DK147159B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et glycerolderivat - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af et glycerolderivat Download PDF

Info

Publication number
DK147159B
DK147159B DK558774AA DK558774A DK147159B DK 147159 B DK147159 B DK 147159B DK 558774A A DK558774A A DK 558774AA DK 558774 A DK558774 A DK 558774A DK 147159 B DK147159 B DK 147159B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
glycerol
formula
inhibition
dihydrocarbostyril
Prior art date
Application number
DK558774AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147159C (da
DK558774A (da
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Nanami Murakami
Hideo Mori
Kaoru Tanimura
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP48120237A external-priority patent/JPS5231873B2/ja
Priority claimed from JP48120994A external-priority patent/JPS5241272B2/ja
Priority claimed from JP9098574A external-priority patent/JPS5119774A/ja
Priority claimed from JP49090986A external-priority patent/JPS5119775A/ja
Priority claimed from JP49116419A external-priority patent/JPS51125056A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK558774A publication Critical patent/DK558774A/da
Publication of DK147159B publication Critical patent/DK147159B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147159C publication Critical patent/DK147159C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
|É „2) FREMLÆGGELSESSKRIFT m 147159 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 5587/74 (51) lnt.CI.3: C 07 D 215/20 (22) Indleveringsdag: 24 okt 1974 C 07 D 217/24 (41) Alm. tilgængelig: 25 apr 1975 (44) Fremlagt: 30 apr 1984 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 24 Okt 1973 JP120237/73 26 okt 1973 JP120994/73 07 aug 1974 JP 90985/74 07 aug 1974 JP 90986/74 09 okt 1974 JP 116419/74 (71) Ansøger: ’OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD.; Tokyo, JP.
(72) Opfinder: Kazuyuki ‘Nakagawa; JP, Nanaml ‘Murakami; JP, Hideo *Mori; JP, Kaoru *Tanlmura; JP.
(74) Fuldmægtig: Internationalt Patent-Bureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af et glycerolderivat
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et glycerolderivat med formlen I
0CH„CHCHo0H \ 2i 2 \ OH
kJ- hvori A betegner en af grupperne: : X> xp«. XX, X\
1 O O R R
έ
•V
2 147159 CH3' Χί\ 30
R
hvori R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, eller de optisk aktive isomere deraf.
Forbindelserne med formlen I, der er hidtil ukendte, er nyttige som depressivt virksomme midler på det centrale nervesystem, som inhibitorer mod blodplade- sammenhobning og choleretiske midler.
Det er velkendt, at visse glycerolderivater kan anvendes som metaboliske mellemprodukter for β-adrenerge blokeringsmidler, F.eks. omtaler Drug Metabolism Review, bind I (1), 101-106 (1972) 1-(2,3-dihydroxy)propoxynaphthalen som et metabolisk mellemprodukt. De farmakologiske virkninger af disse glycerolderivater er imidlertid endnu ikke undersøgt detaljeret.
Forbindelser, der er kendt som blodplade-sammenhobningsinhibitorer, indbefatter nucleinsyre-(xanthin)-derivater, prostaglandiner.og 1,3-diphenadioner (f.eks. som omtalt i US patentskrift nr. 2.672.483), men det er ikke kendt, at glycerolderivater udviser en inhiberende virkning på blodplade-sammenhobning.
Glycerolderivateme med formlen I er af værdi som en ny type blod-plade-sammenhobningsinhibitorer. Desuden har det vist sig, at nogle af glycerolderivaterne ifølge opfindelsen har en choleretisk virkning.
Særligt foretrukne eksempler på A er - XJ\ · )y· ’ 3γ" R R 0 0 hvori R har den tidligere angivne betydning, som sammen med benzenringen danner en carbostyril- eller 3,4-dihydrocarbostyrilstruktur eller en isocarbostyril- eller 3,4-dihydroisocarbostyrilstruktur.
