KR100318653B1

KR100318653B1 - 피리다지논유도체

Info

Publication number: KR100318653B1
Application number: KR1019960703941A
Authority: KR
Inventors: 게이죠 다니까와; 다까시 마쓰모또; 히로오 마쓰모또; 노부또모 쓰루조에; 히또시 나까베푸
Original assignee: 도쿠시마 히데이치; 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 1994-01-25
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 2002-04-22
Also published as: CA2181901C; ES2147841T3; FI112214B; NO963095L; US5750523A; DE69516849D1; WO1995019969A1; CA2181901A1; CN1138852A; HU223963B1; NO307965B1; EP0742211B1; NO963095D0; HUT74742A; TW420665B; ATE192741T1; FI962957A0; US5856327A; EP0742211A4; DK0742211T3

Abstract

하기 화학식 (1) 으로 나타낸 피리다지논 유도체 및 이를 포함하는 항혈소판제 :

[식중: R은 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기이고 ; X는 수소, 염소, 또는 브롬이며 ; Ar은 피리딜 또는 OR¹(R¹은 수소 또는 C₁-C₄알킬) 및 A {A는 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 OR²( R²는 수소 또는 C₁-C₄알킬)} 로 치환된 페닐이며 ; Y는 직쇄상의 하나의 탄소원자가 하나의 OR¹기 (R¹은 상기 정의한 바와 같다) 로 치환된 C₁-C₈알 킬렌이고 ; Z¹및 Z²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 OR¹(R¹은 상기 정의한 바와 같다)이다]. 이 화합물은 강력한 항혈소판 효과가 있고, 안전성이 우수하며, 갖가지 혈전성 질환에 예방 또는 치료용 활성성분으로 사용된다.

Description

피리다지논 유도체

본 발명은 항혈소판 작용을 갖는 신규 3 (2H) 피리다지논 유도체 및 이의 염, 그리고 이들을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물애 관한 것이다.

혈소판 응집은 병태에 관련하여 혈전형성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 혈전형성애 의해 야기되는 주요한 혈전성 질환은 뇌혈전증, 폐혈전증, 심근경색, 협심증. 말초동맥 폐색증 등이 있고. 이 모든 질환은 유용한 약물의 개발을 요구한다. 예방 또는 치료 약물로서, 혈소판응집 저해작용을 갖는 항혈소판제가 주목을 끌고 있다. 지금까지는, 아스피린의 효과가 폭넓게 연구되었지만, 더욱 최근에는 티클로피딘 및 실로스타졸이 임상적으로 개발되었다. 그러나, 이것들은 충분히 활성적이지 않거나 충분히 선택적으로 작용하지 않는다. 따라서, 더 강력하게 효과적인 약물이 요구된다.

상술한 갖가지 혈전성 질환외에도, 혈소판에 관련된 갖가지 질환이 열거된다. 이 질환의 예로는 신장면. 암세포전이등이 있고. 최근에는 주로 위 질환에 대한 헐소판기능 조절작용을 갖는 항혈소판제의 예방 또는 치료 효과에 관해 갖가지 연구가 행해졌다 ("Journal of Royal Colllege of Physicians" , Vol. 7 , No. 1, pp.5-18, 1972 : "Japan Clinics (Nihon Rinsho)" , Vol. 4, No. 6, pp. 130-136, 1988 : Anticancer Reseaarch Vol. 6, pp. 543-548, 1986).

지금부터, 본 발명의 화학식 (I) 의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 이의 염과 공지문헌에 기개된 화합물과의 관계를 기술하겠다. (a) 독일 특허 공개공보 제 1,670,169 호 (이하, 문헌 (a) 라 칭함) 에서는, 2 위치에 수소원자 또는 지방족, 고리지방족, 아르알리파틱 또는 방향족기, 4 위치에 염소 또는 브롬 원자, 5 위치에 아르알킬아미노기를 포함하는 아미노기, 및 6 위치에 염소 또는 보름 원자 또는 수산기 또는 C₁- C₄알콕시기를 갖는 3 (2H)-피리다지논 유도체를 기재하고 있다.

위 문헌 (a) 는 3 (2H) - 피리다지논 유도체의 합성법, 농약용도, 의약, 염료 또는 갖가지 기타의 화학물질로서의 용도를 기재하고 있으나, 이 화합물의 약리학적 활성이나 어느 특정 실시예를 기재하고 있지는 않다. 게다가 이 화합물을 구체적으로 기술하지도 않았다.

(b) 일본국 공개특허공보 제 183675/1983 호 (이하, 문헌 (b) 라 칭함) 에서는. 2 위치에 저급알킬기. 4 위치에 수소원자, 5 위치에 치환 또는 비치환 아닐리노기 및 6 위치에 수산기 또는 저급알콕시기를 갖는 3 (2H) - 피리다지논 유도체를 기재하고 있다. 이 문헌 (b) 에서는 3 (2H) - 피리다지논 유도체가 진통작용. 항염증작용, 항알러지 작용 및 항류우머티스 작용이 있다고 기재하고 있으나, 이의 구체적인 약리학적 활성에 관해서는 명확히 기재하지 않았다.

(c) 일본국 공개특허공보 제 301870/l988 호. 유럽 특허공개공보 제 275997호 및 미합중국 특허 제 4,978,665 (이하. 문헌 (c) 라 칭함) 에서는, 본 발명의 화합물과 비교적 유사한 6-치환알콕시-5-치환벤질아미노-3(2H)-피리다지논 유도체및 이의 항 -SRS-A 제로서의 용도를 기재하고 있다.

(d) 국제출원 WO-91/16314 호, 유럽 특허공개공보 제 482208 호 및 미합중국 특허 제 5,202,323 호 (이하에, 집합적으로 문헌 (d) 라 칭함) 에서는, 본 발명의 화합물과 비교적 유사한 6-치환 알콕시-5-치환 아릴아미노-3 (2H)-피리다지논 유도체 및 이것의 혈소판 응집 저해제, 강심제, 혈관확장재, 항 -SRS-A 제로서의 용도를 기재하고 있다.

본 발명은 혈소판의 병적 활성화에 기인하는 혈전 및 기타 질환들 위한 예방 또는 치료약물의 활성성분으로 항혈소판제로서 유용한 신규 3 (2H)-피리다지논 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이다.

광범위한 연구 결과로서, 본 발명자들은 상술한 문헌에서 기재한 어느 화합물과도 다른 본 발명의 3 (2H) - 피리다지논 유도체 및 이의 염은, 혈소판 응집저해에 있어서 강력하고 넓은 스펙트럼을 보여주고. 심장 또는 혈관에 대한 작용이 거의 없고, 두통, 우울증, 혈압저하 및 심계항진과 같은 중요한 부작용을 야기하지 않는 매우 선택적이고 아주 유용한 항혈소판제라는 것과, 위 유도체 및 이의 염이 상술한 갖가지 혈전성 질환을 위한 예방 또는 치료약물의 활성성분일 수 있다는 것을 발견했다. 이리한 발견을 기본으로. 본 발명이 완성되었다.

즉, 본 발명은 하기의 화학식 (1) 으로 나타낸 3 (2H) - 피리다지논 유도체및 이의 염, 그리고 이를 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물애 관한 것이다:

[식중. R 은 수소원자 또는 C₁- C₄알킬기이고,

X 는 수소원자. 염소원자 또는 브롬원자이며,

Ar 은 피리딜기 또는 OR¹(식중 R¹은 수소원자 또는 C₁- C₄알킬기) 및 A {식중 A 는 수소원자. 할로겐 원자: C₁- C₄알킬기 또는 OR²(식중, R²는 수소원자 또는 C₁- C₄알킬기)} 로 치환된 페닐기이며,

Y 는 적체상의 하나의 탄소원자가 하나의 OR¹기 (식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 로 치환된 C₁- C₈알킬렌이고,

Z¹및 Z²는 독립적으로 수소원자. 할로겐 원자. C₁- C₄알킬기 또는 OR¹기(식중, R¹은 정의한 바와 같다) 이다].

이하에, 본 발명의 화합물을 나타내는 상기 화학식 (1) 의 R, R¹, R², X, Y,Z¹, Z²및 Ar 이 설명된다.

R, R¹및 R²는 각각 수소원자 또는 선형 또는 측쇄 C₁- C₄알킬기이다. 예로는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기 및 t-부틸기가 있다.

X 의 예로는 수소원자, 염소원자 및 브롬원자가 있다.

Y 는 지쇄상의 하나의 탄소원자가 하나의 OR¹기 (식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다 ) 로 치환된 C₁- C₈알킬렌이다. Y 의 예로는 히드록시메틸렌. 메톡시메틸린. 에톡시메틸렌. 프로폭시메틸렌. 부톡시메틸렌. 1-히드록시에틸렌. 2-히드록시에틸랜, 1-메톡시에틸렌, 2-메톡시에틸렌, 1-에톡시에틸렌, 2-에톡시에틸렌, 1-프로폭시에틸렌, 2-프로폭시에틸렌. 1-부톡시에틸렌. 2-부톡시에틸렌. 1-히드록시프로필렌, 2-히드록시프로필렌, 3-히드록시프로필렌, 1-메톡시프로필렌, 2-메톡시프로필렌, 3-메톡시프로필렌, 1-에톡시프로필렌, 2-에톡시프로필렌, 3-에톡시프로필렌, 1-프로폭시프로 필렌, 2-프로폭시프로필렌, 3-프로폭시프로필렌, 1-부톡시 프로필렌, 2-부톡시프로필렌, 3-부톡시프로필렌, 1-히드록시부틸렌, 2-히드록시부틸렌, 3-히드록시부틸렌, 4-히드록시부틸렌, 1-메톡시부틸렌, 2-메톡시부틸렌, 3-메톡시부틸렌, 4-메톡시부틸렌, 1-에톡시부틸렌, 2-에톡시부틸렌, 3-에톡시부틸렌, 4-에톡시부틸렌, 1-프로폭시부틸렌, 2-프로폭시부틸렌, 3-프로폭시부틸렌, 4-프로 폭시부틸렌, 1-부톡시부틸렌, 2-부톡시부틸렌, 3-부톡시부틸렌, 4-부톡시부틸렌,5-히드록시펜틸렌, 6-히드록시헥실렌, 7-히드록시헵틸렌, 8-히드록시옥틸렌, 1-히드록시-1-메틸메틸렌, 1-히드록시-2-메틸에틸렌, 2-에틸-1-히드록시에틸렌, 1-히드록시-2-프로필에틸렌, 2-부틸-1-히드록시에틸렌, 1-히드록시-2-펜틸에틸렌, 2 -헥실-1-히드록시에틸렌, 2-히드록시-1-메틸에틸렌, 1-에틸-2-히드록시에틸렌, 2-히드록시-1-프로필에틸렌, 1-부틸-2-히드록시에틸렌, 2-히드록시-1-펜틸에틸렌, 1-헥실-2-히드록시에탈렌, 1-히드록시-2-메틸프로필렌, 2-에틸-1-히드록시프로필렌, 1-히드록시-2-프로필프로필렌, 2-부틸-1-히드록시프로필렌, 1-히드록시-3-메틸프로필렌, 3-에틸-1-히드록시프로필렌, 1-히드록시-3-프로필프로필렌, 3-부틸-1-히드록시프로필렌, 1-히드록시-2-메틸부틸렌, 2-에틸-1-히드록시부틸렌, 1-히드록시-2-프로필부틸렌, 2-부틸-1-히드록시부틸렌, 1-히드록시-3-메틸부틸렌, 3-에틸-1-히드록시부틸렌, 1-히드록시-3-프로필부틸렌, 3-부틸-1-히드록시부틸렌, 2,2-디메틸-1-히드록시에틸렌, 2,2-디에틸-1-히드록시에틸렌, 2,2-디이소프로필-1-히드록시에틸렌, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸렌, 1,1-디에틸-2-히드록시에틸렌, 1,1-디이소프로필-2-히드록시에틸렌, 2,2-디메틸-1-히드록시프로필렌, 2,2-디에틸-1-히드록시프포필렌, 1,1-디메틸-1-히드록시프로필렌, 1,1-디에틸-2-히드록시프로필렐렌, 3,3-디메틸-1-히드록시프로필렌, 3,3-디에틸-1-히드록시프로필렌, 3,3-디메틸-2-히드록시프로필렌, 3,3-디에틸-2-히드록시프로필렌, 1,1-디메틸-3-히드록시프로필렌, 1,1-디에틸-3-히드록시프로필렌, 2,2-디에틸-3-히드록시프로필렌, 2,2-디에틸-3-히드록시프로필렌, 2,2-디메틸-1-히드록시부틸렌, 2,2-디에틸-1-히드록시부틸렌, 1,1-디메틸-2-히드록시부틸렌, 1,1-디에틸-2-히드록시부틸렌 3,3-디메틸-1-히드록시부틸렌, 3,3-디에틸-1-히드록시부틸렌, 3,3-디메틸-2-히드록시부틸렌, 3,3-디에틸-2-히드록시부틸렌, 1,1-디메틸-3-히드록시부틸렌, 1,1-디에틸-1-히드록시부틸렌, 2,2-디메틸-3-히드록시부틸렌 및 2,2-디에틸-3-히드록시부틸렌이 있다.

Z¹및 Z²의 예로는 수소원자. 불소원자, 염소원자. 브롬원자, 요오드 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기. sec-부틸기, t-부틸기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기 및 t-부톡시기가 있다.

Ar 은 피리딜기 또는 페닐기이다. 페닐기는 OR¹(식중. R¹은 수소원자 또는 C₁- C₄알킬기) 및 A {식중, A 는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드 원자, C₁- C₄알킬기 또는 OR²(식중, R²는 수소원자 또는 C₁- C₄알킬기)}로 치환되었다.

Ar 의 예는 피리딜기 및 다음에 Q1-Q33 으로 나타낸 치환된 페닐기이다.

그러나, 각각의 치환체의 구체적인 예가 본 발명을 결코 제한하지 않음을 이해해야 한다.

상기 기술에서, "n", "i", "sec" 및 "t" 는 각각 "normal", "iso", "secondary" 및 "tertiary" 를 의미한다.

본 발명의 화학식 (1) 으로 나타낸 화합물 중에서, 바람직한 것은 : (1) X가 염소원자 또는 브롬원자인 본 발명의 화학식 (1) 으로 나타낸 화합물이다.

더욱 바람직한 것은 :

(2) Y가 직쇄상의 하나의 탄소원자가 하나의 OH 기로 치환된 C₁- C₈알킬렌이고, Z¹은 수소원자, 할로겐원자 도는 OR¹기 (식중, R¹은 수소원자 또는 C₁- C₄알킬기이다) 이며, Z²는 수소원자인, (1) 에서 정의된 본 발명의 화합물 (I) 이다.

더더욱 바람직한 것은 :

(3) Y가 직쇄상의 하나의 탄소원자가 하나의 OH 기로 치환된 C₁- C₄알킬렌인, (2) 에서 정의된 본 발명의 화합물 (I),

(4) A가 수소원자 또는 OR²기(식중, R²는 수소원자 또는 C₁- C₄알킬기이다)인. (3)에서 정의된 본 발명의 화합물 (I), 및

(5) Z¹이 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자인, (4) 에서 정의된 본 발명의 화합물 (I) 이다.

본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 1 ∼ 6 개의 비대칭 탄소원자를 가지기 때문에. 광학이성질체 및 입체이성질체를 포함한다.

이하에, 본 발명의 3 (2H) - 피리다지논 유도체 및 이의 염을 나타내는 대표적인 화합물이 다음의 표 1 에 설명되었으되, 본 발명이 이들에 의해 한정되어서는 안된다.

표 I 에서, "n", "i", "sec", "Me", "Et", "Pr", "Bu" 및 "Ph"는 각 normal, iso, secondary, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 및 페닐기를 의미한다.

표 I 에서 Q1-Q33은 하기의 식으로 나타낸 기이다.

이하에 본 발명의 화합물 제조방법을 설명한다.

본 발명의 화학식 (I) 의 3 (2H) - 피리다지논 유도체 및 이의 염은 하기의 반응식 (1)-(2) 에 설명된 방법으로 제조할 수 있다 :

반응식 (1)

(식중, X¹는 염소원자 또는 브롬원자이고, R, X, Y, Z¹, Z²및 Ar 은 상기 정의된 바와 같다).

반응식 (1) 에 따른 제조방법에 있어서, 화학식 (II) 의 5-할로-3(2H)-피리 다지논 화합물은 임의적으로 할로겐화수소 제거제의 존재하에, 불활성 용매중에서 화학식 (III) 의 아릴메틸아민 유도체 또는 이의 염과 반응해 화학식 (I) 의 화합물을 생성 한다.

이 반응에서, 어떤 불활성 용매라도 사용할 수 있다. 예를 들어, 에테르계 용매 (예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 이미드계 용매 (예컨대 포름아미드, N.N-디메틸포론아미드 또는 N-메틸피롤리돈), 아세토니트릴. 디메틸 술폭시드, 알코올계 용매 (예컨대 메탄올, 메탄을 또는 프로판올), 유기 아민계 용매 (예컨대 피리딘, 트리애틸아민, N,N-디메틸아미노에탄올 또는 트리에탄올아민). 물, 탄화수소계 용매 (벤젠. 톨루엔. 크실랜. n-헥산 또는 n-헵탄) 또는 이들의 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 특히 바람직한 용매는 에테르계 용매, 아미드계 용매, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 알코올계 용매, 유기아민계 용매. 물 및 이들의용매 혼합물이다.

할로겐화수소 제거제가 반응에 불리한 영향을 끼치지 않고 할로겐화수소를 포획할 수 있는 한, 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 이러한 할로겐화수소 제거제로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기, 또는 N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노에탄올 또는 피리딘과 같은 유기염기가 있다.

그렇지 않으면, 출발물질, 화학식 (III) 의 아릴메틸아민 유도체를 할로겐화수소 제거제로 과량 사용할 수 있다.

반응온도는 10 ℃ ∼ 반응에 사용된 용매의 비점의 범위내일 수 있다.

출발물질의 몰비는 임의로 설정할 수 있다. 그러나, 화학식 (III) 의 아릴메틸아민 유도체 또는 이는 염의 화학식 (II) 의 5-할로-3(2H)-피리다지논 유도체의 1 몰에 대해서, 보통 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1.2 ∼ 5 몰의 양으로 사용할 수 있다.

화학식 (II) 의 5-할로-3(2H)-피리다지논 유도체는 이하에 기술한 공지의 공정 또는 공지의 공정을 응용해 제조할 수 있다.

즉, 화학식 (11) 의 5-할로-3(2H)-피리다지논 유도체는 상술한 문헌 (c) 및 (d) 에서 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.

반응식 (I) 에서의. 화학식 (III) 의 아릴메틸아민 유도체 및 이의 염 중에서, 시판품으로 사용할 수 없는 깃은 일본국 특허 공개 공보 제 267560/1986, 유럽특허 제 186817 호 및 미합중국 특허 제 5,098,900 호에 기재된 방법으로 제조할수 있다.

이렇게 제조된 식 (I) 의 화합물은 분별재결정법 및 갖가지 실리카 겔 크로마토그래피와 같이, 그 자체로서 유기 합성에서 알려진 공지 방법에 의해 용이하게 정제할 수 있다.

반응식 (2)

(2)-( i )

(식중, X¹은 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 염소원자, 브롬원자또는 요오드원자와 같은 제거가능한 작용기이고, R¹은 보호기이며, R, X, Y, Z¹, Z²및 Ar 은 상기 정의한 바와 같다).

상기 반응식 (2) 는, 화학식 (IA-a) 또는 (IA-b) 의 6-히드록시-5-아릴메틸아미노 유도체를 하기식 (Ⅳ) 의 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.

본 반응에서 출발물질로 사용된 식 (IA-a) 의 6-히드록시-5-아릴메틸 유도체는 상술한 문헌 (1) 에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

화합물 (I) 은 2 위치애 수소를 갖는 출발물질로부터 반응식 (2)-(i) 에 나 타낸 직접적인 경로를 통해, 또는 2 위치에 R¹으로 보호된 화학식 (IA-b) 의 6-히 드록시-5-아릴메틸아미노 유도체로부터, 이것을 화학식 (IA-c) 의 화합물로 전환시킨 후 보호기 R¹을 제거함으로써 반응식 (2)-(ii) 에 나타낸 경로를 통해, 본 반응으로 합성할 수 있다.

보호기 R¹으로는, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (Me₃SiCH₂CH₂OCH₂-). 피발로일옥시메틸 (Me₃CCO₂CH₂-), 벤질옥시메틸(PhCH₂OCH₂-), 히드록시메틸. 메톡시메틸 (MeOCH₂-) 또는 CO₂R" (식중.R" 은 저급알킬기이다) 이 바람직하게 사용된다.

보호기 R' 의 제거는 이러한 보호기의 제거를 위한 통상적인 방법에 의해 용이하게 실시될 수 있다.

본 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화리듐 등과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민 등과 같은유기염기의 존재하에 일반적으로 실시될 수 있다.

반응용매로서, 케톤계 용매(아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 등), 아미드계 용매 (포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸아세트아미드 등), 알코올계 용매 (메탄올, 에탄올 등), 물 및 이들의 혼합물을 적절하게 사용할 수 있다.

반응온도는 보통 0℃ ∼용매의 비점의 범위내이다.

출발물질의 몰비는 임의로 결정될 수 있다. 그러나. 화학식 (Ⅳ) 의 반응성 유도체를 화학식 (IA-a) 또는 (IA-b) 의 화합물의 1 몰에 대해서, 1 ∼ 5 몰의 양으로 사유하는 것이 충분하다.

반응식 (1)에 관련하여 기술된 방법에 따라 목적하는 화합물을 단리정제할 수 있다.

화학식 (1)의 광학적으로 활성인 3(2H)-피리다지논 유도체는, 반응식 (1) 또는 (2) 에서 최종 생성물인 라세믹 3(2H)-피리다지논 유도체 (1) 의 공지의 광학분할에 의해, 또는 위 반응에서 광학 활성중간채 (Ⅱ), (Ⅳ) 또는 (IA-c) 를 사용하여 수득될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I) 의 3(2H)-피리다지논 유도체 또는 약리학적으로 수용가능한 이의 염의 투여형태로서, 주사제 (피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내 주사), 연고제, 좌제 또는 에어로졸제 형태로의 비경구 투여, 또는 정제, 캅셀제, 과립제, 환제, 시럽제, 액제, 유제 또는 현탁액제 형태로의 경구투여가 있다.

상기 약제학적 조성물은 선조성물의 중량에 대해, 약 0.1 ∼ 약 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 ∼95 중량 % 의 양으로 본 발명의 화합물을 함유한다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물에 다른 약리학적으로 활성인 화합물이 혼입될 수 있다.

게다가. 본 발명의 조성들은 복수의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물의 임상적 투여량은 연령, 체중, 환자의 감수성 또는 증상의 정도 등에 따라 다르지만, 성인 일일 유효량은 보통 0.003 ∼1.5 g, 바람직하게는 0.01 ∼0.6 g 이다.

그리나, 필요에 따라 상기 범위밖의 양을 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 약제학적 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 공지방법에 따라서, 투여방법에 따라 갖가지 적당한 제형으로 제제화될 수 있다.

즉, 경구 투여용 정제. 캅셀제. 과립제 또는 환제는 백당. 유당, 포도당, 전분 또는 만니톨과 같은 부형제 ; 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제 : 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 이의 칼슘 염, 미결정 셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 붕해제 : 탈크, 마그네슘 또는 스테아레이트 또는 실리카와 같은 활택제 ; 또는 라우릴산 나트륨 또는 글리세롤과 같은 윤활제를 사용하여 제조할 수 있다.

주사제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁액제 또는 에어로졸제는 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 풀리에틸렌 글리콜과 같은 활성성분의 용제 ; 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 에테르 또는 레시틴과 같은 계면활성제 ; 메틸 셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등의 셀룰로오스 유도체, 또는 트라가칸트 또는 아라비아 고무 등의 천연 고무와 같은 현탁화제 ; 또는 p-히드록시벤조에이트 에스테르, 염화 벤즈알코늄 또는 소르브산의 염과 같은 보존제를 사용하여 제조할 수 있다.

마찬가지로, 좌제도 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린 또는 코코넛유를 사용하여 제조할 수 있다.

[실시 예]

지금부터, 본 발명을 실시예 (합성예, 제제예 및 시험예) 에 관해 상세히 기술할 것이다. 그러나. 본 발명이 이 구체적인 실시예에 의해 제한되지 않음을 이해해야 한다.

실시예

합성예에서, "MS" 기호는 "질량스펙트럼"을 나타낸다.

합성예

참고예 1

1-(4-클로로페닐)-1,3-프로판디올

-30℃ 로 냉각된 염화메틸렌 100 ㎖ 중의 에틸-4-클로로벤조일아세테이트5.0 g 의 용액에, 77.3 ㎖ 의 수소화 디이소프로필알루미늄 (1.0 몰/ℓ 톨루엔용액)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 3 시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 4.14 g 의 메탄올 및 24.3 g의 물을 주의깊게 첨가한 후, 혼하물을 다시 1.5 시간동안 교반한다. 침전물을 여과제거하고 여액을 농축한다. 생성된 잔류믈을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 : n-헥산/에틸 아세터이트 =1/1)로 정제해, 2.45 g의 표제(title) 화합물을 미황색 유상물로서 수득한다.

참고예 2

3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필-1-토실레이트

-20℃ 로 냉각된 1-(4-클로로페닐)-1,3-프로판디올 2.30 g 및 피리딘 20㎖의 액체혼합물에, 2.58 g 의 염화 p-톨루엔술포닐 및 5 ㎖ 의 피리딘 액체혼합물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간동안 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 다시 1 시간동안 교반한다. 다시 -20℃ 로 냉각시키고, 묽은 염산을 백탁이 생길때까지 첨가한다. 다음에, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화식 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발제거한다.

생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 : n-헥산/에틸 아세테이트= 3/l) 로 정제해. 미황색 유상물로서 3.31 g 의 표제화합물을 수득한다.

참고예 3

4.5-디브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드로프리필옥시]-3-(2H)피리다지논 3.86 g 의 4,5-디브로모-3,6-디히드록시피리다진, 3.25 g 의 3-(4-클로로페닐)3-히드록시프로필-1-토실레이트, 1.25 g 의 트리에틸아민 및 50 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 액체 혼합물을 60℃ 에서 12 시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발제거한 후, 물을 잔류물에 붓고, 잔류물을 100 ℃ 로 가열해 용해시킨 후, 방냉한다. 석출된 결정을 여과해 취하고 감압건조한다. 이렇게 수득된 결정을 메탄올-물로부터 재결정하고 메탄올로 세정해 녹는점 232-239℃ 를 갖는 백색결정으로 1.55 g 의 표제화합물을 수득한다.

MS (m/e) : 436(M⁺),420, 359, 271, 141 (100 %), 133, 77.

참고예 4

(2S, 3R)-3-(4-클로로페닐)-2,3-에폭시-1-프로판올

-70℃ 로 냉각된 10.98 g 의 티타늄 테트라이소프로폭시드의 염화메틸렌 용액 520 ㎖ 에 12.07 g 의 D-(-)-디에틸 타르타레이트의 염화 메틸렌 용액 12 ㎖ 를 적하하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반한다. 다음에. 12.9 g 의 P-클로로신나밀 알코올의 염화메틸렌 용액 25 ㎖ 을 적하하고. 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반한다. 다음에, t-부틸 히드로퍼옥시드 (3.67 몰/ℓ 염화메틸렌 용액) 42.0㎖ 를 적하하고. 생성된 혼합물을 70℃ 에서 1.5 시간동안, -40℃ 에서 2 시간동안 그리고 -20℃에서 1.5 시간동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 -10℃ 로 승온시키고, 같은 온도에서 2 시간동안 교반한다. 다시 -20℃로 냉각시키고. 38.5 g 의 황산철 7 수화물 및 15.4 g 의 구연산 1 수화물의 수용액 150 ㎖ 를 5 ℃ 이하에서 0.5 시간에 걸쳐 직하해 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간동반 격렬하게 교반한 후, 셀라이트로 여과한다. 여액을 분리하고. 수층을 염화메틸린으로 다시 추출한다. 유기층을 합치고 포화탄산수소 나트륨 수용액, 물 및 포화식염수로 세정한다. 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르중에서 용해하고, 황산나트륨 및 활성탄을 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 방치한다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이렇게 수득된 에테르 용액을 얼음으로 냉각시킨다. 1N-수산화 나트륨 수용액 172 ㎖ 를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 1 시간동안 격렬하게 교반한다. 이것을 분리하고 유기층을 물 (2회) 및 포화식염수로 세정하고, 활성탄으로 처리한 후 셀라이트로 여과한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 : 메탄올/클로로포름 = 1/99) 로 정제한 후, 시클로헥산으로부터 결정화시켜 [α]_D ²⁵+ 39.42 ° (클로로포름, c 1.042) 의 백색결정으로 6.35 g 의 표제화합물을 수득한다.

참고예 5

(1S)-1-(4-클로로페닐)-1,3-프로판디올

15.0 g 의 (2S, 3R)-3-(4-클로로페닐)-2.3-에폭시-1-프로판올의 디메톡시에탄 용액 500 ㎖ 를 -25℃ 로 냉각시키고, 레드-A1 용액 (3.4 몰/ℓ 톨루엔 용액) 25.1 ㎖ 를 0.5 시간에 걸쳐 적하한다. 혼합물을 -20 ℃ 에서 2 시간동안 교반한 후. 1 시간에 걸쳐 0 "C로 승온하고. 여기에 300 ㎖ 의 디에틸에테르를 첨가한다. 혼합물을 5 ℃ 이하로 유지하면서, 2N-염산 100 ㎖ 를 적하해 첨가한다.

15 분 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과한다. 다음에, 에틸아세테이트 100 ㎖ 를 첨가하고. 생성전 혼합물을 분리한다. 수층을 애틸아세테이드로 다시 추출 한다. 유기층을 합치고 황산나트륨으로 건조한 후 셀라이트로 여과한다.

용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 : 메탄올/클로로포름 = 5/95) 로 정제한다. 이것을 결정화해 백색결정으로 14.56 g 의 표제화합물을 수득한다.

참고예 6

(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필-1-토실레이트

-30℃ 로 냉각된 126 ㎖ 의 피리딘과 14 g 의 (1S)-1-(4-클로로페닐)-1,3-프로판디올 액체혼합물에 37 ㎖의 피리딘과 18.5 g 의 염화 p-톨루엔술포닐 액체혼합물을 적하해 첨가하고. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. -30℃로 다시 냉각시키고, 6 V-염산 336 ㎖를 첨가한 후, 실온으로 승온시키고 에틸아세티이트로 추출한다. 추출액을 포화식염수로 세정하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후. 용매를 증류제거한다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제해. 미황색 유상물로서 22.8 g의 표제 화 합물을 수득한다.

참고예 7

4,5-디브로모-6-[(3S)-3-(4--클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-3(2H)피리다지논 27.1 g의 4.5-디브로모-3,6-디히드록시피리다진, 22.8 g의 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필-1-토실레이트, 8.8 g 의 트리에틸아민 및 280 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드의 액체혼합물을 70℃ 에서 5 시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거한 후, 잔류물에 에틸아세테이트 100 ㎖, 포화탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖ 및 물 100 ㎖ 를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간, 빙냉하 1시간동안 교반한다. 석출된 결정을 여과해 취하고, 감압건조해 백색결정으로서 14.65 g 의 표제화합물을 수득한다.

실시예 1

4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3-프리딜릴메틸아미노)-3(2H)피리다지논 (화합물 No. 1)

1.50 g의 4,5-디브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-3(2H)피리다지논, 1.48 g 의 3-피콜릴아민, 45 ㎖ 의 메탄올 및 5 ㎖ 의 물의 혼합물을 가열 및 교반하에 한룻밤 동안 환류시킨다. 혼합물을 얼음으로 냉각한 후, 석출된 결정을 여과해 취하고 감압건조한다. 수득된 조걸정을 메탄올로부터 재결정하여 녹는점 212-214 ℃ 를 갖는 백색결정으로서 1.05 g 의 표제화합물을 수득한다.

MS (m/e) : 464 (M⁺), 446, 385, 297, 217, 139, 111, 92(100 %), 77.

실시예 2

4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3-프리딜릴메틸아미노)-3(2H)피리다지논 염산염 (화합물 No. 65)

1.0 g 의 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3-피리딜릴메틸아미노)-3(2H)피리다지논. 3 ㎖ 의 1N-염산, 12 ㎖ 의 물 및 5 ㎖ 의 에탄올의 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분동안 교반한 후, 방냉한다. 석출된 결정을 여과해 취하고 감압건조해 녹는점 206-212 ℃ 를 갖는 백색결정으로서 856 mg 의 표제화합물을 수득한다.

MS (m/e) : 464 (M⁺-HC1), 446, 385, 367, 297, 217, 141(100 %), 111, 91, 77.

실시예 3

4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-3(2H)피리다지논 (화합물 No. 2)

300 mg 의 4,5-디브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-3(2H)피리다지논, 228 mg 의 3,4-디메톡시벤질아민 및 69 mg 의 트리에틸아민으로부터, 실시예 1 과 동일한 방식으로, 녹는점 190-196 ℃ 를 갖는 백색결정으로서 246 mg의 표제화합물을 수득한다.

MS (m/e) : 523(M⁺), 446, 277, 196, 151 (100 %)

실시예 4

4-브로모-6-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3-피리딜릴메틸아미노)-3(2H)피리다지논 (화합물 No. 91)

10.0 g 의 4,5-디브로모-6-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-3(2H)피리다지논, 9.9 g 의 3-피콜릴아민, 40 ㎖ 의 메탄올 및 4 ㎖ 의 물의 혼합물을 가열 및 교반하에 하룻밤동안 환류한 후, 방냉한다. 석출된 결정을 여과해 취하고 감압건조한다. 생성된 조결정을 N,N-디메틸포름아미드 및 에틸아세테이트의 액체혼합물로부터 재결정화해, 녹는점 200.5 - 201.3 ℃ 를 갖는 백색결정으로서 6 28 g 의 표제화합물을 수득한다.

MS (FAB ; m/e) : 65 (M + 1).

실시예 5

4-브로모-6-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3-피리딜릴메틸아미노)-3(2H)피리다지논 염산염 (화합물 No. 92)

500 mg 의 4-브로모-6-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3-피리딜릴메틸아미노)-3(2H)피리다지논을 에탄올중 HC1 의 10 % 용액 5 ㎖ 에 용해하고. 용매를 증류제거한다. 잔류물을 메탄올 및 디에틸에테르로부터 결정화한다. 석출된 결정을 여과해 취하고 강압건조해. 녹는점 176 - 181℃ 를 갖는 백색결정으로시 433 mg 의 표제화합물을 수득한다.

실시예 6

4-브로모-6-[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3-피리딜릴메틸아미노)-3(2H)피리다지논 염산염 (화합물 No. 93)

출발물질로 (1R)-1-(4-클로로페닐)-1,3-프로판디올을 사용하여, 4-브로모-6-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필옥시]-5-(3-피리딜릴메틸아미노)-3(2H)피리다지논과 동일한 방식으로 표제화합물을 합성한다.

제제예

제제예 1

정제

화합물 No. 1

유당 20 g

전분 4 g

페이스트용 전분 1 g

마그네슘 스테아레이트 0.1 g

칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 7 g

전량 42.1 g

상기 성분을 통상적인 방식으로 혼합한 후, 각각 50 ㎎ 의 활성성분을 포함하는 당의정으로 제제화한다.

제제예 2

캅셀제

화합물 No. 3 10g

유당 20 g

미결정 셀룰로오스 10 g

마그네슘 스테아레이트 1 g

전량 41 g

상기 성분을 통상적인 방식으로 혼합한 후, 젤라틴 캅셀에 충전해 각각 50 ㎎ 의 활성성분을 포함하는 캅셀제를 수득한다.

시험예

혈소판응집 저해효과

시험방법

위스터계 수컷 랫트 (체중 : 200 내지 300 g) 또는 일본백색 수컷토끼(체중: 1.8 내지 2.5 kg)의 복부대동맥에서 3.8 %의 구연산 나트륨 1/10용량을 포함하는 주사기 내로 혈액을 채취한다. 이렇게 얻은 혈액을 실온에서 200 × g 로 7분동안 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)을 수득한다. 게다가, 잔류물을 2000 ×g에서 10분동안 원심분리하여 혈소판이 적은 혈장 (PPP)을 수득한다.

측경은 PRP 및 PPP를 300,000/㎟ 으로 희석함으로써 효과적이다. PRP 및 PPP를 큐벳내로 넣고, 투과도 측정범위를 PRP의 경우는 0 %로, PPP의 경우는 100 %로 조정한다. 다음에는, 100 % 디메틸 술폭시드(DMSO) 중에 용해된 시험시료 약물을 PRP (DMSO 의 최종농도 : 0.25 %)에 첨가한다. 37℃에서 900 rpm으로 2분동안 인큐베이션한 후, 응집제를 첨가해 응집곡선을 기록한다. 시험시료 약물의 혈소판 응집 억제효과를 대조시료의 응집이 50 % 저해되는 농도값. IC₅₀(μM)으로 나타낸다. 응집제 ADP 및 콜라겐은 최대응집을 일으키는 최소농도 (ADP : 5 내지 10μM ; 콜라겐 : 2.5 내지 10 ㎍/㎖) 로 사용된다. 혈소판 응집의 측정은 NBS HEMA TRACER 601을 사용하여 실시한다.

시험결과

표 Ⅱ 및 Ⅲ은 평가한 시험화합물의 혈소판 응집저해효과를 IC₅₀(μM)으로 나타낸다.

비교예 화합물로서, 문헌 (d) 에 기재한 하기화합물을 사용한다.

결과는 본 발명의 화합물이 비교예 화합물과 같은 정도(同程度)이상의 혈소판 응집저해 효과를 나타냄을 보여준다.

시험예 2

혈관확장효과

시험방법

토끼 흉부대동맥 링 표본을 사용하여, 페닐에프린 (10^-5M)에 의한 수축에 재한 시험 시료약물의 이와효과를 평가한다. 시험 시료약물을 수축이 안정된 후, 3 × 10^-9M의 농도로부터 누적적으로 투여한다. 결과는 염산 파파베린 (10^-4M)에 의한 이완효과를 100 %로 보고 이를 기준으로 해서 나타낸다.

시험결과

표 Ⅳ 는 EC₅₀(μM)으로 평가한 시험화합물의 혈관확장 효과를 나타낸다. 비교예 화합물은 시험예 1 과 동일한 것을 사용한다.

이 결과는 본 발명의 화합물이 비교예 화합물보다 훨씬 약한 혈관확장 효과가 있고, 항혈소판제로서 부작용이 적음을 보여준다.

이상의 결과로, 본 발명의 화합물이 강력하고 광범위한 혈소판응집 저해 스페트럼을 갖고, 매우 선택적이고 효력 및 부작용 면에서 유용한 우수한 항혈소판제일 수 있다는 것이 확실하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 갖가지 혈전성 질환에 유용한 예방 및 치료 약물일 수 있다.

Claims

하기 화학식( I )의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 이의 염:

[식중, R은 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기이고, X는 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자이며, Ar은 피리딜기 또는 OR¹(식중, R¹은 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기) 및 A {A는 수소원자, 할로겐원자, C₁-C₄알킬기 또는 OR²-(식중, R²는 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기)}로 치환된 페닐기이며, Y는 직쇄상의 하나의 탄소원자가 하나의 OR¹기 (식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다)로 치환된 C₁-C₈알킬렌이고. Z¹및 Z²는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁-C₄알킬기 또는 OR¹기(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다)이다].
제 1 항에 있어서, X는 염소원자 또는 브롬원자인 3(2H)-피리다지논 유도체및 이의 염.
제 2항에 있어서, Y는 직쇄상의 하나의 탄소원자가 하나의 OH기로 치환된 C₁-C₈알킬렌이고. Z¹는 수소원자. 할로겐원자 또는 OR¹-(식중, R¹은 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기이다) 이며 Z²는 수소원자인 3(2H)-피리다지논 유도체 및 이의 염.
제 3 항에 있어서,Y는 직쇄상의 하나의 탄소원자가 하나의 OH기로 치환된 C₁-C₄알킬렌인 3(2H)-피리다지논 유도체 및 이의 염.
제 4 항에 있어서, A가 수소원자 또는 OR²기 (식중, R²는 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기이다)인 3(2H)-피리다지논 유도체 및 이의 염.
제 5 항에 있어서, Z¹이 불소원자. 염소원자 또는 브롬원자인 3(2H)-피리다지논 유도체 및 이의 염.
하기의 화학식(Ⅱ) :

[식중, R은 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기이고, X는 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자이며, X¹은 염소원자 또는 브롬원자이고, Y는 직쇄상의 하나의 탄소원자가 하나의 OR¹기(식중. R¹은 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기이다) 로 치환된 C₁-C₈알킬렌이며, Z¹및 Z²는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁-C₄알킬기 또는 OR¹기(식중, R¹은 상기 정의한 바와 같다)이다]로 표시한 5-할로-3(2H)-피리다지논 유도체와 하기의 화학식(Ⅲ) :

[식중, Ar은 피리딜기 또는 OR¹(식중: R¹은 상기 정의한 바와 같다) 및 A {A는 수소원자, 할로겐원자. C₁-C₄알킬기 또는 OR²(식중. R²는 수소원자 또는 C₁-C₄알킬기)} 로 치환된 패닐기이다] 으로 표시한 아릴메틸아민 유도체 또는 이의 염을, 임의적으로 탈산제의 존재하에. 반응시키는 것을 특징으로 하는 청구항 1 에 따른 3(2H)-피리다지논 유도체 및 이의 염의 제조 방법.
제 1항에 따른 3(2H)-피리다지논 유도체 또는 이의 염을 활성성분으로서 포함하는 항혈소판제