DE2508914C2 - Gegen Kokzidien wirksame Substanz, deren Herstellung durch Kultur eines Streptomyces und deren Verwendung - Google Patents
Gegen Kokzidien wirksame Substanz, deren Herstellung durch Kultur eines Streptomyces und deren VerwendungInfo
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Description
C% = 69,4 H% = 9,0 O% = 21,0 beträgt,
sie eine saure Substanz darstellt, deren Neuiraläquivalent
(ermittelt in Dimethylformamidlösung durch Bestimmung mit Hydroxytetrabutylammonium) 830
beträgt,
ihr Schmelzpunkt (bestimmt auf dem Kofler-Block)
ca. 200° C beträgt,
ihr Drehwert (bestimmt in Methanol bei einer Konzentration von 1% und bei verschiedenen Wellenlängen)
ca.:
[al2,0= -79° r~'2" = -188° Μ2,?* = -378"
20
beträgt.
Ihr Ultraviolett-Spektrum keine charakteristische
Absorption aufweist,
ihr Infrarot-Spektrum (bestimmt an KBr-Preßlingen) die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden
aufweist:
3440, 3030, 2960, 2938, 2880, 2855, 2640, 2060, 1945,
1900, 1785, 1705, 1632, 1622, 1535, 1458, 1405, 1380, 1325, 1315, 1295, 1272, 1225, 1200, 1172, 1140, 1115,
1100, 1085, 1070, 1045, 1038, 1012, 980, 958, 935, 915, 880, 865, 845, 825, 792, 775, 735, 700, 675, 655, 630,
615, 565, 525, 495, 465, 445 cnr1,
sie bei der aufsteigenden Dünnschichtchromatographie
an Siliclumdioxidgel unter Verwendung eines Äthylacetat/Cyclohexan/Wasser/Butanol-(50/50/25/5
in VoIumina-)Gemisches als Lösungsmittel einen Rf-Wert von 0,45 und unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-(94/6
In Volumlna-)Gemisches einen Rf-Wert von 0,55 aufweist und
Ihre Aktivität gegen Kokzidien sich beim Küken bei
Konzentrationen zwischen 0,005 und 0,04 Gew.-% in der Nahrung zeigt.
2. Verfahren zur Herstellung der Substanz 30 504 RP, deren Metallsalzen oder Salzen mit Stickstoffbasen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomyces gallinarius NRRL 5785 aerob züchtet, die
Kulturbrühe bei einem sauren pH In Gegenwart eines Filtralionsadjuvans filtriert, den Filtrationskuchen mit
Methanol oder Methylenchlorid extrahiert, die rohe Substanz durch Kristallisation nach Konzentrieren der
Extraktionslösung unter vermindertem Druck isoliert und hierauf nach üblichen Methoden reinigt.
3. Verwendung der Substanz 30 504 RP als freie Säure oder kombiniert In Form des Metallsalzes oder
des Salzes einer Stickstoffbase in einer Menge von 0,0001 bis 99,9 Gew.-% zusammen mit von Tieren
verzehrbaren Substanzen für tierische Nahrungsmittel.
Stickstoffbasen, deren Herstellungsverfahren und deren Verwendung (vgl. die Patentansprüche 1 bis 3).
Das 30 504 RP besitzt infolge seiner Wirksamkeit gegen Kokzidien, die sich neben seiner antibakteriellen
Wirksamkeil in seiner Wirksamkeit gegen Malaria äußert, ein spezielles Interesse.
Das 30 504 RP kann ausgehend von geeigneten Kulturmilieus eines nachstehend näher definierten neuen Mikroorganismus,
der der Gattung Streptomyces angehört und durch die Bezeichnung Streptomyces gallinarius
NRRL 5785 gekennzeichnet ist, erhalten werden.
Das 30 504 RP ist durch die folgenden physikalischchemischen Eigenschaften gekennzeichnet:
Aussehen: weißes kristallines Pulver
Löslichkeit: Das 30 504 RP ist in Methylenchlorid, Chloroform, Methanol und in Dimethylformamid leicht
löslich. Es ist relativ gu« löslich in Aceton und Äthylacetat, wenig löslich in Hexan und praktisch unlöslich in
Wasser (Feststellung gemäß der »Pharmacopee Franfaise«, IX. Auflage, 2. Teil, Seite 13 [1972]).
Prozentuale Zusammensetzung: Das 30 504 RP enthält Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff. Seine prozentuale
Zusammensetzung beträgt etwa:
C% = 69,4; Ht = 9,0; O% = 21,0.
Neutraläquivalent: Das 30 504 RP ist eine Substanz mit saurem Charakter, dessen Neutraläquivalenl (in Lösung
in Dimethylformamid durch Bestimmung mit Hydroxytetrabutylammonium ermittelt) 830 beträgt.
Schmelzpunkt: (bestimmt auf dem Kofler-Block) ca. 200° C.
Drehwert: bestimmt in l%iger Lösung in Methanol. Der spezifische Drehwert von 30 504 RP beträgt etwa
U],2?=-79° Wf3, = -188° U]2,"5 = -378°
Ultraviolett-Spektrum: Das 30 504 RP besitzt Im Ultraviolettbereich
keine charakteristische Absorption.
Infrarot-Spektrum: (Bestimmung an Preßlingen im Gemisch mit KBr).
Dieses Spektrum ist in Fig. 1 dargestellt, in der an den Abszissen einerseits die Wellenlängen, ausgedrückt In
Mikron (obere Skala) und andererseits die Wellenzahlen in cm"' (untere Skala) und an den Ordlnaten die optischen
Dichten angegeben sind.
In Tabelle I sind die 1R-Hauptabsorptionsbanden für dieses Produkt ausgedrückt in Wellenzahlen (cm"') angeführt.
