DE2335437B2 - N-d-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin, seine Säureadditionssalze und ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft N-(l-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin, seine Säureadditionssalze und ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel.

Aus der DE-OS 21 37 276 ist bekannt, daß N-substituierte 1-Aminomethylindane biologisch wirksam sind und beispielsweise blutdrucksenkende Wirkung haben.

Gegenüber den in der DE-OS 21 37 276 angeführten Verbindungen besitzen die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Säureadditionssalze überlegene blutdrucksenkende Eigenschaften. Diese Überlegenheit kann im pharmakologischen Experiment auch gegenüber den Verbindungen gezeigt werden, die nach den in der genannten DE-OS gemachten Angaben die größte Wirksamkeit besitzen und der erfindungsgemäßen Verbindung strukturell sehr ähnlich sind, wie aus den in der folgenden Tabelle zusammengestellten experimentellen pharmakologischen Angaben hervorgeht

Das N-(l-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin hat gegenüber der im Piperidinring unsubstituierten Verbindung und der nur durch einen Methylrest in 2-Stellung des Piperidinringes substituierten Verbindung eine 5-bis 1Ofach stärkere Wirksamkeit.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen 2,6-Dimethylpiperidinoverbindung liegt darin, daß durch sie der pulmonalarterielle Druck gesenkt wird, während die 2-Methylpiperidinverbindung den Pulmonalarteriendruck steigert.

N-(I -Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin zeichnet sich durch eine starke und anhaltende blutdrucksenkende Wirkung aus. Dieser Effekt konnte an Ratte, Katze und Hund nachgewiesen werden (Tabelle).

Tabelle Blutdrucksenkende Wirkung	Tierzahl N	Blutdrucksenkende Wirkung ED 20% (mg/kg)
Tierart	25 35 15	0,086 0,054 0,063
Ratte Katze Hund

Der arterielle Blutdruck wurde an narkotisierten Tieren blutig über Statham-Transducer in der A. carotis (Ratte) bzw. der A. femoralis (Katze und Hund) gemessen. Die Substanzapplikation erfolgte intravenös.

Wie die Tabelle zeigt, sind die Dosen, welche den mittleren Blutdruck um durchschnittlich 20% senken (ED 20%), kleiner als 0,1 mg/kg und damit sehr gering.

Die Dauer der blutdrucksenkenden Wirkung liegt bei Katzen im Dosenbereich von 0,0215—0,215 mg/kg (Appl. i. v.) zwischen 19 und 64 min. Beim Hund wurden von 0,0316—0,316 mg/kg Zeiten zwischen 45 und > 120 min gefunden.

Die therapeutische Breite, ausgedrückt durch den Quotienten aus der akuten letalen Dosis [LDm = 123 mg/kg (11,5—13,2) 70 Tiere] und der blutdruckwirksamen Dosis (ED 20%, s. o.) bei i. v.-Applikation an der Ratte, beträgt 143.

Die letale Dosis liegt danach um mehr als zwei Zehnerpotenzen über der therapeutischen. Die therapeutische Breite ist damit sehr groß.
Bekanntlich unterscheiden sich die zur Therapie der Hypertonie verwendeten Pharmaka, z.B. Reserpin, Dihydralazin, Clonidin oder Beta-Sympatholytica, durch differente Wirkungsmechanismen. Diese Mechanismen sind notwendig, um einerseits die verschiedenen Formen der Hypertonie pharmakotherapeutisch zu beeinflussen, andererseits an verschiedenen Punkten in die pathogenetischen Mechanismen dieser Hypertonieform einzugreifen.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist als Substanz eines neuen Wirkungstyps anzusehen. Sie unterscheidet sich in verschiedener Hinsicht von den obengenannten Pharmaka. Zunächst konnte in Versuchen an narkotisierten Katzen nachgewiesen werden, daß die hypotensive Wirkung über einen zentralen Mechanismus ausgelöst wird. Dies ist einmal daraus zu schließen, daß an dekapitierten Katzen keine blutdrucksenkende Wirkung nachweisbar ist. Außerdem nimmt die Wirksamkeit mindestens um den Faktor 10 zu, wenn die Substanz bei Katzen nicht — wie üblich — intravenös injiziert wird, sondern durch Injektion in die A.

vertebralis dem Gehirn unmittelbar zugeführt wird.

Dadurch ist die erfindungsgemäße Substanz von dem peripher angreifenden Antihypertonicum Dihydralazin [vgl. P. A. van Zwieten, Arzneimittel-Forsch. 18, 79-84(1968)] abzugrenzen.

Im Vergleich zu den zentral wirkenden Mitteln Clonidin und Reserpin bestehen folgende Unterschiede: Im Gegensatz zum Clonidin besitzt die erfindungsgemäße Substanz keine periphere gefäßverengende (alphasympathomimetische) Wirkungskomponente. Das wurde in Versuchen an dekapitierten und despinalisierten Katzen nachgewiesen. Clonidin verursacht hier Blutdrucksteigerungen [vgl. Kobinger, W. und A. W a 11 a η d, Arzneimittel-Forsch. 17,292-300 (1967)].
Vom Reserpin läßt sich die erfindungsgemäße Substanz durch das Fehlen einer Catecholamin-Depletion unterscheiden. Ein Depletionseffekt kann durch die Aufhebung der blutdrucksteigernden Wirkung von Tyramin nachgewiesen werden. Wenn Katzen an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit 2 mg/kg der erfindungsgemäßen (Appl. s. c.) behandelt werden, ändert sich die Blutdruckwirkung von Tyramin nicht (Blutdrucksteigerung vor Behandlung 45 ± 7%, nach Behandlung 58 ±10%, 6 Tiere). Durch Reserpin wird der Tyramineffekt vollständig unterdrückt.

Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt nicht beta-sympatholytisch. Die bei Katzen durch das Beta-Sympathomimeticum Isoproternenol auslösbare Tachycardie wird durch eine stark blutdrucksenkende Dosis (0,1 mg/kg i. v.) nicht antagonistisch beeinflußt.

Vor Substanzapplikation nahm die Herzfrequenz um 22 ±5% zu, nach Applikation um 28 ±9% (4 Tiere). Beta-Sympatholytica, z. B. Propranolol, heben die Isoproterenol-Wirkung auf.
Zusammenfassend läßt sich sagen:

Die erfindungsgemäße Substanz ist nach Versuchen an verschiedenen Tierspezies ein stark und anhaltend wirkendes Antihypertensivum mit großer therapeutischer Breite. Es besitzt einen zentralen Angriffspunkt,

der von den bekannten Pharmaka, z. B. Dihydralazin, Clonidin, Reserpin und Beta-Sympatholytica, verschieden ist. Damit ist es als neues Wirkprinzip zur Pharmakotherapie der Hypertonie anzusehen.

(l-Indany!-methyl)-2,6-dimethylpiperidin wird durch Umsetzung von 1-Formylindan mit 2,6-Dimethylpiperidin zum Enamin und anschließender katalytischer Hydrierung erhalten.

Ein anderes Herstellungsverfahren besteht in der Umsetzung von 1-Formylindan mit 2,6-Dimethylpiperi- ι ο din in Gegenwart von überschüssiger Ameisensäure in der Siedehitze als Leuckardt-Wallach-Reaktion. Man kann auch von einem Indan-1-carbonsäurederivat, z. B. dem Carbonsäurechlorid, ausgehen, das 2,6-Dimethylpiperidid dieser Carbonsäure herstellen und dieses mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur 2,6- Dimethylpiperidinomethylverbindung reduzieren.

Je nach der Aufarbeitung erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäße Verbindung kann in ein Säureadditionssalz einer pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden. Therapeutisch verwendbare Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino- jo benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Phenoxybenzoesäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Mit einem geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungs- J5 mittel und den üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen kann in an sich üblicher Weise ein entsprechendes pharmazeutisches Präparat in Form einer zur Anwendung geeigneten Dosiereinheit hergestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Beispiel 1

a) 146 g 1-Formylindan werden mit 2,6-Dimethylpiperidin und 300 ml Cyclohexan versetzt und am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Wasserabscheidung destilliert man das Lösungsmittel ab und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 196 g N-(!-Indanylmethyliden)-2,6-dimethylpiperidin, Kp. 123 bis 126° C/0,2 Torr.

b) 65 g N-(l-Indanyl-methyliden)-2,6-dimethylpiperidin, 60 ml Methanol und 5 g Raney-Kobalt werden in ein 250-ml-Druckgefäß gegeben. Man spült mit Stickstoff und hydriert in drei Stufen, bei 80° C 140 atü Wasserstoff, 100° C 180 atü Wasserstoff und 120°C 200 atü Wasserstoff, bis jeweils kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Danach läßt man abkühlen und arbeitet auf. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat durch fraktionierte Destillation gereinigt. Es werden 40 g N-(I-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin vom Kp. 133°C/0,4 Torr erhalten. Das Amin läßt sich mit Chlorwasserstoffgas in unpolaren Lösungsmitteln in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 192° C überführen.

Beispiel 2

g 2,6· Dimethylpiperidin werden unter Kühlung in ml Ameisensäure gegeben. Nach Zugabe von 37 g 1-Formylindan erhitzt man unter Rückfluß, bis kein Kohlendioxid mehr aus der Reaktionsmischung entweicht. Nach beendeter Reaktion wird die überschüssige Ameisensäure abdestilliert, das Amin mit Natronlauge in Freiheit gesetzt, die organische Phase abgetrennt und durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhält 21 g N-(l-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin.

Beispiel 3

Zu 30 g Indan-1-carbonsäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Dioxan werden bei 0 bis 10° C 57 g 2,6-Dimethylpiperidin unter Rühren gegeben. Man läßt bis 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen und entfernt das ausgefallene 2,6-Dimethylpiperidinhydrochlorid durch Absaugen. Das Filtrat wird destilliert. Man erhält g N-(l-Indancarboxy)-2,6-dimethylpiperidin vom Kp. bis 170° C/0,2 Torr. 12 g dieses Amids werden mit LiAlH₄ in Äther reduziert. Man erhält 9 g N-(1-Indanylmethyl)-2,6-dimethylpiperidin.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. N-(l-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin und seine Säureadditionssalze.

2. Pharmazeutischem Mittel, enthaltend N-(l-lndanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin oder eines seiner Säureadditionssalze als Wirkstoff.