DE2305575A1

DE2305575A1 - Neue blutdrucksenkende mittel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2305575A1
Application number: DE19732305575
Authority: DE
Inventors: Jun Warren Neil Beverung; Richard Anthony Partyka
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1972-02-04
Filing date: 1973-02-05
Publication date: 1973-08-09
Also published as: BE794964A; AU5166873A; YU151081A; HK15581A; YU210773A; FR2173988B1; AU475978B2; FR2173988A1; CA1009652A; JPS4886894A; GB1418822A; DE2305575C2; JPS5623994B2

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH

D-eoOO MÜNCHEN (3. BAUERSTRASSE 22. POSTFACH 78O ■ FERNRUF (O311) 37 65 83 · TELEX 3213203 ISAR d

München, den L5· FEB. 19/3 M/12386

BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue, New York, N.Y., U.S.A.

"Neue blutdrucksenkende Mittel und Verfahren zu deren

Herstellung"

Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als blutdrucksenkende und blutplättchenaggregierung verhindernde Mittel wertvoll.sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I

"CD

3 0 9 8 -\ 2 I 1 1 8 3

M/12386

• worin R Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl bedeutet,

■ 2 3

; R und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasser-

j stoff, Chlor, Brom, Fluor, Niedrigalkyl,. Hydroxy, Nitro,

. 2 ^

Amino, Niedrigalkoxy oder Phenyl bedeuten, oder R und R

' zusammen Methylendioxy und η eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeu-

■ ten, oder sind: ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. ■ ' '

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Insbesondere 1-H, 2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-one der Formel " " _;

oder 1,2,3,4,5, 6-Hexahydropyrimido- L2,1-b] -chinazolin-2-one der Formel

worin R Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl, R und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Eron, Fluor, Niedrigalkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Niearig-

2 3' - "

alkoxy oder Phenyl, oder R und R zusammengenommen Hethylendioxy bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureaddirionssalz davon-

3098 ^?i 2/118 3..

M/12386

Hypertension ist eine ziemlich häufige und ernsthafte Erkrankung, insbesondere bei altern Leuten. Hoher Blutdruck, ein Ergebnis von Hypertension, ist eine häufige aber ernste Krankheit. Insbesondere ist Hypertension oft die Ursache von lähmenden oder tödlichen Schlaganfällen bei älteren Leuten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von leichter bis schwerer Hypertension brauchbar.

Nach Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde gefunden, daß die meisten dieser Verbindungen auch ausgezeichnete Eigenschaften als Mittel gegen Blutplättchenaggregationen haben. Diese Verbindungen sind bei der Verhütung von intravaskulären Thrombosen , bei_der. .Verhütung von Koronarthrombosen, bei der Verhütung von vorübergehenden ischämischen Episoden, bei der Verhütung von Plättchenthrombose bei der Verwendung von prothetischen Vorrichtungen (künstlichen Herzklappen, etc.) brauchbar.

Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Formeln Ia und Ib bezeichnet. Die Verbindungen Ia und Ib können jedoch in mehreren möglichen tautomeren Formen vorliegen, beispielsweise:

3098 3 2/1183

Alle möglichen Tautomere sind ein wesentlicher Bestandteil der vorliegenden Erfindung und alle diese Formen werden als mit eingeschlossen betrachtet, wenn die Verbindungen mit den Formeln Ia und Ib bezeichnet werden.

Zu den nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Niedrigalkylsulfate, Niedrigalkyl- und Arylsulfonate, Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Citrate * und andere üblicherweise verwendete.

Die Salze, die durch Verwenden der verschiedenen Säuren erhalten werden, haben in manchen Fällen besondere Vorzüge hinsichtlich erhöhter Stabilität, erhöhter Löslichkeit, verringerter Löslichkeit, Leichtigkeit'von Kristallbildung, Fehlen von unangenehmem Geschmack, etc. Diese Eigenschaften ergänzen jedoch nur die im Vordergrund stehende physiologische Wirkung der freien Base, die von der Art der bei der Salzher-

stellung verwendeten Säure unabhängig ist.

Die vorliegende Erfindung schafft.auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I .

1 9 ~*>

worin R- Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffj Chlor, Brom, Fluor, Niedrigalkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Niedrig-

2 ^
alkoxy oder Phenyl, oder R und R^ zusammengenommen Methylen-

30'9 832/1183

M/12386

j dioxy und η die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten, oder eines j pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, gemäß dem man eine Verbindung der Formel IV

NH₂

CH-U-(CK₃ )_n-C0₂H

12 "³S
worin R , R und R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ ein Niedrigalkyl bedeutet," mit Broincyan umsetzt

Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in Schema I gezeigt hergestellt werden.

Schema I

Stufe 1

K -N-(CH₂ J_n-

Ill Stufe 2

H₂, Ρά/C C₂H₃OH

BrCN

IV

309832/1183

12 3
wobei R , R und R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen und R Niedrigälkyl bedeutet.

2 3

In anderen Fällen, insbesondere wenn R oder R Brom oder

₂ bedeutet, kann es wünschenswert sein, nacii der Herstellung von Verbindung I zu bromieren oder zu nitrieren. (Vgl. die Beispiele)

i Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäi3en Ver- [ fahrens umfaßt folgende aufeinanderfolgende Stufen:

ι (1) Reduktion von 1 Mol Verbindung III, vorzugsweise mit

einem Edelmetallkatalysator, insbesondere Aktivkohle _: mit 5 % Palladium^ in Gegenwart von Wasserstoff bei

positivem Druck bis 3 Mol Wasserstoff absorbiert sind, , in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem ! Niedrigalkanol, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol j und dergleichen zur Herstellung einer Verbindung der : Formel IV .■■...■ . '

R^;

worin R , R^, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

j - 6 -

3098 3 2/1183

(2) Behandeln von 1 Mol Verbindung IV mit mindestens 1 Mol, vorzugsweise ca.l»O bis 2,0 Mol und am bevorzugtesten ; etwa 1,0 bis 1,1 Mol Bromcyan in einem Niedrigalkanol, vorzugsweise Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, mit oder ohne Anwesenheit von etwas Wasser, mit Hilfe von Värme, vorzugsweise bei etwa Rückflußtemperatüren, zur Herstellung von Verbindung I.

Die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salze von Verbindung I werden leicht hergestellt durch Zugeben von stöchiometrisehen oder größeren Mengen der gewünschten Säure zu einer Lösung von Verbindung I. Da Verbindung I nur eine stark basische Gruppierung aufweist, bildet es nur Monosalze, beispielsweise Monohydrochlorid. '

Die bei der Beschreibung der vorliegenden -Erfindung verwendete Bezeichnung Niedrigalkyl bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte gesättigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich- Die Bezeichnung Niedrigalkanol oder Niedrigalkoxy hat den gleichen Begriffsinhalt, nämlich eine Alkohol- ■ oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich.'

Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen blutdrucksenkende Wirkung besitzen.

Der Blutdruck von nicht ahästhetisierten Ratten und Hunden wird direkt gemessen ait Hilfe eines Umwandlers, der mit eine intraarterielleaKanüle verbunden ist,und bei anästhetislerten Hunden nit einem Quecksilbermanometer, das an einer Karotiskanüle befestigt ist.

3 0 9 8 3 2/1183

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form des Hydrochloridsalzes gemäß dem obigen Verfahren bei genetisch hypertensiven Ratten in Dosen von 50 mg/kg oral getestet;.

Es scheint als wurden die Verbindungen nicht auf die gleiche Weise wirken wie 2-(2,6-Dichloranilino)-2-imidazolinhydrochlorid ["CATAPRES"]. Ihre Wirkung ist vermutlich nicht auf a-adrenergische Blockade oder auf ganglienblockierende Wirkung zurückzuführen.

Bei der Behandlung' von Hypertension bei Tieren und beim Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral und/oder parenteral, gemäß den herkömmlichen Verfahren zur Verabreichung von blutdrucksenkenden Mitteln in einer Menge von etwa 0,5 mg/kg/Dosis bis 30 mg/kg/Dosis, abhängig von dem Verabreichungsweg und der speziellen erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die bevorzugte Dosierung für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegt im Bereich von etwa 1,0 big 15,0 mg/kg/Dosis, zwei- bis viermal täglich.

Pharmakologische Untersuchung hat auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antiblutplättchen-Aggregationswirkung besitzen.

Das Aggregometer-Verfahren von Born, G.V.R. J. Physiol., London, 162,67P (1962) in der-Modifikation gemäß Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H.Cl und MacMillan, R.L., J. Lab. Clin. · Med. 64, 548 (1964) wird, zur Bewertung der in vitro Aktivität der verschiedenen Verbindungen hinsichtlich der Inhibierung von durch Adenosindiphosphat (ADP) und Kollagen induzierter Plättchenaggregation verwendet. Plättchenreiches Plasma wird durch Zentrifugieren aus citriertem (3,8 %) Kaninchenblut abgetrennt. ADP in einer Endkonzentration von 0,5 γ/ml oder 0,05 ml Kollagensuspension, hergestellt nach dem von

' - 8 3098 32/1 183

Evans, G., Marian, M.C, Packham, M.A., Nishizava, E.E.,
Mustard, J. F. und Murphy, E.Α., J. Exp. Med., 128, 877 (1968)ι beschriebenen Verfahren werden verwendet, um Aggregation zu
induzieren. Die verschiedenen getesteten Verbindungen werden
in Dirnethylsulfoxyd gelöst, so daß 5 micoLtr. zu dem plättchenreichen Plasma gegeben die gewünschte Testkonzentration er- ■ geben. Trägerkontrollversuche werden durchgeführt und ' mit der Aggregation verglichen, die in plättchenreichem
Plasma, das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen ; enthält, induziert ' wird. Man erhält Dosis-Reaktions-Kurven _; und berechnet die Werte wirksamer Konzentration

Tabelle I zeigt die blutdrucksenkende und Blutplättchenaggregation verhindernde Wirkung einiger bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.

- 9 2/1183

TABELLE I

VjJ 00

Verbin-

Stellung

	g.ui-i;;	7	H	8	•	H	9	10	H
					Br
ο	1	Cl	H	Ή	H '	Ή
OD		H		NO₂		H
co CaJ	2		H. ,	NH₂	H :
^J		H	Cl	H	■Η	H
—»Η
_»Ο		H	' H	Cl	Cl
GD,		H		' H
	VJl	H	H	H
	6	H	H	H
	?	H	F	' H"
	8	CH-J	H	"η
	9	H	H	H
	10	H
	11	H

Blutdruck

°/o Veränderung

Ratten

oral 50

In Vitro
ADP

In Vivo/In Vitro*

ECr

-356+6

-10±l

6	2
1	0.02
0.5	0.2
6	1.5
7
0.4	0.2
6 '	2
2	0.2
50 ..	6
0.5	0.1
"" V if 2	0.3

Kaninchen_/ip ED|3o (cciß./' ADP

>72 2

>10 18

0.6

Hunde oral· mg./kg. ADP $ Inhibition

Verbindung " J(CJ t

13

15 16

17 18

OME H H

OME

H OME

OME

H H II H

OME OME

	7	Pos	ition	10
	H		9	H
19	Cl	H	H	H
20	H	H	H	II
21	CII₅	Br	H	H
22	H	H	H .	H
23	CH*	H

Blutdruck

% Veränderung

R.it Lon

oral 130 rri($./

TATWT.1,K I (Fortsetzung) In Vitro

-22Ü0
-2O±l4.

-19±4
-16±3

-25+12

10

-12±1
Toxic
-26*9
-7 ±2

ADP

0.5 1

NA 0.4

5 0.7

25 6

3 3 16

0.2 0.2

NA

0.07

0.7 1.5 0.3 2

Tn Vivo/In .Vitro*

Hunde oral mtf./kß. ADP Inhibition

Kaninchen ip EDijo (mß-Ar,·; Al)P

4 4

0.7 4

">50.

9 >αο

19 17

co

. ο

cn cn

cn

TABELLE I (Fortsetzung)

Verbin-	7	R Stellung	9	10
ijo^x!^e	H	8	H .
24	OME	H	H	H
25	H	H	H	H'
26	H	OME	H -	OME
27	H	H ·	OME	• H
28	• OME

Blutdruck

% Veränderung·

Ratten

oral 50 mg.'/

In

-19

-19±6

AD

CöTTäßen

In Vivo/In Vitro*
Kaninchen ip
ED₅₀ '

NA	: na
2	0.4
6 .	• 1.5
NA	NA
NA ,	32

ADP

Hunde oral·
rng./kß. ADP

Inhibition

R
Position

8*

. 7

OME = OCH

CaJ

O Oi CTi

cn

i + bezeichnet eine Zunahme an Blutdruck .

! - bezeichnet eine Abnahme an Blutdruck

J *In vivo/In vitro Tests;

Bevor den Tieren die Dosis verabreicht wird, werden Blutproben j genommen. Man zentrifugiert das Blut, um blutplättchenreiches j Plasma zu erhalten. Die Aggregation dieses Plasmas wird mit j Adenosindiphosphat oder Collagen induziert. Dies dient ι als Kontrolle.

Dann verabreicht man den Tieren (oral oder parenteral) die ! Dosis der zu testenden Verbindung. Abhängig von der Verab-ί reichungsart, läßt man nach Verabreichen der Dosis 1 bis 2 i Stunden verstreichen. Dann wird Blut entnommen und das gleiche ' Verfahren angewendet wie bei der Kontrolle bei unbehandelten , Tieren.

' Die Dosis, die benötigt wird, um die Aggregation um 50 % zu ^; hemmen wird durch Dosis-R.eaktions-Daten bestimmt, die auf diese

. Weise erhalten werden.

Alle beschriebenen Verbindungen haben zufriedenstellende IR- und NMR-Spektren. Die Schmelzpunkte sind niht korrigiert. Die Temperaturen sind in ⁰C gemessen und die Drucke in mm Hg (mm).

- 13 -

3098^2/1183

Beispiel 1

Herstellung von N-(o-Nitrobenzyl)-äthyl-glycin _;

Zu einer Suspension von 55,9 g (4,0 χ 10" Mol) Äthylglycinhydrοchlorid in 300 ml absolutem Äthylalkohol gibt man langsam (ca. 5 Minuten) unter Stickstoff atmosphäre eine Lösung von 70 ml (5,0 χ 1O^-1 Mol) Triäthylamin in 200 ml absolutem Äthylalkohol. Man erhitzt die Mischung zum Rückfluß und gibt während,' einer Zeit von 1,5 Stunden eine Lösung von 17,2 g (1,0 χ 10~ Mol) o-Nitrobenzylchlorid in 200 ml absolutem Äthylalkohol ^: zu. Nach beendeter Zugabe läßt man die Mischung 18 Stunden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und entfernt das ^: Lösungsmittel im Vakuum. Zu dem festen Rückstand gibt man i 500 ml Wasser und genügend 10 %-ige Chlorwasserstoffsäure, um die Lösung sauer zu machen (pH 3)· Die saure Lösung wird mit 2 mal 150 ml Methylenchlorid gewaschen, durch Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat neutral gemacht (pH 7) und das , ! unlösliche Öl wird mit 2 mal 250 ml Methylenehlorid extrahiert. Man vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht mit 250 ml Wasser, trocknet über i^CO^ ^un<^ entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man ein gelbes Öl erhält. Da das Öl beim Destillieren nicht stabil ist, wird die Verbindung als solche in einer anschließenden Reaktion verwendet.

Bei-spiel

i Herstellung von N-(o-Aminobenzyl)-äthyl-glycin

Zu einer Lösung von 13,0 g (5,46 χ 10" Mol) N-(o-Nitrobenzyl)-äthylglycin in 200 ml absolutem Äthylalkohol gibt man langsam 0,76 g (5 Gew.-90 Aktivkohle mit 10 % Palladium-Katalysator und gibt die M.schung in eine Parr Hydrlervorrichtung. Man schüttelt die Mischung bis die theoretische Wasserstoffmenge (ΐβ,4 χ 10 Mol) absorbiert ist, nimmt sie aus der Hydrier-

; -.14-

3098Ί2/1Τ83

vorrichtung und filtriert "unter Absaugen. Der Katalysator wird mit Äthylalkohol gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird durch Destillation gereinigt, wobei sich 8,8 g eines farblosen Öls ergeben. Die Ausbeute beträgt 77 %. Kp 124 bis 126 ⁰C (0,03 mm Hg).

Analyse

C	,44	H	,74	N	45
63	,57	7	,89	13,	57
63	7	13,

berechnet: gefunden:

Beispiel 3

Herstellung von l-H-2,3,4,5-Tetrahydroi:üidazo-[2,l-b]-chinazolin-2-on (1)

Zu einer Lösung von 6,24 g (3,0 χ 10"* Mol) N-(o-Aminobenzyl)-äthylglycinat in 150 ml 95 %-igem Äthylalkohol gießt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,19 g (3,0 χ 10" Mol) Bromcyan in 30 ml 95 %-igem Äthylalkohol. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, erhitzt dann 18 Stunden zum Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Zu der sich ergebenden halbfesten Masse gibt man 200 ml V/asser und macht sie durch Zugeben einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch (pH 10). Nach 0,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über ?2°5 getrocknet, wobei sich 3,33 g eines farblosen Pulvers ergeben, F >285°C. Die Ausbeute beträgt 65 %. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus heißem Dimethylformamid oder durch Bildung des Hydrochloridsalzes aus Acetonitril/Äther-Lösungsmittelpaar.

- 15 -

3 0 9 P ΐ 2 / 1 1 8 3

M/12386

l-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-onhydroChlorid: F 259 bis 263⁰C unter Zersetzung.

Analyse C-, ₍

berechnet: j gefunden:

C	70	H	51	N	79	Cl	,85
53,	57	4,	79	. 18,	93	15	,77
53,	4,	18,	15

Beispiel 4

+ NK₂

•III

Herstellung von substituierten N-(ö«Nitrobenzyl)-äthylglycinaten

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 das verwendete I o-Nitrobenzylchlorid durch eine äquimolare Menge des entsprechend R ,R ,R -substituierten o-Nitrobenzylchlorids, so erhält man die Verbindungen der Formel III, worin n, R ,

2 ' 3
. R und R^ die nachstehenden Bedeutungen besitzen:

- 16 -

309832/1183

	M/12386	si	ή	23C	' r5	)557<
ί	Verbindung Nr.	H	H	■".6-ci	η
	2A	H	H	5-ci "
ί I	3A -	' ^H	H	4-Cl	1
;	4A	V H	H	3-ci	1
	5A	K	H '	4-F	1- ■
	7A	.H	H	6-CKj
	1OA	H	H	.P-CKj	1
	HA	H '	H	3-CHj	i
	12A	H .	• H	6-OCHj	1
I	13A	H	H- -,	'5-0CHj	1
] I	1^A	H	H	3-OCHj	1
	15A	H	5-OCHj-	'6-0CHj	1
	16a	H	h-OCHj	5-OCHj	1
i	17A	H R²	und R-³ !sind	Methylendioxy
	18a ·	H '	H	H	1
I i	19A	. H	H	6-Cl	2
j	2CA	H	H	6-CHj	2
j j	22A	H	. H	5-CK₃	2
I	23A	H	·· H	' 3-CHj	ο
	24A	H	H	6-OCKj	2
	25A ' -	- H	H	5-OCHj '	2
	.' 2δΑ	H " .	H	3-OCHj	2
	27AA	H	h-OCHj	5-0CH₃	2
	23a'	CHj	K "	H	2
	29A"	CHj	H	. H	I
	30A'				2

309832/ 1183

Μ/1238β

Beispiel

-KO₂

N-(CH₂ )_n-C-OR

-OR^U

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 2 das darin verwendete N-~(o-Nitrobenzyl)-äthylglycin durch eine äquimolare Menge der geeignet R ,R ,R -substituierten Verbindung III, ' so erhält man die Verbindungen der.Formel IV:

Verbin dung lio. η	1	Si	H
' 23	1	H	H
33	1	K -	H
	1	H	H
53	ι:	H	H
7B	1	H	H
103	1	H	H
113	1	H	H
153	1	H"	H
143 -	H

Rf KZ Ko (mm Hg) % Ausbeute 6-Cl

5-Cl ^-Cl

Ath **Kp ■ 185-■186*0." als '2*KCl-Salz

Äth
Äth

3-ei Äth

■**

6-OCK5 Äth
5-OCl·^ Ath

l (0.3)

roh

Äth 138° C. (0.35) *o3

(roh)

6-CH^ Äth 170° C. .(0.3) 5-CH, Äth 129-133°C.

- ⁵· (o.i)

(roh)

- 18 -

3 0 9 b ' 2 / 1 1 8 3

M/12386	1	H	•	H	J	3-0CK₃	H	*	3-CH₃	Äth	■
15B.	1	H	5-0CH₃	5-OCH₃	6-Cl		6-OCH₃	Äth	**
163.	1	H	4-0CH₃	6-OCHj	6-CH₃	5-OCH₃	Äth	* R₆= 202- 2 03 - C.
17B	1	H	R² .und R* sind Methylendipxy	3-OCK₃	Äth'
183	2	H	H	5-OCH₃	Äth	^: F = 173- l8Ö°C. als HCl-SaIz
¹ 193.	2	H	H	H	Äth	■ F = 191- 193⁶C. als 2-HCl-Salz
'203	2	H	H	H	Äth	F^s=* 204-
223						2-HCl-Salz
	2	H	H *	Me .	126-129°C. (O.O6)
233	2	H	H	Me	136° C.(0.07)
•2^3	2	H	H	Me
253	2	H	K	Me
2oE	2	H	K	Me
273	2	H	H-OCH₃	Me
2δ3	1	CH₃	H	Äth
29B	2.	CH	H	Me
303

93 (_roh)

99

52-

*Diese Reduktionen werden in Anwesenheit von 2 Äquivalenten

Chlorwasserstoffsäure durchgeführt.

** Verbindungen können nicht destilliert werden, sie v/erden roh ; in anschließenden Reaktionen verwendet.

- 19 -

309832/1183

M/12386

Beispiel 6

BrCN

IV

Erset2t man in dem Verfahren gemäß Beispiel 3 das dabei ver- ^! wendete N-(o-Aminobenzyl)-äthylglycinat durch eine äquimolare Menge der geeigneten Verbindung IV₁ wie in'Beispiel 5 beschrieben, so erhält man die nachstehenden Verbindungen der Formel I:

Verbindung No.	η	B¹	H	_R3 ^:.	F /KCl)C.⁰
2	φ-	- H	H	6-C1 ,	245° (Zers.)"
3	1	H	H	7-Cl	>25Q^P*
	1	H	H.	8"Cl	251-53°(Zers.)V_
5	1	H	H	9-Cl	26l-6h°(_ZeV3.)
7	1	Ή	H	8-F	280° (Zers/).; ;
10	1	H	H	. 6-CH₃	>25P°
'11	1	H	H	7-CK₃	265-70°
12	τ_	K	H	9-CK₃	>2δΟ°
13	1	H	H	6-QCKj	288-250°
14	1	H	H	7-0CH	2c7-70° (Zers.)
15	1	H	9-OCK₃-	262-264°

- 20 -

309832/1 183

	η	Rl	R²	34	H	2305575
	1	H	6-OCH₅		7-Cl	F .(HCL-SaIz)⁰C
	1	H	8-0CH₃	7-0CH₅	7-CH₃	263-65⁰*
	1	H		7-0CH₃	8-ck	227-2S (Zers.) *
	2 -	H	R² und R?sind 7,8-Methylen- . d ioxy	10-CH₅	>250°*
	2	K	. H	7-OCH₅ ·	260-6^°*
	2	K	H	8-OCH₅	>280°*
	2,	H	'-.H	10-OCK₃ 8-OCH₅	>2S0°*
	2	' H '	K	H .* .	269-72°(freie Base.
	2	H	.H · ■ .	H	.192-95°(freie Base]
	2	H	H		27^-81° (Zers.)-
	CM CM	H H	H	254-56⁰*
	1	CH₅	H 9-OCH₅	272-7^°* . 269-73⁰*
	2 -	CH₅	H	206-67⁰*
			H	>275°* ·


M/12386
Verbindung No.'
16
17
18
19.
20 '
22
23' ' • *
2^ *
25
26
27 28
. 29"
30

Analysen

Verbin-

Analyse C

berechnet gefunden:

Analyse C

berechnet gefunden:

C	H	N	Cl
46,53	3,51	16,28	27,47
46,60	3,69	16,14	27,32
C	H	N	Cl
54,19	3,64	13,96	16,00
54,35	3,73	19,19	15,87
- 21 -
,'/1183

13

14

Verbin-.' dung Nr. C H -N Cl

¹ 4 Analyse C₁₀H₈ClN₃O-HCl-1/2H₂O

I berechnet: 44,96 3,77 15,73 26,54%

gefunden: 45,07 3,99 15,82 25,90 %

. 5 Analyse C₁ j berechnet:

¹ ' gefunden:

I 7 Analyse C₁ : berechnet: ^: gefunden:

; 10 Analyse C₁₁H₁₁N₃O-HCl'0^

■ berechnet: 52,91 5,25' 16,83 14,20 %

gefunden: 53,20 5,2& . 17,00 14,28 % j

^; ■ j

: 11 Analyse C₁₁H₁₁N₃O-HCl-H₂O ' . \

; berechnet: 51,66 5,52 ■ 16,43 13,86 % ^!

gefunden: 52,07 5,74 " 16,57 13,96 % \

I 12

54,19	3,	64	18	,96	%	16,	00	%
54,35	3,	87	19	,22	%	16,	18	%
49,70	3,	75	17	,39
50,07	3,	86	17	,96

Analyse C₁₁H₁₁N₃O-HCl	55,59	5,09	17,68	%.
berechnet:	55,59	5,25	x7,87	%
gefunden:
Analyse C₁₁H₁₁N^O₂-HCl	52,08	4,77	16,56	%
berechnet:	51,54	4,84	16,69	%
gefunden:
Analyse CIiH₁IN₂O₂-HCl	52,08.	4,77	16,56
berechnet:	51,82	4,92	16,70
gefunden:

- 22 -

309 i' : 2 / 1 183

Verbin-

dung Nr. C H II Cl

15 Analyse C₁₁H₁₁N₃O₂-HCl-1/2H₂O

berechnet: 50,29 4,99 15,99 % ■

gefunden: 50,60 4,99 16,07 %

16 Analyse C₁₂H₁₃N₃O₃

berechnet: 50,80 4,97 14,81 % j

gefunden: 50,64 5,12 14,51 % j

Analyse C₁₂H₁₃N₃O₃-HCl-O^H₂O ι berechnet: 49,23 5,17 14,36 12,11 % , gefunden: 49,46 4,92 14,48 12,28 % j

Analyse C₁₁HgN₃O₃ ! berechnet: 57,14 3,92 18,17 % j gefunden: 57,13 4,01 18,48 % j

19 Analyse C₁₁H₁₁N₃O

berechnet: - , . 65,67 5,51 20,88%

gefunden: 65,61 5,62 20,70 %

20 Analyse C₁₁H₁₀ClN₃O-HCl

berechnet: 48,55 4,08 15,44 %

gefunden: 48,28 4,37 15,21 %

22 Analyse C₁₂H₁₃N₃O-HCl

berechnet: 57,26 5,61 16,69 14,08 %

gefunden: 56,96 5,66 16,90 14,15 %

23 Analyse C₁₂H₁₃N₃O

berechnet: 66,95 6,09 19,52 %

gefunden: 67,09 6,35 19,40 %

- 23 -

0 9;: · .* / 1 1 8 3

M/12386

Verbindung Nr.

Analyse C berechnet gefunden:

Analyse

berechnet

gefunden:

Analyse C berechnet gefunden:

Analyse berechnet gefunden:

·HCl·1/2H₂O,

Analyse C₁₃H₁₅N₃O₃·1/2H₂O berechnet:

gefunden:

60,01 5,46 60,12 5,74

53,84 5,27 53,77 5,47

52,08 5,46 51,78 5,13

57,77 , 5,97

66,95 6,09 19,52 % ' 66,87 6,34 19,85 % ";

17,49 % ' 17,54 % '

15,70 % 15,45 %

15,19% 15,08%

15,55

57,42- 6,02 15,36

Analyse C₁₁H₁₁N₃O

berechnet:

gefunden:

Analyse C₁₂H₁₃N₃O

berechnet:

gefunden:

65,66	5,51	•20,88	%
65,40	5,56	20,51	%
66,96	6,09	19,52	%
67,07	6,36	19,34	%

■ Die IR- und NMR-Spektren aller Verbindungen stehen in Einklang mit der gewünschten Struktur.

- 24 -

309832/ 1183

Beispiel 7

Äthyl-ß- (o-riitrobenzylainino )-propionat (J.A.C.S., 80, 1168 (1958)

20,4 g (0,114 Mol) o-Nitrobenzylaminhydrochlorid werden in
einer Mindestmenge Wasser gelöst und die Lösung wird durch
Zugeben von 10 96-igem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht.
Das klare Öl das sich bildet wird in zwei 120 ml Anteilen Äther extrahiert. Man trocknet den Äther mit 10 g wasserfreiem
Natriumsulfat, filtriert und trocknet schließlich über Drierit. Die getrocknete Lösung wird abfiltriert und eingedampft, wobei ^! ein gelbes Öl zurückbleibt. Das Öl wird in. 100 ml absolutem
Äthanol gelöst und man gibt 11,4 g (0,114 Mol) frisch
destilliertes Äthylacrylat dazu. Diese Lösung läßt man über
Nacht stehen und entfernt das Lösungsmittel durch Destillieren

in einem Dampftrichter.

Man löst den öligen Rückstand in 200 ml trockenem Äther,

kühlt die Lösung in einem Eisbad und behandelt mit trockenem ; Chlorwasserstoff. Wenn die Ausfällung vollständig ist, :

filtriert man den Feststoff ab und löst ihn in 120 .ml siedendem absolutem Äthanol. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydro-

chlorid' aus dieser Lösung und ergibt 20,7 g des Aminopropionathydrochlorids, F 137*5 bis 139,0°C. Durch Konzentrieren und

Kühlen der Mutterlaugen erhält man zusätzliche 5 g, F 136,5

bis 138,5° und bei Wiederholung dieses Verfahrens 1,1 g,

F 136 bis 139°, was die Gesamtausbeute auf 26,8 g erhöht !

(81,4 %). Man stellt die Analysenprobe durch wiederholte ' Kristallisation aus absolutem Äthanol her, was einen Schmelz- .

Punkt 138,5 bis 139*0° ergibt.

Analyse C-^H^O^^Cl

C H -N

berechnet: 49,91 5,94 9,70 %

gefunden: 49,9 5,94 9,51 % ;

- 25 -309832/1183

Beispiel 8

i- ,1**

CH₂=CH-CC₂CpHc . -

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 6 das dabei verwendete o-Nitrobenzylamin durch eine äquimolare Menge des

1 2. ⁷S

geeignet R , R , R^-sbustituierten o-Nitrobenzylamins, so

12 3

erhält man Verbindungen der Formel IH₅ worin R , R und R^v die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen.

Beispiel 9

Herstellung von l-H-7-=Brom-2_i!3o4_i5»-Tetrahydroimidazo-[2,l-bj-{ chinazolin-2-on i

Zu einer kräftig gerührten Lösung von 1,87 g (0,01 Hol) · ■ j l-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2s,l-b]-chinazolin-2-on in 40 ml Eisessig gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 1,60 g (0,01 ; { Mol) Brom. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang bei Rauintempe- . ! ratur, gibt 50 ml Wasser zu und konzentriert das Volumen im · _; Vakuum auf 10 bis 15 ml. Man gibt weitere 50 ml ¥asser zu, macht die Lösung mit Ammoniumhydroxyd basisch, erwärmt und filtriert unlösliches Material unter Absaugen ab. Den farblosen ^: Feststoff wäscht man mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus 50 ml 5 %-iger Chlorwasser stoff säure, wobei man 0,3 g (30 %) eines farblosen Feststoffes erhält, F >275°. Die ^ä Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol/Äther", F 275°, wobei sich das gewünschte Produkt ergibt.

26

309 8 32/1183

ΐ¹*

Analyse berechnet gefunden:

C	,70	H	00	IT	89
39	,34	3,	20	13,	88
39	3,	13,

Beispiel 10 Herstellung von l-H-7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-

; chianzolin-2-on

Zu einer gerührten Suspension mit 0° von 11,20 g (6,0 χ 10" Mol) l-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on in 150 ml Acetonitril gibt man tropfenweise 83,0 g (6,6 χ 10 Mol Salpetersäure) einer 5 %-igen Salp*ersäure/Schwefelsäurelösung. Man rührt die Mischung 45 Minuten bei 0°, erwärmt dann auf Raumtemperatur unc^rührt weitere 2'Stunden. Man gießt die Mischung in 700 ml Eiswasser, trennt die orgnische Schicht ab, wäscht die saure wässrige Lösung mit 2 χ 100 ml Methylenchlorid und filtriert. Man macht die wässrige Lösung durch tropfenweise Zugabe von 40 96-igem Natriumhydroxyd basisch (pH 8), rührt die basische Lösung 30 Minuten und filtriert den Niederschlag durch Absaugen ab. Der gelbe Feststoff wird mit Wasser, dann mit Aceton gewaschen und im ■ Hochvakuum getrocknet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. Man suspendiert den Feststoff in 350 ml Wasser, sättigt die Lösung mit Chlorwasserstoff, erhitzt zum Sieden und filtriert ab Man gibt 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung zu, kühlt und isoliert den Niederschlag, der 6,92 g eines"gelben Pulvers ergibt, F >280°. Die Ausbeute beträgt 43 %. Die Spektraldaten i stehen in Einklang mit der zugeordneten Struktur. Das l-H-7- ; Nitro-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on-hydro- : chlorid wird als solches in der anschließenden Reaktion ver- ^: wendet.

- 27 -

3098 3 2/1183

Beispiel 11 j

Herstellung von l-H-7-Amino-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]~ ι

chinazolin-2-on !-

Zu einer Suspension von 9,18 g (3,4 χ 10~² Mol) l-H-7-Nitro-2,3, 4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b ]-chinazolin-2-on-hydro chlorid
in 300 ml "95 %-igem Äthanol gibt man 10 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure und 0,45 g Aktivkohle mit 10 % Palladium-i

Katalysator. Man gibt die Mischung in eine Parr Hydriervor- j

richtung, schüttelt bis die theoretische ¥asserstoffmenge !

absorbiert ist, entfernt sie aus der Vorrichtung und gibt !

150 ml Wasser zu, um den Niederschlag aufzulösen. Die Mischung .'

wird durch Absaugen abfiltriert, man wäscht den Katalysator i

mit 95 #-igem Äthanol und dampft die Mischung zur Trockne j

ein, wobei sich 9,02 g eines gelben Pulvers ergeben. Man j

reinigt die freie Base, was l-H-7-Amino-2,3,4,5-tetrahydroimi- j

dazo-[2,l~b]-chinazolin-2-on ergibt, F >275°. j

Analyse

berechnet gefunden:

j Beispiel 12

Herstellung von l-H-6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]· chinazolin-2-on .

Man erhitzt eine Mischung von 16,0 g (6,91 x 10" Mol) und
750 ml 48 %-iger wässriger Bromwasserstoffsäure 22 Stunden
zum Rückfluß, kühlt die Mischung durch Zugeben von Eis ab,
filtriert den Niederschlag durch Absaugen ab, wäscht mit

- 28 - ' i

309832/118 3

C	39	H	98	N	•
59,	14	4,	16	27,	71
59,	5,	28,	03

^M/¹²³⁸⁶ 2305575

Wasser und trocknet. Den Niederschlag löst man in einer Mindestmenge In Chlorwasserstoffsäure, behandelt ihn mit Aktivkohle filtriert und kühlt über Nacht (4°). Man isoliert und trocknet den Niederschlag, wobei man 4,65 g farbloser Nadeln erhält, F >280°, das gewünschte Produkt.

Analyse C

berechnet: gefunden:

Beispiel 13 .

C	,11	H	21	N	53
50	,82	4,	30	17,	33
49	4,	17,

ί Herstellung von l-H-7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo- [ Z* l-bl-ehinazolln-2-on _:

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 12 das l-H-6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on, das dabei verwendet wird, durch eine äquimolare Menge l-H-7-Methoxy~2 »3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on, so erhält man das gewünschte Produkt, F 300°.

Analyse

■*■*' ^ j *—

CHN berechnet: 50,11 4,21 17,53

gefunden: " 50,31 4,46 17,42

Be .,lap IeI 14 Herstellung von 8-Bfom-l»2,3,4,5,6-hexahydropyrimido-[2,l-b]-

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 9 das dabei verwendete l-H-2»3,4*5-* £etr ahydroimidazo- [ 2,1-b ] -chinazolin-2-on

- 29 -

309832/1183

G	18	H	76	N	69	/ο
46,	23	3,	63	14,	96
46,	3,	14,

durch eine äquimolare Menge 1,2,3,4,5,6-Hexahydropyrimidö-[2,l-b]-Ghinazolin-2--on bei etwa 6O⁰C so erhält man die gewünschte Verbindung, F 267 bis 269°C . (Zers.).

Analyse C₁₁H₁

berechnet: gefunden:

Beispiel 15

Herstellung von l-H-6-Methyl-7-nitro-2,3i4.,5-tetrahydro-

imidazo-F 2,1-b !-chinazoline-on '- ' '"

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel IO das dabei verwendete l-H-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on durch eine äquimolare Menge l~H~6-Methyl-2,3_f4_s,5-tetrahydro-Imidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on, so erhält man die gewünschte Verbindung, F >300°.

Analyse

C H . R Cl

berechnet: 46,75 3,92 19,82 ' 12,54 %

gefunden: 46,95 4,10 19*66 12,63 %

- 30 -

3 0 9 8 3 2/1183

Claims

Patentansprüche

j !

1/ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I '

y ι

-ι ρ "⁵I

worin R Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor Brom, Fluor, Niedrigalkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Niedrigalkoxy oder Phenyl, oder R und R-* zusammen Methylendioxy bedeuten und η eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der. Formel IV

R³

NH₈

•CH-N-(CH₂)_n-CO_aR⁴ ι

worin R¹, R² und V? und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R Niedrigalkyl bedeutet mit Bromcyan umsetzt.

- 31 -

309832/ 1 183
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol der Verbindung der Formel IV mit mindestens 1 Mol Bromcyan in Gegenwart eines Niedrigalkanols mit Hilfe von Wärme umsetzt.

;
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, . daß man die Verbindungen der Formel III

ι -

R³ 1
R¹

^H
CH-N- (CH₂ JLfCO₈ R⁴

1 ⁿ

worin R¹, R², R⁵, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, wobei die Verbindungen der Formel IV hergestellt werden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Edelmetallkatalysator in Gegen wart von Wasserstoff und eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird. ■ -

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

2 3

daß man die Verbindungen der Formel I worin R und R^v Wasserstoff bedeuten, mit Halogen- oder Nitrogruppen halogeniert oder nitriert, wodurch die Verbindungen der Formel I gebildet werden, worin R und R^ Chlor," Brom, Fluor oder Nitro bedeuten.
__; ^_32 _-

309832/ 1183

M/12386

Verbindungen der Formel I

worin R Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl, R² und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Niedrigalkyl, Hydroxy,- Nitro, Amino, Niedrig-

2 3
alkoxy oder Phenyl, oder R und R zusammen Methylendioxy und η eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

Verbindungen gemäß Anspruch 6 der Formel

* 0

1 2 3

worin R Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Phenyl,

2 3

oder R und R^ zusammen Methylendioxy bedeuten, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

- 33 -

30984 2/1183

M/12386

8.

Verbindungen gemäß Anspruch 6 der Formel

1 2 "³S

worin R Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Niedrigalkyl _s Hydroxy,· Nitro_s Amino, Niedrig-

2 Ά
alkoxy oder Phenyl, oder R und R^ zusammen Methylendioxy bedeuten, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

9.

Verbindungen gemäß Anspruch 6 der Formel

worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor,, Brom, Fluor, Niedrigalkyl, Hydroxy

2 3
oder Niedrigalkoxy, oder R und R zusammen Methylendioxy bedeuten, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

3O9M2/1183

M/12386

Verbindungen gemäß Anspruch 6 der Formel

worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, 4,5-Dimethoxy, 4,5-Methylendioxy oder Phenyl und η eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder pharmazeutisch verträgliche nichttoxische Salze davon..

11. Die Hydrcchloridsalze der Verbindungen Ansprüchen 6 bis 10.

den

12. Verbindungen der Formel I, hergestellt gemäß einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.

- 35 -

3 0 9 *<· "·? ? / 1 1 8 3