65
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue, nachstehend
mit der Nummer 30 504 RP bezeichnete antibiotische Substanz, deren Metallsalze und deren Salze mit
| Tabelle I | 1 | 325 | m | 915 | m |
| 3 440F | 1 | 315 | έΡ. | 880 | f |
| 3 030 έρ. | 1 | 295 | ep. | 865 | tf |
| 2 960F | 1 | 272 | m | 845 | tf |
| 2 938F | 1 | 225 | f | 825 | f |
| 2 880F | 1 | 200 | tf | 792 | m |
| 2 855 ep. | 1 | 172 | m | 775 | f |
| 2 640 tf | 1 | 140 | m | 735 | f |
| 2 060 tf | 1 | 115 | ep. | 700 | f |
| 1 945 tf | 1 | 100 | ep. | 675 | ep. |
| 1 900 tf | 1 | 085 | F | 655 | f |
| 1 785 ep. | 1 | 070 | ep. | 630 | ep. |
| 1705 F | 1 | 045 | ep. | 615 | m |
| 1 632 m | 1 | 038 | F | 565 | ep. |
| 1 622 ep. | |||||
| Fortsetzung | 1012 | m | stark | 525 | m |
| 1 535 tf | 980 | F | schwach | 495 | m |
| 1458 F | 958 | F | Schulter | 465 | tf |
| 1 405 έρ. | 935 | m | 445 | f | |
| 1380F | F | = | |||
| tF = sehr stark | f | = | |||
| m = mittel | en. | ||||
| tf = sehr sciiwach | |||||
Fortsetzung
untersuchte Bakterienorganismen
minimale bakteriostatische Konzentrationen (in
Staphylococcus aureus, Stamm 209 P - 0,2 ATCC 6538 P
Staphylococcus aureus, Stamm Smith 0,5
Sarcina lutea - ATCC 9341 0,9
Streptococcus faecalis - ATCC 8043 0,1
Streptococcus pyogenes hemolyticus, 0,2 Stamm Dig (Pasteur-Institut)
Diplococcus pneumoniae, Stamm TiI 0,5 (Pasteur-Institut)
Neisseria catarrhalis (A 152) 6
(Pasteur-Institut)
Bacillus subtilis - ATCC 6633 0,2
Bacillus cereus - ATCC 6630 0,1
Mycobacterium species - ATCC 607 6
Escherichia coli - ATCC 9637 > 150
Shigella dysenteriae, Shiga L > 150 (Pasteur-Institut)
Salmonella paratyphi A > 150 (Stamm Lacasse) (Pasteur-Institut)
untersuchte Bakterienorganismen
minimale bakteriostatische Konzentrationen (in μΕ/cm3)
Chromaiographische Wanderungen:
Das 30 504 RP kann durch aufsteigende Dünnschichtchromatographie
an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von zwei Lösungsmittelgemisch-Systemen charakterisiert
werden:
Äthylacetat/Cyctohexan/Wasser/Buianol (50/50/25/5 in Volumen): Rf= 0,45
Methylenchlorid/Melhanol (94/6 in Volumen): Rf =0,55
Bakteriostatische in-vitro-Aklivität:
Das 30 504 RP zeigt eine bakteriostatische Aktivität, die sich insbesondere an bestimmten Bakterien mit
Gram-Färbung zeigt.
Die bakteriostatische Aktivität des 30 504 RP in bezug auf eine bestimmte Anzahl an Keimen wurde durch eine
der häufig für diesen Effekt verwendeten Verdünnungsmethoden bestimmt. Für jeden Keim bestimmte man die
geringste Konzentration der Wirksubstanz, die umer definierten Bedingungen in einem geeigneten Nährmedium
dessen sichtbares Wachstum verhindert. Die Ergebnisse der verschiedenen Bestimmungen sind in der
nachstehenden Tabelle II angegeben, in der die minimalen bakteriostatischen Konzentrationen in Mikrogramm
der Substanz je cm3 Versuchsmilieu ausgedrückt sind.
Salmonella schottmuelleri > 150
(Paratyphi B) (Stamm Fougenc)
(Pasteur-Institut)
(Pasteur-Institut)
Proteus vulgaris > 150
Pseudomonas aeruginosa > 150
Toxizität:
Beim Küken beträgt die zu 50% letale Dosis (DL50)
85 mg/kg p. o. bei einer einzigen Verabreichung.
Aktivität gegen Kokzidien:
Die Aktivität gegen Kokzidien wurde beim Küken, das insbesondere von Eimeria tenella und Ermeria acervul/na
befallen war, bestimmt.
Die Aktivität gegen Kokzidien von in die Küken-Nahrung eingebrachtem 30 504 RP äußert sich in nichttoxisehen
Konzentrationen, die zwischen 0,005 Gew.-% und 0,04 Gew.-",, des in dem Nahrungsmittel enthaltenen
Produktes liegen.
Aktivität gegen Malaria:
Das 30 504 RP besitzt außerdem bei experimentellen Infektionen mit Plasmodium bei der Maus und beim
Küken eine Aktivität gegen Malaria.
Der Erzeugerorganismus des Antibiotikums 30 504 RP ist ein Streptomyces-Stamm, der, ausgehend von einer in
Indien entnommenen Erdprobe, isoliert wurde und der die interne Nummer DS 25 881 erhielt. Eine Probe dieses
Organismus ist in dem »Northern Regional Research Laboratory« des U.S. Department of Agriculture in
Peoria, IH. (USA) hinterlegt, wo er mit der Bezeichnung NRRL 5785 versehen wurde. Nach Offenlegung der vorliegenden
Anmeldung ist der Mikroorganismus jedermann zugänglich.
Dieser Organismus, der Eigenheiten aufweist, die es nicht zuließen, ihn als eine bereits beschriebene Species
zu identifizieren, muß als eine neue Species angesehen werden und wurde mit der Bezeichnung Streptomyces
gallinarius DS 25 881 versehen.
Die Isolierung dieses Stammes wurde durchgeführt, indem man die allgemeine Methode befolgte, die darin
besteht, eine geringe Menge der Erde in sterilem destilliertem Wasser zu suspendieren, die Suspension auf verschiedene
Konzentrationen zu verdünnen und ein geringes Volumen dieser Verdünnung auf der Oberfläche von
Petrischalen, die ein Gelose-Nährmilieu enthalten, zu verteilen. Nach einer Inkubation von einigen Tagen bei
26° C, die es den Mikroorganismen gestattet, sich zu vermehren, werden die Kolonien, die man zur Durchführung
der Untersuchung isolieren möchte, entnommen und in Gelose-Nährmedien versetzt, um hieraus ergiebigere
Kulturen zu erhalten.
Streptomyces gallinarius DS 25 88 1 bildet zylindrische bis ovale Sporen, deren Maßangaben 1,0 bis 1,2 μηι/0,8
bis 1,0 μηι betragen; ihre Sporophoren liegen in Form
von Knäueln vor. Die sporentragenden, losen und gewundenen Filamente rollen sich häufig an ihrem äußeren
Ende entweder unter Einnahme einer gekrümmten Form oder unier Bildung einer spiralförmigen Windung
oder gegebenenfalls mehrerer Windungen auf. Aufgrund
dieser Art von Sporenbildung wird dieser Stamm in dem
Abschnitt »Retinaculum-Apertum« der Klassifikation von Pridham eingeordnet.
