DE2319985A1 - Verfahren zur herstellung von roentgenkontrastmitteln - Google Patents

Verfahren zur herstellung von roentgenkontrastmitteln

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DE2319985A1
DE2319985A1 DE19732319985 DE2319985A DE2319985A1 DE 2319985 A1 DE2319985 A1 DE 2319985A1 DE 19732319985 DE19732319985 DE 19732319985 DE 2319985 A DE2319985 A DE 2319985A DE 2319985 A1 DE2319985 A1 DE 2319985A1
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Germany
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reaction
general formula
carried out
roenthy
manufacturing
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DE19732319985
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Miha Dr Ing Japelj
Tone Dipl Ing Povse
Pavel Dipl Ing Zupet
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KRKA dd
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KRKA Tovarna Zdravil dd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent

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Description

Verfahren zur Herstellung von Röntgenkontrastmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Acetylaminoderivaten der 2 sh ,6-Trijodbenzoes'iure
der allgemeinen Formel I
COOII
(D
worin R. für Wasserstoff oder eine Acetylaminogruppe und R? für eine Acetylaminogruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(II)
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— Ο —
worin R^, für Wasserstoff oder eine Aminogruppe und Rj. für eine Aminogruppe stehen, mit einem Keten (Carbomethylen) der Formel III
CH2=C=O (III)
umsetzt.
Das Keten der Formel III kann in jedem einzelnen Fall durch thermische Zersetzung von Aceton an einer bis zur Rotglut erhitzten Nickelspirale hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann ohne Katalysator durchgeführt werden;, die Reaktion verläuft jedoch günstiger in Anwesenheit eines Katalysators (organische oder anorganische Säure), vorzugsweise konzentrierter Schwefelsäure. Die Reaktion wird in unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Benzol oder Chloroform, durchgeführt. Die erfindungsgemässe Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von 00C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediuras durchgeführt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in der Fachliteratur (J.Am.Chem.Soc. 78, 3210-3216, 1956; J.Am.Cheii. Soc. 7^s 43o5> 1952, britisches Patent 782 313; jugoslawische Patentanmeldungen P 30/71, P 1219/71 usw.) beschrieben. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von bekannten Verfahren dadurch, dass als Acetylierungsmittel ein Keten (Carbomethylen) verwendet wird, während bisher als Acetylierungsmittel für die Her- -=■■ stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel T überwiegend Eis.essig, Acetanhydrid und Acetylchlorid verwendet wurden. Das erfindungsgemässe Verfahren gibt bessere Ausbeuten der Endprodukte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in der Fachliteratur beschrieben und im Handel erhältlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wegen ihrer geringen Toxizität (13,77~l4,7 g/kg Körpergewicht), guten lokalen und
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allgemeinen Verträglichkeit, schnellen Ausscheidung über die Nieren und vorzüglichen Kontrastabbildungen für angiographische Untersuchungen geeignet. Die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Diagnostik bei bronchographischen Untersuchungen in Form von wässrigen, öligen oder Glycerin-Suspensionen ist verhältnismässig wenig untersucht. Die Zubereitungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von wasserlöslichen Salzen werden in der Röntgendiagnostik, z.B. für intravenöse Urographie, Angiocardiographie, Aortographie und dgl. verwendet.
Bei bronchographischen Untersuchungen der Hundelunge wurde nun gefunden, dass mit den Zubereitungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr gute oder sogar bessere Resultate als mit bekannten Verbindungen für Bronchographie (z.B. 3j5-Dijod-4-pyridon4N-essigsäurepropylester) erzielt werden.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erlnuterun,; der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure
COOII
J-,^ ""X1-J H0SO2. konz.
= C=0 "*
-KH2 2 Benzol CH3CONH-
In einem Reaktionsgefäss v/erden 2,65 g (0,005 11IoI) 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure, 100 ml Benzol und 6 bis 8 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure vorgelegt. Das Gemisch wird auf 70 bis 30°C erhitzt, und im Laufe von 2 Stunden werden 0,4 g (0,01 T/!ol) Keten (Zulaufgeschwindigkeit 0,4 ml/sec) und dann noch 0,2 g überschuss eingeleitet. liach beendeter Reaktion wird 1 g Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wird 20 "-Iinuten v/eitergerührt, die Kohle abfiltriert und das Benzol im Vakuum abgedampft. Der
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Rückstand wird mit 40 ml destilliertem Wasser versetzt und mit 30 tigern MaOH auf einen pH-Werf .von .8 eingestellt, und 1 g Aktivkohle wird zugefügt. Das Gemisch wird 10 Minuten gekocht, die Aktivkohle abfiltriert und das Piltrat mit, konzentrierter Salzsäure bis auf einen ρH-Wert von 1 angesäuert. Der nach Abkühlung ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 nachgewaschen. Das Reinigungsverfahren wird noch einmal wiederholt, wonach das erhaltene Produkt im Vakuum bei 6O0C getrocknet wird. Man erhält l,6l g (52 %) reine 3,5-Diacetylamino~2,4,6-trijodbenzoesäure, Schmp. 300-3030C.
Analyse für C, ,,HqN0Oj. J.,
Berechnet: C =-21,48 H =■ 1,48 N ='4,56 J = 62,24 % Gefunden: 21,45 1,53 4,47 ' 62,31 Ä
Beis&iel. J?
Herstellung von M3-Acet
konz-.
~ p - r\
CHCl7,
In einem Reaktionsgefäss werden 2,60 g (0,005 Γ-Tol) 3~Amino-2,4 ,6-trijodbenzoesäure, 100 ml absolut trockenes Chloroform und 6 bis 8 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure vorgelegt. Das Gemisch wird bis zum Rückfluss erhitzt, und im Laufe von 2 Stunden werden. 0,2 g (0,005 Mol) Keten (Zulauf geschwindigkeit 0,2 ml/see.) und dann noch 0,1 g überschuss eingeleitet. Nach beendeter Reaktion wird 1 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch 20 Minuten bis sum Rückfluss erhitzt, die Kohle abfiltriert und das Chloroform im Vakuum abgedampft. Der Rückstand, wird mit 40 bis 50 ml destilliertem Wasser versetzt, mit 30 tigern MaOH auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und noch mit 1 g Aktivkohle versetzt.Das Gemisch' wird 20 Minuten gekocht, die Kohle' abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure bis auf einen ρH-Wert von 1 angesäuert.Der nach Abkühlung ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit destil-
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liertem Wasser gewaschen, bis die Waschwasser einen pH-Wert von aufweisen. Das Reinigungsverfahren wird noch einmal wiederholt, wonach das erhaltene Produkt im Vakuum bei 60°C getrocknet wird. Man erhält 1,4 g (50 %) reine 3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure, Schmp. 28l-282°C. ■
Analyse für C9HgNO3J3
Berechnet; C = 19 ,42 H = 1 ,08 ί ί = 2 ,51 J = 68 ,40
Gefunden: 19 ,36 1 ,02 2 ,56 68 ,25
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    AL. Verfahren zur Herstellung von Acetylaminoderivaten der 2,4,6-Trijodbenzoesäure der allgemeinen Formel I
    (D
    worin R. für Wasserstoff oder eine Acetylaminogruppe und R„ für eine Acetylaminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung' der allgemeinen Formel II
    COOH
    (ID
    worin R, für Wasserstoff oder eine Aminogruppe und R1, für eine Aminogruppe stehen, mit einem Keten der Formel III
    CH2=C=O (III)
    umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch.gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit oder ohne Katalysator durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit eines Katalysators, .ausgewählt unter anorganischen Säuren, vorzugsweise konzentrierter Schwefelsäure,' durchgeführt wird.
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  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Chloroform, durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Temperaturbereich von 00C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt wird. t
    30984 5/1145
DE19732319985 1972-04-24 1973-04-19 Verfahren zur herstellung von roentgenkontrastmitteln Pending DE2319985A1 (de)

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AU (1) AU448351B2 (de)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2741081A1 (de) * 1977-09-13 1979-03-22 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur vollstaendigen, selektiven n-acetylierung von aminosaeuren durch umsetzung mit keten in waessriger loesung

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BE798329A (fr) 1973-08-16
YU35105B (en) 1980-09-25
AU448351B2 (en) 1974-05-16
CA992557A (en) 1976-07-06
EG10982A (en) 1977-11-30
KE2704A (en) 1977-03-04
GB1407138A (en) 1975-09-24
NL7305741A (de) 1973-10-26
CH588444A5 (de) 1977-06-15
JPS4920147A (de) 1974-02-22
YU110072A (en) 1980-03-15
AU5473473A (en) 1974-05-16
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FR2186460A1 (de) 1974-01-11

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