DE1113791B - Herstellung und Gewinnung des Antibiotikums Moenomycin - Google Patents
Herstellung und Gewinnung des Antibiotikums MoenomycinInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
F30506IVa/30h
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 14. SEPTEMBER 1961
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 14. SEPTEMBER 1961
Die Erfindung betrifft die Herstellung, Gewinnung und weitere Reinigung eines neuen, mit Moenomycin
bezeichneten Antibiotikums.
Die Gewinnung dieses Antibiotikums erfolgt aus der Kultur des Streptomyces bambergiensis nov. spec. 3263
(ATCC Nr. 13 879), der eine gewisse Ähnlichkeit mit den grünversporenden S. glaucus, S. prasinus und
S. hirsutus hat, sich aber von diesen, wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, unterscheidet. Während S. glaucus
hinsichtlich seines Sporophorentyps eindeutig zur Spiragruppe (drei bis fünf Windungen) gehört, läßt
sich bei S. bambergiensis stets nur eine Windung feststellen, so daß dieser Organismus in die Retinaculumapertum-Gruppe
einzureihen ist. Ein weiterer Unterschied besteht hinsichtlich der Pigmentbildung und der
Farbe des vegetativen Mycels S. prasinus (Ettlinger et al.) gehört wahrscheinlich ebenfalls in die Retinaculum-apertum-Gruppe.
Durch sein auf Ca-Malat-Agar kupferrot gefärbtes vegetatives Mycel, die fehlende Gelatineverflüssigung
und Antibiotikabildung unterscheidet sich diese Art aber ebenfalls von S. bambergiensis. S. hirsutus
(Ettlinger et al.) ist wie der vorgenannte Organismus ebenfalls nicht zur Antibiotikaproduktion befähigt,
gehört in die Spiragruppe, zeigt keinen Caseinabbau (Milchpeptonisierung) und entfärbt Lackmus. Da der
5. bambergiensis nov. spec. 3263 mit keiner der in
Bergey's »Manual of Determinative Bacteriology«,
6. Auflage (1948), sowie in dem Bestimmungsschlüssel von N. A. Krassilnikov, Moskau (1949), beschriebenen
Arten identisch ist, wurde er nach seiner Herkunft aus einer mainfränkischen Bodenprobe aus der
Nähe von Bamberg Streptomyces bambergiensis nov. spec. 3263 genannt.
Es konnten später noch drei weitere Streptomyceten isoliert werden, die das gleiche Antibiotikum bilden,
und zwar Streptomyces ghanaensis nov. spec. 4092 (aus Ghana), der in seinen Eigenschaften dem S. bambergiensis
ähnelt, sowie S. ederensis nov. spec. 2861 (aus dem Edertal) und S. geysiriensis nov. spec. 3888
(aus einem isländischen Geysir).
Eine Gegenüberstellung der genannten Streptomyceten erfolgt in Tabelle 2, in der die morphologisch
und physiologisch charakteristischen Eigenschaften dieser Organismen zusammengestellt sind.
Das neue Antibiotikum kann man dadurch gewinnen, daß man einen Stamm von S. bambergiensis
oder andere gleichwertige Streptomyceten, wie z. B. S. ghanaensis, S. ederensis, S. geysiriensis, bzw. deren
Varianten oder Mutanten in geeigneter Weise züchtet und das Antibiotikum aus Mycel und Kulturlösung
isoliert.
Herstellung und Gewinnung des Antibiotikums Moenomycin
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Fritz Lindner, Dr. Karl-Heinz Wallhäusser,
Hofheim (Taunus),
und Dr. Gerhard Huber, Frankfurt/M., sind als Erfinder genannt worden
Die Kultivierung erfolgt unter aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Medium, das neben organischen
Salzen als Kohlenstoffquelle Stärke, Glukose, Rohrzucker oder Melasse sowie als Stickstoffquelle Sojaschrot,
Cornsteep liquor, Hefeextrakt, Baumwollsamenkeimlingsmehl, Nitrate oder Ammoniumsalze
enthält, bis zur Erreichung einer maximalen antibiotischen Aktivität, die im Test gegen Staphylococcus
aureus P 209 nachgewiesen wird.
Das Antibiotikum befindet sich hauptsächlich im Mycel. Geringe Mengen kommen jedoch in der Kulturlösung
vor und werden daraus durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, z. B. Butanol, oder
mit Hilfe von Adsorptionsmitteln (s. unten) gewonnen.
Zur Gewinnung aus dem Mycel wird dieses durch Zentrifugieren von der Kulturlösung abgetrennt und
mit organischen Lösungsmitteln extrahiert. Hierbei kommen vorzugsweise mit Wasser mischbare oder
teilweise mischbare Lösungsmittel in Betracht, z. B. Methanol, Äthanol, Butanol, Äthylenglycolmonomethyläther,
Aceton oder Dioxan. Die Extraktion kann auch nach Zerstörung der Zellen z. B. durch
Tiefgefrieren und anschließendes Auftauen oder durch Homogenisieren mit Wasser oder wäßrigen Lösungen
von Salzen, organischen oder anorganischen Säuren durchgeführt werden.
Aus den Mycelextrakten wird das rohe Antibiotikum zweckmäßig durch Abdampfen der Lösungsmittel im
Vakuum gewonnen. Der sich ergebende Rückstand wird zur Abtrennung von inaktiven Verunreinigungen
mit heißen polaren organischen Lösungsmitteln, z. B.
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Methanol, extrahiert und das Antibiotikum aus dem im Vakuum eingeengten Extrakt durch Fällung mit
einem organischen Lösungsmittel, ζ. B. Diäthyläther, Diisopropyläther oder Äthylacetat, ausgefällt.
Tabelle 1 Gegenüberstellung der in der Literatur beschriebenen grünversporenden Streptomyceten
Merkmale | S. bamberg. 3263 |
S. virido- chrom.* |
S. glaucus* | S. viridans* | S. alboviridis * |
S. prasinus** | S. hirsutus** | S. prasino- pilosus** |
Sporophor | Retina- | Spira | Spira | Spira | Spira | Spira R.- | Spira (3) | Spira |
culum ap. | (bis 10) | (3-5) | (5-12) | (3-4) | apert(l—2) | (1-3) | ||
Sporen | oval, | oval, | oval | zylindrisch | zylindrisch | langoval, | oval, | oval, |
form | behaart | stachelig | stachelig | stachelig | behaart | |||
Sporen | grün, | hellgrün | grüngrau | dunkel | graugrün | grün, | dunkelgrün | dunkelgrün |
farbe | dunkelgrün | grau, grün- | grau, | lich | dunkelgrün | |||
rauchblau | graugrün | |||||||
Vegetatives | creme, | grünbraun | farblos | grünbraun | grünbraun | hellbraun | farblos, | ziegelrot |
Mycel | hellbraun | weißgelb | ||||||
Lösliches | — | braun | braun | braun | grün | — | ||
Pigment | ||||||||
Melanin | + | + | — | — | — | |||
pigment | ||||||||
Stärke | ++ + | + | ++++ | + | ++++ | + | + | |
hydrolyse | ||||||||
Casein- | +(schwach) | + | + | + | +(längs.) | — | ++ | |
hydrolyse | ||||||||
Gelatine | + | +(längs.) | + | ++++ | +(längs.) | — | +(längs.) | +(längs.) |
abbau | ||||||||
Nitrat | + + + + | + . | ++ | + | ||||
reduktion | ||||||||
Lackmus | blau | blau | blau | farblos | rot | |||
Ca-Malat- | creme | kupferrot | weiß | ziegelrot | ||||
Agar (Farbe | ||||||||
des vegeta | ||||||||
tiven | ||||||||
Mycels) | ||||||||
Anti- | vorhanden | fehlt oder | vorhanden | keine | keine | keine | schwach | |
biotische | schwach | gegen | ||||||
Wirksam | gram | |||||||
keit | positive | |||||||
Bakterien |
* Nach N. A. Krassilnikov.
** Nach Ettlinger et al.
** Nach Ettlinger et al.
Tabelle 2 Morphologische und physiologische Eigenschaften der neubeschriebenen Streptomyceten
Nährboden
Eigenschaften
S. ederensis nov. sp. 2861
S. bambergiensis
nov. sp. 3263
nov. sp. 3263
S. geysiriensis nov. sp. 3888
S. ghanaensis nov. sp. 4092
Bouillon-Gelatine
Stärke-Agar
Wachstum
vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Verflüssigung
vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Verflüssigung
Wachstum
vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Stärkeabbau
vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Stärkeabbau
dunkelbraun schwach weiß dunkelbraun
graubraun
fehlen
bräunlich
K:Z = 20:62
creme
weiß
weiß
creme
weiß
weiß
creme
grün
grün
weiß
hellgrau
hellgrau
= 22:53
K:Z = 25:31
creme weiß
weiß grün
K:Z = 25:25
5 | Eigenschaften | S. ederensis nov. sp. 2861 |
S. bambergiensis nov. sp. 3263 |
6 | S. ghanaensis nov. sp. 4092 |
|
Nährboden | Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment |
braun grauweiß dunkelbraun |
creme weiß |
S. geysiriensis nov. sp. 3888 |
gelbbraun weiß |
|
Glukose-Agar | Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Nitratreduktion |
hellbraun fehlen hellbraun |
hellbraun blaßbraun hellbraun |
gelb hellgrau (lanata) |
hellbraun weiß |
|
Synthetischer Agar ■ | Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Malatabbau |
dunkelbraun graubraun dunkelbraun +(unter der Kolonie) |
creme grün K:Z = 23:29 |
hellbraun hellgrau blaßgelb |
gelbcreme bräunlichweiß |
|
Ca-Malat-Agar I |
Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment |
braun fehlen dunkelbraun |
creme grün |
gelbbraun weiß K:Z = 23:26 |
gelbcreme grün |
|
Glukose- J Asparagin-Agar 1 |
Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment |
dunkelbraun fehlen dunkelbraun |
creme weiß |
gelbcreme hellgrau |
creme weißgrün |
|
Nähr-Agar | Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment |
dunkelbraun fehlen dunkelbraun |
gelb grün |
creme hellgrau |
creme weiß |
|
Emerson-Agar < | Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Celluloseabbau |
graubraun fehlen dunkelbraun |
weiß grün |
creme hellgrau |
creme grün |
|
Cellulose-Agar | Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen Lackmusfarbe Caseinabbau |
graubraun fehlen rot K:Z = 25:52 K:Z = 25:52 |
hellgrau hellgrau blau K: Z = 22:28 |
weiß bräunlichweiß |
creme weiß-hellgrau blau K: Z = 25 |
|
Casein-Lackmus- Agar |
Melaninpigment | + +++ | — | creme grau blau K:Z = 25:44 |
— | |
Pepton-Schräg-Agar | Wachstum vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment |
graubraun fehlen schwarz |
gelbbraun fehlen |
— | goldgelb grün |
|
Kartoffelscheibe I | Sporophoren-Typ Sporen |
Rectus oval, glatt |
Retinaculum apertum (Rectus) oval, behaart |
creme grauweiß |
Retinaculum apertum oval, stachelig |
|
Spira (Monovert.- Spira) zylindrisch, behaart |
||||||
Zeichenerklärung:
K = Koloniedurchmesser in Millimeter.
Z = Zonendurchmesser in Millimeter.
Z = Zonendurchmesser in Millimeter.
Die Isolierung aus dem Mycelextrakt kann auch in der Weise geschehen, daß die Substanz aus dem nach
Abdampfen des organischen Lösungsmittels verbleibenden wäßrigen Rückstand entweder durch Einstellen
auf pH 1 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3, mittels Mineralsäuren
ausgefällt und abgetrennt wird oder ohne
Änderung des pH-Wertes an geeignete Adsorptionsmittel, z. B. Bleicherden, adsorbiert wird.
65 Die Elution erfolgt zweckmäßig mit Hufe von wäßrigen organischen Lösungsmitteln, z. B. Gemischen aus Methanol und Wasser, Methylglycol und Wasser oder Pyridin und Wasser. Der Wassergehalt beträgt
65 Die Elution erfolgt zweckmäßig mit Hufe von wäßrigen organischen Lösungsmitteln, z. B. Gemischen aus Methanol und Wasser, Methylglycol und Wasser oder Pyridin und Wasser. Der Wassergehalt beträgt
dabei zwischen 30 und 70°/o, vorzugsweise 50%· Aus dem Eluat wird das rohe Antibiotikum durch Eindampfen
und Ausfällen, wie oben beschrieben, gewonnen.
Das beschriebene Adsorptionsverfahren kann auch zur Reinigung des Rohproduktes verwendet werden,
wobei die Elution zweckmäßig in mehreren Fraktionen erfolgt.
Zur Reinigung kann auch die Gegenstromverteilung angewandt werden, beispielsweise mit dem System
Butanol—Wasser.
Das neue Antibiotikum, das sich durch seine Eigenschaften von den bisher in der Literatur beschriebenen
antibiotisch wirksamen Substanzen unterscheidet, ist eine farblose Substanz. Es ist löslich in Wasser,
wäßrigen niederen Alkoholen, Pyridin und Dimethylformamid sowie in Methanol, wenig löslich in höheren
Alkoholen, unlöslich in Äther, Essigester und anderen unpolaren organischen Lösungsmitteln.
Die Substanz ist in neutraler wäßriger und methanolischer Lösung stabil, wird jedoch in sauren und vor
allem alkalischen Lösungen langsam abgebaut.
Das Antibiotikum enthält Stickstoff, aber keinen Schwefel und kein Halogen. Folgende Reaktionen
sind negativ: Ninhydrin, Biuret, Fehling, Ehrlich, Sakaguchi, Anilinphthalat, Eisen(III)-chlorid. Nach
der Hydrolyse mit Salzsäure ist die Ninhydrinreaktion positiv. Eine charakteristische UV-Absorption
fehlt.
Das Antibiotikum besitzt eine sehr gute Verträglichkeit und eine hohe Wirksamkeit sowohl in vitro als
auch in vivo gegen grampositive Erreger, insbesondere gegen Staphylokokken, die gegen Tetracyclin, Penicillin,
Streptomycin, Novobiocin und Erythromycin resistent sind. Es zeigt an der mit Streptokokken infizierten
Maus eine 100%ige Schutzwirkung bei einer dreimaligen subcutanen Verabreichung von je
3 mg/kg.
Das Wirkungsspektrum ist aus Tabelle 3 ersichtlich.
Tabelle 3
Antibiotisches Wirkungsspektrum
Antibiotisches Wirkungsspektrum
Hemmung | |
Testorganismus | (Bakteriostase) |
bei y/ml | |
Staph. aureus P 209 | 0,125 bis 0,25 |
Staph. aureus tetracyclinresistent | 0,125 bis 0,25 |
Staph. aureus streptomycinresistent.. | 0,125 bis 0,25 |
Staph. aureus penicillinresistent | 0,125 bis 0,25 |
Staph. aureus novobiocinresistent ... | 0,125 bis 0,25 |
Staph. aureus erythromycinresistent | 0,125 bis 0,25 |
Streptococcus haemolyticus | 0,06 bis 0,125 |
Sarcina lutea | 32 |
Bac. subtilis | 0,125 bis 0,25 |
E. coli | >50 |
Beispiel
1. Herstellung des Impfmaterials
1. Herstellung des Impfmaterials
Ein 300-ml-Erlenmeyerkolben wird mit 80 ml der
nachstehend aufgeführten Nährlösung beschickt, auf den pH-Wert 6,6 eingestellt, 30 Minuten bei 121° C im
Autoklav sterilisiert und nach dem Erkalten mit einer Sporensuspension von S. bambergiensis nov. spec. 3263,
die durch Abschwemmen einer Haferflocken-Agar-Rouxflasche
gewonnen wurde, beimpft.
Nährlösung:
Nährlösung:
Sojamehl 1%
Glukose 1%
NaCl 0,25%
Die beimpften Kolben werden anschließend 48 Stunden in einer Schüttelmaschine bei 28° C kultiviert und
ίο dann zur Beimpfung der nachstehend aufgeführten Fermenterkultur verwendet.
2. Fermentation
Die Kultivierung in größerem Maßstab erfolgt im Fermenter unter Verwendung folgender Nährlösung:
Stärkezucker 4%
Sojaschrot 3,4%
NaCl 0,25%
501 dieser Nährlösung werden in einem 1001 fassenden
Fermenter 30 Minuten bei 1210C sterilisiert, dann auf 28 0C gekühlt und mit dem gemäß 1 gewonnenen
Impfmaterial (1 bis 2%) beschickt. Die Züchtung erfolgt unter Belüftung (501 Luft je Liter
Flüssigkeit je Stunde). Der pH-Wert der Kulturlösung fällt in den ersten 48 Stunden von 6,8 auf etwa 6,0 bis
6,2 ab und steigt dann langsam auf 7,5 bis 8,0 an (95 bis 120 Stunden).
3. Isolierung
Nach dem Abernten wird das Mycel durch Zentrifugieren
oder Filtration von der Fermentationslösung abgetrennt und unter gutem Rühren mit etwa 101
Methanol extrahiert. Der vom Mycel abgetrennte methanolische Extrakt wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand mit 1,51 siedendem Methanol unter Rückfluß extrahiert. Nach Abkühlen
wird der inaktive Rückstand abfiltriert und die Methanollösung auf etwa 50 ml eingeengt. Beim Zusatz
von 250 ml Diäthyläther wird das rohe Antibiotikum ausgefällt. Es wird abzentrifugiert, mit Äther gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 20 g eines hellgrauen amorphen Produktes.
Zur Reinigung wird dieses Produkt in 21 Wasser gelöst, und hierzu werden 200 g Bleicherde eingerührt,
wobei die aktive Substanz an das Adsorptionsmittel gebunden wird. Die Lösung wird filtriert und das
Adsorptionsmittel zweimal nacheinander unter Rühren mit je 21 50°/oigem wäßrigem Äthylenglykolmonomethyläther
(Methylglykol) bei Zimmertemperatur extrahiert. Die Extrakte werden abfiltriert, im Vakuum
auf etwa 40 ml eingeengt, und die aktive Substanz wird durch Zusatz von 200 ml Äther ausgefällt. Aus den
Extrakten werden auf diese Weise 6 g eines farblosen, amorphen Pulvers gewonnen. Die In-vitro-Aktivität
beträgt das 2- bis 3fache der Aktivität des Rohproduktes (vgl. Tabelle 3).
4. Isolierung durch Säurefällung
Aus dem nach 3 erhaltenen Methanolextrakt wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der verbleibende
wäßrige Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf einen pa-Wert von 2 bis 2,5 eingestellt. Das
hierbei ausfallende Antibiotikum wird nach Einrühren von 50 g Kieselgur abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und der Filterkuchen im Vakuum getrocknet. Die das Antibiotikum enthaltende Kieselgurschicht wird nun
zweimal mit je 100 ml Methanol bei Raumtemperatur extrahiert und der Methanolextrakt im Vakuum auf
20 ml eingeengt. Durch Zusatz von 50 ml Diäthyläther wird das Antibiotikum ausgefällt. Nach Abzentrifugieren,
Waschen mit Äther und Trocknen werden 8 bis 10 g Moenomycin erhalten.
10
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Die Verwendung von Streptomyces bambergiensis nov. spec. 3263 oder eines anderen gleichwertigen Mikroorganismus wie S. ghanaensis nov. spec. 4092, S. ederensis nov. spec. 2861, S. geysiriensis nov. spec. 3888 bzw. ihrer Varianten oder Mutanten, zur Herstellung von Moenomycin auf üblichem biologischem Wege, Gewinnung des Antibiotikums aus Mycel und Kulturlösung und Reinigung des Antibiotikums.® 109 688/196 9.61
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1965
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- 1965-11-29 NL NL6515473A patent/NL6515473A/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1210514B (de) * | 1963-11-16 | 1966-02-10 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Moenomycin |
DE1236726B (de) * | 1964-09-21 | 1967-03-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur Trennung von Moenomycin-Komplex |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL6515473A (de) | 1966-01-25 |
NL6515471A (de) | 1966-01-25 |
US3674866A (en) | 1972-07-04 |
GB977327A (en) | 1964-12-09 |
CH423097A (de) | 1966-10-31 |
NL6515472A (de) | 1966-01-25 |
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