DK149105B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aryloxyalkylmorpholinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aryloxyalkylmorpholinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149105B DK149105B DK242571A DK242571A DK149105B DK 149105 B DK149105 B DK 149105B DK 242571 A DK242571 A DK 242571A DK 242571 A DK242571 A DK 242571A DK 149105 B DK149105 B DK 149105B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- groups
- alkyl
- morpholine
- aryloxyalkylmorpholine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- -1 methylenedioxy groups Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005248 alkyl aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAIBSLGEKNOIJR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(OCC2OCCNC2)=C1 CAIBSLGEKNOIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMIBBXCJKNKPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethylamino)propane-1,2-diol Chemical compound OCCNCC(O)CO WDMIBBXCJKNKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MXQJJBJWOJSFSD-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OCCNC1 MXQJJBJWOJSFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Breakers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 149105
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5 2-aryloxyalkylmorpholinderivater, som er i besiddelse af værdifulde terapeutiske egenskaber, f.eks. central nervedæmpende og thymoleptiske egenskaber.
I de britiske patentskrifter nr. 1.138.405, 1.260.886 og 10 1.295.447 er der beskrevet visse hidtil ukendte aryloxyalkyl- morpholinderivater, som er i besiddelse af de ovennævnte værdifulde terapeutiske egenskaber, og der er ligeledes beskrevet kemiske fremgangsmåder til fremstillingen af disse aryloxyal-kylmorpholinderivater. Disse kendte fremgangsmåder tilveje-15 bringer en fremgangsmåde til fremstilling af aryloxyalkylmorp- holinderivater, hvor nitrogenatomet i morpholinringen er usub-stitueret, ved at fjerne en beskyttende gruppe fra nitrogenatomet i løbet af det sidste trin af syntesen. Det har nu vist sig, at sådanne N-substituerede aryloxyalkylmorpholinderivater 20 kan fremstilles ved omsætning af den passende arylalkohol med et forud dannet morpholinderivat. Man skulle vente, at en sådan reaktion ville føre til polymerisation af morpholi nderivatet ved selvkondensation. Det har imidlertid overraskende vist sig, at der kan opnås et acceptabelt udbytte af det ønskede 25 2-aryloxyalkylmorpholinderivat.
I henhold til opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af 2-aryloxyalkylmorpholinderivater med den almene formel: 30 R3
x-o-cr4r5v^ ^0^^· r6 X
R2 H
35 2 149105 hvori R2, R3, R4, R5 og R6, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller alkylgrupper med indtil 3 carbonato-mer, og hvori X betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, som er usubstitueret el ler substitueret med én eller to substituen-5 ter valgt blandt halogenatomer, alkyl-, alkoxy- og alkylthio-grupper, hver med indtil 10 carbonatomer, halogenalkyl- og ha-logenalkoxygrupper, hver med indtil 5 carbonatomer og med indtil 4 halogenatomer, alkenyl-, alkenyloxy-, alkynyloxy-, cyk-loalkyl- og cykloalkyloxygrupper, hver med indtil 6 carbonato-10 mer, aryl-, aryloxy-, alkylaryloxy-, aralkyl- og aralkoxygrup-per, hver med indtil 10 carbonatomer, alkylgrupper med indtil 5 carbonatomer, der er substitueret med alkoxygrupper med indtil 5 carbonatomer, alkanoylgrupper med indtil 6 carbonatomer, hydroxy- og methylendioxygrupper samt alkylengrupper med 3 15 eller 4 carbonatomer, hvilke alkylengrupper sammen med phenyl-eller naphthylgruppen danner en indanyl- eller tetrahydronaph-thylgruppe, eller syreadditionssålte deraf. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at en arylalkohol med formlen X-OH, hvori X har denί ovenfor anførte betydning, omsættes med et morpholinde-20 rivat med formlen: R3 2— CR4 R5v^ 11 25 R2 H 30 hvori R2, R3, R4, R^ og R6 har de ovenfor anførte betydninger, X betegner et halogenatom eller en methansulfonyloxy- eller toluen-p-sulfonyloxygruppe, hvorefter om ønsket et opnået aryloxyalkylmorpholinderivat i form af den frie base omsættes 35 med en syre til dannelse af et syreadditionssalt deraf.
Det må forstås, at den ovennævnte definition af morpholinderi-vater omfatter alle mulige stereoisomerer deraf og blandinger deraf.
3 149105
En egnet betydning af R2, R3, R4, r5 eller R6, når de betegner en alkylgruppe, er f.eks. methylgruppen.
En egnet betydning af z, når det er halogen, er et chlor-, 5 brom- eller jodatom.
En egnet betydning af X er f.eks. en phenyl- eller naphthyl-gruppe eller en phenyl- eller naphthylgruppe, der er substitueret med én eller to substituenter valgt blandt fluor-, 10 chlor- og bromatomer, methyl-, ethyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, t-amyl-, methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- og isopropoxygrupper.
Egnede syreadditionssalte af aryloxyalkylmorpholinderivaterne, 15 der kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er f.eks. syreadditionssaltene afledt af uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, phosphater, sulfater, oxalater, lactater, tartrater, acetater, gluconater, salicylater, citrater, ascorbater, benzoater, β-20 naphthoater, adipater eller l,l-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoater) eller syreadditionssalte afledt af sure syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerede polystyrenharpikser, f.eks. "Zeo-Karb" 225 ("Zeo-Karb" er et varemærke).
25 Specifikke aryloxyalkylmorpholinderivater, der kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er dem der især er beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 1.138.405, 1.260.886 og 1.295.447.
30 Af disse er særligt værdifulde forbindelser 2-(o-ethoxyphenoxy-methyl)morpholin og 2-{m-methoxyphenoxymethyl)morpho1in og syreadditionssaltene deraf.
Fremgangsmåden til fremstilling af aryloxyalkylmorpholinderi-35 vater kan f.eks. gennemføres i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan eller dimethoxyethan. Den kan f.eks. gennemføres ved en forhøjet temperatur, f.eks. ved en temperatur på indtil 4 149105 150eC, og den kan gennemføres i nærværelse af en stærk base, f.eks. et alkalimetal eller et amid eller hydrid deraf, f.eks. natriumhydrid.
5 Opfindelsen belyses ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempe 1 1^
En opløsning af kaliumhydroxid (1,12 g) og 2-ethoxyphenol (2,0 10 g) i vand (50 ml) sættes til 2-(toluen-p-sulfonyloxymethy1) . morpholin (0,5 g) i en nitrogenatomsfære. Den resulterende blanding opvarmes til 95°C under nitrogen i 2 timer, afkøles og ekstraheres med toluen (50 ml). Toluenopløsningen ekstrahe-res igen med en opløsning 36% vægt/vægt saltsyre (0,1 ml) i 15 vand (30 ml), og denne sure ekstrakt gøres basisk til pH-værdi 10 med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med toluen (50 ml). Toluenopløsningen inddampes ved et tryk på 18 mm Hg og en temperatur på 45eC til opnåelse af en olie, som destilleres ved et tryk på 0,03 mm Hg. Fraktionen, der koger ved 135-20 145°C, opsamles og opløses i chloroform (2 ml), hvorefter der til denne opløsning sættes 1,0 ml 3 M HC1 i isopropanol. Opløsningsmidlet.fjernes fra opløsningen ved et tryk på 0,1 mm 'Hg og -en temperatur på 22°C, indtil man får et fast. stof. Dette faste stof filtreres fra-og''tørres til 25 opnåelse af 2-(2-ethoxyphenoxymethyl)morpholin-hydrochlorid, smeltepunkt 185,7-186éC.
2-(toluen-p.sulfonyloxymethyl)morpholin, der anvendtes som udgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måde: 30 . En opløsning af 3-(2-hydroxyethylamino)-1,2-propandiol (13,3 g) og tol uen-p-sul fonsyremonohydrat (42 g) i xylen (250 ml) opvarmes til 140°C i 19 timer med azeotropisk fjernelse af vand. Det vandige lag skilles fra og ekstraheres med ethylace-35 tat (250 ml), hvorefter natriumhydroxid tilsættes ved en temperatur under 20eC til det vandige lag, indtil pH-værdien heraf er 7. Den neutraliserede blanding ekstraheres tre gang med ethylacetat (100 ml, 100 ml og 50 ml), og de forenede ekstrak- 5 149105 ter tørres (MgSOj), og opløsningsmidlet afdampes ved 45°C og et tryk på 18 mm Hg til opnåelse af 2-(toluen-p-sulfonyloxymethyl) morpholin som en olie. Acetatsaltene, smeltepunkt 131,5-132eC, kan dannes ved at sætte eddikesyre til en opløsning af den 5 frie base i ether.
Eksempel 2
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde gentages under anven-10 delse af en ækvivalent mængde af den passende phenol i stedet for 2-ethoxyphenol som udgangsmateriale og oxalsyre til isolering af den frie base. På denne måde opnås følgende forbindelser:
H
149105 6
Smeltepunkt Omkrystallisa- R Salt (eC) tionsmiddel 5 H hydrogenoxalat 132-134 methanol/ethyl- acetat 10 2-Me hydrogenoxalat 117-120 methanol/ethyl - acetat 15 2-MeS hydrogenoxalat 136-137 methanol/ether 2-CH3CH=CH oxalat 198-199 methanol/ethyl- acetat 20 2- Ph hydrogenoxalat | 95-96 methanol/ethyl- ! ; acetat | i 25 3- M0e hydrogenoxalat 159-161 methanol/ethyl - acetat
E
i
30__1__I
Claims (2)
149105 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-aryloxyalkylmorpholin-5 derivat med den almene formel R3 X-0-CR4R3!x,on^R6
10 I O ^ H 15 hvori R2, R3, R4, R5 og R6, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller alkylgrupper med indtil 3 carbonato-mer, og hvori X betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, som er usubsti tueret eller substitueret med én eller to substituen-20 ter valgt blandt halogenatomer, alkyl-, alkoxy- og alkylthio-grupper, hver med indtil 10 carbonatomer, halogenalkyl- og ha-1ogena1koxygrupper, hver med indtil 5 carbonatomer og med indtil 4 halogenatomer, alkenyl-, alkenyloxy-, alkynyloxy-, cyklo-alkyl- og cykloalkyloxygrupper,hver med indtil 6 carbonatomer, 25 aryl-, aryloxy-, al kylaryloxy-, aralkyl- og aralkoxygrupper, hver med indtil 10 carbonatomer, alkylgrupper med indtil 5 carbonatomer, der er substitueret med alkoxygrupper med indtil 5 carbonatomer, alkanoylgrupper med indtil 6 carbonatomer, hydroxy- og methylendioxygrupper samt alkylengrupper med 3 30 eller 4 carbonatomer, hvilke alkylengrupper sammen med phenyl-eller naphthylgruppen danner en indanyl- eller tetrahydronaph-thylgruppe, eller syreaddit'ions'salte deraf, kendetegnet- ved, at en arylalkohol med formlen X-OH, hvori X har den ovenfor‘anførte betydning, omsættes med et morpholinderivat med 35 formlen:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2466870 | 1970-05-21 | ||
| GB2466870 | 1970-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK149105B true DK149105B (da) | 1986-01-27 |
| DK149105C DK149105C (da) | 1986-07-21 |
Family
ID=10215379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK242571A DK149105C (da) | 1970-05-21 | 1971-05-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aryloxyalkylmorpholinderivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH564000A5 (da) |
| CS (1) | CS163254B2 (da) |
| DD (1) | DD97207A5 (da) |
| DK (1) | DK149105C (da) |
| GB (1) | GB1310236A (da) |
| HU (1) | HU163286B (da) |
| NO (1) | NO136409C (da) |
| PL (1) | PL83865B1 (da) |
| SE (1) | SE387118B (da) |
| SU (1) | SU472506A3 (da) |
| YU (1) | YU35247B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4547584A (en) * | 1983-12-29 | 1985-10-15 | General Foods Corporation | 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl benzoates |
| AU4455397A (en) | 1996-08-23 | 1998-03-06 | Neurosearch A/S | Disubstituted morpholine, oxazepine or thiazepine derivatives, their preparation and their use as dopamine d4 receptor antagonists |
| US11919889B2 (en) | 2021-03-18 | 2024-03-05 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of substituted morpholines and uses thereof |
| EP4317141A1 (en) * | 2022-08-04 | 2024-02-07 | Curia Spain S.A.U. | Process and intermediates for the preparation of viloxazine and other 2-substituted morpholine derivatives |
-
1970
- 1970-05-21 GB GB1310236D patent/GB1310236A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-05-18 SE SE644971A patent/SE387118B/xx unknown
- 1971-05-19 PL PL14825671A patent/PL83865B1/pl unknown
- 1971-05-19 DK DK242571A patent/DK149105C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-05-19 NO NO188871A patent/NO136409C/no unknown
- 1971-05-20 YU YU128671A patent/YU35247B/xx unknown
- 1971-05-21 HU HUIE000450 patent/HU163286B/hu unknown
- 1971-05-21 CH CH748571A patent/CH564000A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-21 CS CS376771A patent/CS163254B2/cs unknown
- 1971-05-21 SU SU1660729A patent/SU472506A3/ru active
- 1971-05-21 DD DD15527671A patent/DD97207A5/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH564000A5 (da) | 1975-07-15 |
| CS163254B2 (da) | 1975-08-29 |
| HU163286B (da) | 1973-07-28 |
| YU128671A (en) | 1980-04-30 |
| DD97207A5 (da) | 1973-04-20 |
| NO136409B (da) | 1977-05-23 |
| YU35247B (en) | 1980-10-31 |
| GB1310236A (en) | 1973-03-14 |
| SU472506A3 (ru) | 1975-05-30 |
| PL83865B1 (da) | 1976-02-28 |
| SE387118B (sv) | 1976-08-30 |
| DK149105C (da) | 1986-07-21 |
| NO136409C (no) | 1977-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102665258B1 (ko) | Ag-10, 이의 중간체, 및 이의 염을 제조하는 방법 | |
| SU537626A3 (ru) | Способ получени производных алканоламина | |
| FI61890B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| PL95166B1 (da) | ||
| SU730296A3 (ru) | Способ получени производных 0-(з-амино2-оксипропил)-амидоксима или их солей | |
| US2862017A (en) | Benzyl esters of thiophosphoric acids and their production | |
| JPS6123790B2 (da) | ||
| JP3871705B2 (ja) | エポキシドの合成方法 | |
| DK149105B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aryloxyalkylmorpholinderivater | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| CS195325B2 (en) | Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| FI57747B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| SU512712A3 (ru) | Способ получени 1,4-дизамещенных пиперазинов | |
| KR920009884B1 (ko) | 2,3-티오모르폴린디온-2-옥심유도체 및 이것의 제조방법 | |
| US3396164A (en) | Naphthoxazinones | |
| SU603336A3 (ru) | Способ получени эфиров оксимов или их солей | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| US3226379A (en) | Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones | |
| SU489319A3 (ru) | Способ получени производных кумарина | |
| Laliberté et al. | Synthesis of new chalcone analogues and derivatives | |
| US2517929A (en) | Naphthykibine derivatives | |
| EP0276000B1 (en) | Process for producing alpha-(benzylidene)-acetonylphosphonates | |
| KR800000852B1 (ko) | 4-(4-코로로페닐)-4-히드록시-N, N-디메틸-α, α-디페닐-1-피페리딘부탄 아미드 및 그의 부가염의 제조방법. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |