DE2319322A1 - Verfahren zur herstellung von rifamycin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von rifamycinInfo
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Description
Es ist bekannt, daß Styeptomyees mediterrane! in normalan
Wachstumsmedien »ine Gruppe von Antibiotika erzeugt, die
gemeinsam als Rifamycinkoaplex bezeichnet werden (P, Sensi
u. Mitarb., Antibiotics Annual 1959 - 1960, S-. 262).
Nachfolgend· Untersuchungen ergaben, daß di-c Zugabe von
HatriuBidiäthylb&rbiturat zum Kulturmedium zur Eildung"
eines einsigen Fermentationsproduktes, Rifamycin B,führt
(Margalith P. und Pagani H., Applied Microbiology, Xd. 9» S. 525» 1961). Sie Zugabe von Barbituraten bei technischen
Fermentationeprozessen ist Jedoch mit einigen Nachteilen
verbunden, z.B. höheren Kosten der Kulturmedien und einer verlangsamten Wachstumsgeschwindigkeit der
Stämae, die sich in einigen Fällen nachteilig auf die
Antibiotikumausbeute auswirkt.
Die Erfindung betrifft die Isolierung von Kutsjiten von
aediterranei, die unabhängig von der Gegen-
231932?
wart oder Abwesenheit von Hatriumdiäthylbarbiturat
im Permentationsmedium nur Rifamycin B erzeugen.
Sine Suspension von Sporen von Streptpayees Jiediterranei
ATCC 13635 wurde 60 Minuten bei 28° C in einer Menge
von 1 mg/ml mit U-Met-nyl-N'-nitroso-N-nitroguanidin in
trie-Bydroxymethyl-aminometiian-Puffer vom pH-Wert 9»O
behandelt. Die so behandelten Sporen -wurden dann gewaschen
und auf Petrischalen gegeben, die Bennett-Afcar
enthielten. Nach 14-tägiger Inkubation bei 28° C wurden
die überlebenden Kolonien aufgenommen und auf ihre Fähigkeit
»ur Hifaayoin 3 Bildung in flüssigem Medium mit
und ohne Hatriumdiäthylbarbiturat untersucht. Diejenigen
Mutanten,die in Abwesenheit von liatriumdiäthylbarbltur&fc
große Mengen an Eifamycin B erzeugten, wurden weiter untersucht. Sine dieser Mutanten wurde mit M 18 bezeichnet
und als ATCC 21789 hinterlegt. Ihre Eigenschaften sind nachfolgend im Detail beschrieben. Die anderen Mutanten
unterscheiden sich vom Stamm M 18 nur hinsichtlich geringfügigerer
Eigenschaften und fallen im wesentlichen unter die Beschreibung des Stammes M 18 in der Tabelle 4,
Analoge Ergebnisse wurden erhalten, wenn iaan Straptoayeas
asditerrajuid ATCC 13 685 einer UV-Bestrahlung aussetzte
oder mit anderen ehemischen Mitteln behandelte, die üblicherweise zur Herbeiführung einer Mutation angewandt
werden.
Ein technicher Stamm von Streptomyces xaediterranei ATGC
13 685 und der Stamm M 18 wurden 6-8 Tage bei 28° C auf Bennett-Agar gezüchtet. Vegetatives Medium wurde
mit einem Schrägnährboden aus Bennett-Agar beimpft (1/2 Schrägnährboden Ja Flasche). Die Flaschen wurden.
-J-
72 Stunden bei 28° C auf einem Rotationfischüttler
geilalten. Das verwendete vegetative Medium enthielt:
Binderextrakt 5g
Hefeextrakt 5 g
Pepton 5 g
KäseinhydroIysat 3 £
Nad 1,5 g
H2O auf 1 1
Der pH-ffert wurde mit SaOH auf 7,3 eingestellt. In
500 ml Srlenmeyerkolben wurde 100 ml vegetatives Medium
verwendet* Hach 72 stündigem Wachstum wurde das vegetativ·
Medium zum Beimpfen (5 % V/V) von .iermentationemedium
verwendet.
Be wurden zwei iermentationsmedien eingesetzt:
RFB 744: «in synthetisches Medium BFB 2244:ein koapl«x«e Medium,
Die Fermentationen wurden jeweils mit 50 ml Medium in einem 500 ml Irlenaeyerkolben durchgeführt.
Die beiden Medien hatten die folgende Zusammensetzung:
RFB 744
Glucose 96 g
1.5 g 2 g
MgSO4.7H2O 1 g
CaCO, 17 g
5H2O 0,0033g
.7H2O 0,01 g
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| ZnSO4.7H2O | 0,05 g |
| MnSO4.4H2O | 0,04 6 |
| CoCIp.6H2O | 0,002 g |
| (HH4)^Mo7P24.4H2O | 0,001 g |
| Hatriuiadiäthyl- barbiturat |
2 S |
| H2O | 1000 ml |
pH vor dem Sterilisieren pK 6,8 pH nach dem Sterilisieren pH 6,3
| KJ?B 2244 | Glucose | 126,5 g |
| CaCO, | 9,5 g | |
| Erdnüßiaehl | 25 e | |
| Sojamehl | 10 g | |
| (IiH4) 2S04 | 1 e | |
| M6SO4.7H2O | 0,o1 g | |
| CuSO4.5H?0 | 0,0033 g | |
| ZnSO4.7H2O | 0,050 g | |
| MaS04*5H20 | 0,004 g | |
| CoCIp-. 6H2O | 0,002 g | |
| (WH4)gM0r,0o4 ·4Η20 | 0,001 g | |
| Natriumdiäthyl- barbiturat |
1,5 g | |
| pH vor dem Sterilisieren | 7,4 | |
korrigiert mit 15 %-igeai HaOH
pE nach dem
Sterilisieren b,2 - ö,3
Sterilisieren b,2 - ö,3
jüatiachaumniittel A 0,2 ml Je Flasche mit
50 ml ffachstumsmedium.
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2319323»
Die gleichen Medien wurden zu Vergleichezwecken ohne
5*triuiadiäthylbarbiturat tiergestellt. Die ^ormenWtionsbedingungen
und -geschwindigkeiten sind in den Tabellen 1 und 2 zusammen mit den erhaltenen Rifamycin B Ausbeuten
aufgeführt.
Stamm
Streptomyces iaediterranei
ATGC 13 685
Rifamycin B in Medium yd*g/ml
mit Barbiturat ohne Barbiturat
2210
< 390
(o)
Mutante M 18 ATCC 21 789
2290
2240
Das verwendet* Eermentationsmedium war KF3 2244- mit und
ohne 1,5 S Hatriumdiäthylbarbiturat je liter, leaperatur
28° Ct Sauer der Permentation 190 Stunden.
(o) Dieses Xrgebnis stellt eine, obere Grenze für die vorhandene fienge Rifamycin B dar, da die Gegenwart des
Kifasty.einkomplexes die normale Untersuchung beeinträchtigt.
Rifamycin BCÄg/ml) Sifamycinkomplex 6m&6lL)
n^t ohne mit £&ne
Barbiturat Barbiturat Barbiturat Barbiturat
Strgptomyaea
aedlterranel
llutiuite M 16
ATCC 21 789
580
< 107
513
< 10
< 10
< 10
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Das verwendete Permentationsmedium war KFB 744 mit und
ohne 1,5 E Je Liter Ifatriumdiäthylbarbiturat., Die ?eraentationszeit
"betrug 144 Stunden bei 28° C auf einem
Rotatioaeechüttler.
Der fiifamycin B Qtehalt der filtrierten Brühen wurde
durch Bifferentialspektrophotometrie nach Pasqualucci
u. Mitarb*, Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 59, S. 685,(1970·? ermittelt.
feststellung derjatenge an Rifaiaycinkomplex
Proben des I?ermentation*mediuas wurden mit Chlorwasserstoff
säure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organisch« Extrakt wurde dann mit Pheepfemtpuffer
rom pH 7,36 extrahiert. Unter diesen Bedingungen
wird da* Eifaayein B von Puffer extrahiert, während der
Eifamycinkoatplex in der organischen Phase verbleibt.
Der Hifaaycinkomplex im Äthylacetat wird spektrophotometrisch
durch Messen der optischen Dichte bei 460 xyfe.
einer Probe festgestellt, die in geeigneter Weise mit Äthylalkohol verdünnt wurde, der 1 % Ascorbinsäure enthält.
Beschreibung von Streptoayces mediterrane! M 18, ATCG 21789
Zur Feststellung der Äaehetumseigenschaften wurden
StrepteayceE mediteg&nei und seine Mutante M-ia^nach
Gottlieb und Shilling (Methods of characterization o£
Streptomyces species, Intern.J. Byst. Bact. Bd. 16,
S 513 - 340, 1966^·in einer Vielzahl von Standardmedien<->
ua& außerdem in einigen von Waksman empfohlenen Medien
gezüchtet (The sctinomycetes, Bd. II, Tha Äilliaai and
Wilkings Co.,
30^846/1133
In den folgenden Tabellen sind die Wachstumscharakteristika
und Eigenschaften der ^utante M 18, ATGC.21789
und von Streptoiayces mediterranei ATCC 13^55» aufgeführt.
Assimilation von Kohlenstoffverbindungen durch Strejptomycea aediterranei und seine Hutante M
ATCC 13685 ATCC 21789
Inosit ++ ++
Fruktoee . ++ ++
Bhamnoee ++ ++ *
Ijyloee ++ ++
Haffinose
Arabinose ++ ++
Zellulose ■ -
Saccharo·· (positive
Kontrolle) ++ ++
kein Kohlenstoff (negative
Kontrolle)
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Tat» il» 4
dar
· M 18- AfCC 21 789
15 685 \iad
Medien
to
09
Steptoeyoee aediterranei
AfOQ Π 683
Streptoaycea aediterranei
M 18. ATCC 21 789
gutee Wachstu« Kit glatter Oberfläche;
regetatiTe« Mycel durchscheinend bis
gelblieh mit rosafarbener Unterseite;
weiSliobee Ituftoyoel Bit rosafarbener
Unterseite; Sporen tos gelblichem löslichen Pigment.
reichliches Wachstum Kit glatter fläche; vegetativee Myoel griinljeh
bis orenge mit bemeteiaforbetaer
Scksttlarung; kein Luftnyeel} gelbgrünes lösliches Pigment.
Hefeextrakt - Oluooee Agar
(Mediue Nr. 2, (Sottlieb und
Shirling)
reichliehee Wachstu«, gelblich bis rosafarben ait rauher Oberfläche; wenig
Loftaorcelt keine Pigawntierung des
Medium».
reichliches Wachetun mit run£li£er
Oberfläche; regetatires Myoel ber»~
steinbrautt alt oraoge-brau&en
Spuren τοη rosafarbenes Luftsyeelj
dunkles b^rnstelnbrauaes lijeliohee
Pigment.
reichliches Wachstua, gelblich bis rosaorange alt rauher Oberflächej dürftiges
Lufteyeel, trird rosafarben; keine Pigaentlerung dee Mediae«
reiohliches Wachstum mit glatter Ob
fläche; orangefarbenes regetativee
Mycel; kein Luftmyqel; goldgelbes
lösliohea Pigment.
Medien
Streptoagroes «editerranei
ASCC 13 6β5
Streptoayees mediterranei
K 18, ATCO 21 789
gute« Wachetu«ι gelblioh, Übergehend
in ora&fe-ffelb; Lufteyeel wird rosefarben | hellbraunes Pigaest.
reichlichee Wachetu« «it »ehr run»»
liger Oberfläche ι vefetativ·« Äycel
bernsttinbreun «it orangebraunen
Rändern) Spuren Ton rosafarbeme»
Lviftaycel; tief bernateinbraunea
lösliohea Pigment.
Hefeextrakt - Melasse Agar
SS
geringe» Wachetu«
reichliches Wachetua mit dünner und
glatter Oberfläche ι vegetative· llycsl
leichtorgange; kein Lufteyoel? Spuren
Ton hellgelbem löeliohen Pigaent.
—
reiohliohea rauhes Wachetun, farblos
bis gelbliühj weißliche» Lufteyoelj
dunkle« bernetemfarbenee lösliohea
Pignent
reichlichee Wachstum «it sehr runzliger OberflächeI vegetative* Mycsl
verbrannt braun «it orange-braunen Rändern} Spuren von rosafarbene«
Luftrnycelt tief gelbes o«kerfarbbnf53
lösliches Pigment.
C»ap#k-Dox Glucose Agar
geringes WashBtua, dünn und farblos
bis leicht feelontfarbeni Spuren τοη
ΓΟ»Λ-ιτ»ϋ3?* Luftnroel; kein lösliches
Pigment.
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; vegetatives Mycal leicht
orange; kein Luftaycelj. helles sitrota)
nengelben Pigment, -_
Medien
Streptoeyee» aeditenrwwi
AEOC 13 609
Streptosycee mediterranei
M 18, AiCC 21 789
¥ach*t«a, dUns und farblos{
Spur·» Ton wdJ3 liehe» Lufteyo·!} kein
löslich·« Pi£sa«at.
reichliche» W&eheta« »it flatter
Oberflachejberaeteia-TOsSfarb·»»»
Mye*l
Oluco ee-As partygln
Agar
Asparagin Agar
(Me<Jiua Kr. δ
3ottli«b und Shirlin«)
Nähragar
ar
gut·« Vftchsttua Bett glatter Oberfliehe;
dtibcme« Tegetative* My eel, leicht
roaa. Bit; felblieiver Unterseite! kein
Lefta^e«l; 9tv*8 hellg«lWa löeliohes
Pigment.
reichliches V&chetum ait glatter
Oberfläche; orangefarbeaee regetatives Mjoeli kein Luftmyeelj
Spuren' von zitronengelbe« löslichen Plgaeat.
gutes Vaohstua «it glatter Oberfläche;
dilutee Teffetatiree Hyeel, hell orangeroeafarfeea mit g^lfeliohis· Unterseite;
kein **aftB5ro«l| etwe hellgelbes löslich««
reiohliohea Vachstuo nit dünner
glatter Oberflächej hell orangefarbenes vegetatiTes Mycelj kein
Luftaaycel} kein lösliches Pigment,
Müßiges Wachstum mit glatter Oberfläche;
mslonfarben bis orange EdLt gelblichoraag«farben«r Unterseite} Lttfti»groel rosaweißf kein löaliehes Pigment.
reichliches ¥achsstum mit glatter Oberfläche! erangefarbeaes vegetatiree Myoel; keia Lufteyc·!;
hellgelbes löelioheß Pigment»
Waohai-^a, glatt farblos
Flecken} rose
dee
reichliches Waohstu» mit glatter Oberfläche} Tegetativea Myeel
leicht or»4go mit klein«« Stellen
tor ziegelrot»*·- Farb*^ ■
Medien
ASOC 13 $85
M 18, ASCO 21 ?89
Starke-Agar (Medium Nr. 4
Gottlieb und Skirling)
gerinne· Wachstu«, farblos bi» leioht
orange-roaa; epärliohee weißes Luft-■yoel; Stärkehydrolyeei eveifelhaft.
reichlich»· Waohstua sit glatter
Oberfläch·} regetetiv*« Kyeel tief
orange alt bräunlicher Färbung| reichlich·· rosa Lufteyoeli Chromgelb« löslich« Pigeentj 3tärk·-
hydrolye·»
reiokliohe« ¥aehatu», oraaee-roea mit
goldgelber bi« oranc*farbeaer Unter»
■eitei rosa Luftnycelj hell goldgelbes
löelichee PigMta«.
reicbliches Wachstu« Bit ruacliger
Oberflächeι orangefarben·· Y»g*tatiree Mycelj kein Lufteyoeli gelbes löeliohee Pigiteat.
Hickey'e und Tresner's
Kobaltagar
■äfligea Waehetu», durchscheinend bis
hellroea-oreegei etva· rosa Luft-■yoelj etwae gelblichee löelichee
Pigment.
reichliches Wachstum mit glatter
Oberfläche J regetatiree Myeel
steinfarben-rose; Spuren ron roea
Luftnyoel; bernetein-roeefarbenee
lösliches Pigment.
Tyroein Agar (Kedium Nr. 7
Gottlieb und Shirling)
geringes VachstuM
reichliches Wachetuai mit runzeliger
Oberfläche} regetatiree Myoel tief
orange mit bräunlicher Färbung; kein Luftayeeli gelbee löeliohee f
Pigmentj lyrosinasereaktiont
stark positiv.
Kedian
8tr»a Milter**»·!
ITOC 13 685
Streptoaye·· Mdlterraael
K 18, ITGC 21 799
gat·· Vtchetua, f**blMj
vcifllieh mit pom fUrboagr kein
ISaIiOhM PigMBt.
partiell· Aufluauaf dM Ca-Malate
gut·« Yftcnetu» sit clatter
OberflMok·! refetatiTM leioht
oraBgefarbeeaee Myoelj keim Luft
«yoelj hell «itronen*elb·· IHs-Höh·· Pigaent
Ton Ca-Malat.
Gelatine
keine Pig*entierunf
l«»f·«« und
keine Pignentierung
poeitir
Hitratbrühe Oberflächenwachs t\im mit rosafarbene«
Lufteyoelj keine Ieduktion zu Nitriten;
die Brühe wird
Oberfläohenvachstua mit rose
Lufta^cel; Reduktion der Nitrate?
die Briihe wird gelblieh.
Laokmuemilch
keine Feptoniftierung oder Koagulierung;
leichte alkalieohe Reaktion
keine Koagulieruogj keine
Peptönlsieru&f.
reiohllohee Wachetu» «it glatter Oberfläche» regetativee Mycel orange;
Caeeiahydrolye«: positiri rosa Luftnycelj kein lbeliohee Plgeent.
reichliob.ee Wachstum nit glatter
Oberfläch·» vegetatives Myeel .
orengej goldgelbes lösliches Pigment J; kein■Luftayoeii Caeeinhydrolyse» stark positiv.
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303846/1133
Claims (2)
- Patentansprüche ../Verfahren zur alleinigen Herstellung'von Hifsuaycia'Bdurch Fermentation, dadurch gekennzeichnet, daß αιε·..α Streptomyces raediterranei Ii 18, ACOGG 21789 oder soina Äquivalente in einem wässrigen, assimilierbaren kohlenstoff, assimilierbaren Stickstoff und wesentliche Mineralsalze enthaltenden Hährcaadiu-n unter aerob-3a Bedingungen züchtet und das Rifamycin is aus dem. Medium gewinnt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß man die Fermentation in Abwesenheit von Inhibitoren für die Bildung der Rifamycine A, C, D und 13 durchführt .5» Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die Fermentation in Abwesenheit von Diäthyl'barbituraäure und seinen Analogen durchführt.FürGruppo Lepetit S.p.A. Mailand, ItalienDr.HansChr.8tttRechts an'.valt30S846/1133
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Family Cites Families (2)
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