Streptomyces gallinarius DS 25 881 entwickelt sich gut
bei 26° C und bei 37° C. jedoch nicht bei 50° C. Br besitzt ein lockeres, sporenbildendes Mycel von grauer Farbe.
Die Färbung seines vegetativen Mycels erstreckt sich Im allgemeinen gemäß den Kulturmilieus von gelb oder
gelbgräulich bis gelbbraun oder braungelb. Abgesehen von einer besonderen Bildung von löslichem vlolettrosabräunlichem
Pigment auf Gelose von Hickey und Tresner. ergibt er auf sämtlichen Kulturmilieus, auf denen er
beobachtet wurde, eine Bildung von löslichem, im allgemeinen wenig intensivem, von gelbbräunlich oder graubräunlich bis braungelb gehendem Pigment.
!n seinen bei 2(\° C hergestellten Kulturen besitzt er die
folgenden biochemischen Eigenschaften:
Bildung von Melanin
Bildung von H2S
Tyrosinase
Bildung von H2S
Tyrosinase
Verflüssigung von Gelatine
Verwertung von Cellulose
Bildung von Nitriten,
ausgehend von Nitraten
Verwertung von Cellulose
Bildung von Nitriten,
ausgehend von Nitraten
Hydrolyse von Stärke
Kultur über entrahmter
Milch
Kultur über entrahmter
Milch
negativ negativ negativ positiv positiv
stark positiv, und zwar sowohl bei nitrithaltigen Nährbrühen wie bei
synthetischen Milieus positiv
Peptonisation ohne Koagulation; sehr leichte Ansäuerung des pH
Die Kultureigenschaften von Streptomyces gallinarius DS 25 881 sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Es handelt sich um Kulturen, die an einem guten Entwicklungsstadium angelangt sind, d. h. von ungefähr
2 bis 3 Wochen bei 26° C. sofern es nicht anders angegeben ist. Diese Eigenschaften wurden an zur Bestimmung
der morphologischen Eigenschaften von Streptomyces-Stämmen üblicherweise verwendeten Nährgelosen und
Brühen untersucht, wobei die Kulturen in Gelose-Milieus in geneigten Gelosen hergestellt wurden. Eine
bestimmte Anzahl der verwendeten Kulturmilieus wurden nach den nachstehend in »The Actinomycetes«, von
S.A. Waksman. Seiten 193 bis 197, Chronica Botanica Company, Waliham. Mass.. U.S.A., I950, angegebenen
Zusammensetzungen hergestellt. In diesem Fall sind sie durch den Buchstaben W gekennzeichnet, gefolgt von
der Zahl, die innen in »The Acünumyceieü« gegeben
| Ref. | A |
| Ref. | B |
| Ref. | C |
| Ref. | D |
| Ref. | E |
wurde. Die Referenzen oder Zusammensetzungen der anderen Milieus sind die folgenden:
-»Hickey and Tresner's Agar« - T. G. PRIDHAM et al - Antibiotics Annual, I956-I957,
S. 950
- »Bennett's Agar« - S. A. WAKSMAN, The Aclinomycetes, Band 2, S. 331 - No. 30 - The
Williams and Wilkins Company, Baltimore, 1961
- Zusammensetzung W-23, unter Zusatz von 2% Gelose
- »Yeast Extract Agar« - T. G. PRIDHAM et al Antibiotics Annual, 1956-1957, S. 950
- »Tomato Paste Oatmeal Agar« - T. G. PRIDHAM et al - Antibiotics Annual, 1956-1957,
S. 950
»Melanin formation medium« - S. A. WAKSMAN - The Actinomycetes, Bd. 2, S. 333,
No. 42 - The Williams and Wilkins Company, Baltimore, 1961
W. E. GRUNDY et al - Antibiotics and Chem. 2,401, 1952
»Inorganic Salts - Starch Agar« - T. G. PRIDHAM et al - Antibiotics Annual, 1956-1957,
S. 951
entspricht der Zusammensetzung W-I, worin 3% Saccharose durch 1,5% Glucose ersetzt wurden
entspricht der Zusammensetzung W-I, worin 3% Saccharose durch 1,5% Glycerin ersetzt wurden
entspricht der Zusammensetzung W-18, worin 3% Saccharose durch 1,5% Glucose ersetzt wurden
entspricht der Zusammensetzung W-18, worin Saccharose nicht verwendet wurde und ersetzt
wurde durch kleine Filterpapierstreifen, die zum Teil in die Flüssigkeit eingetaucht waren
»Manual of Methods for Pure Culture Study of Bacteria« - Society of American Bacteriologists -Genf, N.Y. H50- 18
»Manual of Methods for Pure Culture Study of Bacteria« - Society of American Bacteriologists -Genf, N.Y. H50- 18
»Plain gelatin« - hergestellt gemäß den Angaben in »Manual of Methods for Pure Culture
Study of Bacteria« - Society of American Bacteriologists - Genf, N.Y. H50 - 18
Entrahmte Milch in Form eines im Handel erhältlichen Pulvers, die gemäß den Angaben des Fabrikanten wiederhergestellt wurde
für die Untersuchung der Bildung von H2S von H. D. TRESNER und F. DANGA - Journal of Bacteriology, 76, 239-244, 1958 angegebenes
Entrahmte Milch in Form eines im Handel erhältlichen Pulvers, die gemäß den Angaben des Fabrikanten wiederhergestellt wurde
für die Untersuchung der Bildung von H2S von H. D. TRESNER und F. DANGA - Journal of Bacteriology, 76, 239-244, 1958 angegebenes
Ref. F. -
Ref. G Ref. H -
Ref. I Ref. J Ref. K Ref. L -
Ref. M Ref. N -
Ref. P Ref. Q -
Kulturmilieu Entwicklungs grad
vegetatives Mycel lockere Bestandteile Lösliches
(M.v.) oder Unter- (enthaltend das gesamte Pigment seite d. Kultur lockere Mycel und die
Sporulation)
Biochemische Beobachtungen und Eigenschaften
Gelose von Hickey und Tresner (Ref. A)
gut hellbraungelbe
bis braunviolette Unterseite
hellgrau bis dunkelgrau, violettrosagut entwickelt bräunlich
zylindrische bis ovale Sporen, Maßangaben 1,0 bis 1,2 μπι/0,8 bis 1,0 μτη Sporophoren
in Form von Klümpchen bzw. Knäueln - sporentragende lockere und gewundene Filamente,
die häufig ein gekrümmtes Ende aufweisen oder eine spiralförmige Windung oder gegebenenfalls mehrere
Windungen bilden
