DE1467761A1 - Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines AntibiotikumsInfo
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Description
American Cyanaiaid Company„ Wayne, Hew Jersey,YoStQA<
Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Antibiotikum und "betrifft seine Herstellung durch mikrobiologische
Fermentation oder durch Gärung rait Hilfe eines Mäher
noeh nicht beschriebenen Vertreters des Genus Strepto
rnycess, Streptomyces osarosporus nesa (nova specius)^
Verfahren zu seiner Gewinnung und Konsentrierung aus
rohen Lösungen und Verfahren zu seiner Reinigung.»
Der Rahmen der Erfindung umfaßt das Antibiotikum in verdünnten Formen, als rohe Konzentrate und in reinen kristallinen Formen* Die neuen. Produkte sind gegen eine große
Zahl von MikroorganismenB darunter grampoaitivaiBakterien,
wirksam-, Das neue Antibiotikum unterscheide sieh von den
bereits beschriebenen Antibiotika dureh seine Wirkungen
auf bestimmte Mikroorganismen? sowie durch seine oherülsahen und
physikalischen Eigenschaften^
Das neue Antibiotikum« das im folgenden als RA =-6950ß bezeichnet
"wird* "bildet sich "bei der Züchtung von Streptötfiyces
oehrosporus n.,s-, unter gesteuerten Bedingungen,. Die neue
Species Streptomyces oekrosporus wurde aus einer aus "Venezuela stammenden Bodenprobe isolierte ΕΙηα lebensfähige Kultur
des Organismus ist beim Culture Collection Laboratory,. Northern Utilization Research and Development lM?i.siont United
States Departmend of Agriculture* Peoria,. Illiomois hinterlegt
und vrarde von dieser Stelle mater der Besolohnung HRRIi 35 i46 in
die ständige Sammlung aufgenommen»
Im folgenden wird eine allgemeine Beschreibung ^on Strepteiayces
ochrosporus auf Grundlage der beobachteten diagnostischen Merkmale gegeben« Die unterstrichenen Farbenbezeichnungen sind dem
"Color Harmony Manual", Third Edition f; 194-8) entnommen«.
Wachstum .
Mäßig bis gut auf den meisten Medien; schwach auf Csapek-Lösung
und Anorganische" Salze- Btärke-Agars ο
BAD ORIGINAL 809811/1 100
Liiftuvivc?;' weiB biß geIbIioh mit Sporenbildung, in gelblichen
Selii-.ttiori-ii.geiV von. Parchment(1 i/2 Uh) ?>i»3.-gamentfa'i?öen Ma
Xslln-w ΐ5:πΛ ti i>u) QjeXbgetont) Ma Ivcry (2 dl)·.} el.f eabeiii.
Sporoafeiie.mrg S'di^aitb. bis ßsllöig auf rersfairieäeiien Medieri->
Sehr sohwF.c-ho 'bis keine Sporonbüdimg auf Osapek-Lösung;,
Beimett- -:. Hiekey·-- imd-Tyesaer-p C?ax-yajal-Ano3?gaiiisc}ie Salze-Stärke-
und Haferflockeii-Agar,
Gelblich bis gelblich-braun bis. bräunlich, auf den meisten
Medien und in schwichen "bis mäßigen Mengeno
Farbe aar/Unterseite
In gelblichen bis bräunlichen Schattierungen "auf den
aten ISedienO -
Ygrgühiedene physioloaische Reaktionen
Hediiaiert 'Ii träte suMitrit eni -mäßige Gelatine^erf lUasigungi
chromogen auf Pepton·-Eisenagayo. Kohlenetoff^uellenverwer-·.
tung nach Pridham et^a!.. fjoBaet, 56s 107-114 (194S)Jy gute bis
mäßige Verv/ertung 'von d FrUOtOSe0 el·-Mannit4, d-Trehaloeey
■-Λ-ί· Λ-ι-
bad ofüqINAl
d-Xylose9 Hextrosej, Dextran«, lactose und Salicin; schlechte
bis keine Verwertung iron Adonitolj, 1.-Arabinose. s .!-Inosit s,
■dHMeXezitose« 1=-lliamno:se? d-Melibiose und. d-Baffinose0
Morphologie .
Sporen in langen gewellten{flexu0Us)Ketten<, Sporen elliptisch
bis länglich,, 0g3 - 0,4 ix-±" 0,7 bis O99^a; und glattwandig
(dureh Elektronenmikroskopie bestimmt)ο
Streptomyees oehrosporus ist ein Vertreter der gelbsporigen
Streptomyceten nach Tresner und Backus, £"System of Color
Wheels für Streptomyeete faxonomy11» Applo Microbiol,. 11s355 ■
538 < 1963)] ο Hach Priäham et» al« [nA Guide for the Classifica
tion of Streptsimyeetea According to Selected Groups11« Applo
Hierobiol» 6-52=79, (1958)j sind die Spsrenketten vom Typ
rectus-flexibilis (IP)0 leim TTergleich des neuen Organismus
nach diesen, sowie anderen beständigen und für die Taxonomie
brauehbarm Merkmalen iait bekannten Species mit ähnliehen Eigenschaften stellt« er sich als eine neue Species
heraus β In Übereinstimmung mit guten nomenkiatoriaehen Gepflogenheiten ward« dafür das binomische Spithetum StreptonQTöes
oöhrosporus koSo zur Beschreibung seiner gelblichen
Sporenbildung gewählt»
icritisohe li€€aiig der Cmltureigenschaften und der physiolcr
gischen und morphologischen Merkmale des Organismus wurde
nach Züchtung auf verschiedenen Medien 9 darunter den iron
Pridham et»alO4) [nA Selection of Fedia for Maintenance and
!Paxonomie Study of Streptomyces"„ .Antibiotics Annual , (Ί956--1957),
Sn 947 ζ 955) empfohleiien durchgeführtJ>ie einzelnen Be=
obaehtungen sind in den folgenden Tabellen Iy II III und
IT angegebene unterstrichene Parbbezeichnungen sind dem
"Color Harmony Manual"
80^81i/Vi
809811/110D
Kultureigenschaften von Streptomycea ochro8T>orus URRL 3146
Inkubation Temperatur
Tage 280C
Medium
Wachstum
Luftmycel und/oder Sporen
lößliches Pigment
Farbe der
Unterseite
Bemerkungen
Czapek-Lösung
Agar
Agar
8öhwach Luftmycel dünn weiß,
Sporenbildung sehr schwach
keines
weißlich
Tomatenmark-Agar
mäßig Luftmycel weiß bis
gelblich β wird perga^«.
mentfarben(i i/2 db) in Sporulationsgebieten« Sporenbildung mäßig gelblich;
sshwach
honig-gold
(2
Sektoren·^
'bildung
Bennett-Agar
mäßig
Luftmycel weißlich» sehr
dünn»
wird gelblich in Sporu-
lationssonen» Sporula-
tion sehr schwach« gelblieh5 schwach
s iiat farben (3 le)·
gefaltet und
knittrig
eoeetf/1100.
Medium
Wachs tm
Kiekiy«* und
saenerA
mäßig
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Sporen
und/oder
lösliches Pigment
farbe
U
U
v wird
{1 ba) in
gelblish
lbt
achwach
weißliche
bliher
in E
gelblieh-braunj
p
bieten
bieten
Sektoren»"
gefaltet
'knittrig
Agar
■■lrtiftmyö«l sehr spärlish
illih Bpnisa von
r Sporulatioa in
bräunlich .,,
tisffeaim
(5 pi: gsialtst
galblieh-weiB , .
widpeafgaaaentfaiban (T 1/2
db) in Sporulationessonea/
Sporulatiott mäßig ' *■
gelblich-braun;
tabelle I (Fortsetzung)
Medium
Wachstum
!tuttmycel und/oder
Sporen
lösliches Pigment
Farbe der Bemerkungen Unterseite
Tomatenmark»
Hafermehl^Agar mäßig
Luftmycei gelblichweiß,
wird elfenbeinfarben (2db) In Sporu·=
lationssonen« Sporulation
mäßig.
gelblich-braun
mäßig
mäßig
hellbraun (4 ng)
Hefeextraet-Ägar mäßig
y weißlich wird elfenbeinfarben (2 db) in Sporulations«
sonaxSporalation massig
gelblich-braun
dunlcel-loh
farben (4 )
Sektoren
Anorganische Salze- e„w„„v
Stärke-Agar schwach
Stärke-Agar schwach
Üuftmycel sehr spar·=-
lich7welßlleho Keine
Sporulation
keines
gewürs« braun
(5 ni)
Höferflocken-Agar
gut
IfUftmyeel
weißlich. Keine Sporulation
weißlich. Keine Sporulation
bräunlich
mäßig
.efbraun (5 pl)'
Tabelle IX
809811/1100 Micromorphologie von Streptomyoea oehrosporua noSoHRRl· 3146
809811/1100 Micromorphologie von Streptomyoea oehrosporua noSoHRRl· 3146
Sporen«- Sporen· Sporen-
Luftmycel und/oder sporentragende Strukturen Gestalt Grosse Oberfläche
Asparagin- Sporenträger in langen» gewellten (flexuoua) Sporen el- O »3-0 #4 al Sporenober-
τ»^*ν.Λβ« a„ö~ Ketten liptisch ' fläche glatt
Bextrose-Agar bis länge % (bestimmt durch
lieh n rj Λ Q . ■ Elektronen«
o»7-o?9/U microgfco^
pie) ο
cn
809811/1100 Verschiedene Physiologische Reaktionen, yon Stregtoinygfea
Medium
Xncubationsdauer
Wachstum
Organische Hl trat» Brühe |
7 | Tage |
Organische Mtrat- Brühe |
14 | Tage |
Gelatine | 7; | Tage |
Gelatine | 14 | Tage |
Pepton-Sisen- Agar |
24 | Stunden |
stark
starfe
sehv/ach
säßig
Physiologisch© Reaktion
Nitrats au Mtritea reduziert
Nitrats zu Hitritcn
schwache Verflüssigung mäßige Verflüssigung
OhrosiO'gen
CD
ö5) £
Kehlens tpf f^ttellen-
Streptomyces ©ehrosporus HHUL 3146
Inirabat ion - 10 Tage Temperatur - 280G
Xöhlenstoffquelle
Verwertung *
Adonital
Dextran d-iruetose
i-Inosit Lactose d-Mannit
d-Melibiose
d-Haffinose
1-Hhafflnose
Sallcin
d~Ta?ehalose
d-Xyloae Dextrose Blindprobe
2 3 1
0 0
0 3 3
3 ö
* 3 s gute Verwertung
2 β mäßige Verwesung
2 β mäßige Verwesung
1 * schlechte Verwertung 0 » keine Verwertung
809811/11
Zur Erzeugung des neuen Antibiotikums ist die Erfindung je«
doch keineswegs auf diesen besonderen Organismus oder auf
Organismen beschränkt, die den beschriebenen Wachstums*
und mikroskopisch feststellbaren Eigenschaftens die nur der
Erläuterung dienen» vollkommen entsprechen· Vielmehr wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß auch die Verwendung von
Mutanten, die aus dem beschriebenen Organismus durch verschiedene Maßnahmen, beispielsweise Eöntgenbestrahlung,,!TV~Be~
strahlung, Stickstofflost und Einwirkung von Phagen er«
halten werden, im Rahmen der Erfindung liegt«.
Sie Züchtung des Organismus S. oohrosporue kann in einer
großen Ansahl von flüssigen Kulturmedien durchgeführt werden
j . ■-■■»■
Medien, die zur Erzeugung des neuen Antibiotikums geeignet
eind, enthalten eine assimilierbare KohlenstoffQuelle, zum
' Beispiel Stärke» Zucker, Melassen oderÖlyeerini eine assind*
lierbare Stiokßtoffg.ttf3.1e» äsuai Beisgiiel Protein, Proteinhy*
j drolysat* Polypeptide, AsiinoeäureiUder MaiBquellwasser; und
.' anorganische Anionen und Kationen» aum Beispiel ICaliws, Ha-
*' trium,0alcittinf Sulfat, Phosphat oder Chlorid·. Die Versorgung
mit SptiTönlleaenten» «um Beispijil Sor*.. Molybdäft und Kupfer
kwk ift ip'yg ψ on Verunreinigttttgen anderer Bestandteil der
809811/1100
.Medien erfolgen. Die Belüftung in Senke und Kolben geschieht.
durch Aufdrücken steriler luft änssch das oder auf die Oberfläche
des Fermentations- oder Gärmediums» Für weiteres Bewegen oder
Rühren in dea Tanks wird durch einen mechanischen führer gesorgte
Bei Bedarf kann man einen Entschäumer» zum Beispiel 1 # Geta»
decanol in Specköl zugeben. v
Fermerfationen oder Gärungen von S. ochrosporus in Sohüttelkolben
werden gewöhnlich so durchgeführt, da0 man 100 ml steriles
flüssiges Medium in 500 ml Kolben durch Abspülen einer Schrägagarkultur inokuliert oder beimpft» Man kann folgendes
Medium verwenden:
Melasse 20 Gramm
Glucose 10 Gramm
Baotopepton 5 Gramm
Wasser bis 1000 Milliliter
Die Kolben werden bei einer Temperatur von 25 - 290O, vorzugsweise
von 280O inkubiert und auf einer hin- und hergehenden Schüttelvorrichtung 48 bis 72 Stunden» gewöhnlich
72 Stunden lang intensiv bewegte Diese 100 ml Inokula oder
Impfkulturea werden zum Inokulieren oder Beimpfen von 1 !-Ansätzen des gleichen Mediums in 19 1 (5 gallon)«-Behältern verwendet« Nach geeignetem Inkubieren dieser Inokular-Ansätae werr
8098It/1100
1H
den sie zum Beimpfen von fermentationstanka verwendetο
fermentation In kleinen Tanks
Zur Herstellung des Antibiotikums in Fermentationstanks
kann man folgende Fermentations- oder Nährmedium verwendent
Soyabohnenmehl 10 Gramm
Glucose 10.Gramm
Natriumchlorid 5 Gramm
Prograsöl 5 Gramm
Oalciumcarbonat . 1 Gramm
Wasser Via 1000 Milliliter
Jeder Tank wird mit etwa 3 $ von wie oben hergestellten
Impfkulturen inokuliert» Me Belüftung erfolgt mit einer
Geschwindigkeit von 0,7 1 steriler Iiuft pro Mt er Nährflüssigkeit
und pro Minute, und die G-ärmischung wird durch
ι eine mit 750 bis 850 tfpm laufende Rührvorrichtung bewegt* Die
Temperatur wird bei 25 - 2%°G9 gewöhnlich bei 28°0 ge-
halten. Die Gärung wird gewöhnlich etwa 48 Stunden lang
! fortgesetzt» und danach wird diese Impfkultür zum Beimpfen
eines großen Gärtanke verwendetο
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Man verwendet das gleiche Fermentationsmedium wie oben*
Jeder Tank wird mit etwa 5 $ Inokulum, wie es aus der Fermentation in dem kleinen Tank erhalten wird, beimpfte Die Belüftung
wird bei einer Geschwindigkeit von O9 75 1 steriler
Luft pro Liter Mährflüssigkeit und pro Minute durchgeführt» Die Mischung wird durch eten Rührer mit etwa 100 Upa bewegt« Die Temperatur wird wie oben eingehalten und die fermentation
20 bis 30 Stunden lang durchgeführt» Dann wird aur Gewinnung des Produkts aufgearbeitet.
Bei einigen Kulturen wurde gefunden, daß man den Zeitpunkt, zu dem man mit der Aufarbeitung beginnt, . genau einhalten
muß, z.B, nach 24 - 5$ Stunden, da die Ausbeute abnimmt, wenn
man dieIndentationnoch länger weitergehen läBt« ä
f ■ . , ■ -' ■
"*■■■""·,■■■
Nachdem 4ie Fermentation beendet ist, wird die das erfindungegemäß
erhältliche Antibiotikum enthaltende Gärmaische abfiltriefrt» vorzugsweise bei etwa pH 7,0, um das Kfycel au
entfernen* Man kann Diatomeenerde oder eine bellebfgi» andere
Übliche fiiterhilf* verwenden» um die F^tratiön zu erleiohterno
GöwÖhnlioh wird fler Myoelkuchen mit Wasser gewaschen und
. 809811/1100
~ 16
und das Waschwasser mit dem Pil trat vereinigte Danach kann man
das Antibiotikum nach Üblichen Verfahren gewinnen.
Man kann das Antibiotikum aus dem FiItrat mit einem mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels zum Beispiel Äthylacetat, bei etwa pH 7*0 extrahieren. Der Extrakt wird gewöhnlich im Vakuum auf etwa 1 # dee ursprünglichen Volumens eingeengt. Man filtriert das Konzentrat langsam in eine geeignete
Menge Petroläther und erhält einen gummiartigen Niederschlag, der beim Verdampfen des Lösungsmittels die Komponenten
B^ und Sg in roher Form liefert.
Die Abtrennung und Reinigung der beiden Komponenten kann
man dureh Saulenverteilungeohromatographie erreichen« Ben
roheö SA und ßg enthaltenden festen Blickst ana löst man in
einer Mindteta&nge der unteren Bm β · eines Löaungsmiitelsysteme,
das aus Gyolohtxan, Dioxan und Wasser in Yolumenverhältniesen
von 2 f 3 i 2 besteht und beschickt damit eine Säule, die mit
Diatome«n*rde gefüllt und aur Hafte ihras Gewichts rait der
unteren Phea© des gleichen LöaungemittelaysteHa befeuchtet iet.Die
Kolonne wird dann mit der oberen Phase entwickelt, ü» (lis
ίΑ «iwüneohten antibiotischen Aktivitäten QA vmA ß± »a _,,_ T,
; Elü&te iwiaohtn dem 1,0- und ^,0-fachen des AitfnlütilMrfpltdßens
i .".-..■" (ßA) und Ewiiohen dam 5,8 U*
^ ftiMuouiuflfv*wiiiuB I0TI' «ΐφΑ-UVU IkU eVb&'VUI.tiOU V ««.Uli WP JKfPWPBBWATi* · ' · ■{.;
λ "..... ßAD OßiG/NAi.
809811/1100-
. Bann engt man die Eluate jeweils im Vakuum ein und löst
die erhaltenen Rückstände getrennt in einem Mindestvolumen Diäthyläther* Die Komponente flA kristallisiert aus dieser
Lösung nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur aus und
wird durch filtration gewonnen^ Die Komponente ßg kann durch
Zugaben der Diäthylätherlösung zu Petroläther (30 - 75qO)
gefällt werden. ßB kann weiter gereinigt werden, indem man es
durch eine Säule mit säuregewaschener Diatomeenerde schickt, die bis zur Hälfte ihres Gewichts mit der unteren Phase eines
aus Äthylacetat, Petroläther, Aceton und Wasser in den Volumenverhältnis sen 0,05 ί 3 ! 2 ! 1 bestehenden Löaimgsmittelsystems
befeuchtet ist« Die Kolonne wird mit der oberen Phase des gleichen Systems entwickelt, wobei das Eluat zwischen
dem 14»O- bis 20,0-fachen des Aufnahmevolumens der Säule
aufgefangen wird» Diese Fraktion wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand in Diäthyläther gelöst, woraus die
reine Komponente ßB auskristallisiert werden kann» Die τ&ίηβ
Komponente ß-g ist eng mit der Komponente H^ verwandt, unterscheidet sich aber von dieser in mehreren Bigenechaften.
Dae erfindungegemäß erhältliche neue Antibiotikum enthält
die Elemente Kohlenstoff, Wasserstoff f Sauerstoff, Stickstoff,
und Schwefel im wesentlichen in folgenden Mengen in Qewiohts^t
809811/1100
^Komponente | ßgKomponente | |
Kohlenstoff | 49e76 | 49,36 |
Wasserstoff | 5838 | 5*73 |
Sauerstoff | 35,44 | 34,74 |
Stickstoff | 3,80 | 3,73 |
Schwefel | 4*52 | 4«44 |
Im folgenden werden verschiedene physikalische Eigenschaften der Komponente S^ angegeben?
berechnetes Molekulargewicht 687 - 715 Schmelzpunktι 122 - 1240O
An Sauerstoff gebundene Methylgruppen in Prozent 2,42
(als CHHU) und an Kohlenstoff gebundene Methylgruppen in Prozent (6#86 (als CH,). Es sind keine Methylgruppen an
ein Stickstoffatom gebunden«, An Sauerstoff gebundene Aoetylgruppen
in Prozent 11,20. Optische !Drehung
° -58°(* 3°) (0-0,985 in Methanol)β
Ultraviolettmaxima treten auf beil
236 ψ (Btcm e210>
277 n» (Bt^ * 135)
/. 1cm
322 mu (B]^m « 130) in Xthanol
sosat t/t 100
- ig·-
Ein Infrarot-Abaorptionsspektrun der Komponente ß^ in einem
KBr-Preßling wird auf übliche Weise hergestellt= Es seigt
charakteristische Absorptionen im Infraratgebiet des Spektrums bei folgenden Wellenlängen (in Mikron) : 3*00/3*07, 3945,>
4*92» 5,75, 5,90, 6,,1Ox, 6,15, 6,34P 6„75, 6,90* 7*30, 7,40, 7„52,
7',75, 8,00, 8,65, 8,90, 9,10* 9,75/10,20, 11,00, 11,8O9
12,25, 12,80, 13,40, 14,40«
Die Infrartoabsorptionskurve ist in Figo 1 der beigefügten
Diagramme gezeigt?
Nachstehend werden verschiedene physikalische Eigenschaften der Komponente ßß aufgeführt« An Sauerstoff gebundene Methylgruppen
in Prozent 2,42 (als GHj) und an Kohlenstoff gebundene Methyl«
gruppen in Prozent 7,03 (als OHj)0 An Sauerstoff gebundene Acetylgruppen
in Prozent 11 9 46ο
Der Schmelzpunkt von BA<~6950ßB ist nicht scharf« Er erweicht
bei 125°O und scheint eich bei etwa 145ÖÖ au «ersetzen· Optische
DrehungM25° β *^0° <- 3°)ί0 β °»9t9 in Methanol).
Ultraviolettmaxima treten auf bei:
800114/1100
- 20 204 mjtt (B]J11- 323)
277 ma (BiJn- 160)
320 ma (B]Jn- 145) in Äthanol
Sin IrirarotabsorptionsSpektrum der Komponente ßg in einem
KBr~Preßling wurde auf übliche Weise hergestellte Es zeigt '
charakteristische Absorptionen im Infrarotgebiet des Spektrums bei folgenden Wellenlängen (in Mikron): 2*95, 3?42* 4*88,
5,75, 5,99, 6,15* 6,33, 6,70, 6*90, 7.30,-7,50, 7,75, 7,95P
8,85, 9,05, 9,50, 9,70« 10,15, 11,00, 11,75, 12,25, 12,90, 13,35,
14,4O0
Die Infrarotabsorptionskurve von HA~6950ßs iet in Fig* 3 der bei·
gefügten Zeichnungen dargestellt.
RÄ-695Oß zeigt die folgenden Rf-Werte in dan nachstehend aufgeführten LöBungsmittslsyetemen, wobei Bacillus eubtilis bei pH 6,0
ale Detektororganismus verwendet wurde..
809811/1100
" IiUaungsmittelayetem
0#20 n~Heptan 200 Seile
Tetrahydrofuran 50 Teile
n~Amylacetat 50 Teile
0,2 m Essigsäure 200 Teile
O4,89 n-Amylacetat 100 Teile
Dibutyläther 30 Teile
Essigsäure 5 Teile
Waaser 50 Teile
Die Löslichkeit des RA~6950ß~Komplexes nimmt im allgemeinen
mit steigender Polarität dee Löaungsmittels zu. Die Antibiotika sind unlöslich in Hexan und Wasser; mäßig löslich,
in Xthern» sum Beispiel Diäthyl- oder Diisopropylätherj und
aind leicht löslich in den meiaten üblichen organischen Lösungs
mitteln, zum Beispiel Methanol, Aceton, Dimethyisulfoxyd,
Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid* Siaeasig, Benzol
und Äthylacetat ο Die Komponenten des HA«-695Oflk Komplexes reduzieren TetrazoliumealBe* entfärben wässriges Eermanganat und
setzen aus dem Hatriumazid-Jodreagena Stickstoff frei»
Die magnetischen Protonenreaonantspektren der erfindungs-
gemä0 erhältlichen Antibiotika werden mit einem Varian A-6Q-Spectrometer
bei 60 Megaherte in üblicher Weise durch Auflösen
in Deutero-Ohloroform9 das Tetramethylsilan ala inneren
8Q98f1/t
-■ 22 -
. Standard enthält» hergestellt« Die Verbindung O^ seigt ein
charakteristisches komplexes Absorptionsbild für das die bei folgenden Frequenzen» ausgedrückt in GPS (cycles par second) Einheiten*
auftretenden Hauptabsorptionan kemisseichnend ainds
829, 595, 4553 406, 400, 316, 295, 282, 275, 268, 250,, 243,·
224, 208, 195f-19O, HO, 121, 114, 64, 56O
Das Kernresoiianaspektrura von RA=695Oß» ist in Figo 2 der bei-
gefügten Zeichnungen dargestellt?
Die Komponente ßg aeigt ein charakteristischeα komplexes
Absorptionsbild für das die bei den folgenden Frequenzenf ausgedrückt in ÖPS-Einhelten (cycles per second) auftretenden Haupt-absorptionen
kennzeichnend sinds 830« 595» 48O9 450» 410* 402,
313» 30O9 290, 28O4, .265, 242, 22O9 207» 195, i90„ 175* 125,
115» 75» Das Kernt'esonanzspsktruBi ron ΗΔ--·695Οβ« ist in Figo 4
der beigefügten Zeichnungen dargestellt-
Beide Komponenten ß^ und ßB sind von anderen Antibiotika
durch die oben angegebenen charakteriatiööhei). Werte und durch
ihre antimikrobiell Aktivität deutlich verschieden* Die airfcimikrobielle
Aktivität der beiden Komponenten in vitro ist ±n den nachstehenden Tabellen aufgeführt, die die minimale inhibierende Konzentration angeben^ die sur Hemmung des Wachstums
beispielhafter Mikroorganismen auf einem Mhrmediuia erforderlich
ist,
BAD OHIQINAL
809811/1 TOO
Tabelle V.
Mffcobacterium amegmatis
ATCO 607
Minimale inhibierende Konzentrationen . _ (Miprogramm pro mlo) '
EA~695OßA *
pH 6,0
0,2
pH 6,0
0,2
RA-695OßB
pH 6,0 6e2
StaphylpcoccuB aureua
ÄTCG 6538P 0,8
StreptococcuB faeoalis
• ATGC 8043 0,8
BBcherichia cpli
ATOC 9637
Proteus vulgaria ATCO 9484
50
3,1
3,1
100
12S5
Pseudomonaa aeruginqsa
ATCC 10145 50
Led· An« Ind»
50
8098 11 /IiOO
146776
fs.ecal.la
Ai1CC 8043
nielithämolytiach Nr0 11
O9 39
0,39
BA-695OᎠHA
12,5
0,78
Streptococcus Bp.,,
ß hämolytisch Nr.80
Streptococcua y
Kirby- Iaolat Nr, 154
S tr ep t oL c σ ocua ftyogenee,
.Kirby-Ieolat ITr0 158
Str"eptocoocua pyogenes.,·,
NY-5
Sarclna lutea ATOG 9341
0,39
12,5
>25
.6,2
O5 78
Staphylococcus aureiia
4050B122-3
Staphylococcua aureua
0,2
6,.2
4050B122.-7 | aureua | 0 | «2 | 6 | ,2 | 1 | ,39 | 1 |
Staphylococcua | 0 | »2 | 6 | 92 | 0 | 1 | ||
4050B122-9 | aureu3 | ,39 | ||||||
Staphylococcua | 0 | ,2 | 12 | 0 | ||||
4050B122-10 | ||||||||
Staphylococcua aureua 4050B122--11
0,2
12,5
0,39
80 98 1 1/1 1 0.0
copy |bad gfugjnäl
§,.Il (Fortsetzung)
BAD
80981 t/1 tOO
RA--695OßA
StaphylocoGCua aurnua 0,39
4050Β122-Ί3
6,2
t,56
.51aphylpeoccus auraua 0,2
4050B122«H
StaphylocooGus aureua O92
Boae, AiDGC 14154
Staphylococcua aureua 0*2
Smith, ATGO 13709
Staphylocoocua aureua 0s2 Kr* 69
6,2
6,2
0,39
0,39
Or 39
0,39
6,2
6,2
ψ - .
■
■
U67761
26
Die Komponenten ß^ und ßß sind gegen zahlreiche gram»
positive Mikroorganismen, zum Beispiel Staphylokokken land
Streptokokken wirksame Die neuen Antibiotika sind daher als therapeutische Mittel zur Behandlung von Baktorienin-·
fektionen bei Mensehen und SJieren* die dureh solche Mikroorganismen
verursacht werden, geeignet;. Die neuen Antibiotika können zur Bekämpfung solcher Infektionen durch
örtliche Anwendung oder parenterale Verabreichung vex^endet
werden. ·
Die Eignung dieser Antibiotika läßt sich durch ihre Fähig
keit zur Bekämpfung von letalen Systeminfektionen bei Mäusen nächweisen· RA~6950ßA zeigt eine hohe antibakterielle Wirk
•amkeit in vivo bei Mäusen gegen Staphylococcus aureu»,Stamm
Smith« Staphylococcus aureus, Stamm Hose und Streptococcus
pyogenes, 0-203* wenn es als Einzeldosis an Gruppen von weiblichen
Mäusen ^Carworth !Farms Qf~t) mit einem Gewicht von et·= ·
im 20 g verabreicht wird, die intraperitoneal mit einer letalen
> Dötie dieser Bakterien in ΙΟ"2, 10"' und 10"5-Verdünnungen
in 5ryptiöaee-Soye^Bruhe(f SP) einer 5 sttindigen !PSP Blut-
t j Kt&tar infieier* nerdeii« Bio tledingungen» untern denen
Witisxmg gegen für Menschen pathogene Organismen bei Mäusen
geprüft wurden, indizieren eine ausreichende Aktivität
i ·
■ %
labelle 1ΓΙΙ Teranachaulicht die antibakterielle
in vivo &*τ ,Komponente» R&-6950ßA und
liif * t/i
Tabelle VXI ■
Antibakterielle Aktivität von Wi--6950«^ iiv
X'rräf -System
Stamm
Smith
Dosierung
mg/kg Köi'pe rgöw i ckt
64-0
320
160
80
40
2,5 1,25
7·\$ιΊ der
Überlcliey«
SoOcD.^«
20/20
0/10
aahl
18/20 26/30
25/30
16/30
16/30
5/30
0/10
Staphylococcus
f Stamm
.t C-203
80
40 20 10
80 40
Antibakteriell© Aktivität von RA-695OßB in YIvo
7/10 9/10
9/10 2/10
8/10 7/10
.Prüf »-System
S t aphylo coeeiiB
S t aphylo coeeiiB
Smith
DoierHg mg/kg Körpergewicht
80 40 20 10
* S0OoD1, - Binzeldoeis oral
** SoSoCe - ^inaeldoais subcutan
** SoSoCe - ^inaeldoais subcutan
Zahl der Gesami»
Überlebenden/ sahl
Triak't'iv
3/10 1/10
1/10
~ 28 ~ ■
■
SSiatliohe infizierten,- nicht behandelten Kontrolltiere starben
Innerhalb eines Tages.,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
au beschränkene
Inokulumherstellung
Ein typischess, zur erfindungsgemäßen mikrobiologischen
Gärung verwendete Medium ist folgendesϊ
Melasse 20 Gramm
Glucose 10 Gramm
Bactopepton 5 Gramm
Wasser bis 1000 Milliliter
Bine Agarschrägkultur von So ochrosporus wurde abgespülte Die
dabei ablaufende Flüssigkeit wurde zum Beimpfen von 100 ml des oben genannten Mediums in einem 500 ml-Kolben verwendet«.
Der Kolben wurde auf eine hin- und hergehende Schüttelvorrichtung gebracht und 72 Stunden bei 280C kräftig bewegte PIe
erhaltene Kolbenimpfkultür wurde in einen 19 1 "(5 gallon) ^e,-mentationsbehälter
alls Glas/■ der- 1 1 steriles Medium "enthielt»
ft
... 29
übergeführt * Währefüä der etwa 48 Stunden laiig durchgeführten
Z-Uchtung wurde der Fermentationsbehälter mit steriler Iiiift · Belüftet β Dann wurde der Inhalt sum Beimpfen des Fermentationstanks
verwendet»
.Fermentation
Bin Grärmedium wurde nach folgender Formel hergestellt s
Bin Grärmedium wurde nach folgender Formel hergestellt s
Soyabohnenmehl 10 G-reiara
Glucose 10 Grassa
Natriumchlorid 5 Gramm
Prograsol 5 Gramm
Calciumcarbonat 1 Gramm
Wasser bis 1000 Milliliter
Das Fermentationsmedium wurde 45 bis βθ Minuten bei 120°0
mit Dampf von 1905 Atmosphären{25 pounda) Druck sterilisierte
Der pH-Wert des Mediums vor und nach Sterilisieren lag zwischen
7»0 und 795° 50 1 steriles Medium in einem 40 !-Fermentationstank
wurden mit 1 1 Inokulum^- wie qb in Beispiel 1 "besehrieben
ist9 beimpft, u^.d die Fermentation wurde 48 Stunden lang1 bei
28DG durehgeführto Die Belüftung erfolgte bei einer Geschwindigkeit you Op? steriler Luft pro Liter Medium pro Minute«
Das Medium wurde durch eine bei etwa 800 Upa betriebenen Rühr-vorrichtung
bewegt« Am Snde dieser Zeit mirden dife 30 1 Gär- "
809811/1100
maische zum Beimpfen von 1000 1 des "beschriebenen Mediums
in einem 1500 l· Fermentationstank verwendet? Di© Fermentation
wurde 25 Stunden bei 28°0 weitergeführte Das Medium wurde
durch eine bei 100 Upm betriebene Hülirvorriobtung bewegt und
die Belüftung erfolgte mit einer Geschwindigkeit von O575 1
steriler Luft pro Idter Brühe pro Minute« Mach beendeter
Fermentationszeit wurde zur Gewinnung des Produkts aufgearbeitete
Die 1000 1 Grärmaisehe wurden auf pH I9O eingestellt* und
Diatomeenerde wurde in einer Menge von etwa 2 Gawiek&s^
dieses Volumens zugegeben» Dann wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit 100 1 Wasser gewaschene Der Filterrückstand wurde verworfen., Waschwasser und Filtrat wui'den vereinigt, und die erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat (500 ·
ml Xthylacetat pro 1000 ml Filtrat) mit Hilfe einer Gegenström
Vorrichtung (Xthylacetat 11,5" Γ = 3 gallon pro Minute? liltrat
23 1 s 6 gallon pro Minute) extrahiertο Der Ithyiaeetatextrakt
wurde auf 500 ml konzentriert und das Konzentrat
langsam durch Filterpapier in etwa 3000 ml Patroläther
(30 - 75°C5 unter Rühren filtriert« Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen guminiartigeii Feststoff« der
die antibiotische Aktivität enthielt (etwa 100 g Feststoff)β
BADORJGINAL 809811/1100
Bine geeignete Menge dieses Produkts , nämlich 10 g"·
wurde in einer Miniraalmenge Aceton gelöst vuoSl dann :ίηϊΐ·
etwa 50 g Diatoiae'enerde verseistο Me "belädene Matomeemerda
wurde .von Aceton befreit» mit der unteren Pliaae :
eines Lösungsmittelsystems , das aus"Oyclönexant Biöxan ι
und Wasser in den Volumemrerhältnissen 2 s 3 f 2 bestand, angefeuchtet und auf eine Kolonne, die aus 1000 g
Diatomeenerde bestand und bis zur Hälfte ihres G-ewiehts mit der unteren Phse des gleichen Lösungsiaittelsystems
"befeuchtet war» aufgegeben, Bann wurde die Säute mit der
oberen Phase entwickelt, um die gewünschte antibiotische
Aktivität zu eluierem Das Eluat zwischen dem 1p0 - bis
3siO»faciiäide's Auf nähme vo lumens der Säule und swi sehen
dem 3s>8^ bis 7»6-fachen des Aufnahmevolumens wurde'-in
getrennten Behältern aufgefangene Die einzelnen Eluate
wurden dann im Vakuum eingeengt und die erhaltenen !Rückstände
jeweils in der Minimalmenge Diäthylather gelöste
Die Komponente ß» kristallisierte aua dieser Lösung nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur ais«
Die Komponente ß-g konnte dureh Zugeben der Diäthylätherlösung
zu Petroläther gefällt werden. Eine weitere
Reinigung von ßg ließ durch Säulehohromatographie
.8098 1 1/1 100
erzielene Die Austeilte an ß^ "betrug 2s5..g, die Ausbeute an
ß-n 1?5 go Die chemische Analyse dieses Produkts und seine
anderen ehemisehen9 physikalischen und "biologischen Eigenschaften
wurden bereits beschriebene
Beispiel 4 Reinigung von B1,
2 g von nach Beispiel 3 hergestellter Komponente Eg wurden
wie in Beispiel 3 beschrieben auf eine Kolonne aufgegeben, die 200 g säuregewaschender Diatomeenerde enthielt und bis zur
aus
Hälfte von dessen Gewicht mit der unteren Phase einesÄthyl*·
acetat, Petroläther, Aceton und Wasser in den Volumen-Verhältnissen
0e05 ! 3s 2 : 1 bestehenden Lösungsmittelsystems
befeutet war» Die Kolonne wurde mit der oberen Phase
des gleichen Systems entwickelt und das Eluat sswischen dem
14*0- bis 20e0-fachen des Aufnahmevolumens der Säule wurde aufgefangen. Diese Eluatfraktion wurde im Vakuum eingeengt und der
erhaltene !Rückstand in einer Minimalmenge Diäthyläther gelöste
Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur einige Stunden stehen gelassen, bis sich reines Q^ abschiedo Die Kristalle wurden abfiltriert
und mit Diäthyläther gewaschen» Die Ausbeute- an ßp
betrug 1,4 g0 Die chemische Analyse dieses Produkts und seine
anderen chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften wurden bereits beschrieben.
Claims (1)
- dadurch gekennzeichnet, daß man in ein wässriges ifähr-von
medium, das assimilierbare/Quellen Kohlehydrat, Stickstoff und anorganischen Sanlzen enthälts unter 3ttbmersen aeroben Bedingungen Streptomyees oehrosporus inokuliert und darin suchtet* bis das Medium eine weeeixtliehe anti · biotische Aktivität durch Bildung von Antibiotikum RA--695OB. mit folgenden Eigeneehaften aufweist s Schmelzpunkt 122 - 124°C; Analysenwerte! Kohlenstoff 49*76 <f°9 Wasserstoff 5S38?£, Sauerstoff 35»44 $s> Stickstoff 3*80 ^5, Schwefel 4,52 ^ optische Drehung fdj 2^ ° - 58° (^ 3 } (C=Os985 in Methanol); Ültraviolett-Maxima: 236 miÄthanol; Infrarotspektrum wie in der beigefügten Figo 1 anggeben; magnetisches Protonenresonanzspektrum wie in der beigefügten 3?ig» 2 angegeben; und/oder von Anti=' biotikum HA-695Oßs mit folgenden Eigenschaften aufweist: Analysenwerte: Kohlenstoff 49i.36$„ Wasserstoff 5 Sauerstoff 34,74 $9 Stickstoff 3»73 $>$ Schwefel 4,44^; optische Drehung W2| a ^60° {* 3°) (C » 0,919 in Me thanol); Ultraviolett ^Maxima s 204 m» (B^1n « 323),m»236 mu (B^- 235), 277 mu .(B^0n- 160), 320 ψ (bJJb- 1Φ5 in Xthanol; Infrarotspektrum wie in der beigefügten Fig'{.809811/1100angegeben; magnetisches Protönenreaonanzspaktruai wie in der beigefügten Figo 4 angegeben»2„ Verfahren naeh Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, daß man die Züchtung 24 bis 36 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 35°G durohfuhrt.3c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gelcennaeiöhnet, aaßman die Komponenten RA-69500^ lind RA-6950ßj» aurch Säulen· verteilungschromatographie trenntβ4« Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zu-aamniensetaung, die als wesentlichem antibakteriöllos Mittel eine naeh dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte? Verbindung in Mischung mit einem pharmaseutischen Träger enthältοBAD 809811/1100
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-
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- 1965-10-20 DE DE19651467761 patent/DE1467761A1/de active Pending
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- 1965-10-22 ES ES0318832A patent/ES318832A1/es not_active Expired
Also Published As
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