DE2505239A1 - Verfahren zur herstellung tetracyclischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung tetracyclischer verbindungen

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DE2505239A1 DE19752505239 DE2505239A DE2505239A1 DE 2505239 A1 DE2505239 A1 DE 2505239A1 DE 19752505239 DE19752505239 DE 19752505239 DE 2505239 A DE2505239 A DE 2505239A DE 2505239 A1 DE2505239 A1 DE 2505239A1
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Description

Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
Q1 1—(A)
|c<0-4-R2
sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, wobei η 1 oder 2, m wenn η 2 ist 1 und wenn η 1 ist 2 bedeutet, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkyl- (1-4 C), niedere Alkoxy-(1-4 C) oder Trifluormethylgruppe und R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- (1-6 C), Aralkyl- (7-10 C)oder eine Aminoalkylgruppe (1-6 C) bedeutet, wobei das Stickstoffatom
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durch ein oder zwei Alkylgruppen (1-4 C) substituiert sein oder einen Teil eines heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ringes bilden kann.
Die tetracyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt und u.a. in der NL-PS 129 434 und der NL-Anmeldung 72 12915 beschrieben. Sie besitzen sehr wertvolle biologische Eigenschaften, z.B. Antiserotonin7 Antihistamin- und antidepressive Eigenschaften.
Bis jetzt wurden die Verbindungen der Formel I hergestellty ausgehend von den tricyclischen Dibenzoazepinderivaten der allgemeinen Formel
II
in der R>,, Rp und R^ die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Ausgangssübstanz II wurde in das Endprodukt der Formel I in einer Stufe umgewandelt mit Hilfe einer Kondensationsreaktion, z.B. mit Dihalogenäthan (m = 2), Formaldehyd . (m = 1) und Methylenhaiogenid (m = 1) oder in zwei Stufen mit einer Kondensationsreaktion, z.B. mit Diäthyloxalat (m = 2), Monochloracetylchlorid (m = 2), Äthylchlorformiat (m = 1) oder Phosgen (m = 1) und anschließende Reduktion der Keto-Gruppe.'-(n) der so erhaltenen Verbindung.
Diese Synthese läuft jedoch nicht in jeder Weise befriedigend ab. In der Praxis scheint die zweistufige Kondensationsreaktion weniger geeignet zu sein zur Herstellung im großen Maßstab, während die einstufige Kondensationsreaktion besonders im Falle von Verbindungen der Formel I, bei denen η = 1 und m = 2 ist, nicht immer gleichmäßige Ausbeuten liefert.
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Der Hauptnachteil dieser üblichen Synthesen besteht jedoch in der Tatsache, daß die Herstellung der erforderlichen Ausgangssubstanz II eine sehr zeitraubende vielstufige Synthese ist, die im allgemeinen nur zu geringen Ausbeuten führt. Die Herstellung der Ausgangssubstanz^il, in der R^ und Rp jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R,r eine Methylgruppe ist, ist z.B. ausgehend von Phthalsäureanhydrid (im Handel erhältlich) eine neunstufige Synthese, die u.a. schwierige Schritte mit geringen Ausbeuten umfaßt, wie die Substitution eines aromatischen Kernes und eine Hoffmann-Umlagerung. Bezogen auf Phthalsäureanhydrid wird die tricyclische Ausgangssubstanz II höchstens in 10- bis 12-%iger Ausbeute erhalten, während die Ausbeute des tetracyclischen Endproduktes I für die
von dem
Ringschlußreaktion des Ringes D angewandten Verfahren abhängt und 3 bis 10 % beträgt.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß es auf einem vollständig anderen Wege möglich ist, die tetracyclischen Verbindungen I bequemer und mit höheren Ausbeuten herzustellen. Das neue Syntheseverfahren umfaßt einen Ringschluß des Ringes B anstelle des Ringes D bei der letzten Stufe der Synthese.
Die neue Synthese ist sehr geeignet zur Herstellung großer Mengen. Die Anzahl der Reaktionsschritte, die erforderlich ist, konnte auf die Hälfte zurückgeführt werden, verglichen mit üblichen Verfahren, während alle Reaktionsstufen wirtschaftlich sind und einfache chemische Umwandlungen umfassen.
Die letzte Stufe der neuen erfindungsgemäßen Synthese ist
se
gekennzeichnet durch einen Ringhluß eines Zwischenproduktes
der allgemeinen Formel
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III
oder eines Salzes dieser Verbindung, wobei n, m, R^, R2 "und R, die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom (CIljBr oder J) oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.
Diese Reaktion wird in einem dehydratisieren^! oderywenn X ein Halogenatom ist, dehydrohalogenisierenden Medium, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Dehydratisierunga-oder Dehydrohalogenierungsmittel, die für diesen Zweck zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden, sind u.a. Säuren wie HpSO;, konzentrierte Salzsäure;Picrinsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure (PPA), Phosphoroxychlorid, Phosphortrioxid oder Phosphorpentoxid und Lewis-Säuren (elektrophile Mittel) wie AluminiumChlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid oder Bortrifluorid.
Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder Derivate von Phosphorsäure wie Phosphorpentoxid und besonders PPA. Aluminiumchlorid ist das bevorzugte Dehydrohalogenierungsmittel,
Die oben beschriebene Kondensationsreaktion,besonders der Ringschluß von Verbindungen III, bei denen X eine Hydroxylgruppe bedeutet, führt zu sehr hohen Ausbeuten und läuft nahezu quantitativ ab, wenn von einer Ausgangssubstanz III ausgegangen wird, bei der η = 1 und m = 2 ist.
*Wasser entziehenden
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- 5 -
Die Zwischenprodukte III, bei denen η = 1 und m = 2 ist, sind neue Verbindungen, die 'auf überraschend einfache
Weise hergestellt werden können durch Umsetzung einer
Verbindung der allgemehen Formel
-CH ^ IV
CH3
oder eines Salzes davon, wobei R2 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel
«.-Ir- H - v
NH2
oder einem Salz davon, wobei R^ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Kondensation der Verbindung IV mit der Verbindung V wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Eine Verbindung V, bei der X ein Halogenatom ist, sollte vorzugsweise nicht bei dieser Kondensationsreaktion angewandt werden, da unter den erforderlichen Reaktionsbedingungen ein Molekül V (X = Halogen) mit einem anderen Molekül V (X = Halogen) reagiert als mit der Verbindung IV, wodurch offensichtlich niedrigere Ausbeuten erhalten werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, bei der X ein Halogenatom ist, wird daher vorzugsweise hergestellt durch
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Halogenierung der entsprechenden Verbindung III in der X eine Hydroxylgruppe ist.
Die ausgezeichneten Ausbeuten, die erzielt werden bei Umsetzung einer Verbindung^nit einer Verbindung V, wobei X für eine Hydroxylgruppe steht, sind überraschend und unerwartet. Die Reaktionsfähigkeit von Derivaten von Benzylalkohol gegenüber üblichen Alkylierungsmitteln ist im allgemeinen bekannt, so daß eine Alkylierung der Hydroxylgruppe (X) einer Verbindung V als wahrscheinlicher anzunehmen war.
Die erforderliche Verbindung IV kann hergestellt werden auf verschiedene Weise, z.B. ausgehend von Produkten, die im Handel erhältlich sind wie Styrol, Styroloxid oder Mandelsäure.
So kann eine Verbindung IV z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von Styroloxid oder einem Derivat von Styroloxid, das am Benzolrest substituiert ist (R2)^mit der Verbindung HNR^-CHp-CHp-Z, wobei R, die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet,und anschließende Halogenierung der Hydroxylgruppez'(n) des so erhaltenen Produktes. Ein anderes Verfahren besteht in der Umsetzung eines ß-Halogenphenyläthylaminderivats oder eines ß-Hydroxyphenyläthylaminderivates mit Dihalogenäthan oder 1-Hydroxy-2-halogenäthan und anschließender Halogenierung der Hydroxylgruppe,-(n), die möglicherweise vorhanden ist (sind).
Die bevorzugte Synthese zur Herstellung einer Verbindung IV ist das Verfahren, bei dem ö-Hydroxy-phenyläthylaminderivat der Formel
VI
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wobei Rp und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird mit Äthylenoxid. Anschließend werden die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen Hydroxylgruppen auf übliche Weise halogeniert, z.B· mit SOCl2, PBr, usw. halogeniert.
Die Verbindung VI wird z.B. direkt erhalten durch Umsetzung von Styroloxid mit einem primären Ämin (H2MiU) oder indirekt aus Mandelsäure durch Umwandlung der Säure in das gewünschte Amid und Reduktion des erhaltenen Amids zu dem entsprechenden Amin.
Die ZwischenprodukteIII, bei denen η 2 und m 1 ist, sind ebenfalls neue Verbindungen. Diese Verbindungen III sowie die Verbindungen III, bei denen η 1 und m 2 ist, können direkt hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
oder einem Salz davon, wobei n, R^, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Y die gleiche Bedeutung hat wie oben für X angegeben ist außer einem Halogenatom ,mit Reagentien wie (einer wässrigen Lösung von) Formaldehyd (m = 1) ,Methylenhalogenid (m = 1) oder Äthylenhalogenid (m = 2). Offensichtlich kann diese Kondensationsreaktion auch durchgeführt werden mit Reagentien, die eine Oxo-Gruppe enthalte^wie Phosgen (m = 1), Alkylhalogenformiat (m = 1), Dialkylcarbonat (m = 1), Monohalogenacetylhalogenid (m = 2), Dialkyloxalat (m = 2) usw. Die Oxo-Gruppe .'(n) in dem so erhaltenen Kondensationsprodukt muß* jedoch zusätzlich reduziert werden, um die gewünschte Verbindung III zu erhalten. Bezüglich dieser
*(müssen)
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Kondensationsreaktionen wird auf die NL-PS 129 434 und die NL-Anmeldung 72 12915 hingewiesen, in denen derartige Kondensationsreaktionen zur Bildung des D-Ringes beschrieben worden sind, ausgehend von tricyclischen Ausgangssubstanzen.
Wenn die Verbindung VII angewandt wird zur Herstellung von Verbindungen III. wird durch Halogenierung der entsprechenden Verbindung III in der X eine Hydroxygruppe ist, eine Verbindung III erhalten, in der X ein Halogenatom ist ο
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VII können auf einfache Weise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
HaE
VIII
oder einem Salz davon, wobei η, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogen-, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet mit einem Anili»- derivat der allgemeinen Formel IX
oder einem Salz davon, wobei R^ und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erforderlichen Verbindungen VIII können auf verschiedene Arten hergestellt werden, ausgehend von Produkten, die im Handel erhältlich sind wie Styrol, Styroloxid,
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Mandelsäure, Zimtsäure oder Benzoylessigsäure. So kann die Verbindung VIII z.B. hergestellt werden aus ß-Hydroxyphenyläthylamin (direkt zugänglich aus Styroloxid) oder aus ^-Hydroxyphenylpropylamin (in zwei Stufen herstellbar aus Äthylbenzoylacetat oder in drei Stufen aus Zimtsäure) durch Halogenierung der Hydroxygruppe.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden in dem beiliegenden Reaktionsschema näher erläutert.
Es ist selbstverständlich, daß das erfindungsgemäße neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I nicht auf die in den Reaktionsstufen angegebene Reaktionsfolge und die dort angegebenen Reagentien beschränkt ist. In speziellen Fällen ist es abhängig von der herzustellenden Endverbindung I und den verfügbaren Ausgangssubstanzen sehr gut möglich, die Reaktionsstufen in anderer Reihenfolge durchzuführen oder andere Reagentien anzuwenden und eine weitere chemische Reaktion durchzuführen oder nicht, wobei die gleichen Ergebnisse wie in dem Reaktionsschema angegeben erzielt werden.
