FI57398B - Foerfarande foer framstaellning av trombocyt aggregation foerhindrande (2,3-dihydroxi)propoxikinolin eller -isokinolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av trombocyt aggregation foerhindrande (2,3-dihydroxi)propoxikinolin eller -isokinolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57398B FI57398B FI3107/74A FI310774A FI57398B FI 57398 B FI57398 B FI 57398B FI 3107/74 A FI3107/74 A FI 3107/74A FI 310774 A FI310774 A FI 310774A FI 57398 B FI57398 B FI 57398B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- glycerol
- group
- optically active
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Γβΐ KUULUTUSJULKAISU rn,Qfl jgK [BJ <11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ^ (51) K».ik?/int.ci.3 c 07 D 215/22, 217/24
SUOMI—FIN LAND (21) Ptt*num»k«inu«—p*t«**n«etu»ini 3107/TU
(22) HakamispUvi—Anaeknlnpdag 2U.IO.7U
(23) Alkupllvt—Glklghatadaf 2U.10.7U
(41) Tulkit fulklMkal — Bltvlc offattllg 25. OU. 75
Htantti. ja r«ki*terihallltu« NtttMtolp**, J. kuukiulkalain „m. -
Patent- och ragittarstyralaan Ara&kin uttagd och utUkrifun publkend 30.0U.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolta»—Begird prlorltat 2U.10.73 26.10.73, 07.08.7U, 07.08.7U, 09.10.7U Japani-Japan(JP) 120237/73, 12099U/73,
90985/7U, 90986/7U, H6U19/7U
(71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd, No. 9, Kanda tsukasa-Cho 2-chome,
Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan(jP) (72) Kazuyuki Nakagawa, Tokushima, Nanami Murakami, Tokushima,
Hideo Mori, Tokushima, Kaoru Tanimura, Tokushima, Japani-Japan(jP) (7U) Oy Borenius 4 Co Ab (5U) Menetelmä verihiutaleiden kasautumista estävien (2,3-dihydroksi)propok-sikinoliini- tai -isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Forfarande för framställning av trombocyt aggregation förhindrande (2,3-dihydroxi )-propoxikinolin eller -isokinolinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien (2,3-dihydroksi)propoksikino-liini- tai -isokinoliinijohdannaisten ja niiden optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi, joita johdannaisia esittää kaava (I)
0CHoCHCHo0H
V ^ ^
\ OH
OQ
jossa A tarkoittaa yhden typpiatomin sisältävää 6-jäsenistä hetero-syklistä rengasta, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista substituenteista; vetyatomi, oksoryhmä (=0), 1,..4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä. tai 1...2 hiiliatomia alkyyli-osassaan sisältävä fenyylialkyyliryhmä. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina β -adrenergisten salpaaja-aineiden valmistuksessa sekä erikoisesti verihiutaleiden kasautumista estävinä aineina.
On tunnettua, että eräitä glyserolijohdannaisia voidaan käyttää β -adrenergisten salpausaineiden metabolisena välituotteena. Esimerkiksi 2 57398
Drug Metabolism Review, Voi. I (1), 101...116 (1972) selostaa 1-(2,3-dihydroksi)propoksinaftaleenia metabolisena välituotteena. Näiden glyserolijohdannaisten farmakologisia vaikutuksia ei kuitenkaan ole vielä tutkittu yksityiskohtaisesti.
Tunnettuja verihiutaleiden kasautumista estäviä yhdisteitä ovat nukleiinihappo-(ksantiini)-johdannaiset, prostaglandiinit, 1,3-difena-dionit (esim. U.S.-patentissa 2.672.483 mainitut), mutta ei ole ollut tunnettua, että glyserolijohdannaisilla voi olla verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut glyserolijohdannaiset ovat siksi arvokkaita uudentyyppisinä verihiutaleiden kasautumista estävinä aineina.
Tyypillisiä esimerkkejä kaavassa (i) olevasta renkaasta A ovat seuraa-vat rakenteet: jQim, , O0 , iO0 ch3 r Ö„, o
R
joissa R tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää tai fenyylialkyyli-ryhmää.
Erityisen edullisia esimerkkejä A:sta ovat jOo . CX, ja O*·
il R
joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja jotka muodostavat yhdessä bentseenirenkaan kanssa karbostyriili- tai 3»4-dihydrokarbostyriili-rakenteen taikka isokarbostyriili- tai 3,4-dihydroisokarbostyriili-rakenteen.
Tämän keksinnön mukaisesti kaavan (i) esittämiä yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä.
3 57398
Kaavan (i) mukaista (2,3-dihydroksi)propoksikinoliini tai -isokinoliini-yhdistettä voidaan valmistaa siten, että kaavan (II) esittämä
OH
6® hydroksiyhdiste, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) esittämän yhdisteen kanssa Y - ch2oh (III) jossa kaavassa Y tarkoittaa ryhmää -CH - 0Ho tai ryhmää 'o' -CH - CH9 - X, jolloin X tarkoittaa halogeeniatomia, kun läsnä on I ^
OH
emäksistä yhdistettä.
Edellä sanotussa menetelmässä käyttökelpoinen kaavan (II) mukainen yhdiste voi olla jokin seuraavista: 1) 1-substituoidut tai substituoimattomat 5-, 6-, 7- tai 8-hydroksi-karbostyriilit, joiden kaava on (Ha)
OH
A
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, sekä näiden yhdisteiden kanssa analogiset 4-metyyli-substituoidut yhdisteet: 2) 1-substituoidut tai substituoimattomat 5-, 6-, 7- tai 8-hydroksi- 3,4-dihydroksikarbostyriilit, joiden kaava on (Hb)
OH
COo <iib> J.
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; 3) kaavan (lie) esittämät 5-, 6-, 7- tai 8-hydroksi-isokarbostyriilit 4 57398
OH
00™ (iic) o 4) kaavan (ild) esittämät 6-, 6-, 7- tai 8-hydroksi-3,4-dihydroiso-karbostyriilit
OH
I l (IId) a 5) kaavan (lie) esittämät 5-, 6-, 7- tai 8-hydroksikinoliinit
OH
Edellä mainitut yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja. Esimerkiksi 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriili on mainittu japanilaisessa patenttijulkaisussa no 38789/71 ja julkaisussa Chemistry and Industry, 1435 (1970); 8-hydroksikarbostyriili on mainittu julkaisussa J. Org.Chem., 36. (23), 3490-3 (1971) ja 5-hydroksi-isokarbostyriili on mainittu julkaisussa J.Am.Chem. Soc., 6£, 1939 (1947).
Kaavan (III) esittämät yhdisteet, joita voidaan käyttää edellä mainittuun reaktioon, voivat olla esim. glyseroli-of-halogeenihydriinejä, joissa halogeeniatomi voi olla kloori, bromi tai jodiatomi taikka glysidoli.
Yhdisteen (II) ja yhdisteen (lii) välinen reaktio voidaan suorittaa, kun läsnä on emäksistä yhdistettä hapon akseptorina. Reaktiossa käyttökelpoisia happoakseptoreja ovat erilaiset emäksiset yhdisteet, kuten alkalimetallit, alkalimetallihydroksidit, alkalimetallikarbo-naatit, alkalimetallialkoksidit, orgaaniset emäkset ja niiden tapaiset, mutta edullisimmin käytetään natriummetallia, kaliummetallia, natrium-hydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumalkoholaattia, kaliumalkoholaattia tai piperidiiniä, piperatsii-nia, pyridiiniä, alempia alkyyliamiineja, kuten dietyyliamiinia, tri-etyyliamiinia, metyyliamiinia, jne. Näitä emäksisiä yhdisteitä voidaan 5 57398 käyttää moolisuhteessa noin 0,5...noin 2 moolia, edullisesti noin ekvimolaarisessa suhteessa yhdisteeseen (II) verrattuna.
Yleensä edellä selostettu reaktio voidaan edullisesti suorittaa käyttämällä jokseenkin ekvimolaarisia määriä yhdisteitä (II) ja (lii), mutta se, että käytetään ylimäärin jompaakumpaa näistä reagensseista, ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Tavallisesti on edullista käyttää noin 1...5 moolia yhdistettä (lii) yhtä moolia kohti yhdistettä (II).
Tämä reaktio voidaan suorittaa ilmakehän paineessa (myös kohotettuja paineita voidaan haluttaessa käyttää), kun läsnä on happoakseptoria ja kun läsnä mahdollisesti on liuotinta, esimerkiksi alempaa alkanolia, vettä alempaa alkyyliasetaattia tai ketonia. Sopivia esimerkkejä alemmista alkanoleista ovat metanoli, etanoli, isopropanoli, n-propano-li, n-butanoli ja niiden tapaiset. Sopivia alempia alkyyliasetaatteja ovat etyyliasetaatti, metyyliasetaatti, propyyliasetaatti ja niiden tapaiset. Sopivia ketoneja ovat asetoni ja metyylietyyliketoni. liuotinta käytettäessä reagoivien aineiden väkevyys näissä liuottimissa voi edullisesti olla noin 1096. ..noin 30 paino-96. On edullista valita liuotin käytetyn happoakseptorin mukaan. Eräässä edullisessa sovellutuksessa esimerkiksi käytetään alempia alkanoleja alkalimetallien kanssa ja vettä alkalimetallihydroksidien kanssa. Kun happoakseptoreina käytetään orgaanisia emäksiä, reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai käyttäen liuottimena alempaa alkanolia tai ketonia.
Reaktiolämpötila on välillä O...150 °C, edullisesti 50...100 °C. Reaktioaika vaihtelee lämpötilasta ja käytettyjen reagoivien aineiden laadusta riippuen, mutta tavallisesti se on noin 1...10 tuntia.
Eräässä edullisessa sovellutuksessa reaktio voidaan suorittaa 2...5 tunnissa käytetyn liuottimen palautuslämpötilassa.
Näin saatu reaktiotuote voidaan eristää kiteinä tavalliseen tapaan tai puhdistaa edelleen esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen. Eräässä reaktiotuotteen tyypillisessä eristysmenetelmässä reaktioseos suodatetaan lämpimänä liukenemattomien ainesten poistamiseksi, ja suodos joko • jäähdytetään kiteiden saostamiseksi, jotka sitten erotetaan suodattamalla, dekantoimalla jne., tai sanottu suodos väkevöidään kuiviin ja jäännös joko kiteytetään vedestä, etyyliasetaatista tai edellä mainituista alkoholeista taikka uutetaan kloroformilla tai vastaavalla ja uute kuivataan ja väkevöidään, jolloin tuote erottuu.
6 57398
Vaihtoehtoisesti keksinnön mukaista kaavan (i) esittämää yhdistettä voidaan valmistaa myös siten, että kaavan (II) esittämä
OH
(ii) hydroksiyhdiste, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan epihalogeenihydriinin kanssa, kun läsnä on happoaksep-toria, jolloin saadaan kaavan (IVa) 0CHoCH — 0Ho JK-·-' O..*,'· tai kaavan (iVb)
OCH9CHCH9X
fe esittämä yhdiste, jolloin kaavoissa A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä hydrolysoidaan saatu yhdiste.
Hydroksiyhdisteen (II) ja epihalogeenihydriinin välinen reaktio voidaan suorittaa, kun läsnä on happoakseptoria ja kun läsnä mahdollisesti on liuotinta. Sopivia happoakseptoreita ja liuottimia ovat edellä mainitun hydroksiyhdisteen (11) ja glyseroli-Ä-halogeenihydriinin tai glysidolin välisen reaktion yhteydessä mainitut. Reaktiolämpötila voi olla välillä 0...120 °G, edullisesti 50...100 °C. Reaktio voidaan suorittaa käyttäen epihalogeenihydriiniä noin 1...5, edullisesti 3...4 moolia yhtä moolia kohti hydroksiyhdistettä (II), ja reaktioaika on yleensä noin 2...8 tuntia, tavallisimmin 4...5 tuntia.
Sitten tapahtuva kaavan (IVa) tai (IVb) esittämän yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa, kun läsnä on edellä mainittua emäksistä yhdistettä, lämpötilassa noin 0...150 °C, edullisesti 60...100 °C, noin 1...10 tunnin aikana. Hydrolyysissä voidaan käyttää edullisesti jotakin edellä mainituista liuottimista.
7 57398
Hydrolyysi voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa hapon vesiliuoksella, kuten esim. epäorgaanisten happojen, esim. rikkihapon, suolahapon, fosforihapon tai perhalogeenihapon, esim. perkloorihapon, jonka happo-väkevyys on noin 5...20 paino-%. Happohydrolyysi voidaan suorittaa lämpötilassa noin 0...100 °C, edullisesti 20...50 °C:ssa, noin 1...8 tunnin aikana, edullisesti 3...6 tunnissa.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) esittämien yhdisteiden valmistamiseksi on myös tunnusomaista, että optisesti aktiivisen isomeerin valmistamiseksi kaavan (il) esittämä
OH
O© hydroksiyhdiste, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen (p-tolueenisulfonyyli)-I>-glyseroli- tai (p-tolueenisulfonyyli)-l-glyserolijohdannaisen kanssa, joita johdannaisia esittää kaava (V) 0H2 - ® - ch2oso3 «J (V) °\c/0 ας ''ας jossa tähti tarkoittaa asymmetristä hiiliatomia, kun läsnä on emäksistä yhdistettä, jolloin saadaan kaavan (VI) esittämää asetoniglyserolia * 0CHr,CH - 0Ho rfr \ / «ζ\ jossa kaavassa A ja tähti tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä hydrolysoidaan sanottu asetoniglyseroli.
8 57398
Niin kuin asiaa tunteva ymmärtää, edellä sanottu glyserolijohdannainen (V) sisältää yhden asymmetrisen keskuksen, jota on esitetty merkillä x, ja joka siis on optisesti aktiivinen. Näin tässä reaktiossa, riippuen siitä, mitä optisesti aktiivista (R)-(-)-& -(p-tolueeni-sulfonyyli)-asetoni-glyserolin (V) tai (S)-( + )-<* -(p-tolueenisulfo-nyyli)-asetoniglyserolin (V) isomeeriä käytetään, voi muodostua vastaavasti vastaavia (S)-(+)- tai (R)-(-)-asetoniglyserolia, joka sitten hydrolysoidaan glyseroli johdannaisen (I) valmistamiseksi valtaosalta optisesti aktiivisen (R)-(-)-glyserolin (I) tai (S)-(+)-glyserolin (I) muodossa. Tämä menetelmä on erittäin edullinen, kun halutaan erityisesti optisesti aktiivista glyseroli johdannaista (I), verrattuna muihin esitettyihin menetelmiin, joissa saadaan optisesti aktiivisten glyseroli johdannaisten (I) seos.
Edellä mainitussa reaktiokaaviossQ käyttökelpoisia optisesti aktiivisia glyserolijohdannaisia (V) voidaan valmistaa menetelmillä, joita on selostettu julkaisuissa E. Baer, J.Am.Chem. Soc., 67, 338 (1945), E. Baer, H.O.L. Fischer, J. Biol. Chem., 128, 463 (1939) ja J.Am.Chem. Soc., 20, 609, (1948).
5-, 6-, 7- tai 8-hydroksiyhdisteen (II) ja optisesti aktiivisen glyseroli johdannaisen (V) välinen reaktio voidaan suorittaa, kun läsnä on jotakin yhdisteiden (II) ja (III) välisen reaktion yhteydessä mainittua emäksistä yhdistettä, jolloin moolisuhde on noin 1- 3 moolia optisesti aktiivista glyserolijohdannaista (V) yhtä moolia kohti 5-, 6-, 7- tai 8-hydroksiyhdistettä (II), jolloin edullisesti käytetään noin ekvimolaariset määrät reagoivia aineita, ja lämpötila on noin 50 - 250 °C, edullisesti 80 - 150 °G. Reaktiossa voidaan käyttää liuottimia, kuten 1-4 hiiliatomia sisältävää alkanolia, esim. metanolia, etanolia, isopropanolia, butanolia ja niiden tapaisia, 2- metoksietanolia, dioksaania, dimetyyliformamidia, asetonitriiliä ja niiden tapaisia.
Yleiskaavan (VI) esittämän asetoniglyserolin hydrolyysi voi tapahtua hydrolysoivan aineen vesiliuoksessa, joka aine voi olla etikkahappo, trifluorietikkahappo, kloorivetyhappo, rikkihappo jne., lämpötilassa noin 0 - 100 °C, 10 minuutin - 2 tunnin aikana.
9 57398
Esillä olevaa keksintöä selostetaan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla. Jollei muuta ole mainittu, kaikki osat, prosenttiluvut, suhteet ja vastaavat ovat paino-osia.
Esimerkki 1 0,23 g natriummetallia liuotettiin 40 ml:aan metanolia, ja saatuun liuokseen lisättiin 2,53 g l-bentsyyli-5-hydroksi-3t4-dihydrokarbo-styriiliä ja 1,3 g glyseroli-Qi-monokloorihydriiniä, minkä jälkeen seosta keitettiin palauttaen 6 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä saostuneet kiteet suodatettiin, ja suodos väkevöitiin kuiviin. Näin saatu jäännös uutettiin 50 ml:11a kloroformia ja uute pestiin 5-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä sekä kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Kloroformi poistettiin sitten tislaamalla ja saatu jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,2 g l-bentsyyli-5-(2,3-dihydroksi)propok-si-3,4-dihyarokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 153-155 °C.
Esimerkki 2 2.0 g kaliumhydroksidia liuotettiin 80 ml:aan metanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 4,8 g l-metyyli-5-hydroksi-3»4-dihydrokarbostyrii-liä ja 4,0 g glyseroli-OC -monokloorihydriiniä, minkä jälkeen keitettiin palauttaen 4 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin. Näin saatu jäännös uutettiin 120 ml:lla kloroformia, ja uute pestiin 5-prosentti-sella kaliumhydroksidin vesiliuoksella sekä sitten vedellä ja kuivattiin sen jälkeen vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla ja saatu jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,5 g l-metyyli-5-(2,3-dihydroksi) propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 120-121 °C.
Esimerkki 3 2.0 g kaliumhydroksidia liuotettiin 80 ml:aan metanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 5,2 g l-etyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyrii-liä ja 5,0 g glyseroli-Oi -bromihydriiniä, minkä jälkeen seosta kei- 10 57398 tettiin palauttaen 4 tunnin ajan. Sitten seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin jäännös, kun kloroformi oli poistettu tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,9 g 1-etyyli-5-(2,3-dihydroksi)pro-poksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 105-107 °C.
Esimerkki 4 0,23 g metallista natriumia liuotettiin 40 ml:aan etanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 1,63 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,1 g glyseroli-Ä -monokloorihydriiniä, minkä jälkeen seosta keitettiin palauttaen 6 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin. Näin saatu jäännös uutettiin 100 ml:11a kloroformia ja uute pestiin 5-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä sekä sen jälkeen kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla ja saatu jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,7 g 5-(2,3-dihydroksi)propoksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 173-175 °C.
Esimerkki 5 0,7 g kaliumhydroksidia liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 2,5 g 1-bentsyyli-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä ja 0,9 g glysidolia, minkä jälkeen seosta keitettiin palauttaen 4 tunnin ajan. Kun seos oli väkevöity kuiviin, jäännös uutettiin „ 57398 50 ml:11a kloroformia ja uute pestiin 5-prosenttisella kaliumhydrok-sidin vesiliuoksella ja sitten vedellä sekä kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla ja saatu jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,4 g l-bentsyyli-5-(2,3-dihydroksi)-propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 154-155 °C.
Esimerkki 6 0,8 g kaliumhydroksidia liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 1,63 g 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,4 g glyseroli-t* -monokloorihydriiniä, minkä jälkeen keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja saatu jäännös uutettiin 50 ml:lla kloroformia. Uute pestiin 2-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä sekä kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla jamatu jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,8 g 8-(2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-ditiydrokarbostyriiliä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 182-184 °C.
Esimerkki 7
Samalla tavalla kuin esimerkissä 7, 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbo-styriili saatettiin reagoimaan glyseroli-Oi-monokloorihydriinin kanssa, jolloin saatiin 6-(2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä valkeina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 190-192 °C.
Esimerkki 8
Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on selostettu, 7-hydroksi-3,4- , dihydrokarbostyriili saatettiin reagoimaan glyseroli-<y -monokloorihydriinin kanssa, jolloin saatiin 7-(2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä valkeina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 143-144 °C.
1 2 57398
Esimerkki 9 1,0 g natriumhydroksidia liuotettiin 20 mlsaan vettä ja saatuun liuokseen lisättiin 1,0 g l-bentsyyli-5-(2,3-spoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin lämpötilassa 80-85 °C 6 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatettiin vielä kuumana liukenemattoman aineksen poistamiseksi, ja suodos jäähdytettiin. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin sekä kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,4 g 1-bentsyyli- 5-(2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 154-155 °C.
Esimerkki 10 1,5 g kaliumhydroksidia liuotettiin 30 ml:aan vettä ja saatuun liuokseen lisättiin 1,2 g l-metyyli-5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin lämpötilassa 80-90 °C 8 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatettiin vielä kuumana liukenemattoman aineksen poistamiseksi ja suodos jäähdytettiin. Saostuneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin sekä kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,5 g l-metyyli-5-(2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 120-121 °C.
Esimerkki 11 0,5 g. natriumhydroksidia liuotettiin 10 mlsaan vettä ja saatuun liuokseen lisättiin 1,0 g 5-(2,3-epoksi)propoksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin lämpötilassa 75-80 °C 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja saatu jäännös kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 0,55 g 5-(2,3-dihydrok-si)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 173-175 °C.
Esimerkki 1 2 0,5 g natriumhydroksidia liuotettiin 10 ml:aan vettä ja saatuun liuokseen lisättiin 1,1 g 5-(3-kloori-2-hydroksi)propoksi-3,4-I dihydrokarbostyriiliä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin lämpö- 13 57398 tilassa 75...80 °C 5 tunnin ajan. Sitten reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja saatu jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,42 g 5-(2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 173...174 °C.
Esimerkeissä 10...13 selostetulla menetelmällä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 1-etyyli-5-(2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä valkeina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 105...107 °C kiteyttämi-sen jälkeen etyyliasetaatista, 8-(2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä valkeina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 182...184 °C kiteyttä-misen jälkeen etanolista, 6 — (2,3-dihydroksi)propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä valkeina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 190...192 °C kiteyttämi-sen jälkeen etanolista, ja 7-(2,3-dihydroksi)-propoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä valkeina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 143...144 °C kiteyttä-misen jälkeen etanolista.
Esimerkki 13 0,34 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,15 g natriumetylaattia lisättiin 34 ml:aan 2-metoksietanolia ja seosta keitettiin palauttaen 10 minuutin ajan. Saatuun seokseen lisättiin sitten liuos, joka sisälsi 0,6 g (R)-(-)-<*-(p-tolueenisulfonyyli)asetoniglyserolia liuotettuna 6 ml:aan 2-metoksietanolia, ja seosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan. Kun seos on saanut seistä yli yön huoneen lämpötilassa (noin 20...30 °C), liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös uutettiin 100 ml:11a kloroformia ja uute pestiin 1N natriumhydroksidillä ja sitten vedellä sekä kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Kloroformi poistettiin sitten tislaamalla, ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,35 g (S)-( + )-<*-(3,4-dihydro-5-karbostyriili)asetoni-glyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 171...173 °C ja = + 24,6° (c = 0,8; CHClg).
57398 m 9 ml 80-prosenttista etikkahapon vesiliuosta lisättiin 0,9 g:aan (S)-(+)-a -(3,4-dihydro-5-karbostyriili)asetoniglyserolia, ja seosta kuumennettiin hauteella lämpötilassa 55...60 °C 30 minuutin ajan. Seokseen lisättiin sen jäähdyttyä 135 ml dietyylieetteriä ja jäähdytettiin, ja saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,5 g (R)-(-)-0i -(3,4-dihydro- 5-karbostyriili)glyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 191...192 °C ja /ö(_7^ = -5,4° (c = 0,4; pyridiini) .
Esimerkki m 0,68 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,35 g kaliumetylaattia lisättiin 7,0 ml:aan 2-metoksietanolia ja seosta keitettiin palauttaen 10 minuuttia. Saatu seos lisättiin sitten liuokseen, joka sisälsi 1,2 g (S)-(+)-0t-(p-tolueenisulfonyyli)asetoniglyserolia liuotettuna 12 ml:aan 2-metoksietanolia, ja seosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin edellisessä esimerkissä, jolloin saatiin 0,67 g (R)-(-)-Ot-(3,4-dihydro>5-karbostyriili)asetoniglyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 171...172 °C, /Ot_7p2 - -24,5° (c = 0,8; CHClg).
5 ml 80-prosenttista etikkahapon vesiliuosta lisättiin 0,5 g:aan CR> — ( — ) — Ot -(3,4-dihydro-5-karbostyriili)asetoniglyserolia, ja seosta pidettiin kuumennettuna hauteen lämpötilaan 60...65 °C 30 minuutin ajan. Seokseen lisättiin sen jäähdyttyä 100 ml dietyylieetteriä, ja seos jäähdytettiin ja saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,3 g (S) — ( + ) — 01 — (3,4-dihydro-5-karbostyriili)glyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 191...192 °C ja /a= +5,4 (c = 0,4; pyridiini).
Esimerkki 15 1,8 g 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,7 g natriumetylaattia lisättiin 9 ml:aan 2-metoksietanolia ja seosta keitettiin palauttaen.
10 minuutin ajan. Saatuun seokseen lisättiin sitten liuos, joka sisälsi 3,0 g (R)-(-)-<* -(p-tolueenisulfonyyli)asetoniglyserolia liuotettuna 6 ml:aan 2-metoksietanolia, ja seosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatua jäännöstä ravistettiin 100 ml:n kanssa kloroformia ja 100 ml:n kanssa 1N natriumhydroksidin vesiliuosta, ja 15 57398 orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 100 ml:11a natriumhydroksidin vesiliuosta ja sitten kolmasti 100 ml:11a vettä sekä kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Liuotin tislattiin pois ja saatu jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,3 g (S)-(+)-0* -(3,4-dihydro-6-karbostyriili)-asetoniglyserolia valkeina o 22 kiteinä, joiden sulamispiste oli 146...148 C ja /ör_7p = +5,3 (c = 0,9; CHClg).
4.5 ml 80-prosenttista etikkahapon vesiliuosta lisättiin 900 mg:aan (S)-(+)-a -(3,4-dihydro-6-karbostyriili)asetoniglyserolia, ja seos pidettiin kuumennettuna hauteen lämpötilaan 55...60 °C 30 minuutin ajan. Seoksen jäähdyttyä lisättiin 45 ml dietyylieetteriä, minkä jälkeen jäähdytettiin. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 400 mg (R)-(-)-Oi -(3,4-dihydro-6-karbostyriili-glyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 168...169 °C ja / of_7^ = -7,9° (c = 0,6; dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 16 0,9 g 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,35 g natriumetylaat-tia lisättiin 4,5 ml:aan 2-metoksietanolia, ja seosta keitettiin palauttaen 10 minuutin ajan. Saatuun seokseen lisättiin sitten liuos, joka sisälsi 1,5 g (S)-(+)-0t-(p-tolueenisulfonyyli)asetoni-glyserolia liuotettuna 7,5 ml:aan 2-metoksietanolia, ja seosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatua jäännöstä ravistettiin 50 ml:n kanssa kloroformia ja 50 ml:n kanssa 1N natriumhydroksidin vesiliuosta ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 50 ml:11a 1N natriumhydroksidin vesiliuosta ja sitten kolmasti 50 ml:11a vettä sekä kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Liuotin tislattiin pois ja saatu jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,6 g (R)-(-)-<*-(3,4-dihydro-6-karbostyriili)asetoniglysero-lia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 145...146 °C ja /\7^1= -5,3° (c = CHClg).
500 mg (R)-(-)-Qf -(3,4-dihydro-6-karbostyriili)asetoniglyserolia ja 2.5 ml 80prosenttista etikkahapon vesiliuosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 15, jolloin saatiin 200 mg (S)-(+)-Ot-(3,4- 16 57398 dihydro-6-karbostyriili)-glyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 169...170 °C ja /0^7^1 = +8,2° (c = 0,9; dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 17 1,8 g 7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,7 g natriumetylaattia liuotettuna 9 ml:aan 2-metoksietanolia ja 3,0 g (R)-(-)-a-(p-tolueeni-sulfonyyli)asetoniglyserolia liuotettuna 15 ml:aan 2-metoksi-etanolia käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 15. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin siirappimaista ainetta, joka sitten kiteytettiin dietyylieetteristä. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 1,8 g (S)-(+)-a -(3,4-dihydro-7-karbo-styriili)asetoniglyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 114...115 °C ja /*_7^1 = +5,6° (c = 1,1; CHC13).
600 mg (S)-(+)-Λ-(3,4-dihydro-7-karbostyriili)asetoniglyserolia ja 3 ml 80-prosenttista etikkahapon vesiliuosta käsiteltiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla, ja saatu jäännös kiteytettiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 200 mg (R)-(-)-0( -(3,4-dihydro-7-karbostyriili)-glyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 126 ...127 °C ja /ä_7j^ = -8,7° (c = 0,6; etanoli).
Esimerkki 18 0,9 g 7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,35 g natriumetylaattia liuotettuna 4,5 ml:aan 2-metoksietanolia sekä 1,5 g (S)-( + )-0f-(p-tolueeni-sulfonyyli)asetoniglyserolia liuotettuna 15 mitään 2-metoksietanolia käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 15, ja saatu jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,45 g (R)-(-)-oi-(3,4-dihydro-7-karbostyriili)asetoniglyerolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 114...116 °C ja /a_7p1 = -5,3 (c= 0,7; CHClg).
400 mg (R)-(-)-0i-(3,4-dihydro-7-karbostyriili)asetoniglyserolia ja 2 ml 80-prosenttista etikkahapon vesiliuosta käsiteltiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 200 mg (S)-(+)-Q<-(3,4-dihydro-7-karbostyriili)-glyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 125...126 °C ja /oi_7p1 = +9,0° (c = 0,5; etanoli).
17 57398
Esimerkki 19 2.4 g 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriilia ja 0,9 g natriumetylaattia liuotettuna 12 ml:aan 2-metoksietanolia ja 4,0 g (R)-(-)-a -(p-tolueenisulfonyyli)asetoniglyserolia liuotettuna 20 ml:aan 2-metoksietanolia käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 15. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin siirappimaista ainetta, joka sitten kiteytettiin dietyylieetteristä. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 1,4 g (S)-(+)-G -(3,4-dihydro- 8-karbostyriili)asetoniglyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 108...109 °C ja /ä_7j1 = +5,5° (c = 0,9; CHClg).
7,0 g (S)-(+)-«-(3,4-dihydro-8-karbostyriili)asetoniglyserolia ja 35 ml 80-prosenttista etikkahapon vesiliuosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 15, jolloin saatiin 3,4 g (R)-(-)-d-(3,4-dihydro-8-karbostyriili)glyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 1 82...1 83 °C ja /Qt_7 -39,7° (c = 1,1; dimetyyli- sulfoksidi)*
Esimerkki 20 0,9 g 8-hydroksikarbostyriiliä ja 0,35 g natriumetylaattia liuotettuna 4.5 ml:aan 2-metoksietanolia ja 1,5 g (S)-( + )-<# -(p-tolueenisulfo-nyyli)asetoniglyserolia liuotettuna 15 ml:aan 2-metoksietanolia käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 15 ja saatu jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,4 g (R)-(-)-ot -(3,4-dihydro-8-karbostyriili)asetoniglyserolia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 109...110 °C ja /ör_7^1 = +5,4° (c = 0,8; CHCI3), 500 mg (R)-(-)-G -(3,4-dihydro-8-karbostyriili)asetoniglyserolia ja 2.5 ml 80-prosenttista etikkahapon vesiliuosta käsiteltiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 200 mg (S)—(+)—Of —(3,4— dihydro-8-karbostyriili)-glyseroli valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 182...184 °C ja /ä_7p1 = + 39,0° (c= 1,2; dimetyyli- sulfoksidi.
Esimerkki 21 16 g 5-hydroksi-isokarbostyriiliä liuotettiin 110 ml:aan 1N natrium-hydroksidin vesiliuosta ja liuokseen lisättiin 8 g glysidolia. Seosta keitettiin palauttaen ja samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Seoksen 18 57398
Seoksen jäähdyttyä saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 20 g 5-(2,3-dihydroksi)-propoksi-isokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 228...230 °C.
Esimerkki 23 100 ml:aan etanolia, johon oli liuotettu 2,5 g natriummetallia, lisättiin 15 g 8- hydroksikinoliinia. Saatuun liuokseen lisättiin sitten 12 g epikloorihydriiniä ja seosta keitettiin palauttaen 8 tunnin ajan samalla sekoittaen. Reaktion tapahduttua loppuun saostunut aines poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin. Saatu jäännös kiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 16 g 8-(2,3-dihydroksi)propoksikinoliinia värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 193...194 °C.
Esimerkeissä 22 ja 23 selostetulla tavalla valmistettiin kulloinkin tarkoitukseen sopivista lähtöaineista seuraavia yhdisteitä: % 19 57398
S
ΰ Φ Φ β β C β c -h φ φ e) •h cö β β β
Mj g ·Η ·Η ·Η
g § *Η «H «H
5> 1-t U M
&. 2 o o o φ φ § β § H β CÖ CÖ CÖ :o ·> ·> » ·> » M fi β β β β :c§ :ο :ο :ο :ο :ο β -ρ -ρ -Ρ -ρ -ρ Ο ·Η Ή ·Η ·Η Μ Η ¾ .¾ .¾ .¾ ΓΗ :cö :cö :cö :cö :cö Ϊ3 f> (> > > >
I U
mo in to vo to •h cm co cm VO 'r-
s φ CM T— CM T- CM
δ-ρ I I i I ·
H CO to CM to O O
β -H CM CO CM VO *“
CO (¾ CM T- CM T- CM
β
•H
-P
O *H
a oo ή ® χ H > β 00 I I Ή >> ·η -η ϋΐ S r!
-p H H H CÖ rH
>j O O O CÖ O
$ § ΐ § SS S
•H -Ρ φ -Ρ -Ρ Φ -P
M φ > Φ 0) A Φ S gy| pfg
μΝ0-(' a—o CM
JJSa o /'Λ g
® 10-0/-¾ G) WKO
5 Γ ifj” W 7
O
« Ä 0-0 o w ! g* ^ ä o
M
O
β
:cö "H φ M
ρ φ CM CM to to to
φ g CM CM CM CM CM
β -H Φ 00 ΐ! Φ 20 57398
Niin kuin aikaisemmin on mainittu, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus. Seuraavassa selostetaan yksityiskohtaisemmin eräiden tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden estovaikutusta ja tämän vaikutuksen määritysmenetelmää.
Kasautumista estävä vaikutus määritettiin käyttämällä AG-II-tyyppistä aggregometriä (valmistaja Bryston Manufacturing Co.). Verinäyte otettiin kaneista ja niissä natriumsitraatin ja veren välinen suhde oli 1:9 tilavuusosaa ja niitä lingottiin 1000 rpm-nopeudella 10 minuutin ajan, jolloin saatiin verihiutaleita runsaasti sisältävä plasma (PRP). Saatu PRP erotettiin ja jäljellä olevaa verierää lingottiin edelleen kierrosluvulla 3000 rpm 15 minuutin ajan, jolloin saatiin verihiutaleita vähän sisältävä plasma (PPP).
Verihiutaleiden määrä PRP:ssä laskettiin Brecher-Clonkite-menetelmällä ja PRP laimennettiin PPP:llä niin, että saatiin PRP-näyte, joka o sisälsi verihiutaleita määrän 300 000/mm , adenosiinifosfaatilla (ADP) suoritettavaa kasautumiskoetta varten sekä PRP-näyte, joka o sisälsi verihiutaleita määrän 450 000/mm kollageenilla suoritettavaa kasautumiskoetta varten.
0,01 ml tutkittavaa yhdistettä, jolla oli etukäteen määrätty väkevyys (ilmenee jäljempänä olevista taulukoista), lisättiin sitten 0,6 ml:aan edellä selostetulla tavalla saatua PRP-näytettä ja seosta pidettiin 37 °C:ssa 1 minuutin ajan. Sitten seokseen lisättiin 0,07 ml ADP-tai kollageeniliuosta. Sitten seos alistettiin läpäisykokeeseen ja seoksen läpäisykyvyn muutokset havaittiin käyttäen aggregometriä, sekoittajan pyörimisnopeuden ollessa 1100 rpm. Tässä kokeessa käytettiin Owren Veronal-puskuria (pH 7,35) ADP-, kollageeni- ja tutkittavan yhdisteen liuosten valmistukseen. ADP:n väkevyydeksi säädettiin 7,5 x -5 10 M ja käytetty kollageeniliuos valmistettiin hiertämällä 100 mg kollageenia 5 ml:n kanssa edellä mainittua puskuria ja saatu pinnalla oleva neste käytettiin kollageeniliuoksena. Adenosiinia ja asetyylisalisyylihappoa käytettiin vastaavasti ADP:n ja kollageenin aiheuttamissa kasautumiskokeissa standardiaineina. Vaikka adenosiinia ei voida sen myrkyllisyyden takia käyttää lääkkeenä, sitä käytetään standardina määritettäessä koeyhdisteiden kasautumista estävää vaikutusta. Jos yhdisteillä on adenosiinia suurempi estovaikutus, niitä voidaan todennäköisesti käyttää verihiutaleiden kasautumista estävinä 21 57398 aineina. Yhdisteiden kollageenin aiheuttamaa kasautumista estävää vaikutusta määritettäessä asetyylisalisyylihappoa käytetään vastaavasti standardina. Asetyylisalisyylihappo ei osoita ollenkaan estovaikutusta ADP:n aiheuttamaa kasautumista vastaan. Yhdisteiden kasautumista estävä vaikutus määritettiin estoprosentteina (%) verrattuna käsittelemättömien vertailuerien kasautumissuhteeseen. Kasautumissuhde voidaan laskea seuraavasta kaavasta:
Kasautumis suhde = a— x 100 b - a jolloin: "a" tarkoittaa PRP:n optista tiheyttä, "b" tarkoittaa sellaisen PRP:n optista tiheyttä, joka sisältää kasautumista aikaansaavaa ainetta ja koeyhdistettä "c" tarkoittaa PPP:n optista tiheyttä.
22 57398 ADP:n aiheuttaman kasautumisen estäminen kanin verihiutaleissa (esto-/?) Yhdiste Väkevyys och2?hch2oh 10-8m 10-6m 10-Um
1 OH
21 !7 21 0
H
OCHpCHCH OH f
OH
CjQ. " “ “ k
QCHoCHCHo0H
2, 2 1+0 37 56 'H 6 u 13 HOCH CHCH 0
d H
l 11 l 6 ii* i6
0CHoCHCH_0H
2, 2
OH
OCH 9HCH OH
φ · “ -
O
adenosiini 5 1*7 70 23 57398
Kollageenin aiheuttaman kasautumisen estäminen kanin verihiutaleissa (esto-#) LDC„
Yhdiste Konsentraatio _22_ 10~8M io~6 io~u OCHgCHCHgOH -^--22—
I OH
8 11 100 >1 g/kg >1 g/kg
H
och2chch2oh 0 13 7 >1 g/kg >-1 g/kg CH3 och29hch2oh || [ 26 9 100 >1 g/kg rl g/kg
H
HOCH26hCH20_(^J|^^ u 18 13 750 mg/kg 750mg/kg
H
^ 21 7 25 rl g/kg >·1 g/kg h o och?ohch2oh
0H
och29hch2oh 10 13 2 rl g/kg >1 g/kg o asetyylisalisyylihappo 7 9 65 24 57398 ADP:n aiheuttaman kasautumisen estäminen kanin verihiutaleissa (esto%)
Yhdiste Väkevyys 10“8M 1CT6M 10-¾ 10-¾ *
0CH2CHCH20H
I 55 0 8 16 49 00»
H
ER-(-)-isomeeriJ
')CH2CHCH2OH
I 55 15 18 18 51 öo adenosiini 15 65 74 92
Kollageenin aiheuttaman kasautumisen estäminen kanin verihiutaleissa (esto%)
Yhdiste Väkevyys 10-¾ 10~6M 10-¾ 10-¾ och2chch2oh 1 0 3 3 95 CO.
H
ER-(-)-isomeeriJ
OCH2GHCH2OH
3 7 17 95 H u asetyylisalisyylihappo - 8 12 100
Claims (2)
1. Menetelmä verihiutaleiden kasautumista estävänä aineena käyttökelpoisen (2,3-dihydroksi)propoksikinoliini tai -isokinoliinijohdannai-sen tai sen optisesti aktiivisen isomeerin valmistamiseksi, jota johdannaista esittää kaava I OCH,CHCH,OH | — OH , x S jossa A tarkoittaa yhden typpiatomin sisältävää 6-jäsenistä hetero-syklistä rengasta, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista substituenteista: vetyatomi, oksoryhmä (*0), 1...4 hiiliatomia sisältävä alkyyllryhmä, tai 1...2 hiiliatomia alkyyli-osassaan sisältävä fenyylialkyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) esittämä OH b3 hydroksiyhdiste, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (lii) esittämän yhdisteen kanssa Y - ch2oh (III) jossa kaavassa Y tarkoittaa ryhmää -CH - CH, tai ryhmää * -CH - CH, - X, jolloin X tarkoittaa halogeeniatomia, kun läsnä on i ^ OH emäksistä yhdistettä, tai b) kaavan (II) OH Ό2 26 57398 esittämä hydroksiyhdiste, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan epihalohydriinin kanssa, kun läsnä on happoakseptoria, jolloin saadaan kaavan (iVa) 0CHoCH - 0Ho b» tai kaavan (IVb) 0CH«CHCHoX U. (IVb) O-*:· esittämä yhdiste, jolloin kaavoissa A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä hydrolysoidaan saatu yhdiste, tai c) optisesti aktiivisen isomeerin valmistamiseksi kaavan (II) esittämä OH Ö® hydroksiyhdiste, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen (p-tolueenisulfonyyli)-D-glyseroli-tai (p-tolueenisulfonyyli)-L-glyserolijohdannaisen kanssa, joita johdannaisia esittää kaava (V) CH0 - CH - CHo0S0, CH, 6^ ^ 23 3 (v) CH^ jossa tähti tarkoittaa asymmetristä hiiliatomia, kun läsnä on emäksistä yhdistettä, jolloin saadaan kaavan (VI) esittämää asetoniglyserolia 27 57398 X OGH9CH - CH0 dt ά 0 o (VI) ;> X CH^ 'CH3 jossa kaavassa A ja tähti tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä hydrolysoidaan sanottu asetoniglyseroli. Förfarande för framställning av som trombocyt aggregation förhindrande medel användbart (2,3-dihydroxi)propoxikinolin eller -isokinolinderivat eller dess optiskt aktiva isomer, vilket derivat har formeln I 0CH9CHCHo0H / OH (I) ds där A hetecknar en 6-lemmad heterocyklisk ring med en kväveatom, vilken ring kan vara osubstituerad med en eller flere av följande substituenter: en väteatom, en oxogrupp («0), en alkylgrupp med 1...4 kolatomer, eller en fenylalkylgrupp med 1.,.2 kolatomer i alkyldelen, kännetecknat därav, att a) en hydroxiförening med formeln (lI) OH i vilken A betecknar samma som ovan, bringas att reagera med en förening med formeln (III) Y - ch2oh (III) 28 57398 i vilken Y är en -CH - CH, -grupp eller en -CH - CH, - X-grupp, No/ OH i vilken X betecknar en halogenatom, i närvaro av en basisk förening, eller b) att en hydroxiförening med formeln (II) OH Ö3 i vilken A betecknar samma som ovan, bringas att reagera med en epihalo-hydrin vid närvaro av en syraacceptor, för framställning av en förening med formeln (iVa) OCH,CH - CH, i
2 O*) eller med formeln (iVb) OCH2CHCH2X 0H (IVb) ce i vilka A och X betecknar samma som ovan, samt att den erhällna föreningen hydrolyseras, eller c) för framställning av en optiskt aktiv isomer en hydroxiförening med formeln (II) OH bringas att reagera med ett optiskt aktivt (p-toluensulfonyl)-D-glycerol- eller (p-toluensulfonyl)-l-glycerolderivat med formeln (V)
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12023773 | 1973-10-24 | ||
| JP48120237A JPS5231873B2 (fi) | 1973-10-24 | 1973-10-24 | |
| JP48120994A JPS5241272B2 (fi) | 1973-10-26 | 1973-10-26 | |
| JP12099473 | 1973-10-26 | ||
| JP49090986A JPS5119775A (en) | 1974-08-07 | 1974-08-07 | Kogakukatsuseiojusuru shinkinaguriseroorujudotaino seizohoho |
| JP9098674 | 1974-08-07 | ||
| JP9098574A JPS5119774A (ja) | 1974-08-07 | 1974-08-07 | Kogakukatsuseiojusuru shinkinaguriseroorujudotaino seizohoho |
| JP9098574 | 1974-08-07 | ||
| JP49116419A JPS51125056A (en) | 1974-10-09 | 1974-10-09 | A process for preparing glycerol derivatives |
| JP11641974 | 1974-10-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI310774A FI310774A (fi) | 1975-04-25 |
| FI57398B true FI57398B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57398C FI57398C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=27525510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3107/74A FI57398C (fi) | 1973-10-24 | 1974-10-24 | Foerfarande foer framstaellning av trombocyt aggregation foerhindrande (2,3-dihydroxi)propoxikinolin eller -isokinolinderivat |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4065456A (fi) |
| CA (1) | CA1047038A (fi) |
| CH (1) | CH593939A5 (fi) |
| DE (1) | DE2450658C2 (fi) |
| DK (1) | DK147159C (fi) |
| FI (1) | FI57398C (fi) |
| FR (1) | FR2282869A1 (fi) |
| GB (1) | GB1459559A (fi) |
| NL (1) | NL179275C (fi) |
| SE (1) | SE431451B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2651581A1 (de) * | 1976-11-12 | 1978-05-18 | Merck Patent Gmbh | Chinolonderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| NZ187452A (en) * | 1977-06-10 | 1980-05-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation |
| MTP848B (en) * | 1978-06-27 | 1980-06-24 | Hoechst Ag | Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use |
| US4291050A (en) * | 1979-06-21 | 1981-09-22 | Merck & Co., Inc. | 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones |
| US4473501A (en) * | 1981-05-04 | 1984-09-25 | G. D. Searle & Co. | Dihydro azino isoquinolines |
| US4558130A (en) * | 1984-03-27 | 1985-12-10 | Miles Laboratories, Inc. | Fluorogenic dihydroquinolone and dihydrocoumarin indicators for hydrogen peroxide |
| US4794079A (en) * | 1984-03-27 | 1988-12-27 | Miles Inc. | Determination of hydrogen peroxide using fluorogenic dihydroquinolone and dihydrocoumarin indicators |
| US5177075A (en) * | 1988-08-19 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH67A (de) * | 1889-01-08 | Kapler C G W | Seitliche Abführung zur Ermöglichung zweier getrennter Mahlwege vermittelst dreier Walzen | |
| US2448767A (en) * | 1942-12-05 | 1948-09-07 | Mellon Inst Of Ind Res | Process of hydroxyethylation |
| US3424681A (en) * | 1965-11-03 | 1969-01-28 | Nalco Chemical Co | Corrosion inhibition |
| US3862951A (en) * | 1971-09-02 | 1975-01-28 | Syva Co | 2{40 Quinoldinyl glycerol compounds |
| DE2331223C2 (de) * | 1972-06-19 | 1984-11-22 | Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo | S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
-
1974
- 1974-10-23 SE SE7413358A patent/SE431451B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-23 NL NLAANVRAGE7413858,A patent/NL179275C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-24 DK DK558774A patent/DK147159C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-10-24 DE DE2450658A patent/DE2450658C2/de not_active Expired
- 1974-10-24 CA CA212,169A patent/CA1047038A/en not_active Expired
- 1974-10-24 CH CH1422474A patent/CH593939A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-24 GB GB4611374A patent/GB1459559A/en not_active Expired
- 1974-10-24 US US05/517,730 patent/US4065456A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-24 FR FR7435717A patent/FR2282869A1/fr active Granted
- 1974-10-24 FI FI3107/74A patent/FI57398C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK558774A (fi) | 1975-07-07 |
| DK147159C (da) | 1984-10-29 |
| CH593939A5 (fi) | 1977-12-30 |
| SE431451B (sv) | 1984-02-06 |
| FI57398C (fi) | 1980-08-11 |
| NL179275C (nl) | 1986-08-18 |
| NL7413858A (nl) | 1975-04-28 |
| GB1459559A (en) | 1976-12-22 |
| CA1047038A (en) | 1979-01-23 |
| FI310774A (fi) | 1975-04-25 |
| NL179275B (nl) | 1986-03-17 |
| DE2450658A1 (de) | 1975-05-07 |
| FR2282869B1 (fi) | 1978-07-21 |
| DK147159B (da) | 1984-04-30 |
| DE2450658C2 (de) | 1985-03-21 |
| US4065456A (en) | 1977-12-27 |
| FR2282869A1 (fr) | 1976-03-26 |
| SE7413358L (fi) | 1975-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82693B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade kromanderivat av tiazolidin. | |
| FI58920B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner | |
| FI57398B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av trombocyt aggregation foerhindrande (2,3-dihydroxi)propoxikinolin eller -isokinolinderivat | |
| KR100819575B1 (ko) | 플라본, 잔톤 및 쿠마린의 신규 유도체 | |
| HU211339A9 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
| US2500131A (en) | Di-nu-oxides of amino-substituted acridines and quinolines | |
| Moshkin et al. | 1, 3-Dipolar cycloadditions of nonstabilised azomethine ylides at 3-substituted coumarins: Synthesis of 1-benzopyrano [3, 4-c] pyrrolidines | |
| US4778792A (en) | Use of 7-acyl benzoxazinones and their derivatives in treating atheromatous disorders | |
| NO127618B (fi) | ||
| US9255933B2 (en) | Imaging beta-amyloid peptides and inhibition of beta-amyloid peptide aggregation | |
| Li et al. | Synthesis of novel 4, 7-disubstituted quinoline derivatives as autophagy inducing agents via targeting stabilization of ATG5 | |
| US2569415A (en) | Imidazolines | |
| Adams et al. | The structure of leucenol. I | |
| SU428602A3 (ru) | Способ получения основпозамещенных производных 1 | |
| Bazanov et al. | Synthesis of Covalent Conjugates of Dichloroacetic Acid with Polyfunctional Compounds | |
| Rakhimov et al. | Syntheses Based on Triacanthine | |
| Tikhomirov et al. | Heterocyclic analogs of 5, 12-naphthacene-quinone. 11*. A new method for preparing 4, 11-dimethoxyanthra [2, 3-b] furan-5, 10-dione | |
| US6610738B2 (en) | N-disubstituted carbamoyloxy flavones | |
| Byrne et al. | Synthesis, antiproliferative and pro-apoptotic effects of nitrostyrenes and related compounds in Burkitt's lymphoma | |
| Özçelik et al. | Synthesis and acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase inhibitory activities of (substituted/nonsubstituted benzal) hydrazone derivatives of 3-(6-substituted-3 (2H)-pyridazinon-2-yl) propionohydrazides/3-(6-Sübstitüe-3 (2H)-piridazinon-2-il) Propiyionohidrazit Türevlerinin (Sübstitüe/Nonsübsitüe Benzal) Hidrazon bilesiklerinin Sentezi ve Asetilkolinesteraz/Butirilkolinesteraz Inhibitörü Aktivitesi | |
| US2823207A (en) | 4-hydroxymethyl- and 4-acetoxymethyl-2-methyl-delta 2-thiazolines and preparation thereof | |
| EP1555264A1 (en) | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. | |
| Kanitz et al. | On the Formation and Reactivity of 2‐Alkylidene‐benzopyrans and their 2‐amino‐5, 6‐benzo‐2H‐pyran precursors | |
| CN109776411B (zh) | 氮芥喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Buu-Hoï et al. | Carcinogenic nitrogen compounds. Part XVII. The synthesis of angular benzacridines |