DE2410232B2 - Verfahren zur herstellung von oestriol-16,17-di-m-sulfobenzoat bzw. dessen wasserloeslichen salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von oestriol-16,17-di-m-sulfobenzoat bzw. dessen wasserloeslichen salzen

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DE2410232B2
DE2410232B2 DE19742410232 DE2410232A DE2410232B2 DE 2410232 B2 DE2410232 B2 DE 2410232B2 DE 19742410232 DE19742410232 DE 19742410232 DE 2410232 A DE2410232 A DE 2410232A DE 2410232 B2 DE2410232 B2 DE 2410232B2
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Der Anmelder Ist
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Hurka, Wilhelm, Dr., Lieserbrücke, Kärnten (Österreich)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/78—Halides of sulfonic acids
    • C07C309/86—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Östriol- Hi. 1 7-di-m-sulloben/oat bzw. von dessen wasserlöslichen Salzen.
Es wurde festgestellt, daß wasserlösliche Salze des Üstriols blutstillend wirken. Sie sind daher von großer Bedeutung bei der Behandlung aller Arten von Blutungen. Versuche !über, gezeigt, daß diese Ester bzw. deren Salze insbesondere die Widerstandsfähigkeit der Kapillarwände erhöhen. E;. ist bekannt, daß die östrogene Wirkung von natürlichen Östrogenen bei oraler Einnahme beeinträchtigt wird. Daher werden diese natürlichen Östrogene für therapeutische Zwecke im allgemeinen parenteral in Form von Injektionen verabreicht. Für diese Injektionen werden die natürlichen Östrogene gewöhnlich in einem Öl. wie Sesamöl oder anderen pflanzlichen Ölen, gelöst oder suspendiert. Ein großer Vorteil der crfirduiT>sgemiiB erhältlichen Verbindungen ist nun der. daß sie, ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen, in Form wässeriger Lösungen verwendet werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Östriol mit einem Komplex aus einem Ben-7oesäure-m-sulfonsäurederivat und Pyridin in Pyridin als Lösungsmittel oder in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin zusammen mit einem inerten Lösungsmitte! koppelt, und den erhaltenen Ester von Österiol und m-Sulfobenzoesäure dann gegebenenfalls in ein wasserlösliches Salz umwandelt.
Im allgemeinen wird für die Veresterung das Säurechlorid der m-Sui:'obenzoesäure verwendet. Es kann aber auch jedes andere Derivat verwendet werden, das zur üblichen Esterbildung geeignet ist.
Im allgemeinen beträgt das Verhältnis 1 Mol östriol zu 2. Mol Benzocsäure-m-sullochlorid. es kann aber selbstverständlich auch eine größere Menge Ben/.ocsäure-m-sulfochlorid verwendet werden. Je nach Verwendung von mehr oder weniger m-SuIfoben/oesäurechlorid erhält mau reinen Diester, ein Gemisch \on Di- und Monoester oder Monoester. Die Reaktion wird in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin. Triäthylamin u.dgl. durchgeführt, gegebenenfalls in Mischung mit einem organischen Losungsmittel wie Chloroform. Äther, Dioxan. Tetrahy-droluran oder Benzol.
Die Hersteilunu der Salze des Östriol- ld. I 7-di-msullobenzoats kann durch Auflösen des Esters in einem wässerigen Medium zusammen mit einer äquivalenten Menge einer Base vorgenommen werden, z. B. mit Natnumhiearbonat. Kaliumbiearbonat. Natrium hydnmd oder Kaliumhydroxyd. Man erhält das gewünschte Salz in lester Form aus dei 1 osung durch Gefriertrocknung bzw. Lyophilisieren.
Als wasserlösliche Salze kommen die Alkali-. Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalze in Betracht. Solche substituierten Ammoniumsalze erhall man z.B. durch Salzbildung mit Dimethylamin. Tnmelhylamin. Diethylamin. Tnäthylamin. Dialhanolamin. Dunethylätnanolamin. Dimethylbenzvlamiii und NN- Tetrainethylhexamethylendiamm. Wegen ihrer guten Löslichkeit in Wasser sind die Salze /ui intravenösen Verabreichung geeignet.
Beispiel
a) Herstellung von m-Ben/oesäiiresiilt'ochlorid
Unter Rühren werden Wl.hg (34.2 ml) Chlorsulfonsäure /u 22.? g Benzoesäure portionsweise zugegeben, ilie Mischung wird etwa I Stunde auf 130' bis 140 C erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Nun wird die Reaktionsmischung in Eiswasser eingetropft. Das uusgetallenc Produkt wird mit Eiswasser gewaschen und 1111 Vakuum unter Erwärmung getrocknet. Das getrocknete Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Die Ausheilte an m-Benzoesäure-Sulfochlorid betragt (i.V ,.
der Schmelzpunkt beträgt 136' bis I37J C.
b) Herstellung von m-Benzoesauresiilfochlond-Pyridinkomplex
Unter Rühren werden zu 3 g Ben/.oesaurc-m-Sullochlorid 24 iv.l absolutes Pyridin zugetropft. Die Mischung wird 15 Minuten auf 7()ü ciwärmt und hieraul auf 30° C abgekühlt; dabei fällt der Komplex aus Benzoesäuresulfochlorid und Pyridin aus. Die Mischung A-ird in dieser Form weiter verwendet tür die nächste SmIe.
c) Herstellung von Östriol- ld. I 7-di-m-sulfobenzoat
Zu 4.14 g Benzoesaiire-m-sulfoehlorid-Pyridinkomplex in 22 ml Pyridin wird eine Losung von 2 g Östriol in 1? ml absolutem Pyridin zugetropft und 4 Stunden auf 70" C erwärmt. Man läßt über Nacht auf Zimmertemperatur abkühlen und entfernt das Pyridin am Rotationsverdampfer im Vakuum Den Rückstand lost man in Methanol aul. behandelt mit Aktivkohle, nitriert und engt am Roations\erdampfet im Vakuum bis /111 Trockene ein. Man erhalt ein gelbes Öl. das nach längerem Stehen kristallisiert.
Die Ausbeute an Östriol-1 <v I 7-di-m-s.ulfohen/oaI beträgt SS.?'-7,,.
S5 d) Herstellung des Niitriutnsalz.es von Östriol-16.1 7-ili-m-sulfobenzoat
Sg Östriol-16.1 7-di-m-sulfobenzoat weiden mit einer Lösung von 2.01 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser so lange reagieren gelassen, bis die Kohlen-
6c» dioxydentwickluiig beendet ist. Man kann nun auf zwei verschiedene Arten die Aufarbeitung vornehmen:
a) Die Losung wird am Rotationsverdampfer im Vakuum vorsichtig bis zur Trockene eingeengt (Wasserbadtemperatui max. 3.ν C). Man trocknet den Ruckstand im Vakuum und nimmt mit Methanol auf. Ungelöstes vvird abfiltriert und die methanolisehe Lösung mit Aceton versetzt. Der ausgefallene Nieder-
schlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhalt das sicnmg unterworfen. Man erhält ebenfalls das Na-sab Natriuinsalz des Östriol-Hi. 17-di-m-sulfoben/oats in von Östriol-l(i,17-di-m-sull'obenzoat in einer Auseiner Ausbeute von 5*),(i%. beute von M"i.
h) Die wasserige Losung wird mit Aktivkohle be- Pi': 337" bis 331)1 C
handelt und anschließend filti ieit unJ einer 1.yophili- 5 Oie Substan/ ist in Wasser gu! löslieh.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Hersteilung des neuen östriol-Id. 17-di-m-Ku!i;ibenzoats und von dessen wasserlöslichen Salzen, dadurch ge ke η η ζ ei eh nc I. dali man Üstruil iViit einem Komplex aus einem Benzoesäure-m-sullonsäurederivat und Pyridin in Pyridin als Lösungsmittel oder in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylumin. zusammen mit einem inerten Lösungsmittel koppelt und den erhaltenen Ester \oii Östriol-m-sulfohenzoesüure dann gegebenenfalls in ein wasserlösliches SaI/ umwandelt.
    15
DE19742410232 1973-12-28 1974-03-04 Verfahren zur herstellung von oestriol-16,17-di-m-sulfobenzoat bzw. dessen wasserloeslichen salzen Pending DE2410232B2 (de)

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