Die oben erwähnten Reaktionswege zur Herstellung der Verbindungen I bedeuten eine wesentliche Verminderung der erforderlichen Zeit gegenüber üblichen Verfahren. Das trifft besonders auf den auf der linken Seite des ReaktionsSchemas angegebenen Weg zur Herstellung der Verbindung I zu, wobei η 1 und m 2 ist. Anstelle der 10 bis 11 Reaktionsschritte, die erforderlich sind, wenn man von Phthalsäureanhydrid ausgeht, kann die Verbindung I (R1, R2 = H, R^ = CH^, η = 1, m = 2) jetzt in vier oder fünf Stufen hergestellt werden, ausgehend von beispielsweise Styroloxid, das in großen Mengen im Handel erhältlich ist. Aufgrund der verhältnismäßig einfachen chemischen Reaktionen, die bei dem neuen Verfahren angewandt wititi, ist die Ausbeute im Vergleich mit den üblichefi'Htr- stcllungsverfahren um mindestens 300 bis 400 % verbessert worden.
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ORIGINAL INSPECTED
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Die Verbindungen I besitzen .ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so . das sie als racemische Gemische oder als optisch aktive Verbindungen erhalten werden können. Die optisch aktiven Verbindungen I können hergestellt werden durch Auftrennung des racemischen Gemisches. Die Enantiomere der Verbindungen I können jedoch auch direkt hergestellt werden, indem man die Auftrennung in einen früheren Stufe der Synthese durchführt, z.B. an den Verbindungen der Formeln III oder VII.
Unter Salzen sind in dem Zusammenhang pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu verstehen, die erhalten worden sind, durch Umsetzung der freien Base I mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure; Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure usw. Pharmazeutisch verträgliche quaternäre Ammoniumsalze besonders die (1-4 C) Alkylammoniumsalze werden erhalten durch Umsetzung der freien Base I mit einem Alkylhalogenid vorzugsweise Methyljodid. Die zuletzt genannten Salze besitzen eine deutliche Anihistamin- und Antiserotonin-Aktivität.
In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Bezifferung bezüglich der Endprodukte der Formel I angewandt.
1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-dibenzo · (c f f)-pyrazine(1,2-a)-azepin
1,2,3,4,10,I4b-Hexahydro-dibenzo. (c,f>-pyrimidine!3t4-*>***epin
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ORIGINAL INSPECTED
_ ΛΛ
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Beispiel 1
Herstellung von 2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin, HCl-SaIz und Jodmethylat
1· 1(N)C(O-Hydroxymethyl)-phenyl/-2-phenyl-4(Nf)-methylpiperazin
Zu 2,3 g ß-Chlor-N-methyl-N-chloräthyl-phenyläthylamin in 2 ml trockenem Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1,23 g O-Amino-benzylalkohol in 3 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wurde 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,8 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch auf ungefähr 70 bis 80°C erhitzt. Nach 1/2 stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Gemisch abgekühlt, zu Wasser gegeben und mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Ätherauszüge wurden mit Wasser (zur Neutralität) gewaschen, getrocknet und eingedampft»
Ausbeute: 2,1 g (75 %); Fp 90-95°C. Rf in ΒβΕοΙ: Äthylalkohol (9:1) = 0,29.
2. 2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin
2 g des unter 1. erhaltenen Produktes und 20 g PoIyphosphorsäure (PPA) wurden 1 h auf 1000C zusammen erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser neutral gewaschen und anschließend getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,8 g (100 %); Fp 95-10O0C. Fp Jodmethylat 285-289°C. Fp HCl-SaIz 264-2670C (feers).
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3. Durch Halogenierung der Hydroxylgruppe der unter 1, erhaltenen Verbindung mit Thionylchlorid erhielt man die entsprechende Chlorverbindung. Diese Chlorverbindung wurde in das unter 2. erhaltene Endprodukt auf die unter 2. angegebene Weise umgewandelt, jedoch in Gegenwart von AlCl, anstelle von Polyphosphorsäuren Die Gesamtausbeute über die beiden Stufen betrug ungefähr 60 %,
Die gleiche Verbindung wurde hergestellt durch Veresterung der Hydroxylgruppe der unter 1. erhaltenen Verbindung und Behandlung der so erhaltenen Acetoxyverbindung auf die unter 2. beschriebenen Weise (Gesamtausbeute: 65 %).
Das in Stufe 1. erforderliche Ausgangsprodukt kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
A.1. Herstellung von ß-Hydroxy-N-methyl-N-hydroxyäthylphenyläthylamin (direkt)
Zu 61 g 2-Methylaminoäthanol in 70 ml Wasser wurden 65 g Styroloxid so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 450C stieg. Das Gemisch wurde dann ungefähr 6 h auf dem Wasserbad erhitzt und anschließend der Überschuß an 2-Methylaminoäthanol unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) abdestilliert. Das erhaltene Öl wurde in einer kleinen Menge Benzol gelöst und dann über eine Kieselsäure-Säule chromatographiert (eluiert mit einem Gemisch aus Äthylalkohol : Benzol (2:8) zu dem 2 Tropfen konzentrierter Ammoniak zugegeben worden waren). Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein hellbraunes Öl. (Nq0 = 1,5365). Ausbeute ^ 75 %.
A. 2. Herstellung von ß-Hydroxy-N-methyl-N-hydroxyäthylphenyläthylamin (indirekt)
a. zu einer wässrigen Lösung von Methylamin (72 ml, 40 %-ige Lösung) und 100 ml Äthanol wurden 24 g Styroloxid zugetropft. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
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Anschließend wurde· das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand bei vermindertem Druck (0,2 ml Hg bei 80 bis 85°C) abdestilliert· Bei Behandlung des erhaltenen Öls mit Pentan erhielt man eine kristalline Substanz.
Fp:ß-Hydroxy-N-methylphenyläthylamin 65-7O°C. Ausbeute: 65 %.
b. eine Lösung von 75 g des unter a. erhaltenen Produktes und 26 g Äthylenoxid in 50 ml absolutem Äthanol wurde 18 h auf 600C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand über eine Kieselsäure-Säule chromatographiert (eluiert mit einem 1:1 Gemisch von Benzol und Äthanol zu dem 2 Tropfen Ammoniak zugegeben worden waren),
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man ein hellbraunes öl.
Ausbeute -v 90 %, Rf in Äthylalkohol: Ammoniak (9:1) = 0,67 auf SiO2. (N^0 = 1,5363).
B. Herstellung von ß-Chlor-N-methyl-N-chloräthyl-phenyläthylamin
Zu einer Lösung von 20 g des unter A. erhaltenen Produktes in 60 ml Chloroform wurde eine Lösung von 40 ml Thionylchlorid in 60 ml Chloroform bei 00C zugetropft.
Das Gemisch wurde unter Rühren 1/2 h auf 600C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde zu Wasser gegossen, dreimal mit Äther gewaschen und dann mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherauszüge mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthers erhielt man ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung für die folgende Umwandlung verwendet wurde.
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Ausbeute: ~ 75 %. N^6 =1,5291
Beispiel 2
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Chlor. -2(N)-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-
pyrazino(l,2-a)-azepin- maleat ·; Fp. 18O-185°C, 1,2,3,4,10,14b-H exahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino(1,2-a)-
azepin-HCl; Fp. . 289-291°C, 8-Mothoxy-2 (N) -methyl-1, P, 3 , 4,10,14b-hcxahydiro-dibt?nso (c,f) -
pyrazino (1, :">-a)-azepin- maleat ; Fp. 198-199°C, 2(N)-Propyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino
(1, 2-a)-azopin·-mialeat ; Fp- 214-216°C, 2(N), 7-Dimothyl-l,:: ,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo (c, f) -
pyi\i7..ino(l, >a)-azepin- maleat .; . Fp. . 23C-232°C, 8- t^-ctroxy-P (N ) -mothy 1-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenso (c, f) pyrazino(1,r-a)-azepin-maleat ; Fp 247-25O°C,
2(N)-Cyclopropylmethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo . (c,f)-pyrazino(l,2-a)-azepin.- maleat ; Fp.
21O-213°C,
2(N)-Dimethylaminoethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo
(c,f)-pyrazino(l,2-a)-azepin - dimaleat ; Fp. ·
13 7-139°C (zers.),
2(N) -n-Pyridinocthy 1-.-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo (c, f) -
pyrazino (1, 2-a)-azepin -? HCl; Fp. :. 238-242°C,
8-Broin -2 (N) -mc bhyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibonzo (c, f) pyrazino(1,2-a)-azepin -maleat ; Fp.' ' 188-191.'C,
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13-M.ethyl -2 (N) -methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenso I c, f) -
pyrazine (1, :?-a)-azepin- HCl; Fp. 275°C 13-Chlor -2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzoCc,f)-
pyrazine»(l,2-a)-azepin ; Fp. 123-125°C, ll-Methoxy-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo (c,f)-pyrazine»(1, 2-a)-azepin -maleat ·; \ Fp. '
189-1940C,
1 3-Mr>thoxy-2 (N) -methyl-1, 2 , 3 ,4,10,14b-hexahyciro-dibenzo (c,f)-pyrazino(l,2-a)-azcpin - HCl; Fp. 270-
? (N)-Äthyl-1, P, 3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazine»
(l,2-a)-nzepin - HCl; · ' FP· 28O-286°C,
12-Chlor- -2(N)-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo
(c,f)-pyrazino(l,2-a)-azepin - HCl; Fp. >29O°C.
Beispiel 5
1. Q-/"(O-Hydroxymethyl)-anilinoy-N-methylphenyläthylamin
Zu einer Lösung von 12,3 g O-Amino-benzylalkohol in 100 ml Äthanol:Wasser (95:5) und 16 g Pyridin (0,2 Mol) wurde
eine Lösung von 20,6 g ß-Chlor-N-methylphenyläthylamin-HCl in 100 ml Äthanol:Wasser (95:5) zugegeben. Das Gemisch ■wurde dann 12 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft» Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2n-Natriumhydroxid alkalisch gemacht und anschließend dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
509833/10 48 - i$-'
16 _ 1A-46 09B
Rf in Alkohol: Toluol (1:9) = 0,55 auf SiO2. 2 50 5239
2. 1 (N)-/C(O-Hydroxymethyl)-phenyl7-2-phenyl-4(Nf )-methylpiperazin
Zu 400 ml 1,2-Dibrom-äthan vrurde bei 10O0C eine Lösung von 10 g des unter 1. erhaltenen Produktes in 30 ml Pyridin zugetropft und anschließend das Gemisch 20 min bei dieser Temperatur stehengelassen.
Dann wurden Pyridin und überschüssiges Dibrom-äthan im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen und mit Äther gewaschen«, Die wässrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert«
Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Fp. 90-940C. Ausbeute: 60 %.
Das gleiche Produkt erhielt man durch Umsetzung der unter 1. erhaltenen Verbindung mit Äthylchloracetat oder Diäthyloxalat und Reduktion der so erhaltenen Mono- oder Dioxoverbindung mit LiAlH^.
3. 2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin
Auf die in Beispiel 1.2a beschriebene Weise wurde das unter 2ο erhaltene Produkt in das oben erwähnte Endprodukt umgewandelt.
Fp0 96-1000C. Ausbeute: 95■■■%· -Fp. des HCl-Salzes: 265°C.
Beispiel 4
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 angegeben, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
- 17 509833/1048
1A-46 098 - 17 -
8-Methoxy-2 (N) -mcthyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo2 505239 (c,f)-pyrazino(l,2-a)-azepin - maleat ; Fp.
196-199°C,
2(N)-Propy1-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino(l,2-a)-azepin - maleat ; Fp. . 212-215°C.
Beispiel 5
1. ^ -Chlor-N-methyl-phenylpropylamin
Zu einer gekühlten Suspension von 20 g y-Hydroxy-N-methylphenylpropylamin-HCl in Chloroform wurden 30 ml Thionyl- . Chlorid zugetropft. Das Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur gerührt bis der gesamte Feststoff gelöst war. Das als Lösungsmittel dienende Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid wurden abdestilliert und der Rückstand mit Äther gewaschen und mit Natriumcarbonatlösung (10 %) alkalisch gemacht (pH 8). Die alkalische Lösung wurde anschließend mit Äther extrahiert, die Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (Öl) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 15,6g; 85%.
2.t~/~(O-HydroxymethylJ-anilinqJ-N-methyl-phenylpropylamin
Auf die in Beispiel 3.1. beschriebene Weise wurden 13,8 g des unter 1. erhaltenen Öls umgesetzt mit 0-Amino-benzylalkohol in Äthanol : Wasser (95:5), zu dem 6 g Pyridin zugegeben worden waren. Das erhaltene Produkt (ein gelbes Öl) wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Rf in Äthylalkohol:Toluol (1:9) = 0,5. Ausbeute: 70 % (14,1 g-).
3. 3(N)-/J"(0-Hydroxymethyl)-phenyl7-4-phenyl-1(N)-methylhexahydropyrimidin
Eine Lösung von 13,5 g des unter 2. erhaltenen Öls in einer wässrigen Formaldehydlösung wurde 1,5h bei ungefähr 750C gerührt. -
509833/1048 -18-
1A-46 098 - 18 -
Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (13,4 g; 95 %) wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
Das gleiche Produkt erhielt man, wenn Methylenchlorid in Dimethylsulfoxid zu dem einige Tropfen Triethylamin zugegeben worden waren anstelle der oben erwähnten wässrigen Formaldehydlösung verwendet wurde. Das gleiche Produkt erhielt man auch bei Verwendung von Äthylchlorfonniat anstelle von Methylenchlorid und Reduktion der so erhaltenen Oxo-Verbindung mit LiAlH^.
4. 3(N)-Methyl-1 ,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrimidino(3,4-a)-azepin
Auf die in Beispiel 1.2. beschriebene Weise wurde das unter 3. erhaltene Produkt in das oben angegebene Endprodukt umgewandelt.
Ausbeute (Öl): 75 %. Fp. des Fumarate 188-1910C (zers.).
Beispiel 6
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1, 2 , 3 , 4,10,Mb-Hoxahydro-dibcnzo (c, f) -pyrimidine» ( 3 , 4-a) azopin-vHCI; pp. 212-217°C,
3(N) -M-ethyl-7-trifluoromethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)-pyrimidino(3,4-a)-azepin. ,
(-) 3(N)-Methy1-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrimidine» (3, 4-a) -azepin" fumarat ·; Fp· 185-188°C, LaJn = -333 ,
1D
5098 33/1048
1A-46 098 - 19 -
(+) 3(N)-Kbthyl-1,2,3,4,IG,I4b-hexahydro-dibenso(c,f)-pyrimidlno(3,4.-a)-azepin.-fumarat ·; · 5^' 184-187 C,
3(N>- Äthyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrimidino (3,4-a)-n?.epin-HCl; Fp. 198-2O1°C.
Beispiel 7
2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino-(1£2-a)-azepin
1 g 1(N) /7 (O-Hydr oxyme thyl) -phenylj- 2-phenyl-4(Ul )-inethylpiperazin wurde in kleinen Anteilen unter Rühren zu 3 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur zugegeben.
Die Reaktion war stark exotherm, so daß das Gemisch etwas gekühl werden mußte, um es auf Raumtemperatur zu halten·
Das Gemisch wurde dann weitere 2 h gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Fp. 90-950C. Ausbeuter'.·90 %.
Patentansprüche: 62XV
509 833/1048
wenn n=1 und
m=2
HO-CH
CHn
Reaktions-Senema
2 (Z, β 9Η oder (a = 0 oder Λ)
wenn n=1 u. m=2. und wenn n=2 u. m=1
H*2-ch
JcH2)n
VIII
SOU-,
^r
CH2OH
IX NH2
odeifEt'ylfH^hluriil
(ffi=2">
PPA
33-/4:Q48

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindun gen der allgemeinen Formel
    sowie deren pharmazeutisch verträglicher Salze, wobei η = 1 oder 2, m = 1, wenn η = 2 ist und 2, wenn η = 1 ist, R1 und Rp jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl(1-4 C)-, Alkoxy(1-4C)- oder Trifluormethy1-gruppe und R~ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl(1-6 C)-, Aralkyl(7-10 C)- oder Aminoalkyl(1-6 C)gruppe, in der das Stickstoffatom durch zwei Alkyl(1--4 C)gruppen substituiert ist oder einen Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Rings bildet, bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    und
    die oben an
    oder ein Salz davon, wobei n, m, R1, R0
    gegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet,
    509833/1048
    in Gegenwart einer (Lewis)Säure zum Ringschluß "bringt und anschließend die so erhaltene Verbindung gegebenen falls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der Eormel III verwendet, bei der X eine Hydroxygruppe ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet , daß man die Ringschlußreaktion in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder einem Phosphoroxid durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man zur Herstellung einer Verbindung, in der η = 1 und m = 2 ist, ausgeht von einer Verbindung der allgemeinen Pormel
    VI
    oder einem Salz davon, wobei Rp und R, die oben angegebene Bedeutung haben und
    a) das Stickstoffatom mit Hilfe von Dihalogenäthan, 1-Hydroxy-2-halogenäthan oder vorzugsweise Äthylenoxid alkyliert,
    b) die Hydroxylgruppe(n). der so erhaltenen Verbindung halogeniert,
    c) die erhaltene Verbindung mit einem Anilinderivat der allgemeinen IOrmel
    - 3 509833/1048
    oder einem Salz davon, wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und
    d) die so erhaltene Verbindung in Gegenwart einer (Lewis)Säure zur Ringschlußbildung bringt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt.
  5. 5. Zwischenprodukt zur Herstellung der nach Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen, gekennzeichnet durch die F<>rmel
    CH1X N
    oder ein Salz davon, wobei R-j, R2» R·*> 2, ή und m die oben angegebene Bedeutung haben·
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch g e -
    k e η η ζ e i chn et, daß η = 1 und m = 2 bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch g e kennzeichnet , daß X eine Hydroxygruppe ist.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VIII
    oder ein Salz davon, wobei R2* R^ und η die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einem Anilinderivat
    .-- 4 509833/1048
    1A-46 098 - Iß -
    der allgemeinen Formel 2 50 5239
    IX
    oder einem Salz davon, wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, und anschließend die so erhaltene Verbindung mit einer wässrigen Formaldehydlösung oder Methylenhalogenid umsetzt, wenn η 2 ist und mit Athylenhalogenid, wenn η 1 ist; und anschließend, wenn Y eine Hydroxylgruppe ist, die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls halogeniert, veräthert oder verestert und/oder in ein Salz umwandelt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    IV
    oder ein Salz davon, wobei R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel
    oder einem Salz davon, wobei X und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und anschließend, wenn X eine Hydroxylgruppe ist, die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls halogeniert,
    - 5 509833/1048
    1A-46 098
    veräthert, verestert und/ader in ein Salz umwandelt,
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch g e k e η η zeichne-t, daß man von einer Verbindung V ausgeht, in der X eine Hydroxylgruppe ist.
    509833/10 48
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