DE1236726B - Verfahren zur Trennung von Moenomycin-Komplex - Google Patents

Verfahren zur Trennung von Moenomycin-Komplex

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DE1236726B
DE1236726B DEF44660A DEF0044660A DE1236726B DE 1236726 B DE1236726 B DE 1236726B DE F44660 A DEF44660 A DE F44660A DE F0044660 A DEF0044660 A DE F0044660A DE 1236726 B DE1236726 B DE 1236726B
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Dr Rudolf Tschesche
Dr Ingolf Duphorn
Dr Ulrich Schacht
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

DEUTSCHES PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
DeutscheKl.: 30h-6
Nummer: 1 236 726
Aktenzeichen: F 44660IV a/30 h
j[ 236 726 Anmeldetag: 10. Dezember 1964
Auslegetag: 16. März 1967
In der deutschen Patentschrift 1 113 791 wurde die Herstellung, Gewinnung und Reinigung eines neuen, als Moenomycin bezeichneten Antibiotikums beschrieben, welches eine hohe Wirksamkeit gegen grampositive Erreger besitzt. Bei der Gewinnung nach den in dem obengenannten Patent beschriebenen Reinigungsund Trennungsmethoden war diese Verbindung als einheitliche Substanz aufgetreten.
Das Produkt kennte inzwischen durch Anwendung verbesserter Auf bereitungsverfahren weiter angereichert und gereinigt werden, beispielsweise durch Dialyse und Chromatographie an Magnesiumsilikaten (Florisil®) und Ionenaustauschercellulosen (DEAE, Ecteola) sowie durch Gelfiltration an vernetzten Dextranen (Sephadex®). Das auf diese Weise erhaltene, hochgereinigte Moenomycin besitzt außer den bereits in der deutschen Patentschrift 1 113 791 beschriebenen Eigenschaften die folgenden:
Moenomycin ist ein saures, hochmolekulares, amorphes Polysaccharid, das 48,5% C, 7,3 %H> 5,1 % N und 1,8 °/„ P enthält, der Rest ist O. Molekulargewichtsbestimmungen mittels Ultrazentrifuge (Sedimentationskonstante) und Lichtstreuungsmethode ergaben Werte von 68 000 bis 70 000. Moenomycin ist nicht dialysierbar und kann mit Neutralsalzen (Ammonsulfat) aus wäßriger Lösung ausgesalzen werden. Die potentiometrische Titration ergibt ein Äquivalentgewicht von etwa 800 und einen pK-Wert von 4,1. Im Gegensat/ zu der uncharakteristischen UV-Absorption (Endabsorption) des in der deutschen Patentschrift 1 113 791 beschriebenen Moenomycins besitzt das hochgereinigte Antibiotikum ein ausgeprägtes UV-Maximum bei 258 ιημ. Bei der Papierelektrophorese zeigt Moenomycin in Pufferlösungen von pH 1,9 und 7,8 keine Wanderung, hat bei pH 9,8 dagegen Wanderung zur Anode. Die Papierchromatographie gibt folgende RF-Werte:
Tabelle 1
System Rf
n-Butanol—Triäthylamin—Methyl-iso-
butyl-keton—Wasser 14:1:1: 5 0,05
Benzol—Eisessig—Wasser 2:2:1 0
n-Butanol—Eisessig—Wasser 4:1:5 0,88
tert.Butanol—Eisessig—Wasser 60 : 6 : 34... 0,70
Butanol, wassergesättigt 0
0,05
Das hochgereinigte Moenomycin besitzt gegenüber dem Produkt aus der deutschen Patentschrift 1 113 791 Verfahren zur Trennung
von Moenomycin-Komplex
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Rudolf Tschesche, Röttgen (Kr. Bonn); Dr. Ingolf Duphorn, Villip;
Dr. Ulrich Schacht, Bad Soden (Taunus)
eine verbesserte biologische Aktivität, wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht:
Tabelle 2
Antibakterielles Spektrum des Moenomycins
Testorganismus
Staph, aureus P 209 0,05
Staph, aureus tetracyclinresistent 0,05
Staph, aureus streptomycinresistent 0,05
Staph, aureus penicillinresistent 0,05
Staph, aureus novobiocinresistent 0,05
Staph, aureus erythromycinresistent 0,05
Streptococcus haemolyticus 0,05
Streptococcus viridans 0,4
Sarcina lutea 16
Corynebact. diphtheriae 0,1
Bacillus subtilis 0,1
Bacillus cereus 0,45
Bacillus mesentericus 0,24
Bacillus mycoides 3,7
Bacillus anthracis 0,12
Enterococcus 0,05
E. coli 188
Klebs. thinoskleromatis 94
Proteus vulgaris 23
Pseudomonas aeroginosa 94
Salm, paratyph. A 188
Salm, paratyph. B 188
Salm, pullorum 77
Shigella flexneri 47
Pasteurella septica 35,7
Brucella abortus Bang 1,2
Brucella melitensis 4,7
709 519/513
Obwohl Moenomycin in allen bisher beschriebenen chromatographischen Systemen als einheitlich erscheint, wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich das Antibiotikum durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel in drei antibiotisch aktive Komponenten auftrennen läßt, die im folgenden Moenomycin A, B und C genannt werden. Das oben beschriebene, hochgereinigte Moenomycin wird demnach im folgenden »Moenomycin-Komplex« genannt.
Die präparative Trennung gelingt durch Säulen-Chromatographie an Kieselgel, wobei als Elutionsmittel verschieden zusammengesetzte Gemische von niederen Alkoholen und niederen wäßrigen Aminen verwendet werden. Von den Alkoholen eignen sich am besten n-Propanol und Isopropanol, während als Amin insbesondere Ammoniak in Frage kommt. Bisweilen kann ein Zusatz von Puffersubstanzen, beispielsweise Borat- oder Phosphatpuffer, angebracht sein.
Die Mengenverhältnisse von Propanol und Ammoniak können in weiten Grenzen variieren. In der Regel enthält das Elutionsmittel 50 bis 90, vorzugsweise 65 bis 80% an Propanol. Der verwendete Ammoniak ist vorzugsweise 2normal, doch können auch Ammoniakkonzentrationen bis zu etwa 14normal verwendet werden.
Aus den eluierten Fraktionen werden die Komponenten durch schonendes Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Umfällen aus Methanol mit Äther oder durch Extraktion aus wäßriger, schwach saurer Lösung mit n-Butanol in an sich bekannter Weise gereinigt.
Die reinen Komponenten Moenomycin A, B und C sind chemisch sehr ähnlich und verhalten sich hinsichtlich Löslichkeit, Säureeigenschaften, Molekulargewicht, Papierchromatographie, Papierelektrophorese, Farbreaktion und Stabilität wie für den Moenomycin-Komplex beschrieben.
Auch die biologischen Eigenschaften der Teilkomponenten unterscheiden sich nicht wesentlich von denen des Moenomycin-Komplexes. Darüber hinaus sind die Komponenten durch folgende Daten charakterisiert:
Moenomycin A 4g Elementaranalyse (freie Säure)
C 48,6%
H 7,2%
N 5,3%
P 1,8%
O Rest
Schmelzpunkt (freie Säure) 184 bis 185°C
UV-Spektrum in Phosphatpuffer pH 7,0 Maximum bei 258 πιμ, Eil = 106, Minimum bei 230 ιτιμ, Eil = 28. In 0,1 n-HCl. Maximum bei 247 πιμ, Ei* = 78, Minimum bei 223 ηψ, Eil = 40.
Infrarotspektrum: Die freie Säure besitzt Banden bei 2,95, 3,41, 5,81, 6,13, 6,45, 7,28, 7,53, 8,22 und 9,40 πιμ, das Na-Salz bei 2,95, 3,40, 5,81, 6,00, 6,57, 7,15, 7,55, 8,15, 9,40 πιμ.
Optische Aktivität: Das Na-Salz besitzt eine geringe Drehung: [«]% = +4,0° (c = 1% in Wasser).
Dünnschichtchromatographie: s. Tabelle 3.
Moenomycin B
Elementaranalyse (freie Säure)
C 47,8%
H 7,2%
N 4,9%
P 1,8%
O : Rest
Schmelzpunkt (freie Säure) 183 bis 184° C
UV-Spektrum: Moenomycin B besitzt keine UV-Absorption im Bereich von 220 bis 400 πιμ.
Infrarotspektrum: Die freie Säure besitzt Banden bei 2,95, 3,40, 5,80, 5,95, 6,40, 7,25, 7,55, 8,20, 8,60 (Schulter) und 9,40 πιμ, das Na-Salz bei 2,95, 3,40, 5,80, 5,95, 6,25 (Schulter), 6,40 (Schulter), 7,15, 7,55, 8,17, 8,60 (Schulter) und 9,40 πιμ.
Optische Aktivität: Freie Säure [oc] I3 = +4,0° (c = 1 % in Wasser).
Dünnschichtchromatographie: s. Tabelle 3.
Moenomycin C
Elementaranalyse (freie Säure)
C 49,1%
H 7,4%
N 5,3%
P 1,7%
O Rest
Schmelzpunkt (freie Säure) 178 bis 179 °C.
UV-Spektrum: In Phosphatpuffer pH 7, Maximum bei 258 πΐ[Λ, Ei^n = 102, Ntinimum bei 234 ni[z, Et« = 50. In 0,1 n-HCl Maximum bei 245 πιμ, Eil = 80, Minimum bei 223 πιμ, E
lern
= 52.
Infrarotspektrum: Das IR-Spektrum ist völlig identisch mit dem von Moenomycin A.
Optische Aktivität: Freie Säure [λ]ο 3 = +4,0 (c = 1 % in Wasser).
Dünnschichtchromatographie: s. Tabelle 3.
Tabelle
Dünnschichtchromatographisches Verhalten von Moenomycin A, B und C an Kieselgel G
Lösungsmittelsystem Moenomycin A
RF-Werte
Moenomycin C Moenomycin B
Isopropanol—2 n-NH3 70: 30 0,45 0,36 0,53
Isopropanol—-Wasser—Boratpuffer pH 9,0 70 : 25 : 5 0,38 0,55 0,38
Äthanol—Wasser 4:1 0,70 0,44 0,77

Claims (3)

Beispiel a) Reinigung von Moenomycin-Komplex durch Dialyse und Chromatographie an Magnesiumsilikat 20 g Moenomycin (nach dem deutschen Patent 1 113 791) werden in 200 ml Wasser auf geschlämmt, die Lösung mit 1 n-NaOH auf pH 7 eingestellt, von ungelöstem Material abfiltriert und 3 Tage lang gegen fließendes Leitungswasser dialysiert. Die im Dialysiergefäß verbliebene Lösung wird mit HCl auf pH 3 gestellt und zweimal mit je 250 ml n-Butanol extrahiert. Nach Einengen des Butanols im Vakuum wird das angereicherte Moenomycin durch Ausfrierung oder Fällung mit Äther gewonnen. Ausbeute 8,5 g. Das Rohprodukt wird in 100 ml Methanol gelöst, von unlöslichem Material abfiltriert und die Lösung auf eine Chromatographiesäule mit 80 g Magnesium-Trisilikat (Florisil®), das in Methanol suspendiert ist, aufgebracht. Die Elution erfolgt mit 11 Methanol (Fraktion 1) und 500 ml 80 °/oigem wäßrigen Methanol (Fraktion 2). Aus Fraktion 1 werden bei Abdampfen des Lösungsmittels 5,4 g Moenomycin als helles amorphes Pulver, aus Fraktion 2 noch 1,3 g Moenomycin etwas geringerer Aktivität gewonnen. b) Reinigung von Moenomycin-Komplex durch Chromatographie an Ionenaustauschercellulose 500 mg des nach a) gereinigten Moenomycin-Komplexes werden in 8 ml Wasser gelöst und auf eine Chromatographiesäule (100 · 3 cm) mit EcteoIa-Anionenaustauscher-Cellulose aufgetragen. Das Ecteolapulver wurde vorher mit einer 5%igen NH4NCO3-Lösung in die Bicarbonatform übergeführt und wird in 0,4%iger NH4HCO3-Lodung in die Säule eingeschlämmt. Die Entwicklung der Säule geschieht mit Wasser (100 ml) und dann durch eine Gradientenelution (linearer Gradient) mit je 11 0,4%iger und 10%iger NH4HCO3-Losung. Mittels Fraktionensammler werden Fraktionen von je 10 ml aufgefangen und durch UV-Messung (258 πιμ) und mikrobiologischen Test analysiert. Moenomycin befindet sich in Fraktion 81 bis 110. Die Fraktionen werden vereint, die Lösung mit einem Überschuß von Amberlite® IRC-50 gerührt und auf diese Weise entsalzt. Durch Gefriertrocknung der Lösung werden 180 mg reines farbloses Moenomycin (Säureform) gewonnen. c) Chromatographische Trennung von Moenomycin-Komplex und Herstellung von Moenomycin A, B und C 400 g gesiebtes Kieselgel, Korngröße 75 bis 150 πιμ, das durch Behandeln mit halbkonzentrierter Salzsäure, nachfolgendem Neutralwaschen und Aktivieren bei 130 °C gereinigt wurde, werden in eine Chromatographiesäule gefüllt. Dann werden 4 g durch Chromatographie an Florisil gereinigtes Moenomycin in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung auf 20 g gereinigtes Kieselgel aufgebracht und nach Trocknen auf den Kopf der Säule gegeben. Nun wird mit folgenden Lösungsmitteln eluiert: I. n-Propanol—2 n-NH3 100: 20 (2,01) II. n-Propanol—2 n-NH3 80: 20 (2,01) III. n-Propanol—2 n-NH, 80: 30 (2,5 1) Mit den Elutionsmitteln I und II werden die restlichen Verunreinigungen und Farbstoffe eluiert, während mit System III die Fraktionierung von Moenomycin beginnt. Mittels Fraktionenteiler werden Fraktionen von 15 ml aufgefangen und in diesen das Vorhandensein von Moenomycin-Komponenten durch dünnschichtchromatographische Analyse (System wie in der Tabelle, Sichtbarmachung durch Fluoreszenslöschung mit UV-Lampe 260 πιμ oder durch Besprühen mit Chlorsulfonsäure—Eisessig 2:1 mit anschließendem Erhitzen auf 105 °C, 15 Minuten, rotviolette Flecken) überprüft. Hierbei erscheinen die Moenomycin-Komponenten in folgenden Fraktionen: Fraktion Nr.Moenomycin- KomponenteAusbeute nach Isolierung mg55 bis 95C44096 bis 105C + A (Gemisch)470106 bis 140A585141 bis 155A + B (Gemisch)610156 bis 170B275 Zur Isolierung der reinen Komponenten werden die vereinigten Fraktionen im Vakuum zur Trockne eingedampft, die Rückstände in Methanol gelöst und nach Filtration die Moenomycin-Komponenten durch Zusatz von überschüssigem Äther ausgefällt. Die Fällungen werden abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden farblose, amorphe Substanzen mit den in der Beschreibung angegebenen Eigenschaften erhalten. Patentansprüche:
1. Verfahren zur Trennung von Moenomycin-Komplex, dadurch gekennzeichnet, daß man hochgereinigten Moenomycin-Komplex der Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsmittels, bestehend aus einem Gemisch von niederen Alkoholen, vorzugsweise n-Propanol oder i-Propanol, mit wäßrigen niederen Aminen, vorzugsweise Ammoniak, unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n- oder i-Propanol in einer Menge von 50 bis 90 %> vorzugsweise 65 bis 80 °/0, einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Ammoniak 2normal ist.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 113 791.
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