Glycerolderivaterne med formlen I, hvori A har den tidligere angivne 147159
betydning, fremstilles ifølge opfindelsen ved at man omsætter en hydroxyforbindel-se med formlen II
OH
0;.';
hvori A har den tidligere angivne betydning, med en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlen III
y-ch2oh III
hvori Y betegner en gruppe -ch-9r2 o eller en gruppe
-CH-CH„-X
I 2
OH
hvori X betegner et halogenatom, i nærværelse af en basisk forbindelse.
Forbindelsen med formlen II, der kan anvendes i denne fremgangsmåde, omfatter: (i) 1-substituerede eller usubstituerede 5,6,7-eller 8-hydroxycarbostyriler med formlen Ila
OH
i
R
hvori R har den tidligere angivne betydning, og de 4-methylsubstituerede analoge til disse forbindelser, (ii) 1-substituerede eller usubstituerede 5,6,7-eller 8-hydroxy-3,4-dihydrocar-bostyriler med formlen Ilb
OH
01
Hb I 0
R
hvori R har den tidligere angivne betydning, (iii) 5,6,7-eller 8-hydroxyisocarbostyriler med formlen Ile 4 U7159
OH
O
(iv) 5,6,7-eller 8-hydroxy-3,4-dihydroisocarbostyriler med formlen Ild
OH
Ό0· 11 o og (v) 5,6,7-eller 8-hydroxyquinoliner med formlen Ile OH .
I li IIe
Disse forbindelser er velkendte i teknikken. F.eks. er 5-hydroxy-3,4-di-hydrocarbostyril omhandlet i den offentliggjorte japanske patentansøgning nr. 38789/71 og i Chemistry and Industry, 1435 (1970)j 8-hydroxycarbostyril er omhandlet i J. Org. Chem., 36, (23), 3490-3 (1971), og 5-hydroxyisocarbostyril er omhandlet i J. Am. Chem. Soc., 69, 1939 (1947).
Forbindelserne med formlen III, der kan anvendes i ovennævnte reaktion, indbefatter glycerol-β-halogenhydriner, hvori halogenatomet kan være et chlor-, brom- eller iodatom, og glycidol.
Omsætningen mellem forbindelsen med fonn len II og forbindelsen med formlen III kan udføres i nærværelse af en basisk forbindelse som syreacceptor. Syreaccep-torer, der har vist sig at være nyttige i forbindelse med denne omsætning, indbefatter vilkårlige basiske forbindelser, såsom alkalimetaller, alkalimetalhydroxider, alkalimetalcarbonater, alkalimetalalkoxider, organiske baser og lignende, men metallisk natrium, metallisk kalium, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumalkoholat, kaliumalkoholat eller piperidin, pipe-razin, pyridin, lavere alkylaminer, f.eks, diethylamin, triethylamin, methylamin, etc. anvendes foretrukkent. Disse basiske forbindelser kan anvendes i et molforhold på fra ca. 0,5 til ca. 2 mol, fortrinsvis i en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde i forhold til forbindelsen med formlen II.
5 147159
Den i det foregående beskrevne omsætning kan almindeligvis med fordel udføres under anvendelse af tilnærmelsesvis ækvimolekylære mængder af forbindelserne II og III, men anvendelse af en overskudmængde af en af disse reaktanter påvirker ikke omsætningen i uheldig retning. Det er sædvanligvis foretrukkent at anvende ca. 1 til 5 mol af forbindelsen med formlen III pr, mol af forbindelsen med formlen II.
Omsætningen kan udføres ved atmosfærisk tryk (forhøjet tryk kan også anvendes, om ønsket) i nærværelse af en syreacceptor, med eller uden et opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, vand, et lavere alkylacetat og en keton. Eksempler på hensigtsmæssige lavere alkanoler er methanol, ethanol, isopropanol, n-pro-panol og n-butanol. Eksempler på hensigtsmæssige lavere alkylacetater er ethylacetat, methylacetat og propylacetat. Eksempler af hensigtsmæssige ketoner er acetone og methylethylketon. Når der anvendes et opløsningsmiddel, kan koncentrationen af reaktanter i dette opløsningsmiddel foretrukkent være fra ca. 10 til ca. 30 vægt%. Det foretrækkes at vælge opløsningsmidlet afhængigt af den type syreacceptor, der anvendes. I en foretrukken udførelses form anvendes f.eks. lavere alkanoler med alkalimetaller og vand med alkalimetalhydroxider.
Når den anvendte syreacceptor er en organisk base som angivet i det foregående, kan reaktionen udføres uden opløsningsmiddel eller under anvendelse af en lavere alkanol, et lavere alkylacetat og en keton som opløsningsmiddel.
Reaktionstemperaturen ligger fra ca. 0 til ca. 150°C, fortrinsvis i intervallet 50 til 100°G, Reaktionstiden varierer afhængigt af temperaturen og de. anvendte reaktanter, men ligger sædvanligvis i intervallet 1 til 10 timer. I
en foretrukken udføre Isesform kan reaktionen udføres på 2 til 5 timer ved tilbagesvaling s temperatur en for det anvendte opløsningsmiddel.
Det således opnåede reaktionsprodukt kan isoleres som krystaller på sædvanlig måde eller yderligere renses ved f.eks. omkrystallisering. Ved en typisk teknik til isolering af reaktionsproduktet filtreres reaktionsblandingfint*_ medens den er varm, til fjernelse af uopløselige stoffer, og.filtratet enten afkøles til udfældning af krystaller, som derpå fraskilles ved filtrering, dekantering, etc., eller ovennævnte filtrat koncentreres til tørhed, og resten enten omkrystalliseres fra vand, ethylacetat eller de i det foregående opremsede alkoholer, eller det ekstraheres med chloroform og lignende, og ekstrakten tørres og koncentreres, hvorved produktet isoleres.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Med mindre andet er angivet, er alle dele, procentdele, forhold og lignende angivet efter vægt.
147159 6
Eksempel 1 0,23 g metallisk natrium blev opløst i 40 ml methanol, og 2,53 g 1-benzyl- 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,3 g glycerol-a-monochlorhydrin blev sat til den resulterende opløsning efterfulgt af kogning under tilbagesvaling af blandingen i 6 timer. Blandingen fik lov at henstå til afkøling, hvorefter de udfældede krystaller blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Den således opnåede rest blev ekstraheret med 50 ml chloroform, og ekstrakten blev vasket med en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og derpå med vand, hvorpå den blev tørret over vandfri natriumsulfat. Chlorofortnen blev derpå fjernet ved destillation, og den resulterende'rest blev omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 1,2 g 1-ben-zyl-5-(2,3-dihydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril som et farveløst amorft fast stof med et smeltepunkt på 153-155°C.
Eksempel 2 2.0 g kaliumhydroxid blev opløst i 80 ml methanol, og der blev til den resulterende opløsning sat 4,8 g l-methyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 4.0 g glycerol-a-monochlorhydrin efterfulgt af kogning under tilbagesvaling af blandingen i 4 timer. Blandingen fik lov at henstå til afkøling, de udfældede krystaller blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Den således opnåede rest blev ekstraheret med 120 ml chloroform, og ekstrakten blev vasket med en 5%'s vandig kaliumhydroxidopløsning og derpå vand, hvorpå den blev tørret over vandig natriumsulfat. Chloroformen blev fjernet ved destillation, og den resulterende rest blev omkrystalliseret af ethylacetat, hvilket gav 1,5 g 1-methyl- 5-(2,3-dihydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril som et farveløst amorft fast stof med et smeltepunkt på 120-121°C.
Eksempel 3 2.0 g kaliumhydroxid blev opløst i 80 ml methanol, og der blev til den resulterende opløsning sat 5,2 g l-ethyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 5.0 g glycerol-a-bromhydrin efterfulgt af kogning under tilbagesvaling af blandingen i 4 timer. Blandingen blev derpå oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af en rest efter fjernelse af chloroformen ved destillation. Den således opnåede rest blev omkrystalliseret af ethylacetat, hvilket gav 1,9 g l-ethyl-5-(2,3-dihydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril som et farveløst amorft fast stof med et smeltepunkt på 105-107°C.
7 147159
Eksempel 4 0,23 g metallisk natrium blev opløst i AO ml ethanol, og til den resulterende opløsning blev der sat 1,63 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,1 g glycerol-ot-monochlorhydrin efterfulgt af kogning under tilbagesvaling af blandingen i 6 timer. Blandingen fik lov at henstå til afkøling, hvorefter de udfældede krystaller blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret til tørhed. Den således opnåede rest blev ekstraheret med 100 ml chloroform, og ekstrakten blev vasket med en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og derpå vand og blev derefter tørret over vandfri natriumsulfat. Chloroformen blev fjernet ved destillation, og den resulterende rest blev omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 0,7 g 5-(2,3-dihydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril som et farveløst amorft fast stof med et smeltepunkt på 173-175°G.
Eksempel 5 0,7 g kaliumhydroxid blev opløst i 30 ml methanol, og 2,5 g l-benzyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 0,9 g glycidol blev sat til den resulterende opløsning efterfulgt af kogning under tilbagesvaling af blandingen i 4 timer. Blandingen blev koncentreret til tørhed, hvorpå resten blev ekstraheret med 50 ml chloroform, og ekstrakten blev vesket med 5%'s vandig kaliumhydroxid og derpå vand, hvorefter den blev tørret over vandfri natriumsulfat. Chloroformen blev derpå fjernet ved destillation, og den resulterende rest blev omkrystalliseret af ethylacetat, hvilket gav 1,4 g l-benzyl-5-(2,3-dihydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril som farveløse nålelignende krystaller med et smeltepunkt på 154-155°C.
Eksempel '6 0,8 g kaliumhydroxid blev opløst i 50 ml methanol, og til den resulterende opløsning blev der sat 1,63 g 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,4 g glycerol-(X-monochlorhydrin efterfulgt af kogning under tilbagesvaling af blandingen i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derpå koncentreret til tørhed, og den resulterende rest blev ekstraheret med 50 ml chloroform. Ekstrakten blev vasket med en 2%’s vandig natriumhydroxidopløsning og derpå vand, hvorpå den blev tørret over vandfri natriumsulfat. Chloroformen blev derpå fjernet ved destillation, og den resulterende rest blev omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 0,8 g 8-(2,3-dihydroxy)pro-poxy-3,4-dihydrocarbostyril som et lyst gult amorft fast stof med et smeltepunkt på 182-184°C.
8 147159
Eksempel 7 På samme måde som beskrevet i eksempel 6 blev 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-styril omsat med glycerol-a-monochlorhydrin, hvilket gav 6-(2,3-dihydroxy)propo-xy-3,4-dihydrocarbostyril som hvide nålelignende krystaller med et smeltepunkt på 190-192°C.
Eksempel 8 På samme måde som beskrevet i eksempel 6 blev 7-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-styril omsat med glycerol-a-monochlorhydrin, hvilket gav 7-(2,3-dihydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril som hvide nålelignende krystaller med et smeltepunkt på 143-144°C.
Eksempel 9 16 g 5-hydroxyisocarbostyril blev opløst i 110 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, og 8 g glycidol blev sat til opløsningen. Blandingen blev derpå kogt under tilbagesvaling i 2 timer under omrøring. Blandingen fik lov at afkøle, hvorefter de udfældede krystaller blev frafiltreret og omkrystalliseret af vand, hvilket gav 20 g 5-(2,3-dihydroxy)propoxyisocarbostyril som farveløse nålelignende krystaller med et smeltepunkt på 228-230°C.
På samme måde som beskrevet i eksempel 9 blev følgende forbindelser fremstillet ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer: 9 147159 <u τ) α) C "3
<ν C
β 2
ίο 00 tn S
aj "s. *h ·βι oo ?—i f—< Η ·Η G Φ Φ Φ ·”* Φ > Ό > Φ φ H Cd H *"* o) cd i->4 cd «cd Ό N ^ 53 £>
4J
O* in ro φ CM 00 U /~S CM T*
1-10 1 I
0)0 co cm g w CM 00 CO CM *""·
CO
G
o •ri
4J
cd « •rt t—l »-4
i-l O
«d G _ 4J co CO *—i X» c >> φ -u cd U Ό W >
3Ό •H
s
S
hJ O
w ^
m EC
” o« ρ κ κ o o) O “O c-4 3 / o κ § If \ / 0-0 /~z\ •S l*. γ/° •s Ms s s γ^~° «
•H yp K
s <t|k Cy°
1 Mk k )M
a* M-0 ° cd * » ·—· 00 s r\ •
U
G
φ i—I
U Φ G Q*
Ό S
φ Φ _ o in θ' o M H to K w 147159 ίο
Som tidligere nævnt har dé ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser inhiberende virkning på blodplade-sammenhobningen. Den inhibe-rende virkning af nogle af forbindelserne og fremgangsmåden til bestemmelse af virkningen beskrives i det følgende mere indgående.
Den sammenhobningsinhiberende virkning blev bestemt under anvendelse af et af typen AG-II (fremstillet af Bryston Manufacturing Co.). En blodprøve blev udtaget fra kaniner som en blanding af natriumcitrat og blod i et forhold på 1:9 efter volumen og centrifugeret ved 1000 omdrejninger pr. minut i 10 minutter til opnåelse af et blodpladerigt plasma (PRP). Det resulterende PRP blev fraskilt, og den tilbageblivende blodprøve blev yderligere centrifugeret ved 3000 omdrejninger pr. minut i 15 minutter til opnåelse af et blodpladefåttigt plasma (PPP).
Antallet af blodplader i PRP blev talt efter Brecher-Clonkites metode, og PRP blev fortyndet med PPP til fremstilling af en PRP-prøve indeholdende blod-plader i en mængde på 300.000 pr. mm til en adenosindiphosphat (ADP)-induceret sammenhobningsprøve og en PRP-prøve indeholdende blodplader i en mængde på 450.000 pr. mm til en kollagen-induceret sammenhobningsprøve.
0,01 ml af en opløsning af en prøveforbindelse med en forudbestemt koncentration (som vist i de efterfølgende tabeller) blev derpå sat til 0,6 ml af den i det foregående opnåede PRP-prøve, og blandingen blev inkuberet ved en temperatur på 37°C i et minut. Derpå blev der til blandingen sat 0,07 ml af en ADP- eller kollagenopløsning. Blandingen blev derpå underkastet en transmittansbestemmeIse, og ændringerne i blandingens transmittans blev optegnet under anvendelse af aggro-meteret ved en omrørerrotationshastighed på 1100 omdrejninger pr. minut. I denne prøve blev der til fremstilling af opløsninger af ADP, kollagen og prøveforbinde1-seme anvendt Owren Veronal puffer (pH 7,35). ADP blev indstillet til en koncentration på 7,5 x 10 5 M, og kollagenopløsningen blev fremstillet ved at triturere 100 mg kollagen med 5 ral—af ovennævnte puffer, og det opnåede øvre lag blev anvendt som koHagen-inducer. Adenosin og acetylsalicylsyre blev anvendt som kontrol for forsøgene med ADP-induceret sammenhobning og kollagen-induceret sammenhobning. Den sammenhobningsinhiberende virkning blev bestemt som den procentvise inhibering (%) i forhold til kontrolprøvernes sammenhobningsforhold. Sammenhobningsforholdet kan beregnes ud fra følgende ligning: c « a
Sammenhobnings forhold -- x 100 b - a hvori: !ian er d6n optiske tæthed af PRP, "bn er den optiske tæthed af PRP, hvori der var inkorporeret en prøveforbindelse og en sammenhobningsinducer, og "c" er den optiske tæthed af PPP.
147159 11
TABEL
Inhibering af kollagen-induceret sammenhobning af kanin-blodplader (inhibering. %)_
Forbindelse Koncentration
_ ΙΟ"8 M_10~6 M_10“4 M
ogh2chgh2oh 0H 8 11 100 l[ Ν^/Λν'Ν'/^0
H
0CH„CHCH„0H
21 2 OH
0 13 7 ch3
0CHoCHCH.0H
/ >
/ OH
ω26 9 100
S
H
°H
H0CH2CHCH o__L J1 i- 4 18 13
H
147159 12 TABEL (fortsat)
Inhibering af koHagen-induceret sammenhobning af kanin-blodplader (inhibering, %)
Forbindelse Koncentration
ΙΟ"8 Μ ΙΟ-6 Μ 10‘4 M
och2chch2oh
OH
10 13 2 0
Acetylsalicylsyre 79 65
TABEL
Inhibering af ADP-induceret sammenhobning af kanin-blodplader (inhibering, %) Forbindelse Koncentration
10“8 Μ ΙΟ*6 Μ ΙΟ-4 M
OCH CHCH.OH 11 l OH
21 17 21 S>
H
0CHoCHCH„0H
2| 2
OH
jsAs/N. 0 13 7 I 0 ch3 13 U7159 TABEL (fortsat)
Inhibering af ADP-induceret sammenhobning af kanin-blodplader (inhibering, 7„) .
Forbindelse Koncentration
10“8 Μ 10“6 Μ ΙΟ-4 M
0GH„CHGHo0H / 1 26 9 100
i L
H
r H0CH2CHCH20 4 18 13
H
9a.
0CH_CHCH_0H 21 2 OH
och2ghch2oh
OH
A 10 13 2 νγ 0
Adenosin 5 47 70 147159 14
Tabel (fortsat)
Inhibering af ADP-induceret sammenhobning af kanin-blodplader (inhibering, %)
ForbInde1se Koncentra t ion
10“8 Μ ΙΟ"6 Μ ΙΟ'5 Μ ΙΟ-4 M
*
0GH2GHCH20H
OH
ωΟ 8 16 49 \
H
[R-(-)-isomer]
0CH„GHCHo0H
, 2| 2
OH
15 18 18 51
H
Adenosin 15 63 74 92
TABEL
Inhibering af koHagen-induceret sammenhobning af kanin-blodplader (inhibering,%)
Forbindelse Koncentration ,
10-8M ΙΟ-0 Μ ΙΟ-3 M 10“ M
OCH-CHGH-OH
Z0H
CO, ...» N0
H
[R-(-)-isomer] 147159 15 TABEL (fortsat)
Inhibering at koHagen-induceret sammenhobning af kanin-blodplader (inhibering, %) Forbindelse Koncentration
10"8 M 10"6 Μ ΙΟ-5 Η 10"4 M
och2ghch2 OH
OH
3 7 17 95 SAhA.
H
Acetylsalicylsyre - 8 12 100
DK558774A 1973-10-24 1974-10-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et glycerolderivat DK147159C (da)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12023773 1973-10-24
JP48120237A JPS5231873B2 (da) 1973-10-24 1973-10-24
JP48120994A JPS5241272B2 (da) 1973-10-26 1973-10-26
JP12099473 1973-10-26
JP9098574A JPS5119774A (ja) 1974-08-07 1974-08-07 Kogakukatsuseiojusuru shinkinaguriseroorujudotaino seizohoho
JP9098574 1974-08-07
JP9098674 1974-08-07
JP49090986A JPS5119775A (en) 1974-08-07 1974-08-07 Kogakukatsuseiojusuru shinkinaguriseroorujudotaino seizohoho
JP11641974 1974-10-09
JP49116419A JPS51125056A (en) 1974-10-09 1974-10-09 A process for preparing glycerol derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK558774A DK558774A (da) 1975-07-07
DK147159B true DK147159B (da) 1984-04-30
DK147159C DK147159C (da) 1984-10-29

Family

ID=27525510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK558774A DK147159C (da) 1973-10-24 1974-10-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et glycerolderivat

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4065456A (da)
CA (1) CA1047038A (da)
CH (1) CH593939A5 (da)
DE (1) DE2450658C2 (da)
DK (1) DK147159C (da)
FI (1) FI57398C (da)
FR (1) FR2282869A1 (da)
GB (1) GB1459559A (da)
NL (1) NL179275C (da)
SE (1) SE431451B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2651581A1 (de) * 1976-11-12 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Chinolonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
MTP848B (en) * 1978-06-27 1980-06-24 Hoechst Ag Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use
US4291050A (en) * 1979-06-21 1981-09-22 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones
US4473501A (en) * 1981-05-04 1984-09-25 G. D. Searle & Co. Dihydro azino isoquinolines
US4558130A (en) * 1984-03-27 1985-12-10 Miles Laboratories, Inc. Fluorogenic dihydroquinolone and dihydrocoumarin indicators for hydrogen peroxide
US4794079A (en) * 1984-03-27 1988-12-27 Miles Inc. Determination of hydrogen peroxide using fluorogenic dihydroquinolone and dihydrocoumarin indicators
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH67A (de) * 1889-01-08 Kapler C G W Seitliche Abführung zur Ermöglichung zweier getrennter Mahlwege vermittelst dreier Walzen
US2448767A (en) * 1942-12-05 1948-09-07 Mellon Inst Of Ind Res Process of hydroxyethylation
US3424681A (en) * 1965-11-03 1969-01-28 Nalco Chemical Co Corrosion inhibition
US3862951A (en) * 1971-09-02 1975-01-28 Syva Co 2{40 Quinoldinyl glycerol compounds
DE2331223C2 (de) * 1972-06-19 1984-11-22 Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
CA1047038A (en) 1979-01-23
FR2282869B1 (da) 1978-07-21
CH593939A5 (da) 1977-12-30
DK147159C (da) 1984-10-29
DE2450658C2 (de) 1985-03-21
FI57398C (fi) 1980-08-11
GB1459559A (en) 1976-12-22
FR2282869A1 (fr) 1976-03-26
DE2450658A1 (de) 1975-05-07
SE431451B (sv) 1984-02-06
SE7413358L (da) 1975-04-25
DK558774A (da) 1975-07-07
NL7413858A (nl) 1975-04-28
FI310774A7 (da) 1975-04-25
NL179275C (nl) 1986-08-18
US4065456A (en) 1977-12-27
NL179275B (nl) 1986-03-17
FI57398B (fi) 1980-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4017622A (en) Piperazine derivatives
KR910000181B1 (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
FI92587B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen purinyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
DK147159B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et glycerolderivat
JPH0378390B2 (da)
US3962443A (en) Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
SE439632B (sv) Karbostyrilderivat, forfarande for framstellning av den och antihistaminmedel
SU1609449A3 (ru) Способ получени индентиазола
US2540218A (en) 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same
US2796420A (en) Synthesis of alkaloids
RU2140919C1 (ru) Производные 8-трифторметилхинолинкарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вируса иммунодефицита
DK171580B1 (da) Morpholinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem
US3046275A (en) N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones
KR100318653B1 (ko) 피리다지논유도체
KR900004923B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
US3483194A (en) Acyl derivatives of 2-methyl-5-hydroxy-8-(beta-diethylamino-ethoxy) - furo-(2&#39;,3&#39;:6,7)-chromone
US2589943A (en) 4-aryl-4-acyl-oxy-piperidines
US2231844A (en) N-basically substituted compounds
EP0140327B1 (en) Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them
JP3666042B2 (ja) ピリダジノン誘導体
DK149105B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aryloxyalkylmorpholinderivater
Ewins et al. XV.—The synthesis of some new dimethyltetra-hydroquinolines
US1073380A (en) N-halogenalkyl-c c-dialkylbarbituric acids and preparation of the same.
US3998822A (en) Morpholino containing pyrido (3,4-d) pyridazines
US3123616A (en) C o nxe

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed