DE2319322C3 - Verfahren zur Herstellung von Rifamycin B - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Rifamycin B

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DE2319322C3 DE2319322A DE2319322A DE2319322C3 DE 2319322 C3 DE2319322 C3 DE 2319322C3 DE 2319322 A DE2319322 A DE 2319322A DE 2319322 A DE2319322 A DE 2319322A DE 2319322 C3 DE2319322 C3 DE 2319322C3
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Description

Es ist bekannt, daß Streptomyces mediterranei in normalen Wachstumsmedien eine Gruppe von Antibiotika erzeugt, die gemeinsam als Rifamycinkomplex bezeichnet werden (P. S e η s i und Mitarbeiter, Antibiotics Annual 1959—1960, S. 262). Nachfolgende Untersuchungen ergaben, daß die Zugabe von Natriumdiäthylbarbiturat zum Kulturmedium zur Bildung eines einzigen Fermentationsproduktes, Rifamycin B, führt (Margalith P. und Pagani H., Applied Microbiology, Bd. 9, S. 325, 1961). Die Zugabe von Barbituraten bei technischen Fermentationsprozessen ist jedoch mit einigen Nachteilen verbunden, S. B. höhere Kosten der Kulturmedien und einer verlangsamten Wachstumsgeschwindigkeit der Stämme, die sich in einigen Fällen nachteilig auf die Antibiotikumausbeute auswirkt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Rifamycin B durch Züchten von Streptomyces-Stämmen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Stamm Streptomyces mediterranei M 18, ATCC 21 789 verwendet.
Die erfindungsgemäße Mutante von Streptomyces mediterranei M 18, ATCC 21 789 erzeugt unabhängig von der Gegenwart oder Abwesenheit von Natriumdiäthylbarbiturat im Fermentationsmedium nur Rifamycin B.
Isolierung der Mutante
Eine Suspension von Sporen von Streptomyces mediterranei ATCC 13 685 wurde 60 Minuten bei 28° C in einer Menge von 1 mg/ml mit N-Methyl-N'-nitroso-N-nitroguanidin in tris-Hydroxymethylaminomethan-Puffer vom pH-Wert 9,0 behandelt. Die so behandelten Sporen wurden dann gewaschen und auf Petrischalen gegeben, die Bennett-Agar enthielten. Nach 14tägiger Inkubation bei 28° C wurden die überlebenden Kolonien aufgenommen und auf ihre Fähigkeit zur Rifamycin B Bildung in flüssigem Medium mit und ohne Natriumdiäthylbarbiturat untersucht Diejenigen Mutanten, die in Abwesenheit von Natriumdiäthylbarbiturat große Mengen an RüamycJn B erzeugten, wurden weiter untersucht Eine dieser Mutanten wurde mit M 18 bezeichnet und als ATCC 21789 hinterlegt. Ihre Eigenschaften sind nachfolgend im Detail beschrieben. Anale-*· Ergebnisse wurden erhalten, wenn man Streptom^ mediterranei ATCC 13685 einer UV-Bestraiu^uig aussetzte oder mit anderen chemischen Mitteln behandelte, die üblicherweise zur Herbeiführung einer Mutation angewandt werden.
Beschreibung von Streptomyces mediterranei M 18, '5 ATCC 21 789
Zur Feststellung der Wachstumseigenschaften wurden Streptomyces mediterranei und seine Mutante M 18 in einer Vielzahl von Standardmedien nach G ο 111 i e b und S h i r 1 i η g (Methods of characterization of Streptomyces species. Intern. J. Syst Bact. Bd. 16, S. 313 bis 340, 1966) und außerdem in einigen von Waksman empfohlenen Medien gezüchtet (The actinomycetes, Bd. II, The William and WiI-kings Co., 1961).
In den nachfolgenden Tabellen sind die Wachstumscharakteristika und Eigenschaften der Mutante M 18, ATCC 21 789 und von Streptomyces mediterranei ATCC 13 685 aufgeführt.
Tabelle 1
Assimilation von Kohlenstoffverbindungen durch Streptomyces mediterranei und seine Mutante M 18
Kohlensioffquellen
Inosit
Fruktose
Rhamnose
Xylose
Raffinose
Arabinose
Zellulose
Saccharose
(positive Kontrolle)
Kein Kohlenstoff
(negative Kontrolle)
Strepiomyces
mediterranei
ATCC 13685
Mutante
M 18
ATCC 21789
Tabelle
Vergleich der morphologischen und Wachstumseigenschaften von Streptomyces mediterranei ATCC 13 685
und der Mutante M 18, ATCC 21 789
Medien Strepiomyces mediternniei Strepiomyces medilerranei M 18
ATCC 13 685 ATCC 21 789
Hafermehl-Agar1) gutes Wachstum mit glatter reichliches Wachstum mit glatter Ober
Oberfläche; vegetatives Mycel fläche; vegetatives Mycel grünlich bis
durchscheinend bis gelblich mit orange mit bernsteinfarbener Schat
rosafarbener Unterseite; weiß tierung; kein Luftmycel; gelbgrünes
liches Luftmycel mit rosafarbener lösliches Pigment
Unterseite; Spuren von gelb
lichem löslichem Pigment
Fortsetzung
Medien
Hefeextrakt-Glukose Agar
(Radius Nr. 2,
Gott lieb und
Shirling)2)
Emersons Glukose-Agar1)
Bennetts Agar1)
Ponassay Agar3)
Hefeextrakt-Melasse
Agar4)
Czapek-Dor Glukose
Agar1)
Kartoffel Agar1)
Glukose-Asparagin
Agar1)
Asparagin Agar
(Medium Nr. 5
G ο 111i e b und
Shirling)2)
Nähragar1)
Pridhams Agar2)
Stärke-Agar
(Medium Nr. 4
G ο 111 i e b und
S h i r 1 i η g)2)
Streptiim>ces mediterranei ATCC 13 685
reichliches Wachstum, gelblich bis rosafarben mit rauher Oberfläche; wenig Luftmycel; keine Pigmentierung des Mediums
reichliches Wachstum, gelblich bis rosaorange mit rauher Oberfläche; dürftiges Luftmycel, wird rosafarben; keine Pigmentierung des Mediums
gutes Wachstum; gelblich, übergehend in orangegelb; Luftmyce] wird rosafarben: hellbraunes Pigment
geringes Wachstum
reichliches rauhes Wachstum, farblos bis gelblich; weißliches Luftmycel; dunkles bernsteinfarbenes lösliches Pigment
geringes Wachstum, dünn und farblos bis leicht melonfarben; Spuren von rosaweißem Luftmycel; kein lösliches Pigment
geringes Wachstum, dünn und farblos; Spuren von weißlichem Luftmycel; kein lösliches Pigment
gutes Wachstum mit glatter Oberfläche; dünnes vegetatives Mycel, leicht orangerosa mit gelblicher Unterseite; kein Luftmycel; etwas hellgelbes lösliches Pigment
gutes Wachstum mit glatter Oberfläche; dünnes vegetatives Mycel, hell orangerosafarben mit gelblicher Unterseite; kein Luftmycel; etwa hellgelbes lösliches Pigment
mäßiges Wachstum mit glatter Oberfläche; melonfarben bis orange mit gelblichorangefarbener Unterseite; Luftmycel rosaweiß; kein lösliches Pigment
mäßiges Wachstum, glatt farblos mit hummerroten Flecken; rosa Luftmycel; keine Pigmentierung des Mediums
geringes Wachstum, farblos bis leicht orangerosa; spärliches weißes Luftmycel; Stärkehydrolyse; zweifelhaft
Streptomyces meducrranei M 18 ATCC 21 789
reichliches Wachstum mit runzliger Oberfläche; vegetatives Mycel bsrnsteinbraun mit orangebraunen Randern; Spuren von rosafarbenem Luftmycel; dunkles bernsteinbraunes lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; orangefarbenes vegetatives Mycel; kein Luftmycel; goldgelbes lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit sehr runzliger Oberfläche; vegetatives Mycel bernsteinbraun mit orangebraunen Rändern; Spuren von rosafarbenem Luftmycel; tief bernsteinbraunes lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit dünner und glatter Oberfläche; vegetatives Mycel leichtorange; kein Luftmycel; Spuren von hellgelbem löslichem Pigment reichliches Wachstum mit sehr runzliger Oberfläche; vegetatives Mycel verbrannt braun mit orangebraunen Rändern; Spuren von rosafarbenem Luftmycel; tiefgelbes ockerfarbenes lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; vegetatives Mycel leichtorange; kein Luftmycel; helles zitronengelbes Pigment
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; bernsteinrosafarbenes vegetatives Mycel
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; orangefarbenes vegetatives Mycel; kein Luftmycel; Spuren von zitronengelbem löslichem Pigment
reichliches Wachstum mit dünner glatter Oberfläche; hell orangefarbenes vegetatives Mycel; kein Luftmycel; kein lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; orangefarbenes vegetatives Mycel; kein Luftmycel; hellgelbes lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; vegetatives Mycel leicht orange mit kleinen Stellen von ziegelroter Farbe; Spuren von rosafarbenem Luftmycel; gelbes lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; vegetatives Mycel tief orange mit bräunlicher Färbung; reichliches rosa Luftmycel; Chromgelbes lösliches Pigment; Stärkehydrolyse; negativ
Fortsetzung
Medien
Dextrose-Trypton Agar1)
Hickeys und Tresners
Kobaltagar5)
Tyrosin Agar
(Medium Nr. 7
Gottlieb und
Shirling)2)
Ca-Malat Agar1)
Gelatine1)
Nitrat brühe1)
Lackmusmilch1)
Magermilch Agar3)
Pepton-Hefe Extrakt
Eisen Agar
(Medium Nr. 6
G ο 111i e b und
Shirling)2)
mcdilerranei ATtC 13 685
reichliches Wachstum, orangerosa mit goldgelber bis orangefarbener Unterseite; rosa Luftmycel; hell goldgelbes lösliches Pigment
mäßiges Wachstum, durchscheinend bis hellrosaorange; etwas rosa Luftmycel; etwas gelbliches lösliches Pigment
geringes Wachstum
gutes Wachstum, farblos: Luftmycel weißlich mit rosa Färbung; kein lösliches Pigment; partielle Auflösung des Ca-Malats
keine Pigmentierung; Verflüssigung: langsam und unvollständig
Oberflächenwachstum mit rosafarbene Luftmycel; keine Reduktion zu Nitriten; die Brühe wird gelblich
keine Peptonisierung oder Koagulierung; leichte alkalische Reaktion
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; vegetatives Mycel orange; Caseinhydrolyse: positiv; rosa Luftmycel; kein lösliches Pigment
mäßiges Wachstum mit glatter Oberfläche; farbloses vegetatives Mycel; Spuren von weißlichem Luftmycel; kein lösliches Pigment; H2S Produktion: negativ
Slreptomyces raedilerranei M 18 ATCC 21 789
reichliches Wachstum mit runzliger Oberfläche; orangefarbenes vegetatives Mycel; kein Luftmycel; gelbes lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; vegetatives Mycel bernsteinfarbenrose; Spuren von rosa Luftmycel; bernsteinrosefarbenes lösliches Pigment
reichliches Wachstum mit runzliger Oberfläche; vegetatives Mycel tief orange mit bräunlicher Färbung; kein Luftmycel; gelbes lösliches Pigment; Tyrosinasereaktion; stark positiv
gutes Wachstum mit glatter Oberfläche; vegetatives leicht orangefarbenes Mycel; kein Luftmycel; hell zitronengelbes lösliches Pigment; geringe Auflösung von Ca-Malat
keine Pigmentierung; Verflüssigung: positiv
Oberflächenwachstum mit rosa Luftmycel; Reduktion der Nitrate; die Brühe wird gelblich
keine Koagulierung; keine Peptonisierung
reichliches Wachstum mit glatter Oberfläche; vegetatives Mycel orange; goldgelbes lösliches Pigment; kein Luftmycel; Caseinhydrolyse: stark positiv
mäßiges Wachstum mit dünner und glatter Oberfläche; farbloses vegetatives Mycel; kein Luftmycel; kein lösliches Pigment; H2S Produktion: negativ
Die Farbbestimmung erfolgte nach der Methorte von M a e r ζ und Paul (A dictionary of colour, McGraw-Hill, Inc., N. Y. 1950). Die verwendeten Nährmedien sind in den folgenden Literaturstellen näher beschrieben: ') S. A. Waksman, The Actinomycetes, The Williams and Wilkins Co., Baltimore 1961, Bd. 2, S. 328 bis 334.
2) Pridham und Gottlieb, Int. J. Syst. Bacteriol. 16 (1966), S. 313 bis 340.
3) Difco Manual 1962, Difco Labs. Detroit, Michigan, S. 67 und 68.
*) P. Margalith und G. Beretta. Mycopathol. et Mycol. Applicata 13 (1960). S. 321 bis 330. 5) R. J. Hickey und Tresner. J. Bacteriol. 64, S. 891 und 892.
Fermentation
Ein technischer Stamm von Streptomyces mediterranei ATCC 13 685 und der Stamm M 18 (ATCC 789) wurden 6 bis 8 Tage bei 28° C auf Bennett-Agar gezüchtet. Vegetatives Medium wurde mit einem Schrägnährboden aus Bennett-Agar beimpft (1/2 Schrägnährboden je Flasche). Die Flaschen wurden 72 Stunden bei 280C auf einem Rotationsschüttler gehalten. Das verwendete vegetative Medium enthielt:
Rinderextrakt 5 g
Hefeextrakt 5 g
Pepton 5 g
Kaseinhydrolysat 3 g
NaCl 1,5 g
H2O auf π
I'; iihe
sicriiiia
it;»cr-
oldm\cci:
Der pH-Wert wurde mit NaOH auf 7,3 eingestellt. In 500-ml-Erlenmeyerkolben wurde 100 ml vegetatives Medium verwendet. Nach 72stündigem Wachstum wurden 5 Volumteile des vegetativen Mediums zum Beimpfen von 100 Volumleilen Fermentationsmedium verwendet.
Es wurden zwei Fermentationsmedien eingesetzt:
RFB 744: ein synthetisches Medium, RFB 2244: ein komplexes Medium.
Die Fermentationen wurden jeweils mit 50 ml Medium in einem 500-ml-Erlenmeyerkolben durchgeführt.
Die beiden Medien hatten die folgende Zusammensetzung:
RFB 744
Glukose 96 g
(NH4J2SO4 15 g
KH2PO4 2 g
MgSO4-7H2O Ig
CaCO3 17 g
CuSO4 · 5H2O 0,0033 g
FeSO4-7H2O 0,01 g
ZnSO4 · 7H2O 0,05 g
MnSO4-4H2O 0,04 g
CoCl2 -6H2O 0.002 g
(NH4J6Mo7O24 · 4H2O 0,001 g
Natriumdiäthylbarbiturat 2 g
H20 1000 ml
pH vor dem Sterilisieren 6,8
pH nach dem Sterilisieren
RFB 2244
Glukose
CaCO3
Erdnußmehl
Sojamehl
(NH4J2SO4
MgSO4-7H2O
FeSO4 · 7H2C
CuSO4-5H2O
ZnSO4-7H2O
MnSO4-5H2O
CoCl2 · 6H2O
(NH4J6Mo2O24 · 4H2O
Natriumdiäthylbarbiturat
pH vor dem Sterilisieren
korrigiert nat 15%igem NaOH
pH nach dem Sterilisieren
Antischaummittel A 0,2 ml je
Flasche mit SO ml Wachstums-
medium
126,5 g 9.5 s 25 g~ 10 g
ig ig
0,01g 0,0033 g 0,050 g 0,004 g 0,002 g 0,001g
1.5 g
7,4
62 bis 6,3
Die gleiches Medien wurden zu Vergleichszwecken ohne Nairirandiäthylbarbiturat hergestellt. Die Fermentationsbedingungen tmd -geschwindigkeiten sind in des Tabellen 3 und 4 zusammen mit den erhaltenen Rifamycin B Ausbeuten aufgeführt
Tabelle 3
Stumm Rifamycin B
in Medium
mit Barbilurat		 lig/ml
ohne Barbilurat
Streptomyces
mediterranei
ATCC 13 685
Mutante M 18
ATCC 21 789 		2210
2290		 <390101
2240
Das verwendete Fermentationsmedium wai RFB 2244 mit und ohne 1,5 g Natriumdiäthylbarbi-■5 turat je Liter. Temperatur 28° C, Dauer der Fermentation 190 Stunden.
(o) Dieses Ergebnis stellt eine obere Grenze für die vorhandene Menge Rifamycin B dar, die Gegenwart des Rifamycinkomplexes die normale Untersuchung beeinträchtigt.
Tabelle 4
Stamm
Streptomyces
mediterranei
ATCC 13 685
Mutante M 18
ATCC 21 789
iifamyun
mit		 B (ag'mll
ohne		 Rifamycinkomplex
(μ&ΊηΙ)		 ohne
Jarbilural Barbiturat mil Barbilurat
Barbiturat 99
344 <107 <10 10
580 513 <10
Das verwendete Fermentationsmedium war RFB 744 mit und ohne 1,5 g je Liter Natriumdiäthylbarbiturat. Die Fermentationszeit betrug 144 Stunden bei 28° C auf einem Rotationsschüttler.
Feststellung des Rifamycin B Gehalts
Der Rifamycin B Gehalt der filtrierten Brühen wurde durch Differentialspektrophotometrie nach Pasqualucci und Mitarbeiter, Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 59, S. 684 (1970), ermittelt
Feststellung der Menge an Rifamycinkomplex
Proben des Fermentationsmediums wurden mit Chlorwasserstonsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Athylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann mit Pbosphatpnffer vom pH 738 extrahiert. Unter diesen Bedingungen wird das Rifamycin B vom Puffer extrahiert, während der Rifamycmkomss plex in der organischen Phase verbleibt Der Rifamycinkomplex im Athylacetat wird spektrophotometrisch durch Messen der optischen Dichte bei 460 ΐτίμ einer Probe festgestellt, die in geeigneter Weise mit Äthylalkohol verdünnt wurde, der 1% Ascorbinsäure enthält
509611/346

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Rifamycin B durch Züchten von Streptomyces-Stämmen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Stamm Streptomyces mediterranei M 18, ATCC 21 789 verwendet
DE2319322A 1972-05-05 1973-04-17 Verfahren zur Herstellung von Rifamycin B Expired DE2319322C3 (de)

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