DE2450658C2 - Glycerinmonoäther des 3,4-Dihydrocarbostyrils, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Glycerinmonoäther des 3,4-Dihydrocarbostyrils, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number
DE2450658C2
DE2450658C2 DE2450658A DE2450658A DE2450658C2 DE 2450658 C2 DE2450658 C2 DE 2450658C2 DE 2450658 A DE2450658 A DE 2450658A DE 2450658 A DE2450658 A DE 2450658A DE 2450658 C2 DE2450658 C2 DE 2450658C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
glycerol
solution
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2450658A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2450658A1 (de
Inventor
Hideo Mori
Nanami Murakami
Kazuyuki Nakagawa
Kaoru Tokushima Tanimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP48120237A external-priority patent/JPS5231873B2/ja
Priority claimed from JP48120994A external-priority patent/JPS5241272B2/ja
Priority claimed from JP49090986A external-priority patent/JPS5119775A/ja
Priority claimed from JP9098574A external-priority patent/JPS5119774A/ja
Priority claimed from JP49116419A external-priority patent/JPS51125056A/ja
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2450658A1 publication Critical patent/DE2450658A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2450658C2 publication Critical patent/DE2450658C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre pharmakologische Wirksamkeit zur Hemmung der Blutplättchen-Aggregation untersucht. 2u
Die Bestimmung der Hemmwirkung (nachstehend als »Aggregationshemmung« bezeichnet) wird unter Verwendung eines Aggregomelcrs des Typs AG-II (Hersteller: Bryston Manufacturing Co.) durchgeführt. Aus einer dem Kaninchen entnommenen Blutprobe wird eine Citrat-Blutprobe hergestellt. Sie besteht aus einer Natriumeitrat-Lösung und Vollblut im Volumenverhältnis von 1:9. Die Citrat-Blutprobe wird 10 Minuten bei 1000 Upm zentrifugiert. Man erhält ein blutplättchenrciches Plasma (BRP). Ein Teil des entstandenen BRP wird anschließend weitere 15 Minuten bei 3000 Upm zentrifugiert. Man erhält ein blutplältchenarmes Plasma (BAP).
Die Messung der Anzahl der Blulplättchcn im BRP wird gemäß der Brccher-Clo/TJcitc-Methode durchgeführt. Zur Durchführung eines Adenosin-diphosphaKADPl-induzierlcn bzw. Kollagen-induzicrten Aggregationstests wird das BRP mit BAP verdünnt; man erhält HRP-Proben mit Biutplättchenmengen von 300000/mm' bzw. 45()0O0/mmJ. Jeweils 0,6 ml einer BRP-Probe werden mit 0,01 ml einer Testlösung versetzt, die eine Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer aus nachstehender Tabelle I ersichtlichen Konzentralion enthält. Das entstandene Gemisch wird 1 Minute bei 370C inkubiert. Anschließend wird das Gemisch mit 0,07 ml einer ADP- oder Kollagen-Lösung verst-:/t. Danach wird mit dem entstandenen Gemisch eine Durchlässigkeitsbestimmung durchgeführt. Änderungen der Durchlässigkeil des Gemisches werden unler Verwendung des Aggregomelers mit einer Rührerumdrehu: jszahl von 1100 Upm gemessen. In vorstehendem Versuch wird zur Herstellung der ADP-, Kollagen- und der die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Testlösungen ein Auren-Beronal-Puffer(pH 7,35) verwendet. Die Konzentration des ADP wird auf 7,5 x 10 'M eingestellt. Die Kollagenlösung wird durch Behandeln von 100 mg Kollagen mil 5 ml des vorstehend genannten Puffers hergestellt, wobei die dabei entstandene übersiehende Flüssigkeit als die Aggregation induzierende Kollagen-Lösung verwendet wird. Als Vergleichsverbindungen bei den ADF- bzw. Kollagen-induzierten Aggregations- 4i> tests dienen Adenosin und Acclylsalicylsäure. Die Aggregutionshemmung wird in Prozent ausgedrückt. Die Prozentangaben beziehen sich auf das prozentuelle Aggregalionsverhällnis der Testlösungcn verglichen mil dem Aggregationsverhällnis von Verglcichsverbindungen. Das Aggregationsverhältnis kann durch nachstehende Gleichung berechnet werden:
Aggregationsverruiltnis ■= ——— χ 100.
b - a 'si
in der Gleichung bedeutet
50
»a« die optische Dichte von BRP,
»/>« die optische Dichte von BRP, das eine Tcslverbindung sowie eine die Aggregation induzierende Verbindung enthält, und
»c« die optische Dichte von BAP,
»M« bedeutet Mol/l
Tabelle 1 Hemmung der Kollagen-induzierten Aggregation von Kuninchen-Blutpiätlchen (%) Verbindung
Toxizität der Verbindungen, i (g/kg Körpergewicht)
Konzentration
10"8M 10 "M 10"4M
intravenös oral
10 OCH2CHCH2OH OH
30 OCH2CHCH2OH
OCH2CHCH2OH OH
H
26
21
1OO >1
>1
'1M
>1
>1
>1
0,750-1 0,5-1
Hemmung der AL)P-induzicrten Aggregation von Kaninchen-Blulplällchen (%) Verbindung Konzentration
104M
OCH2CHCH2OH OH
17
21
H O
Fortsetzung
Hemmung der ADP-indu/ierten Aggregation von Kaninchcn-Blutplültchcn (%) Verhindung Konzentration
10 "M 10 "M 10 4
OCH2CHCH2UH OH
13
OH
η υ OCH3CHCH2OH OH
H
18
100
13
25
Hemmung der ADP-indu/iertcn Aggregation von Kaninchen-Blutplättchcn (%)
Verbindung Konzentration
IO \M IO "M 10 5M 10 J M
OCHjCHCH2OH
OH
H
»fR(-(-isomeres)"
Toxizital der Verbindungen. LD«, (g/kg Körpergewicht)
intravenös oral
>1
>1
Fortsetzung Hemmung der ADP-indu/iertcn Aggregation von Kiininchen-Blutplättchcn ("/») Verbindung
Konzentration
H) "M K) "M
IO 'M
K) 4M
Toxizitäl der Verbindungen, l.Dso (g/kg Körpergewicht)
intravenös oral
Adenosin
15
15
18
63
18
74
>l
>l
Hemmung der Kollagen-induzjcrten Aggregation von Kaninchcn-Blutpliillchcn (%) Verbindung Konzentration
II) "M
OCH2CHCH2OH OH
»[R(-)-lsomeres]« OCH2CHCHjOH
OH
Acetylsalicylsäure
IU "M
IO
IO JM
95
17
12
95
100
Versuchsbericht In vivo:
Gruppen von jeweils 4 männlichen Wisterrattcn erhielten intravenöse Injektionen mit I ml/kg 6-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, dem Natriumsal;: von Acetylsalicylsäure oder von Adenosin. 5 Minuten bzw. 30 Minuten anschließend wurde Blutproben (4,5 ml Gesamtblut, 0,5 ml von 3,!4%igen Natriumeitrat) aus der unteren Vcna Cava von den mit Äthyläther anästhesierten Ratten mittels einer Spritze abgezogen. Die Untersuchung der Plättchenaggregation wurde durchgeführt, wie mit dem plättchenreichen Plasma, das aus Blutproben gemäß den in vitro-Unlersuchungen gewonnen worden war.
Bei den in-vivo-Untersuchungen inhibierte 6-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyriI merklich die mittels ADP oder Kollagen induzierter Plättchenaggregation bei Ratten, wobei die Wirkung langanhaltend war. Acetylsalicylsäure hatte nur eine Inhibicrungswirkung auf die kollageninduziertc Plättchenaggregation, während Adenosin keinerlei Wirkung auf die Plättchenaggregation hatte.
!libelle II
Wirkung von 6-(2,3-l)ihyiliO\y|m>|H>xy)-3,4-<.lihyilrocarboslyril, Acetylsalizylsäure b/w. Adenosin iiuf die Plättehenaggregalion bei K;illen (ln-Vivo)
Behandlung "/„-Aggregation') .Ul Mim. kollngcn-iniUi/icrl
/eil η der Hehanill.		 30 Min.
70 ^ Mm. 75
ADIMndu/ierl
/eil n. der llehaiull		 SS
42		 72 48
35
Kontrolle 5 Min. 71
65		 44 64
33
6-( 2,3-Hi hydroxy ρ ropoxy)-3,4-di hy dro-
carbostyril
1 mg/kg
IO mg/kg		 66 6')
63		 26 68
Acetylsalizylsäure
1 mg/kg
10 mg/kg		 50
38		 70
57
Adenosin
I mg/kg
10 mg/kg		 64
61
58
■') MiIIeI aus Versuchsdaten von 4 Rallen.
Im Gegensatz zu Adenosin ist 6-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wirksam beim Inhibieren der Plättchenaggregation, und zwar nicht nur in vitro sondern auch in vivo. 6-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril inhibiert sowohl ADP- als auch Kollagen induzierte Plättchenaggregation unterscheidet sich darin von Ace ty !salicylsäure. Aus diesen Daten geht hervor, daß 6-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril eine geeignete Verbindung ist, um eine Hyperaggregationsfähigkeit von zirkulierenden Plättchen zu regulieren.
Die LD50-Werte wurden unter Verwendung von männlichen Ratten des dd-Starnmes erhalten.
Die Inhibierungsaktivität gegenüber der Plättchen-Aggregation und das angewendete Prüfungsverfahren sowie die Verwendung von Acetylsalicylsäure als Vergleichssubstanz werden von G. V. R. Born in »Nature«, Seiten 927 bis 929 (1962) beschrieben.
Adenosin ist ein bekannter Standard zum Erproben einer ADP-induzierten Aggregation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden und können beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulvern, Elixieren, Zäpfchen, Sirupen, in Kapseln abgefüllt oder als Injektionspräparate zubereitet werden. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht, können jedoch auch parenteral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind 5-, 6-, 7-oder8-Hydroxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinoline der allgemeinen Formel II
in der der Rest R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet.
Diese Verbindungen sind bekannt. Beispielsweise wird das 5-Hydroxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 38 789/71 und in Chemistry and Industry, 1970, S. 1435 beschrieben.
Beispiele Tür Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Y-CH3OH
in der Y eine Epoxidgruppe
-CH CH2
ode* einen Kesi der allgemeinen Formel
— CM—CH.-X
ÜH
darstellt, wobei der Rest X ein Halogenatom bedeutet, sind die Glyccrin-a-halogcnhydrine, in denen das Halogenatom vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, sowie Glycid.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit den Verbindungen der allgemeinen
id Formel 111 wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base als Saureaeceptor durchgerührt. Beispiele für verwendbare Süureacceptoren sind Basen, wie Alkalimetalle. Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -alkoxide und organische Basen. Spezielle Beispiele Tür bevorzugt verwendbare Basen sind Natrium, Kalium, Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumäthunolat oder Piperidin, Piperazin, Pyridin, niedere Alkylumine, z. B. Diethylamin. Triethylamin oder Methylamin. Die Basen können in einem MoI-verhältnis von etwa 0,5 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise in äuNimolarem Verhältnis, bezogen auf die Verbindung II, eingesetzt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise mit etwa äquimolaren Mengen der Verbindungen 11 und IH durchgeführt. Vorzugsweise wird die Verbindung III mit der Verbindung II im Molvcrhiiltnis I bis 5: 1 zur Umsetzung gebracht.
.IU 1~ΊΙ. U 11131'.1.UIIg ^dIIII UIIIl-I UUIIUafMIUI lailll/tlt UIUtK UUUI UlIlUI UItKfIItUIIt Ul UUIV III Vl UgHI Witl I U1IIU3 JtIUIU-
acceptors und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, /. B. einem niederen Alkanoi, Wasser, einem niederen Alkylaeetat oder einem Keton durchgeführt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare niedere Alkanole sind Methanol, Äthanol, lsopmpanol, n-Propanol und n-Butanol. Spezielle Beispiele für verwendbare niedere Alkylacetate sind Methylacetal, Äthylacetal und Propylacetat. Spezielle Beispiele für verwendbare Ketone sind Aceton und Methylethylketon. Bei Verwendung eines Lösungsmittels betragt die Konzentration der Umsetzungspartner darin vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 Gewichtsprozent. Vorzugsweise hängt die Auswahl des Lösungsmittels vom verwendeten Saureaeceptor ab. In bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens werden beispielsweise niedere Alkanole zusammen mit Alkalimetallen, und Wasser zusammen mit Alkalimetallhydroxiden verwendet. Bei der vorstehend beschriebenen Verwendung von organischen Basen als Säu-
.ui reacceptor kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel oder mit einem niederen Alkanoi, einem niederen Alkylaeetat oder Keton als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Umsetzungstemperatur beträgt etwa 0 bis etwa 1500C, vorzugsweise 50 bis 1000C. Die Umsctzungsdauer hängt von der Temperatur und von den jeweils verwendeten Umsct/ungspartnern ab. Sie beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 10 Stunden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung 2 bis 5 Stunden1 bei der Rück-
.15 flußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Das entstandene Reaktionsprodukt fällt gewöhnlich in Kristallform an. Es kann gegebenenfalls einer weiteren Reinigung unterzogen werden, beispielsweise durch Umkristallisalion. In einer typischen Durchführung zur icnHprijrio ilss Reskf'ons^rod"'''*· wird das Rf*?kt!Qnso'*m's/'h zur Γ* πίΓρΓΠϋησ unlöslicher V'crbindiirinsn heiß nitriert und das Filtrat zum Abscheiden der Kristalle entweder abgekühlt oder zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird entweder aus Wasser, Äthylacetat oder einem niederen Alkohol umkrista!i:sicrt oder mit Chloroform extrahiert. Im Falle der Extraktion werden die Produkte anschließend durch Trocknen oder Einengen der Extrakte erhalten.
Weiterhin kann die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung der Hydroxyverbindungen II mit einem Epihaiogcnhydrin, z. B. Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, in Gegenwart eines Säureacceptors erfolgen. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV a oder IV b, in denen R und X die vorstehende Bedeutung aufweisen, erhalten. Die entstandenen Verbindungen werden anschließend hydrolysiert, vorzugsweise unter basischen Bedingungen. Die Umsetzung der Hydroxyverbindung Il mit dem Epihalogenhydrin kann in Gegenwart eines Säureacceptors und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Spezielle Beispiele für verwendbare Säurcacceptorcn und Lösungsmittel sind vorstehend bei der Umsetzung der Hydroxyverbindung Il mit einem Glycerin-a-halogenhydrin oder Glycid beschrieben. Die Umsetzungstemperatur beträgt etwa 0 bis etwa 1200C, vorzugsweise 50 bis 1000C. Es werden bei der Umsetzung etwa 1 bis 5, vorzugsweise 3 bis 4 Mol Epihalogenhydrin pro Mol der Hydroxyverbindung II eingesetzt. Im allgemeinen beträgt die Umsetzungsdauer etwa 2 bis etwa 8 Stunden, gewöhnlich 4 bis 5 Stunden. Die anschließende Hydrolyse der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel IVa oder IVb kann wie vorstehend beschrieben in Gegenwart einer Base während etwa 1 bis 10 Stunden bei Temperaturen von etwa 0 bis 1500C, vorzugsweise 60 bis 1000C, durchgeführt werden. Vorzugsweise werden die vorstehend angeführten Lösungsmittel bei der Hydrolyse verwendet.
Die Hydrolyse kann auch mit einer wäßrigen Lösung einer Säure, wie einer anorganischen Säure,/.. B.Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder mit einer Perhalogensäure, z. B. Perchlorsäure mit einer Säurekonzen-
M) tration von etwa 5 bis 20 Gewichtspro/enl. durchgeführt werden. Die Säurehydrolyse wird etwa i bis 8 Stunden, vorzugsweise 3 bis 6 Stunden, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 1000C, vorzugsweise 20 bis 500C, durchgerührt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema erfolgen:
to
(Π)
CH2-CH-CH2OSO2-Cf >— CH3
O O
/ \ CH3 CH3
(V)
OCH2OHCH2OH
(VI)
Der Rest R in den vorstehenden Verbindungen hut die eingangs erwähnte Bedeutung.
Bei diesem Verfahren wird eine 5-, 6-, 7- oder 8-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer Base mit dem Glycerinderivat V umgesetzt. Man erhält ein der Hydroxyverbindung entsprechendes GIycerinacetonid VL Dieses wird anschließend zur Verbindung I hydrolysiert.
Wie aus dem verstehenden Reaklionsschema zu ersehen ist, weist das Glycer-nderivat V ein asymmetrisches Zentrum auf, das mit einem Stern (*) gekennzeichnet ist, so daß die Verbindung optisch aktiv ist. Deshalb entsteht bei dieser Umsetzungje nachdem ob das optisch aktive Rf-j-a-ip-ToluolsulfonyO-glycerinacetonid- oder das Si+^ff-ip-ToIuolsulfonylJ-glycerinacetonid-V-lsomere eingesetzt wird, das jeweils entsprechende S(+)- oder R(-)-Glycerinacetonid-Isomere VI, das schließlich durch Hydrolyse des optisch aktiven Glycerinmonoäther I, hauptsächlich in der R(-)- bzw. S(+)-Form ergibt. Sofern die Herstellung eines besonderen, optisch aktiven Glycerinmonoäthers I erforderlich ist. besitzt dieses Verfahren einen Vorteil gegenüber den weiteren beschriebenen Verfahren, in denen ein Gemisch des optisch aktiven Glycerinmonoäthers I anfällt.
Die Herstellung des optisch aktiven Glycerinderivats V ist in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: J. Am. Chem. Soc., Bd. 67 (1945), S. 338, J. Biol. Chcm., Bd. 128 (1939), S. 463 und J. Am. Chem. Soc, Bd. 70 (1948), S. 609.
Die Umsetzung der 5-, 6-, 7- oder 8-Hydroxyverbindung II mit dem optisch aktiven Glycerinderivat V kann in Gegenwart einer Base, die beispielsweise bei der Umsetzung der Verbindung limit Verbindung III beschrieben wurde, durchgeführt werden. Das optisch aktive Glycerinderivat V wird mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Hydroxylverbindung Il im Molverhältnis von etwa 1 bis 3:1 umgesetzt, vorzugsweise werden äquimolare Mengen beider Verbindungen verwendet. Die Umsetzungstemperatur beträgt etwa 50 bis 2500C, vorzugsweise 80 bis 1500C. Spezielle Beispiele für bei der Umsetzung verwendbare Lösungsmittel sind Aikanolc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und Butanol, sowie 2-Mcthoxyäthanol, Dioxan, Dimethylformamid und Acetonitril.
Die Hydrolyse der Glycerinacetamide Vl kann in einer wäßrigen Lösung eines Hydrolysemittels erfolgen. Spezielle Beispiele für verwendbare Hydrolysemittel sind Essigsäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure und Schwefelsäure. Die Hydrolyse wird vorzugsweise IO Minuten bis 2 Stunden bei Temperaturen von etwa 0 bis 1000C durchgeführt.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 80 ml Methanol wird mit 4,8 g l-Methyl-S-hydroxyO^-dihydrocarbosty ril und 4,0 g Glycerin-ff-monochlorhydrin versetzt. Anschließend wird das Gemisch 4 Stunden unter Rücknuß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 120 ml Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit 5prozentiger Kalilauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g l-Mi:thyl-5-(2,3-dihydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farbloser amorpher Feststoff vom F, !20 bis 121°C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0.23 g Natrium in 40 ml Äthanol wird mit l,63g5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1.1 g Glyccrin-ir-monochlorhydrin versetzt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit 5prozentiger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g5-(2.3-Dihyclroxy)-propoxy-3.4-dihydrocarboslyril
10 15 20 25
30
40
50
55
M)
65
als farbloser amorpher Feststoff vom F. 173 bis 175 0C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol wird mit 1,63 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrii und 1,4 g Glycerin-ff-manochlorhydrin versetzt. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit 2prozentiger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristaliisiert. Ausbeute 0,8 g 8-(2,3-Dihy- droxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelber amorpher Feststoff vom F. 182 bis 184°C.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 3 wird o-HydroxyO^-dihydrocarbostyril mit Glycerin-e-monochlorhydrin umgesetzt. Man erhält 6-(2,3-Dihydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose Nadeln vom F. 190 bis 1920C.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 3 wird 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril mit Glycerin-tr-monochlorhydrin umgesetzt. Man erhält 7-^2 ^-Dihvdroxv^-nronoxv-3 4-d!hvdrocsrbostvril h!s farblose Nadein von? F. !43 bis 1440C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser wird mil 1,2 g l-Methyl-5-{2,3-epoxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril versetzt. Anschließend wird das Gemisch 8 Stunden bei 80 bis 900C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch von unlöslichen Bestandteilen heißabfillricrt und das Filtrat abgekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wir abfiitriert, getrocknet und aus Älhylacetat umkristallisiert. Ausbeute 0,5 g 1-Methyl-5-(2,3-dihydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farbloser amorpher Feststoff vom F. 120 bis 121°C. Beispiel 7
Eine Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wird mit l,0g5-(2,3-Epoxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril versetzt. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden bei 75 bis 800C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristaliisiert. Ausbeute 0,55 g 5-(2,3-Dihydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farbloser amorpher Feststoff vom F. 173 bis 175°C.
Beispiel 8 Eine Lösung von 0.5 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wird mit 1,1 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)-propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril versetzt. Anschließend wird das Gemisch 5 Stunden bei 75 bis 800C gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,42g5-(2.3-Dihydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farbloser amorpher Feststoff vom F. 173 bis 174°C.
Gemäß den Beispielen 6 bis 8 werden folgende Verbindungen hergestellt:
8-(2,3-Dihydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, farblose Nadeln vom F. 182 bis 184°C (aus Äthanol); 6-(2,3-Dihydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, farblose Nadeln vom F. 190 bis I92°C (aus Äthanol); 7-(2,3-Dihydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, farblose Nadeln vom F. 143 bis 144°C (i"is Äthanol).
Beispiel 9
?4 ml 2-Methoxyäthanol werden mit 0,34 g 5-Hydroxy-3.4-dihydrocarbostyril und 0,15 g Natriumälhylat versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit einer Lösung von 0,6 g R(-)-flr-(p-Toluolsulfonyl)-glycerinacetonid in 6 ml 2-Methoxyäthanol versetzt. Das entstandene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend 15 Stunden bei etwa 20 bis 300C stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit 1 η Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristaliisiert. Ausbeute 0,35 g S(+)-</-(3.4-Dihydro-5-carboslyril)-glyccrinacctonid als farblose Kristalle vom K 171 bis 173°C. |e|;';' - +24,6° (r = 0,8;
M) CHCI.,).
0,9 g S(+)-a-(3,4-Dihydro-5-carbostyril)-glycerinacctonid werden mit 9 ml einer 8()prozcnligen Lösung von Essigsäure in Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei einer Badtemperatur von 55 bis 6O0C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 135 ml Diülhyläther versetzt. Danach wird das Gemisch gekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird abfiitriert und aus Älh.inol umkristaliisiert. Ausbeute 0,5 g R(-)-ff-(3,4-Dihydrocarbostyril)-5-glyceriniithcr als farblose Kristalle vom F. 191 bis 192°C. la]},' = -5,4° (r - 0,4; Pyridin).
Beispiel 10
7,0 ml 2-Melhoxyäthanol werden mil 0,68 g S-Hydroxy-ß^-dihydrocarbostyril und 0,35 g Kaliumäthylal versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit einer Lösung von 1,2 g Si+j-ß-ip-ToluolsulfonylJ-glycerinacetonid in 12 ml 2-MethoxyäthanoI versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird gemäß Vergleichsversuch 1 durchgeführt. Ausbeute 0,67 g R(-)-ff-(3,4-Dih>dro-5-carbostyriI)-glycerinacetonid als farblose Kristalle vom F. 171 bis I72°C. [α\ϊ = -24,5° (c = 0,8; CHCI3).
0,5 g (R(-)-ff-(3,4-Dihydro-5-carbostyril)-glycerinacetonid werden mit 5 ml einer 80prozentigen Lösung von Essigsäure in Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei einer Badtemperatur von 60 bis 65°C erwärmt. Anschließend wird das Reaklionsgemisch abgekühlt und mit 100 ml Diäthyläther versetzt und abgekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird abllltrierl und aus Äthanol umkristaliisicrt. Ausbeute 0,3 g S(+)-<7-(3,4-Dihydrocarbostyril)-5-glycerinäther als farblose Kristalle vom F. 191 bis 192°C. la]},' = +5,4 (c = 0,4; Pyridin).
Beispiel 1!
9 ml 2-Methoxyäthanol werden mit 1,8 g 6-1 lydroxy-3,4-dihydrocurbosiyril und 0,7 g Natriumälhylat versetzt. Das Gemisch *>d 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit einer Lösung von 3,0 g R(-)-ti-(p-Toiuolsu'ibny!)-g!yccrinaccionid in 6 m! 2-Methoxyäthano! versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird nacheinander mit 100 ml Chloroform und 100 ml 1 η Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit 100 ml In Natronlauge und dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g S(+)-<r-(3,4-Dihydro-6-carbostyril)-glycerinacctonid als farblose Kristalle vom F. 146 bis 14*J°C. Ia]]I = +5,3.
900 mg Sf+J-ff-O^-Dihydro-o-carbostyrilJ-glycerinacetonid werden mit 4,5 ml einer 80prozentigen Lösung von Essigsäure in Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei einer Badtemperatur von 55 bis 600C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 45 ml Diäthyläther versetzt und abgekühlt. Der entstandene \\ istalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkri- jo stallisiert. Ausbeute 400 mg Ri-V/i-O^-DihydrocarbostyriO-ö-glycerinülher als farblose Kristalle vom F. 168 bis 169°C. la]},' = -7,9° (c = 0,6; Dimethylsulfoxid).
Beispiel 12
4,5 ml 2-Methoxyäthanol werden mit 0,9 g o-Hydroxy-S^-dihydrocarbostyril und 0,35 g Natriumäthylat versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit einer Lösung von 1,5 g Si+J-a-ip-ToluolsulfonyO-glycerinacetonid in 7,5 ml 2-Methoxyäthanol versetz-1. DasO^misch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdcstillicrt. Der Rückstand wird nacheinander mit 50 ml Chloroform und 50 ml -to 1 η Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird -.'bgetrennt und nacheinander mit 50 ml In Natronlauge und dreimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrockncl. Das Lösungsmittel wird abdcstillicrt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g R(-)-a-(3,4-Dihydro-6-carbostyril)-glyccrinacctonid als farblose Kristalle vom F. 145 bis 146°C. [β];,' = -5,3° ff = 0,9; CHCI1).
500 mg R(-)-ff-(3,4-Dihydro-6-carbostyril)-glyccrinacetonid und 2,5 ml einer 80prozentigen Essigsäurelösung in Wasser werden gemäß Beispiel 16 umgesetzt. Ausbeute 200 mg Si+J-ff-O^-Dihydrocarbostyril-ö-glycerinäther als farblose Kristalle vom F. 169 bis 1700C. la])', = +8,2° (c = 0,9, Dimethylsulfoxid).
Beispiel 13
Eine Lösung von 1,8 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,7 g Nalriumäthylat in 9 ml 2-Methoxyäthanol wird gemäß Vergleichsversuch 3 mit einer Lösung von 3,0 g R(-)-#-(p-ToluolsulfonyO-glycerinacctonid in 15 ml 2-Methoxyäthanol umgesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält einen ölartigen Rückstand, der aus Diäthyläther umkristallisierl wird. Die entstandenen Rohkristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g S( + )-ff-(3,4-Dihydro-7-carbostyril)-glycerinacetonid als farblose Kristalle vom F. 114 bis 1I5°C. [ei;/ = +5,6° (r = 1,1; CHCI1).
600 mg 3(+)-ff-(3,4-Dihydro-7-carbostyril)-glycerinacetonid und 3 ml einer 80prozentigen Essigsäurelösung in Wasser werden gemäß Beispiel 16 umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 200 mg R(-)-a-(3,4-Dihydrocarbostyril)-7-glycerinäther als farblose Kristalle vom F. 126 bis 1270C. Ia])! = -8.7° (ί· = 0,8; Äthanol).
Beispiel 14
Eine Lösung von 0,9 g 7-1 lydroxyO^-dihydrociirhostyril und 0,35 g N.ilriumiithyliit in 4,5 ml 2-Methoxyäthanol wird gemäß Vcrglcichsvcrsuch 3 mit einer Lösung von 1,5 g Sl + f-iHp-ToluolsulfonylJ-glycerinacetonid in 15 ml 2-Mcthoxyäthiinol umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Rcaklionsgemischcs wird der Rückstand aus
Methanol umkristallisiert. AusbeuteO,45g R(-)-ff-(3,4-Dihydro-7-carbostyril)-glycerinacetonid als falblose Kristalle vom F. 114 bis 116°C. [a]',l = -5,3° (c = 0,7; CHCl3).
400 mg R(-)-ff-(3,4-Dihydro-7-carbostyril)-glycerinacetonid und 2 ml einer SOprozentigen Essigsäurelösung in Wasser werden gemäß Beispiel 16 umgesetzt. Ausbeute 200 mg S(+HH3,4-Dihydrocarbostyril)-7-gIycerinäther als farblose Kristalle vom F. 125 bis I26°C. [a]H = +9,0° (c = 0,5; Äthanol).
Beispiel 15
Eine Lösung von 2,4 g S-HydroxyO^-dihydrocarbostyri! und 0,9 g Natriumäthylat in 12 ml 2-Methoxyäthanol wird gemäß Vergleichsversuch 3 mit einer Lösung von 4,0 gRi-j-ff-ip-ToluolsulfonyO-glycerinacetonid in 20 ml 2-Methoxyäthanol umgesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält einen ölartigen Rückstand, der aus Diäthyläther umkristallisiert wird. Die entstandenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,4 g S(+)-cr-(3,4-Dihydro-8-carbostyril)-g!ycerinacetonid als farblose Kristalle vom F. 108 bis 1090C. [a]il = +5,5° (c = 0,9; CHCI1).
7,0 g Si+J-öT-p^-Dihydro-S-carbostyrilj-glycerinacetonid und 35 ml einer 80prozentigen Essigsäurelösung in Wasser werden gemäß Beispiel 16 umgesetzt. Ausbeute 3,4 g R(-)-ff-(3,4-Dihydrocarbostyri;)-8-glycerinäther als farblose Kristalle vom F. 182 bis I83°C. [a])l = -39,7° (<· = 1,1; Dimethylsulfoxid).
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,9 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,35 g Natriumälhylat in 4,5 ml 2-Methoxyäthanol wird gemäß Vergleichsversuch 3 mit einer Lösung von i,5 g S(+)-a-(p-ToIuolsulfonyl)-glycerinacetonid in 15 ml 2-Methoxyäthanol umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird der entstandene :5 Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,4 g R(-)- r-O^-Dihydro-S-carbostyriD-glycerinacetonid als farblose Kristalle vom F. 109 bis 1100C. [a]p = +5,4° (c - 0.8; CHCl,).
500 mg R( -)-ff-(3,4-Dihydro-8-carbostyril)-glycerinacetonid und 2,5 ml einer 80pro/enligen Essigsäurclösung in Wasser werden gemäß Beispiel 16 umgesetzt. Ausbeute 200 ing S(+)-a-(3,4-Dihydrocarbostyril)-8-glycerinätherals farblose Kristalle vom F. 182 bis 1840C. [a])l = +39,0° (c - 1,2; Dimethylsulfoxid).

Claims (3)

  1. . Patentansprüche:
    in der R ein WasserstofTatom oder die Methylgruppe darstellt und deren optisch aktive S (+) oder R (-) Formen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der allgemeinen Formel II
    OH
    (H)
    in der R ein Wasserstoflatom oder die Methylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Y-CH2OH in der Y eine Epoxidgruppe
    (HI)
    -CH2
    -CH-
    oder einen Rest der allgemeinen Formel -CH-CH2-X
    OH
    darstellt, wobei der Rest X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt, oder daß man eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IF in Gegenwart eines Säureacceptors mil einem
    Epihalogenhydrin umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IVa oder IVb
    OCH2CH CH2
    OCH2CHCH2X
    OH
    (IVa)
    (IVb)
    in der X ein Halogenatom bedeutet, hydrolysiert, oder, daß man zur Herstellung von R(-)-oder S( + )-C!lycerinmonoiithcrn der allgemeinen Formel I eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Il mit einem optisch iiklüvcn p-ToIuolsulfonyl-D-glyccrinacelonitl-oder L-glycefinaeetonid iler Formel V
    CH2-CH-CH2OSO
    I I
    (V)
    / \ CH, CII,
    in Gegenwart einer Hase umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel VI
    (Vl)
    lü
    hydrolysiert.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trä'gerstolTe und/oder Verdünnungsmittel und/oder llilfsstoffe.
