-6-methylergolin-8p>methanoltosylat erhalten wurde, Fp. 22 8 bis 23O°C, Ausbeute 85 %.

Beispiel 10: trans-5 (10-^-9)-abeo-6-Methylergolin-8ß-methanoltosylat (V, R. = H, R₂ = CH₂-OTs)

Es wurde wie im Beispiel 9 verfahren, wobei aus trans-5 (10-^9) -abeo-6-Methylergolin-8£>-methanol trans-5 (10-> 9)-abeo-e-Methylergolin-e^-methanoltosylat erhalten wurde, Fp. 275 bis 2 8O°C, Ausbeute 90 %.

Beispiel 11: trans-5 (10-^9) -abeo-1,6-Dimethylergolin-8/i-methanoltosylat (V, R₁ = CH₃, R₃ = CH₂-OTs)

Es wurde wie im Beispiel 9 verfahren, wobei aus trans-5 (10 ->9) -abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8(i-methanol trans-5(10->9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8ß-methanoltosylat erhalten wurde, Fp. 122 bis 124°C, Ausbeute 88 %.

Beispiel 12: cis-5(10-?9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8|?> -methanoltosylat (VI, R₁ = CH₃, R₃ = CH₂-OTs)

Es wurde wie im Beispiel 9 verfahren, wobei aus cis-5 (10 -*9) -abeo-1,6-Dimethylergolin-8(i-methanol cis-5 (10—> 9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8/?>-methanoltosylat in Form eines Öls erhalten wurde, Ausbeute 90 %.

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Beispiel 13: 5(10-^9)-abeo-9,iO-Didehydro-6-methylergolin-8(i>-acetonitril (II, R. = H, R„ = CH₂-CN)

Eine Lösung von 6 g 5(10-^9)-abeo-9,1O-Didehydro-6-methylergolin-8ß~methanoltosylat in 35 ml Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 6,7 g KCN in 21 ml Wasser und 67 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung 7 Stunden lang bei 6O°C gehalten. Bei Verdünnen mit Wasser bildete sich ein Niederschlag, der gesammelt und aus Diäthyläther kristallisiert wurde, wobei 2,5 g 5 (10-^-9) -abeo-9 ,10-Didehydro-6-methylergolin-8|l)-acetonitril erhalten wurden, Fp. 182 bis 184°C.

Beispiel14: trans-5(10-^9)-abeo-6-Methylergolin-8pD-acetonitril (V, R₁ = H, R₂ = CH₂-CN)

Es wurde wie im Beispiel 13 verfahren, wobei aus trans-5(10-^9)-abeo-e-Methylergolin-eß-methanoltosylat trans-5(10->9)-abeo-e-Methylergolin-eß-acetonitril erhalten wurde, Fp. 224 bis 226°C, Ausbeute 66 %.

Beispiel 15: 5(10->9)-abeo-9,1O-Didehydro-6-methylergolin-8ß-essigsäuremethylester (II, R. = HjR₂=CH₂-COOCH₃)

Zu 1,5 g 5(10-^9)-abeo-9,iO-Didehydro-6-methylergolin-8|b-acetonitril in 18 ml Dioxan und 9 ml Äthanol wurden 10 ml 30 %ige KOH zugesetzt und die Lösung 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 60 ml Methanol, das 6 ml H₃SO₄ enthielt, suspendiert. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser verdünnt, mit NH₄OH basisch gemacht und

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mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Diäthyläther kristallisiert wurde, wobei 1,4 g 5(10->9)-abeo-9,iO-Didehydro-6-methylergolin-8ß>-essigsäuremethylester erhalten wurden, Fp. 135 bis 137°C.

Beispiel 16: trans-5(10 -^9)-abeo-6-Methylergolin-8(b-essigsäuremethylester (V, R₁ = H, R₂ = CH₂-COOCH₃)

Es wurde wie im Beispiel 15 verfahren, wobei aus trans-5 (lO-^r9) -abeo-ö-Methylergolin-eß-acetonitril trans-5 (10-^9) -abeo-ö-Methylergolin-eß-essigsäuremethylester erhalten wurde, Fp. 216 bis 218⁰C, Ausbeute 85 %.

Beispiel 17: trans-5 (10-^9) -abeo-8/ί,- (Aminomethyl) 1,6-dimethylergolin (V, R₁ = CH₃, R₂ = CH₂-NH₂)

7,76 g Triphenylphosphin, 4,32 g Phthalimid und 5,12 g Äthylazodicarboxylat wurden unter Rühren bei 25°C zu einer Suspension von 1 g trans-5(10-^9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8/V-methanol in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 10 %iger Weinsäure aufgenommen. Die Lösung wurde wiederholt mit Benzol extrahiert, dann mit NaOH basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Chloroforms wurde ein roher Rückstand von 1,3g trans-5(10 -* 9)-abeo-8^-(Phthalimidomethyl)-1,6-dimethylergolin erhalten, der in 20 ml Äthanol gelöst wurde. 0,5 ml Hydrazinhydrat wurden zugesetzt und die Lösung 1 Stunde am

Γ) 9 R A Π / 1 1 0 U

-Al -

Rückfluß gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 1O %iger Weinsäure aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert, mit NaOH basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand von 0,6 g trans-5 (10-79) -abeo-8(b~ (Aminomethyl) 1,6-dimethylergolin (amorph, Säureoxalat, Fp. 170 bis 172°C).

Beispiel 18: 5 (10-^9) -abeo-9 ,IO-Didehydro-1 ,6-dime thy lergolin- 8 (b-me thano 1-5 -bromniko tinat (355/816) (II, R₁ = CH₃, R₂ = 5-Bromnikotinoyloxymethyl)

0,66 g 5-Bromnikotinoylchlorid wurden bei 25 C zu einer Lösung von 0,35 g 5(10->9)-abeo-9,1O-Didehydro-1 ,6-dimethylergolin-8/!>-methanol in 10 ml Pyridin zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5 %iger NaHCO₃ aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der aus Diäthyläther kristallisiert wurde, wobei 0,5 g 5 (10~?-9) -abeo-9,10-Didehydro-1 ,6-dimethy lergolin-8/b~ methanol-5-bromnikotinat erhalten wurden, Fp. 127 bis 129°C.

Beispiel 19: 5 (10-^9) -abeo-9 , IO-Didehydro-1 ,6-dimethylergolin-8p»-methanol-2-pyrrolcarboxylat (355/818) (II, R₁ = CH₃, R₂ = 2-Pyrroloyloxymethyl)

Es wurde wir im Beispiel 18 unter Verwendung von 2-Pyrrolcarbonsäurechlorid verfahren, wobei 5(10-^9)-abeo-9,10-Didehydro-1 ,6-dimethylergolin-8(i>-methanol-2-pyrrolcarboxylat in 80 %iger Ausbeute erhalten wurde, Fp. 174 bis 176°C.

K 0 9 B U 0 / 11 0 4

Beispiel 20: 5(1O-»9)-abeo-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8/l-acetamid (355/848) (II, R₁ = H, R₃ = CH₅-CONH )

0,8 g 5 (10-^>9)-abeo-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8(i,-essigsäuremethylester wurden in 50 ml Methanol und 50 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde in einem Parr-Kolben 3 Tage lang bei 100°C gehalten und dann eingedampft, wobei 0,6 g 5(10-^9J-abeo-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8/l>-acetamid erhalten wurden, Fp. 274 bis 276°C.

Beispiel 21: trans-5(10-^9)-abeo-6-Methylergolin-8ß-acetamid (355/889) (V, R₁ = H, R₃ = CH₂-CONH₂)

Es wurde wie im Beispiel 20 verfahren, wobei aus trans-5(iO->9)-abeo-ö-Methylergolin-e^-essigsäuremethylester trans-5(10 -^9)-abeo-ö-Methylergolin-e^-acetamid erhalten wurde, Fp. 254 bis 256⁰C, Ausbeute 85 %.

Beispiel 22: trans-5 (10-^-9)-abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8/?,-methanol-5-bromnikotinat (355/857) (V, R₁ = CH R₂ = 5-Bromnikotinoyloxymethyl)

Es wurde wie im Beispiel 18 verfahren, wobei aus trans-5 (10->9) -abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8f>-methanol trans-5(10->9)-abeo-1,ö-Dimethylergolin-S^-methanol-S-bromnikotinat erhalten wurde, Fp. 78 bis 80°C, Ausbeute 80 %.

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Beispiel 23: cis-5 (10-^-9)-abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8ß-methanol-5-bromnikotinat (355/860) (VI, R₁ = CH₃, R = 5-Bromnikotinoyloxymethyl)

Es wurde wie im Beispiel 18 verfahren, wobei aus cis-5 (10-?9) -abeo-1 ,o-Dimethylergolin-Sj¹? -methanol cis-5(10—>9)-abeo-1, 6-Dimethylergolin-8f:>-methanol-5-bromnikotinat erhalten wurde, Fp. 153 bis 155°C, Ausbeute 77 %.

Beispiel 24: trans-5 (10-^9)-abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8(i)-methanol-3 ,5-dimethyl-2-pyrrolcarboxylat (355/801) (V, R₁ = CH₃, R = 3 , S-Dimethyl^-pyrroloyloxymethyl) 0,48 g trans-5(10-^9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8ß-methanoltosylat wurden in Hexamethylphosphortriamid, enthaltend 0,45 g Natrium-3,5-dimethyl-2-pyrrolcarboxylat, gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 6O⁰C gehalten und dann mit Wasser verdünnt, worauf der Feststoff gesammelt und aus Methanol kristallisiert wurde. Dabei wurden 0,5 g trans-5 (10-^9) -abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8(i>-methanol-3 ,5-dimethyl-2-pyrrolcarboxylat erhalten, Fp. 203 bis 2O4°C.

Beispiel 25: cis-5(10-^9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8(b-methanol-3 ,5-dimethyl-2-pyrrolcarboxylat (355/858) (VI, R₁ = CH₃, R₂ = 3,5-Dimethyl-2-pyrroloyloxymethyl) Es wurde wie im Beispiel 24 verfahren, wobei aus cis-5(10-^9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8ß-methanoltosylat cis-5 (10->9) -abeo-1 ,e-Dimethylergolin-e/i-methanol-S ,5-di-

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methyl-2-pyrrolcarboxylat erhalten wurde, Fp. 164 bis 166°C, Ausbeute 75 %.

Beispiel 26: trans-5 (10-i* 9) -abeo-8^f]5-Nitro-2-pyrimidinylamino)-methylj-1,6-dimethylergolin (355/859) (V, R₁ = CH.,, R₂ = 5-Nitro-2-pyrimidinylaminomethyl)

0,54 g 2-Amino-5-nitropyrimidin wurden unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,18 g Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach 1 Stunde wurden 0,65 g trans-5 (10-* 9) -abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8/b-methanoltosylat zugesetzt und die Losung 20 Stunden lang bei 60°C gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei 0,5 g trans-5 (10-^9) -abeo-8i>-L(5-Nitro-2-pyrimidinylamino) -me thy Ij-1,6-dimethylergolin erhalten wurden, Fp. 201 bis 2O3°C. Beispiel 27: cis-5 (1 0-^- 9) -abeo-8fj-|J(5-Nitro-2-pyrimidinylamino)-methylj-1,6-dimethylergolin (355/861) (VI, R-. = CHt, R_? = 5-Nitro-2-pyrimidinylaminomethyl)

Es wurde wie im Beispiel 26 verfahren, wobei aus cis-5 (10~>9) -abeo-1 , 6-Dimethylergolin-8(!>-methanoltosylat cis-5 (10-^9) -abeo-8|b-£ (5-Nitro-2-pyrimidinylamino) -methylj-1,6-dimethylergolin erhalten wurde, Fp. 149 bis 151°C, Ausbeute 60 %.

Beispiel 28: trans-5 (10-^ 9) -abeo-8p-[_ (C ar boxy amino) methyl-1,6-dimethylJ-ergolinbenzylester (355/890) (V, R₁ = CH₃, R₂ = CH₂NHCOOCH₂-C₆H₅) 0,25 g p-Nitrophenylbenzylcarbonat wurden bei 25°C zu

h f) 9 fU Π / 1 1 Q U

- yfi -

einer Lösung von 0,2 g trans-5 (10-?-9) -abeo-8/b- (Aminomethy]>1,6-dimethylergolin in 30 ml Dioxan zugesetzt. Nach 3 Stunden in Chloroform wurde das ganze wiederholt mit 10 %igem Na~C0_ gewaschen. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Diäthylather kristallisiert wurde. Dabei wurden 0,25 g trans-5 (10-r 9) -abeo-8f>-[jCarboxyamino)-methylj-ergolinbenzylester erhalten, Fp. 126 bis 128°C.

fi 0 9 8 4 Π / 1 1 CU

Claims

Patentansprüche :

Xj Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Indolderivaten der allgemeinen Formeln

(V)

und

(VI),

worin R₁ Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R„ Wasserstoff, eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, wobei jenes, das an den Ring gebunden ist, zumindest zwei Wasserstoffatome trägt, oder eine Halogenmethyl-, Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Acyloxymethyl-, Aminomethyl-, N-substituierte Aminomethyl-, Carbamoylmethyl-, Carboxymethyl-, Carboxymethylester-, Cyanomethyl-, Tosyloxymethyl- oder Mesyloxymethylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein 9-Hydroxyergolin der allgemeinen Formel

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, (D

worin R₁ und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Phosphorpentachlorid in Anwesenheit einer organischen Base zu einem tetracyclischen Indol der allgemeinen Formel

worin R-j und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, welches anschließend in Anwesenheit eines Pd/C-Katalysators reduziert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Base Pyridin, Chinolin, Collidin oder ein Hydrochlorid hievon eingesetzt wird.

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3. Ein tetracyclisches Indolderivat der Formeln

(V)

und

(VI) ,

worin R₁ Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R„ Wasserstoff, eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, wobei jenes, das an den Ring gebunden ist, zumindest zwei Wasserstoffatome trägt, oder eine Halogenmethyl-, Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Acyloxymethyl-, Aminomethyl-, N-substituierte Aminomethyl-, Carbamoylmethyl-, Carboxymethyl-, Carboxymethylester-, Cyanomethyl-, Tosyloxymethyl- oder Mesyloxymethylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
4. 5(10 -^J-abeo-^IO-Didehydro-eß-chlormethyl-e-methylergolin.
5. 5(10—^9)-abeo-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8ßmethanolacetat.

B09R40/ 1 1 CU
6. 5 (10->9)-abeo-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8ßmethanol.
7. 5 (10->9) -abeo-e-Methylergolin-ef'-methanol.
8. 5 (10-i>9)-abeo-9,10-Didehydro-1 ,6-dimethylergolin-8ß methanol.
9. 5 (10-}9)-abeo-g^O-Didehydro-eß-chlormethyl-i ,6-dimethylergolin.
10. trans-5 (10-^9) -abeo-1 , 6-Dimethylergolin-8/}-methanol.
11. cis-5 (10-*·9)-abeo-1 ,6-Dimethylergolin-eß-methanol.
12. 5 (10-^> 9) -abeo-9 ,10-Didehydro-6-methylergolin-8ßmethanoltosylat.
13. trans-5(10-*9)-abeo-ö-Methylergolin-eß-methanoltosy lat.
14. trans-5 (10-* 9)-abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8(i-methanol tosylat.
15. cis-5 (10-^9) -abeo-1 ,ö-Dimethylergolin-e^-methanoltosylat.
16. 5(10-> 9)-abeo-9,10-Didehydro-ö-methylergolin-eßacetonitril.
1 7. trans-5 (10-* 9) -abeo-ö-Methylergolin-e/i-acetonitril.
18. 5(10-*9)-abeo-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8ßessigsäuremethylester.
1 9 . trans-5 (10—^-9) -abeo-6-Methylergolin-8(l)-essigsäuremethylester.

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20. trans-5 (10-»9)-abeo-8|b-(Aminomethyl)-1 ,6-dimethylergolin.
21. 5 (iO-^9)-abeo-9,10-Didehydro-1 ,6-dimethylergolin-8/!) methanol-5-bromnikotinat.
22. 5 (IO-*-9) -abeo-9,10-Didehydro-1 ,6-dimethylergolin-8|l methanol-2-pyrrolcarboxylat.
23. 5 (10->9) -abeo-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8/iacetamid.
24. trans-5 (10-^-9) -abeo-e-Methylergolin-Sß-acetamid.
25. trans-5 (10->9) -abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8|!)-methanol-5-bromnikotinat.
26. cis-5 (10->9)-abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8ß-inethanol-5-bromnikotinat.
27. trans-5 (10->9) -abeo-1 ,6-Dimethylergolin-8(i-methanol-3 ,S-dimethyl^-pyrrolcarboxylat.
2 8. cis-5(10-^9)-abeo-1,6-Dimethylergolin-8ß-methanol-3,5-dimethyl-2-pyrrolcarboxylat.
29. trans-5 (i0->9)-abeo-8|b-C(5-Nitro-2-pyrimidinylamino) · methylJ-1,6-dimethylergolin.
30. cis-5 (10->9) -abeo-ef'-i] (5-Nitro-2-pyrimidinylamino) methylJ-1,6-dimethylergolin.
31. trans-5 (10->9)-abeo-8|b-C(Carboxyamino)-methylJ[-1 ,6-dimethylergolinbenzylester.

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- nt -
32. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein tetracyclisches Indolderivat nach einem der Ansprüche 4 bis 31 in Mischung mit einem für orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Träger enthält.

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