| Gelose von Bennett (Ref. B) |
ziemlich gut |
M.v. gelb | weißlich bis gräulich, sehr schwach entwickelt |
gelb bräunlich |
Bildung von Melanin: negativ (die Bestimmun gen wurden gemäß den Empfehlungen des Verfas sers durchgeführt) |
| Gelose von Emerson (Ref. C) |
gut | M.v. gelbbräunlich |
weißlich, sehr schwach entwickelt |
schwach- braungelb |
geringe und langsame Auf lösung des Malats |
| Hefe- Extrakt- Gelose von Pridham (Ref. D) |
ziemlich gut |
gelbbraune Unter seite |
weißlich bis gräulich, sehr mäßig entwickelt |
schwach- bräunlich |
|
| Hafermehl- und Toma ten-Extrakt- Gelose von Pridham (Ref. E) |
ziemlich gut |
M.v. gelbbräunlich |
weißlich bis gräulich, sehr mäßig entwickelt |
keines oder schwach bräunlich |
|
| Glucose- Pepton- Gelose (W-6) |
ziemlich gut |
M.v. gelb | weißlich, sehr schwach entwickelt |
sehr schwach gelb bräunlich |
|
| Nährgelose (W-5) |
mäßig | M.v. braungelb | keine (weißlich, in Form von Sporen) |
keines | |
| Tyrosin- Extrakt- Gelose von Hefe f.d. Bildung v. Melanin (Ref. F) |
sehr mäßig | M.v. braungelb | weißlich, in Form von Sporen |
schwach- braungelb |
|
| Calcium- malat- Gelose v. Krainsky (Ref. G) |
gering | M.v. schwach gelbbräunlich |
keine | keines | |
| Ovalbumin- Gelose (W-12) |
sehr schwach |
M.v. schwach gelbbräunlich |
keine | keines | |
| Glucose- Asparagin- Gelose fW-21 |
mäßig | M.v. hellgelb | weißlich, sehr schwach entwickelt |
keines | |
ίο
Fortsetzung
| Kulturmilieu Entwick | vegetatives Mycel | lockere Bestandteile | Lösliches | Biochemische Beobachtungen |
| lungs | (M.v.) oder Unter | (enthaltend das gesamte | Pigment | und Eigenschaften |
| grad | seite d. Kultur | lockere Mycel und die | ||
| Sporulation) |
Glycerin-Asparagin- Gelose (W-3)
Stärke-Mineral- salze-Gelose v. Pridham (Ref. H)
ziemlich M.v. gelb weißgräulich bis dunkel- schwachgut grau, braun-
sehr mäßig entwickelt gelblich
mäßig braungelbe weißlich bis hellgrau und schwach-
Unterseite dunkelgrau, graubraun
mäßig entwickelt
Hydrolyse von Stärke:
positiv;
positiv;
zylindrische bis ovale Sporen mit Abmessungen von 1,0 bis 1,2 μπι/0,8 bis 1,0
Sporophoren in Knäueln, lockere und gewundene sporentragende Filamente,
die häufig eine gekrümmte Endung aufweisen oder eine spiralförmige Windung oder gegebenenfalls
einige Windungen bilden
| Stärke- Nitrat- Gelose (W-IO) |
sehr mäßig |
M.v. hellgelb bräunlich |
weißgräulich, sehr schwach entwickelt |
hellbraun gelb |
Hydrolyse von Stärke: positiv |
| synthe tische Gelose v. Czapek aus Saccharose (W-I) |
gering | M.v. schwach gelbgräulich |
keine | keines oder schwach gelblich |
|
| synthe tische Gelose v. Czapek aus Glucose (Ref. I) |
gering | M.v. schwach gelbgräulich |
keine | keines oder sehr schwach gelblich |
|
| synthe tische Gelose v. Czapek aus Glycerin (Ref. J) |
sehr mäßig |
M.v. schwach gelbbräunlich |
weißlich, in Form von Sporen |
schwach- gelb bräunlich |
|
| Stärke- Nitrat- Brühe (W-19) |
mäßig | präu!icher bis bräunlicher Schleier |
wp.iRlirh sehr mäßig entwickelt |
keines | Bildung von Nitriten: stark positiv |
| synthe tische Brühe v. Czapek aus Saccharose (W-18) |
sehr schwach |
weißgräuliche flockige Kultur |
keine | keines | Bildung von Nitriten: stark positiv |
| synthe tische Brühe v. Czapek aus Glucose (Ref. K) |
sehr schwach |
weißgräuliche flockige Kultur |
keine | keines | Bildung von Nitriten: stark positiv |
| Fortsetzung | Entwick lungs grad |
U | 25 08 914 | Lösliches Pigment |
12 |
| Kulturmilieu | sehr schwach |
vegetatives Mycel (M.v.) oder Unter seite d. Kultur |
lockere Bestandteile (enthaltend das gesamte lockere Mycel und die Sporulation) |
keiner, | Biochemische Beobachtungen und Eigenschaften |
| synthe tische Brühe v. Czapek aus Cellulose (Ref. L) |
mäßig | weißgräuliche flockige Kultur |
gräulich, sehr schwach auf aus der Brühe herausragendem Papier entwickelt |
keines | Bildung von Nitriten: stark positiv; Verwertung von Cellulose: positiv |
| Nitrat- Nährbrühe (Ref. M) |
gut | braungelblicher Ring |
keine | keines | Bildung von Nitriten: stark positiv |
| 12%ige reine Gelatine (Ref. N) |
gut | M.ν. braungelb | weißlich, in Form von Spuren |
schwach bräunlich |
positive Verflüssigung, mäßig |
| Kartoffel- kultur (W-27) |
gut | M.v. hellbraun gelb |
weißgräulich, in Form von Spuren |
||
| entrahmte Milch (Ref. P) |
hellgelbbräun licher Ring |
keine | Peptonisation ohne Koagu lation. Leichte Ansäuerung des pH, der sich während eines Monats von 6,2 auf 5,8 bewegt |
||
Gelose von
Tresner
und Danga
(Ref. Q)
Tresner
und Danga
(Ref. Q)
mäßig
M.v. braungelb keine
Streptomyces gallinarius DS 25 881 besitzt eine Gesamtheit von Eigenschaften, die mit keiner derjenigen
der bereits beschriebenen Stämme exakt zusammenfällt, und aus diesem Grunde muß man ihn als eine neue Species
betrachten.
Betrachtet man die Species, die in »The Actinomycetes« (Band 2, von S. A. WAKSMAN, The Williams and
Wilkins Company, Baltimore, 1961) sowie in »Bergey's Manual of Determinative Bacteriology« (7. Auflage, The
Williams and Wükins Company, Baltimore, 1957)
beschrieben sind, so ist die Species, mit der man in logischer Welse vergleichen könnte, Streptomyces hygroscopicus.
Tatsächlich entwickelt S. gallinarius DS 25 881 wie dieser letztere ein im allgemeinen gelbes oder gelbgräuliches
bis gelbbraunes oder braungelbes vegetatives Mycel und besitzt ein lockeres sporenbildendes graues
Mycel. Er bildet über organischen Milieus kein lösliches Melaninpigment, produziert kein H2S und verflüssigt
langsam Gelatine, über der er kein lösliches Pigment bildet. Über sämtlichen seiner Kulturmilieus, sowohl den
synthetischen als auch den organischen, bildet er entweder kein lösliches Pigment, oder er bildet lediglich im allgemeinen
wenig Intensive lösliche Pigmente, deren Farbe sich von gelbbräunlich oder graubräunlich bis braungelb
erstreckt. Außer diesen Eigenschaften besitzt S. gallinarius DS 25 881 die Eigenschaft, über einem der
keines Bildung von H2S:
negativ
(die Bestimmungen wurden gemäß den Empfehlungen des Verfassers durchgeführt)
Milieus, in dem er kultiviert wurde (Gelose von HIK-KEY und TRESNER), ein violettrosabräunliches, lösllches
Pigment zu bilden, - eine Eigenschaft, die von H. D. TRESNER und E. J. BACKUS (Applied Microbiology
4, 243-250, 1956) bei zahlreichen Stämmen, die der Species S. hygroscopicus angehören, erkannt und über
gemäß den Stämmen wechselnden Milieus beobachtet wurde. Jedoch unterscheidet er sich von dieser Species
durch zwei von drei der wesentlichen Eigenschaften, durch die cf definiert isi: eiiieiseiis die Fuiiii seiner Spürophoren,
die nicht derjenigen der Sporophoren der Species S. hygroscopicus entspricht, andererseits durch die
Tatsache, daß er in keinem Fall in seinem sporenbildenden lockeren Mycel die für die Species S. hygroscopicus
charakteristischen glänzenden schwarzen Zonen bildet.
S. gallinarius DS'25 881 könnte auch mit Streptomyces
aureofaciens in Zusammenhang gebracht werden, der auch kein Melanin produziert, im allgemeinen ein gelbes
bis orangegelbes oder bräunlich vegetatives Mycei bildet und ein graues sporenbildendes lockeres Mycel besitzt.
Überdies ergibt S. aureofaciens kein in zahlreichen KuI-turmllleus lösliches Pigment, und wenn, dann lösliche
Pigmente mit einer gelben bis bräunlichen, im allgemeinen ziemlich schwachen Färbung. In bestimmten Fällen
färbt sich das vegetative Mycel von S. aureofaciens von braunrot bis Durour. iedoch handelt es sich in diesem Fall
um ein Pigment, das nicht in das Milieu diffundiert und
das daher nicht dem violettrosabrä::nlichen löslichen Pigment entsprechen kann, das S. gallinarius DS 25 881 bilden
kann.
Überdies verflüssigt S. aureofaciens nicht Gelatine,
über der ei ein cremefarbenes vegetatives Mycel entwikkelt,
und koaguliert und peptonisiert nicht entrahmte Milch, während S. galünarius DS 25 881 Gelatine verflüssigt,
über der er ein braungelbes vegetatives Mycel bildet und eine klare und gleichmäßige Peptonisation von entrahmter
Milch ergibt. Man sieht somit, daß S. gallinarius DS 25 881 sich ebenfalls von dieser letzteren Species
unterscheidet.
Die Fähigkeit von S. gallinarius DS 25 881, verschiedene
Kohlenstoff- oder Stickstoffquellen zu verwerten, um seine Entwicklung sicherzustellen, wurde gemäß
dem Prinzip der Methode von PRlDHAM und GOTTLIEB (J. of Bact. 56, S. 107-114, 1948) bestimmt. Der
Entwicklungsgrad wurde über dem Milieu der durch die Verfasser angegebenen Base beobachtet, wobei entweder
die Glucose durch die verschiedenen jeweils untersuchten Kohlenstoffquellen oder (NH4)2SO4 durch die verschiedenen
jeweils untersuchten Stickstoffquellen ersetzt wurde. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
angegeben.
| verwertete | Ver | verwertete Stick- | Ver |
| Kohlenstoff- | wertung | stoffquellen | wertung |
| quellen | |||
| D-Ribose | negativ | NaNO3 | positiv |
| D-Xylose | positiv | NaNO2 | positiv |
| L-A rabi nose | positiv | (NH4J2SO4 | positiv |
| L-Rhamnose | positiv | (NH4J2HPO4 | positiv |
| D-Glucose | positiv | Harnstoff | positiv |
| D-Galactose | positiv | L-Asparagin | positiv |
| D-Fructose | positiv | Glucosamin | positiv |
| D-Mannose | positiv | Glycocoll | positiv |
| L-Sorbose | negativ | Sarcosin | negativ |
| Lactose | positiv | DL-Alanin | positiv |
| ^4altose | positiv | DL-Valin | positiv |
| Saccharose | positiv | DL-Asparaginsäure | positiv |
| Trehalose | positiv | D-Glutaminsäure | positiv |
| Cellobiose | positiv | L-Arginin | positiv |
| Raffinose | negativ | L-Lysin | positiv |
| Dextrin | positiv | DL-Serin | positiv |
| Inulin | negativ | DL-Threonin | positiv |
| Stärke | positiv | DL-Methionin | positiv |
| Glycogen | positiv | Taurin | negativ |
| Glycerin | positiv | DL-Phenylalanin | positiv |
| Erythrit | negativ | L-Ty rosin | positiv |
| Adonit | negativ | DL-Prolin | positiv |
| Dulcit | negativ | L-Hydroxyprolin | positiv |
| D-Mannit | positiv | L-Tryptophan | positiv |
| D-Sorbit | negativ | Betain | negativ |
| Inosit | positiv | ||
| Salicin | positiv |
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Substanz 30 504 RP, deren Metallsalzen oder Salzen mit
Stickstoffbasen ist demnach dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomyces gallinarius NRRL 5785 aerob
züchtet, die Kulturbrühe bei einem sauren pH in Gegenwart eines Filtrationsadjuvans filtriert, den Filtrationskuchen
mit Methanol oder Methylenchlorid extrahiert, die rohe Substanz durch Kristallisation nach Konzentrieren
der Exlraktionslösung unter vermindertem Druck isoliert ίο und hierauf nach üblichen Methoden reinigt.
Die Kultur des Streptomyces gallinarius DS 25 881 kann durch jede aerobe Kulturmethode auf der Oberfläche
oder submers durchgeführt werden, jedoch ist diese letztere aus Gründen der Einfachheit zu bevorzugen.
;5 Man verwendet für diesen Zweck verschiedene Vorrichtungstypen, die in der Fermentationsindustrie laufend
verwendet werden.
Man kann insbesondere den folgenden Weg für die Verfahrensfolge anwenden:
Streptomyces gallinarius DS 25 881 - Stammkultur
1
Kultur über Gelose
Kultur über Gelose
1
Kultur in einem gerührten Fläschchen
Kultur in einem gerührten Fläschchen
I
Inokulationskultur in einer Fermentiervorrichtung
Inokulationskultur in einer Fermentiervorrichtung
J
in der Fermentiervorrichtung gebildete Kultur.
in der Fermentiervorrichtung gebildete Kultur.
Das Fermentationsmilieu soll im wesentlichen eine assimilierbare Kohlenstoffquelle und eine assimilierbare
Stickstoffquelle, anorganische Elemente, insbesondere Chloride, und gegebenenfalls Wachstumsfaktoren, enthalten,
wobei alle diese Elemente in Form genau definierter Produkte oder durch komplexe Gemische, denen
man bei biologischen Produkten verschiedenen Ursprungs begegnet, eingebracht werden können.
Als assimilierbare Kohlenstoffquellen kann man Kohlenhydrate, wie Glucose. Saccharose, Maltose, die Dex-
■to irine. Stärke oder andere Kohlenwasserstoffe, wie die
Zuckeralkohole (Glycerin) oder wie bestimmte organische Säuren, wie Milchsäure oder Citronensäure, verwenden.
Bestimmte tierische oder pflanzliche Öle, wie Schweinefett oder Sojaöl, können vorteilhafterweise diese
4S verschiedenen Kohlenwasserstoffquellen ersetzen oder
diesen hinzugefügt werden.
Die geeigneten assimilierbaren Stickstoffquellen sind außerordentlich verschieden. Sie können sehr einfache
chemische Substanzen, wie anorganische oder organische
w Ammoniumsalze, Harnstoff oder bestimmte Aminosäuren
sein. Sie können auch durch komplexe Substanzen, die hauptsächlich Stickstoff in proteidischer Form enthalten,
eingebracht werden, wie Casein, Lactalbumin, Gluten und deren Hydrolysate, Soja-, Erdnuß- oder
Fischmehl, Weinextrakte, Hefeextrakte, lösliche Destillationsrückstände und Maisquellwasser.
Unter den zugefügten anorganischen Elementen können bestimmte einen Pufferungseffekt aufweisen oder
wie die Alkali- oder Erdalkaliphosphate oder die CaI-cium- oder Magnesiumcarbonate neutralisieren. Andere
wie die Alkali- oder Erdalkalichloride und -sulfate führen das für das Wachstum von Streptomyces gallinarius
DS 25 881 unter Bildung von 30 504 RP erforderliche ionische Gleichgewicht herbei. Schließlich wirken
b5 bestimmte insbesondere als Aktivatoren für metabolische
Reaktionen von Slreptomyces gallinarius DS 25 881. Bei diesen handelt es sich um Zink-, Kobalt-, Eisen-, Kupfer-
und Mangansalze.
Die Wachstumsfaktoren sind vitaminische Naturprodukte, wie Riboflavin, Folsäure und Pantothensäure.
Der pH des Fermentationsmilieus soll zu Beginn der Kultur zwischen 5,8 und 7,8 und vorzugsweise zwischen
6,2 und 7,4 liegen. Die für die Fermentation optimale Temperatur liegt zwischen 25 und 300C, jedoch wird
eine zufriedenstellende Bildung bei Temperaturen zwischen 23 und 33° C erhalten. Die Luftzufuhr bei der Fermentation
kann innerhalb ziemlich breiter Werte variieren. Man hat jedoch gefunden, daß Zufuhren von 0,3
bis 31 Luft je Liter Brühe und je Minute besonders gut geeignet sind. Die maximale Ausbeute an 30 504 RP wird
nach zwei bis acht Tagen Kultur erhalten, wobei diese Zeit im wesentlichen von dem verwendeten Milieu
abhängt.
Aus Vorstehendem geht hervor, daß die allgemeinen Bedingungen für die Kultur von Streptomyces gallinarius
DS 25 881 zur Bildung von 30 504 RP innerhalb eines breiten Bereiches variieren und jeder speziellen Notwendigkeit
angepaßt werden können.
30 504 RP kann aus den Fermentalionsbrühen auf die folgende Weise isoliert werden:
Die Brühe wird bei einem sauren pH im allgemeinen zwischen 3 und 6 und vorzugsweise bei ca. 5 in Gegenwart
eines Filirationsadjuvans filtriert.
Die in dem Filtrationskuchen zurückgehaltene Aktivität
wird hierauf mii Hilfe von Methanol oder Methylenchlorid extrahiert. Das rohe Produkt kann, ausgehend
von den vorstehend genannten organischen Lösungen, durch Kristallisation nach Konzentrierung dieser Lösungen
unter vermindertem Druck und gegebenenfalls Zugabe eines schlechten Lösungsmittels oder eines
Nichtlösungsmittels und Belassen in einer Kältekammer isoliert werden.
Das 30 504 RP kann nach üblichen klassischen Methoden wie durch Umkristallisation, Chromatographie an
verschiedenen Adsorptionsagenzien oder Gegenstromverteilung gereinigt werden.
Das folgende Beispiel zeigt, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.
Beispiel
a) Fermentation:
a) Fermentation:
Man beschickt eine Fernienlationsvorrichtung von 170
Litern:
45
Pepton
Hefeextrakt
Glucose-monohydrat
partiell hydrolyslerte Stärke
Leitungswasser, aufgefüllt auf
Hefeextrakt
Glucose-monohydrat
partiell hydrolyslerte Stärke
Leitungswasser, aufgefüllt auf
120Og
600 g 1200 g D° 2400 g
110 1.
Der pH wird durch Zugabe von 50cmJ 10-N-Natronlauge
auf 7,3 eingestellt. Man sterilisiert das Milieu durch Einleiten von Dampf von 1220C während 40 Minuten.
Nach dem Abkühlen beträgt aufgrund der Kondensation des Dampfes während der Sterilisation das Volumen der
Brühe 120 1. und der pH liegt bei 6,90.
Man setzt mit 200 cm' einer In einem Erlenmeyer gerührten Kultur von Streptomyces gallinarius DS 25 881
an. Die Kultur wird während 21 Stunden unter Rühren und unter Belüftung mit sierller Luft entwickelt. Sie ist
dann für das Ansetzen der produzierenden Kultur geeignet. h5
Die produzierende Kultur wird In einer Fermentationsvorrichtung von 800 I, die mit den folgenden Substanzen
beschickt wird, hergestellt:
Lösliche Destillate 12,5 kg
Saccharose 12,5 kg
Natriumchlorid 2,5 kg
Magnesiumsulfat-heptahydrat 1,0 kg
Kobaltchlorid-hexahydrat-Lösung 20 g/l 0,5 1
Leitungswasser, aulgefüllt auf 460 I.
Der pH des Milieus wird durch Zugabe von 720 cm* 10-N-Natronlauge auf 7,5 eingestellt, und man sterilisiert
anschließend das Milieu durch Einleiten von Dampf von 122° C während 40 Minuten. Nach dem Abkühlen
beträgt aufgrund der Kondensation des Dampfes während der Sterilisation das Volumen der Brühe 500 1, u.'jd
der pH des Milieus liegt bei 6,40. Man setzt mit 50 1 der vorstehend beschriebenen Inokulationskultur in der Fermentationsvorrichtung
von 1701 an. Die Kultur wird während 116 Stunden bei 27° C unter Rühren mit einer
sich mit einer Geschwindigkeit von 205 Umdr./mln drehenden Turbine und unter Belüftung mit einem Volumen
an steriler Luft von 20 m'/Std. entwickelt. Die Erniedrigung des pH wird zu Beginn der Kultur durch
automatische Zugabe von 5-N-Natronlauge auf 6,5 begrenzt (insgesamt verwendete Menge: 0.5 I).
Am Ende des Verfahrens beträgt der pH der Kultur 7,85 und das Volumen 470 I.
b) Extraktion:
1000 I der unter den vorstehend angegebenen Bedingungen erhaltenen Brühe werden nach Ansäuern durch
Zugabe von 7 1 einer 6-N-Salzsäurelösung auf pH 5 während
einer halben Stunde gerührt.
Nach dem Mischen mii 35 kg Filirationsadjuvans wird die Brühe über einer Filterpresse filtriert. Der Filterkuchen
wird auf dem Filter mit 2001 Wasser, dessen pH durch 6-N-Salzsäurelösung auf 5 eingestellt wird, gewaschen.
Das Filtrat unc1 das Waschwasscr werden entfernt.
Der Filterkuchen wird in 7001 Methanol aufgeschlämml.
Die erhaltene Mischung wird durch Zugabe von 470 cm' 6-N-Natronlauge auf pH 7 gebracht und
während einer halben Stunde gerührt.
Die Mischung wird auf einer Filterpresse filtriert und der Filterkuchen auf dem Filter mit 1001 Methanol
gewaschen.
Das Filtral und das Waschwasser werden vereinigt und unter vermindertem Druck (5 bis 10 mm Hg) unter
Erzielung von 60 I wäßrigem Konzentrat konzentriert.
Dieses Konzentrat wird durch Zugabe von 580 cm' 6-N-Salzsäurelösung auf pH 3 eingestellt und während
10 Minuten mit 40 I Methylenchlorid gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt. Man extrahiert dann die wäßrige
Phase nacheinander mit 30 I und 20 1 Methylenchlorid.
Die Methylenchlorid-Extrakte werden vereinigt und mit 9 I Wasser unter Ansäuern bis zur Erzielung von
pH 3 in der wäßrigen Phase (20 cm' 6-N-Salzsäure) gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und dann
erneut mit 18 I Wasser gewaschen, wobei man Natriumlauge bis zur Erzielung von pH 9,5 In der wäßrigen Phase
(20cm' 6-N-Natronlauge) hinzufügt. Die Methylenchloridphase wird unter vermindertem Druck (5 bis 10 mm
Hg) bis auf ein Volumen von ca. 1 I konzentriert.
Das so erhaltene Melhylenchloridkonzenlrat wird langsam in 10 1 Hexan gegossen. Die Lösung wird filtriert;
man trennt so 7.5 g inaktive Unlöslichkelien ab. Das Filtrat
wird bis /ur Erzielung eines Volumens von ca. 1 I konzentriert. Das Konzentrat, das zu einem Liter Älhylacetal
hinzugefügt wurde, wird In (jcgcnwart von Il
Wasser gerührt. Man stellt den pH durch Zugabe einer 6-N-Salzsäurelösung auf 3 ein.
Die organische Phase wird abgetrennt und auf ein Volumen von 11 konzentriert. Das 30 504 RF kristallisiert
langsam durch Belassen der Lösung bei +4° C. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt
und mit 50 cmJ Hexan bei 4° C gewaschen und dann bei
35° C unter vermindertem Druck (5 bis 10 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 76 g rohes 30 504 RP in Form
der Säure. ι ο
c) Reinigung:
76 g des vorstehend erhaltenen Produktes werden in 1520 cm3 Aceton gelöst. Man rührt die Lösung während
einer halben Stunde in Gegenwart von Aktivkohle. Die Suspension wird filtriert und das Filtral mit 100 cm3 Aceton
gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinig!. Man fügt dann 850cm3 Wasser unter langsamem
Rühren bei 00C hinzu und beläßt bei 4° C. Die
erschienenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit 100 cm3 eines Aceton-Wasser-Gemisches
(1 : 3 in Volumina) gewaschen und unter vermindertem Druck (5 bis 10 mm Hg) bei 35° C getrocknet. Man erhält
so 68,5 g 30 504 RP.
d) Umkristallisation:
25
30
35
40
68 g des erhaltenen Produktes werden in 2,8 I Hexan gelöst. Die Lösung wird während 7 Stunden, während der
das Produkt langsam kristallisiert, gerührt.
Die Suspension wird 15 Stunden bei +40C belassen,
und die Kristalle werden dann durch Filtration abgetrennt, mit 100 cm' Hexan gewaschen und unter vermindertem
Druck (5 bis 10 mm Hg) während 12 Stunden bei 35° C getrocknet. Man erhält so eine erste Fraktion von
54 g 30 504 RP in Form der Säure.
Man kann eine zweite Fraktion erhalten, indem man die Mutterlaugen unter vermindertem Druck (5 bis
10 mm Hg) bis zur Erzielung eines Volumens von 0,41 konzentriert und 12 Stunden bei +4° C beläßt. Die gebildeten
Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit 20 cm3 Hexan gewaschen und unter vermindertem
Druck (5 bis 10 mm Hg) während 12 Stunden bei 35° C getrocknet. Man erhält so eine zweite Fraktion von 10 g
30 504 RP in Form der Säure.
Die Verwendung des erfindungsgemäßen 30 504 RP oder dessen Metallsalze oder Salze mit Stickstoffbasen ist
mit dem Patentanspruch 3 definiert.
Die zur Erzielung eines annehmbaren Effekts erforderliche Dosis kann natürlich innerhalb ziemlich breiter
Bereiche gemäß dem Wert der Nahrungsmittel selbst variieren.
Im allgemeinen genügt es, daß die den Tieren zur Verfügung gestellten Nahrungsmittelmengen 0,005 bis 0,04
Gew.-% an 30 504 RP oder dessen Metallsalzen oder Salzen mit Stickstorfbasen enthalten.
Das 30 504 RP oder dessen Metallsalze oder Salze mit
Stickstoffbasen können In Form einer gleichmäßigen Dispersion In fertigen Nahrungsmittelzusammensetzungen
In den vorstehend angegebenen Dosen verteilt werden.
Es kann in ergänzenden Nahrungsmitteln am häufigsten zusammen mit anderen Addltiva, wie anorganischen
Salzen, verteilt werden. Diese ergänzenden Nahrungsmittel können entweder der Nahrungsmenge beigemischt
werden oder als solche verbraucht werden und weisen gewöhnlich 5 bis 20% der Nahrungsmittelmenge auf.
Die »Vormischungen«, die für die Herstellung der
vollständigen Nahrungsmittelmengen oder der ergänzen-
50
55
60 den Nahrungsmittel verwendet werden, enthalten üblicherweise
0,05 bis 20% von 30 504 RP oder dessen Metallsalzen oder Salzen mit Stickstoffbasen verdünnt in
einer Nahrungsmittelbeschickung. Sie stellen eine bequeme Zwischenstufe dar, die die gleichförmige Verteilung
des wirksamen Produktes in den Nahrungsmitteln erleichtert. Die Vormischungen selbst werden im allgemeinen
aus Konzentraten erhalten, die 99,9 bis 20% von 30 504 RP oder dessen Metallsalzen oder Salzen mit
Stickstoffbasen unter Zusatz von verzehrbaren, denaturierenden Agenzien, wie Nahrungsmittel-Farbstoffen,
aromatisierenden Agenzien, verteilenden oder die Agglomerierung verhindernden Agenzien und Nahrungsmittel-Füllstoffen
enthalten.
Die Konzentrate und Vormischungen sind im allgemeinen pulverförmig. Die ergänzenden Nahrungsmittel
und die vollständigen Nahrungsmittelzusammensetzungen können entweder pulverförmig oder in Form von
nach üblichen Techniken hergestellten Granulaten vorliegen.
Das folgende Beispiel erläutert eine Zusammensetzung für die erfindungsgemäße Verwendung.
Man stellt ein Basis-Nahrungsmittel der folgenden Zusammensetzung her:
Mehl aus Getreidekleie 13,41%
Geiötenmehl 13,41%
Maismehl 13,41%
Weizenmehl 31,32%
Fischmehl 8,92%
Sojamehl 8,92%
dehydratisiertes Futtermehl 4,56%
Hefeextrakt 2,33%
pulverförmige Trockenmilch 2,68%
Natriumchlorid 0,09%
Calciumchlorid 0,89%
anorganische Elemente 0,06%
Vitaminkomplex:
Vitamin A 4000 I.E./kg
Vitamin D3 1000 I.E./kg
Cholinchlorid 11,5 mg/kg
Riboflavin 2,24 mg/kg.
Zu diesem Nahrungsmittel fügt und verteilt man gleichmäßig 0,02% von 30 504 RP.
Solche tierischen Nahrungsmittel sind als Wachstumsfaktor bei Wiederkäuern (Rindern, Schafen, Ziegen) und
als Mittel zur Bekämpfung von Dysenterie der Schweine verwendbar.
Die zur Erzielung eines annehmbaren Effekts erforderliche Dosis kann natürlich entsprechend den Tlerindlvlduen
und gemäß dem Nährwert der Nahrungsmittel selbst innerhalb breiter Bereiche variieren.
Dabei Ist es vorteilhaft, den Tieren eine tägliche Menge an Antibiotikum 30 504 RP von zwischen 50 und
250 mg je Tier zu verabreichen.
Zweckmäßig wird das Antibiotikum 30 504 RP In
ergänzenden Nahrungsmitteln, die von diesem 0,01 bis 0,1%, am häufigsten mit weiteren Additiva, wie Vitaminen
und anorganischen Salzen, enthalten, verteilt. Diese ergänzenden Nahrungsmittel können entweder der Nahrungsmittelmenge
zugemischt oder als solche aufgebraucht werden, und sie enthalten gewöhnlich ungefähr 1
bis 10% der täglichen Menge. Das 30 504 RP entspricht so 0,0001 bis 0,01 Gew.-% der täglichen Nahrungsmittelmenge.
^mischungen, die zur Herstellung der fertigen imittelmengen oder der ergänzenden Nahrungsrwendet
werden, enthalten im allgemeinen 0,1 ι Antibiotikum 30 504 RP, das in Einern Nahelfüllstoff
verdünnt ist. Sie stellen eine Zwischenstufe dar, die die gleichförmige Veras
Antibiotikums 30 504 RP in den Nahrungsleichtert. Die »Vormischungen« werden im allaus
Konzentraten erhalten, die 99,9 bis 5"., cum 30 504 RP unter Zusatz von verzehrbaren
renden Agenzien, wie Nahrungsmittel-Farbstof-
fen, Geschmackskomponenteri, verteilenden oder die
Agglomerierung verhindernden Agenzien und Nahrungsniittelfüllstoffen,
enthalten.
Die Konzentrate und Vormischungen sind im allgemeinen pulverförmig. Die ergänzenden Nahrungsmittel
können entweder pulverförmig sein oder in Form von gemäß üblichen Techniken hergestellten Granulaten vorliegen.
In diesen Zusammensetzungen können das Antibiotikum 30 504 RP oder dessen Salze in Form von feinen
freien Partikeln vorliegen oder von einer Umhüllung bedeckt sein.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Antibakterielle und gegen Kokzidien wirksame Substanz 30 504 RP sowie deren Metallsalze und Salze
mit Stickstoffbasen, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz 30 504 RP ein weißes kristallines
Pulver darstellt, das in Methylenchlorid, Chloroform, Methanol und Dimethylformamid leicht löslich, in
Aceton und Äthylacetat relativ gut löslich, in Hexan to wenig löslich und in Wasser praktisch unlöslich ist,
ihre Elementarzusammensetzung
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