DE2450658A 1973-10-24 1974-10-24 Glycerinmonoäther des 3,4-Dihydrocarbostyrils, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE2450658C2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP48120237A JPS5231873B2 (de) 1973-10-24 1973-10-24
JP48120994A JPS5241272B2 (de) 1973-10-26 1973-10-26
JP49090986A JPS5119775A (en) 1974-08-07 1974-08-07 Kogakukatsuseiojusuru shinkinaguriseroorujudotaino seizohoho
JP9098574A JPS5119774A (ja) 1974-08-07 1974-08-07 Kogakukatsuseiojusuru shinkinaguriseroorujudotaino seizohoho
JP49116419A JPS51125056A (en) 1974-10-09 1974-10-09 A process for preparing glycerol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2450658A1 DE2450658A1 (de) 1975-05-07
DE2450658C2 true DE2450658C2 (de) 1985-03-21

Family

ID=27525510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2450658A Expired DE2450658C2 (de) 1973-10-24 1974-10-24 Glycerinmonoäther des 3,4-Dihydrocarbostyrils, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4065456A (de)
CA (1) CA1047038A (de)
CH (1) CH593939A5 (de)
DE (1) DE2450658C2 (de)
DK (1) DK147159C (de)
FI (1) FI57398C (de)
FR (1) FR2282869A1 (de)
GB (1) GB1459559A (de)
NL (1) NL179275C (de)
SE (1) SE431451B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2651581A1 (de) * 1976-11-12 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Chinolonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
MTP848B (en) * 1978-06-27 1980-06-24 Hoechst Ag Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use
US4291050A (en) * 1979-06-21 1981-09-22 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones
US4473501A (en) * 1981-05-04 1984-09-25 G. D. Searle & Co. Dihydro azino isoquinolines
US4558130A (en) * 1984-03-27 1985-12-10 Miles Laboratories, Inc. Fluorogenic dihydroquinolone and dihydrocoumarin indicators for hydrogen peroxide
US4794079A (en) * 1984-03-27 1988-12-27 Miles Inc. Determination of hydrogen peroxide using fluorogenic dihydroquinolone and dihydrocoumarin indicators
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH67A (de) * 1889-01-08 Kapler C G W Seitliche Abführung zur Ermöglichung zweier getrennter Mahlwege vermittelst dreier Walzen
US2448767A (en) * 1942-12-05 1948-09-07 Mellon Inst Of Ind Res Process of hydroxyethylation
US3424681A (en) * 1965-11-03 1969-01-28 Nalco Chemical Co Corrosion inhibition
US3862951A (en) * 1971-09-02 1975-01-28 Syva Co 2{40 Quinoldinyl glycerol compounds
DE2331223C2 (de) * 1972-06-19 1984-11-22 Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
DK558774A (de) 1975-07-07
DK147159C (da) 1984-10-29
FI57398B (fi) 1980-04-30
CH593939A5 (de) 1977-12-30
SE431451B (sv) 1984-02-06
FI57398C (fi) 1980-08-11
NL179275C (nl) 1986-08-18
NL7413858A (nl) 1975-04-28
GB1459559A (en) 1976-12-22
CA1047038A (en) 1979-01-23
FI310774A (de) 1975-04-25
NL179275B (nl) 1986-03-17
DE2450658A1 (de) 1975-05-07
FR2282869B1 (de) 1978-07-21
DK147159B (da) 1984-04-30
US4065456A (en) 1977-12-27
FR2282869A1 (fr) 1976-03-26
SE7413358L (de) 1975-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2330742A1 (de) Arzneimittel, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese oxoalkyl-dialkyl-xanthine
DE3034237C2 (de)
DE2450658C2 (de) Glycerinmonoäther des 3,4-Dihydrocarbostyrils, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2062001C2 (de) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
DD154364A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des piperidylbenzimidazolinons
DE2362278A1 (de) (2-hydroxy-3-alkylamino)-propoxycarbostyril-verbindungen, deren salze mit saeuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3040950A1 (de) Pyridothienotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antiallergiemittel
DE1493976C3 (de) Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3854991T2 (de) Cyclische Amine und pharmakologische Verbindungen
DE2758405A1 (de) Arzneimittelzubereitung, enthaltend 1,2,3,3a,4,5-hexahydrocanthinderivate
DE3223877C2 (de)
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1910930A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,6-Dimethyl-10alpha-ergolinderivaten
DE1720033A1 (de) Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1795150C3 (de) 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinoline, deren pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3874465T2 (de) 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel.
DE69006366T2 (de) BENZO[b]PHENANTHROLINDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG.
DE2211397B2 (de) 1,6-Dünethyl-lO a-methoxy-ergoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1090667B (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Phenthiazinderivaten
US3350407A (en) Sulfur containing pyrazole derivatives
DE2136643A1 (de) Neue basisch substituierte Alkyltheo phylline mit verzweigter Alkylgruppe
Ewins CCXLV.—Narcissine: an alkaloid from the bulb of the common daffodil (Narcissus pseudonarcissus)
DE3212387A1 (de) Glycerinphosphatide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE1000822C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridazonverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee