DE2233555B2 - Verfahren zur herstellung von spectinomycin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von spectinomycin

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DE2233555B2 DE19722233555 DE2233555A DE2233555B2 DE 2233555 B2 DE2233555 B2 DE 2233555B2 DE 19722233555 DE19722233555 DE 19722233555 DE 2233555 A DE2233555 A DE 2233555A DE 2233555 B2 DE2233555 B2 DE 2233555B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Spectinomycin durch Fermentation in technischem Maßstab.
Spectinomycin ist ein Antibiotikum, das von Oliver et al und Mason et al 1961 unabhängig voneinander entdeckt wurde, wie in »Antimicrobial Agent and Chemotherapy« (1961), 495,503,507,516 und 520, und »Antibiotics and Chemotherapy« (1961), 11, 118, 123, 127 und 661, berichtet. Aus diesen Veröffentlichungen ist bekannt, daß das Antibiotikum durch Streptomyces flavopersicus oder Streptomyces spectabilis erzeugt wird.
Spectinomycin, das auch als Actinospectacin bekannt ist, ist ein wasserlösliches basisches Antibiotikum der folgenden Strukturformel:
OH H
wirksam ist. Es ist auch bekannt, daß dieses Antibiotikum das Wachstum verschiedener Tiere begünstigt, wenn man es dem Futter zusetzt, und geringe Giftigkeit und ein breites antibakterielles Spektrum hat.
Außerdem ist Spectinomycin für die Landwirtschaft von Bedeutung. Beispielsweise wurde bei Tests im Freien gefunden, daß 5 bis 10 ppm Spectinomycin gegen Birnenbrand, der durch Bakterien des Genus Xanthomonas hervorgerufen wird, wirksam sind. Da die wirksame Menge an Streptomycin bei der gleichen Erkrankung 100 ppm beträgt, hat Spectinomycin die zehn- bis zwanzigfache antibakterielle Wirkung. Außerdem ist Spectinomycin in 5 bis 10 ppm wirksam gegen Rost bei Orangen, der durch Xanthomonas citri hervorgerufen wird, oder gegen bakteriellen Blattbrand von Reispflanzen, der durch Xanthomonas oryzae hervorgerufen wird.
[ Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Spectinomycin durch Züchten eines Stammes von Streptomyces in einem Nährmedium, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Stamm Streptomyces hygroscopicus var. sagamiensis ATCC 21703 verwendet. Der Stamm Streptomyces hygroscopicus var. sagamiensis ATCC 21 703 kann leicht eine verhältnismäßig große Menge an Spectinomycin in einem Nährmedium ansammeln, ohne daß dieses durch als Nebenprodukt gebildete Antibiotika verunreinigt ist. Die Züchtung dieses Mikroorganismus ist also ein sehr vorteilhaftes Verfahren zur Erzeugung von Spectinomycin in technischem Maßstab.
Er ist durch die folgenden Eigenschaften gekennzeichnet:
I. Morphologie
Das allgemeine Wachstum ist gelblich-braun mit gräulich-weißem Luftmycel. Das Luftmycel ist zunächst weiß und wird dann gräulich und wird manchmal feucht und weiterhin schwarz. Das Luftmycel ist einfach verzweigt und hat in den meisten Fällen mehr als 10 Sporen an dem Spiralen bildenden Extrempunkt. Die Sporenoberfläche ist warzig.
Es ist bekannt, daß dieses Antibiotikum ein breites Wirkungsspektrüm gegen gram-positive und gramnegative Bakterien hat und gegen verschiedene durch 45 Züchtung bei 300C für 2 Wochen sind in Tabelle 1 zudiese phlogogenen Bakterien verursachte Infektionen sammengestellt:
II. Kultureigenschaften auf verschiedenen Medien Die Kultureigenschaften auf acht Medien nach
Tabelle
Medium Wachstum Substratmycel Bildung
von Luftmycel		 Luftmycel Lösliche
Pigmente
Rohrzucker-nitrat-agar schlecht farblos gut weiß (a)
grau (5ih)		 keine
Glucose-asparagin-agar schlecht farblos mäßig weiß (a)
grau (5fe)		 keine
Glucose-nähr-agar mäßig gelblich-braun
S: (2ie)
R: (2 ie)		 gut weiß (a) keine
Hafermehl-agar schlecht farblos mäßig grau (lOfe)
(3nl)		 keine
Stärke-agar mäßig gelblich-grün-braun
S: (2gc)
R: (2gc)		 gut weiß (a)
grau (5ih)
3 Medium ■ Wachstum 2 233 555 Bildung
von Luftmycel		 4 Luftmycel Lösliche
Pigmente
Tyrosin-agar schlecht Fortsetzung ■ schlecht grau (b) keine
Hefemalz-agar mäßig Substratmycel gut grau (5ih)
(3ba)		 keine
farblos weiß (a)
grau (5fe)
Glycerin-asparagin-agar mäßig gelblich-braun
S: (2gc)
R: (2gc)		 gut keine
gelblich-braun
S: (2ec)
R:(2ec)
In Tabelle 1 entsprechen die Angaben in Klammern der Farbklassifikation von Color Harmony Manual (Container Corporation of America) und
S: Farbe der Oberfläche des Substratmycels,
R: Farbe der anderen Seite des Substratmycels.
III. Physiologische Eigenschaften
Wachstumstemperaturbereich 25bis45°C
Verflüssigung von
Gelatine positiv
Hydrolyse von Stärke.. positiv
Wirkung auf entfettete
Milch keine Koagulierung wird
bemerkt, jedoch wird Peptonisierung bemerkt.
Bildung von melaninartigem Pigment kein Pigment wird auf
Tyrosin-agar- und Trypton-hefeextrakt-agar erzeugt, jedoch erscheint ein leicht braunes Pigment auf Pepton-hefeextrakteisenagar. Diesen Fest-Stellungen entsprechend ist es als nicht chromogen anzusehen.
IV. Assimilierbarkeit von Kohlenstoffquellen
Die Assimilierbarkeit von Kohlenstoffquellen durch den vorliegenden Stamm ist in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Assimilier Kohlenstoff Assimilier
Kohlenstoffquelle barkeit quelle barkeit
D-Araginose .. Raffinose
D-Xylose ± Mannit + +
Glucose + + Glycerin + +
D-Fructose ... + + Salicin +
Sucrose ± Lactose ■ ±
Inosit _ Mannose
L-Rhamnose ..
Aus dem obigen ergibt sich, daß der vorliegende Stamm Streptomyces hygroscopicus var. sagamiensis ATCC 21 703 die Eigenschaften von Streptomyces hygroscopicus besitzt. Das heißt, er ist ein spiralige Sporophoren bildendes Actinomycetes und ist nicht dromogen. Auch ist die Oberfläche der Sporen warzig, und die Farbe des Luftmycels verändert sich von weiß bis schwärzlich-grau unter Feuchtwerden. Bekanntlich umfaßt Streptomyces hygroscopicus einen weiten Bereich von Stämmen, und von vielen Antibiotika erzeugenden Stämmen wird berichtet, daß sie zu Streptomyces hygroscopicus gehören. Beispielsweise ist bekannt, daß solche Stämme die folgenden Antibiotika erzeugen: Carbomycin, Hygromycin, Hygromycin-B, Hygroscopin-A, -B und -C, Hygrostatin, Relomycin, Tylosin, A-10598, K13, K27, K28, NP-522, Glebomycin, Angustomycin-A und -C, Azalomycin-B und -F, Copiamycin, Psicofuranin, Decoyinin, Antiprotozoin, Ossamycin, AM-684, Dianemycin, Streptothricin, Leucocidin, Polyetherin-A, Duamycin, 16511-RP, usw. (Index of Antibiotics from Actinomycetes, H. Urnezawa, P. 936, 1967, University of Tokyo Press, Tokyo & University Park Press, State College, Pennsylvania, and Identification Keys for Antibiotics producing Streptomyces, Nr. 2, Antibacterial Antibiotics Producers, T. A r a i, Y. M i k a m i, J. K ο i k e, p. 83, p. 84, Study Group of Actinomycetes.) Der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Stamm erzeugt jedoch ein Antibiotikum, das sich von jedem dieser Antibiotika unterscheidet, d. h. Spectinomycin, und ist insofern von den bekannten Säuren verschieden.
Die Unterschiede des vorliegenden Stammes Streptomyces hygroscopicus var. sagamiensis ATCC 21703 gegenüber Streptomyces flavopersicus und Streptomyces spectabilis sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Stamm Streptomyces Streptomyces
Streptomyces flavopersicus spectabilis
hygroscopi
cus var.
sagamiensis wirtelige einfache
ATCC 21703 Verzwei Verzwei
Form der einfache gung gung keine
Sporophoren Verzwei Spiralen Spiralenbil
gung bildung , dung gerade
Spiralen Sporo
bildung phoren
rötlich rosa-orange-
farben
Farbe des Luft gräulich
mycels bei
Züchtung auf
verschiedenen
Medien von
Tabelle 1
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, gehört der gemäß der Erfindung verwendete Stamm einer Species an, die von denjenigen der bekannten Spectinomycin erzeugenden Stämme verschieden ist. Außerdem unterscheidet sich dieser Stamm, wie oben beschrieben, von Streptomyces hygroscopicus insofern, als sein Produkt Spectinomycin ist. Der vorliegende Stamm wurde daher Streptomyces hygroscopicus var. sagamiensis ATCC 21 703 bezeichnet.
Jede der üblichen Methoden zur Züchtung von , Actinornycetes kann in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, und jedes übliche Medium kann verwendet werden, sofern es eine geeignete Kohlenstoffquelle, Stickstoffquelle und anorganische Verbindungen sowie geringe Mengen an weiteren Nährstoffen, die für den speziellen Mikroorganismus erforderlich sind, enthält. Beispiele für Kohlenstoffquellen sind: Glucose, Stärke, Glycerin, Mannose, Fructose, Inosit, Mannit, Rohrzucker, Melasse und η-Paraffine allein oder in Kombination. Als anorganische Stickstoffquellen können verwendet werden: Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Harnstoff, Ammoniumnitrat, Natriumnitrat, und als natürliche Stickstoffquelle Pepton, Fleischextrakt, Hefeextrakt, Trok-■kenhefe, Maisquellflüssigkeit, Sojabohnenpulver und Casaminosäure, allein oder in Kombination. Außerdem können dem Medium erforderlichenfalls anorganische Salze, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumcarbonat und -phosphat, zugesetzt werden. ' Vorzugsweise wird der Mikroorganismus zunächst in wenigstens einer Impfkultur gezüchtet, bevor das Hauptfermentationsmedium damit beimpft wird. Das Impfmedium wird bis zu einer geeigneten Population des Organismus bebrütet (typischerweise etwa 48 Stunden) und dann verwendet, um entweder ein zweites Impfmedium oder das Hauptfermentationsmedium zu beimpfen.
Die Kultivierung in einer Flüssigkeit, insbesondere unter der Oberfläche unter Rühren, hat sich als am geeignetsten erwiesen. Die Züchtungstemperatur ist 20 bis 400C und liegt vorzugsweise in dem Bereich von 25 bis 30° C. Die Kultivierung erfolgt zweckmäßig bei etwa neutralem pH. Unter den obigen Bedingungen wird Spectinomycin gebildet und sammelt sich nach etwa'2 bis 7 Tagen in der Kulturflüssigkeit an. Wenn die Menge an Spectinomycin in dem Kulturmedium ein Maximum erreicht, wird die Züchtung unterbrochen, und das Antibiotikum wird von dem Kulturmedium isoliert und gereinigt, nachdem die Mikroorganismen, beispielsweise durch Filtrieren, abgetrennt sind.
Nachdem die Mikrobenzellen von dem Kulturmedium abgetrennt sind, erfolgen Isolierung und Reinigung des Antibiotikums nach gewöhnlich für die Reinigung wasserlöslicher basischer Antibiotika angewandten Methoden. Beispielsweise können Adsorption und Desorption von einem Kationenaustauscherharz, Adsorption und Desorption von pulvriger Aktivkohle, Cellulosesäulenchromatographie, Adsorption und Desorption von einer Säule aus vernetztem Dextrangel angewandt werden. Da außerdem Spectinomycin unlöslich in fast allen organischen Lösungsmitteln, jedoch löslich in Wasser und Methanol ist, kann es durch geeignete Lösungsmittel-Kombination gelöst und gefällt werden.
Vorzugsweise wird das Filtrat des Kulturmediums zunächst auf ein pH von 6,8 eingestellt und dann einer Adsorption an einer Säule eines Kationenaustauscher-
harzes in der H+-Form unterworfen. Nach Waschen mit Wasser erfolgt die Eluierung mit 0,5n-HCl. Die aktive Fraktion wird mit einem Anionenaustauscherharz iii der OH"-Form neutralisiert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit einem porösen Entfärbungsharz entfärbt und dann unter vermindertem Druck bis zu einer Paste eingeengt. Das Konzentrat wird in Methanol gelöst und einer Adsorption an einer Säule aus vernetztem Dextrangel unterworfen und dann mit Methanol eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und das erhaltene Konzentrat wird bei niedriger Temperatur stehengelassen, wobei kristallines Spectinomycin ausfällt. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Wasser oder Methanol kann reines Spectinomycin erhalten werden.
Das antibakterielle Spektrum des gemäß der Erfindung erhaltenen Spectinomycins wird durch Tabelle veranschaulicht:
Tabelle 4
Mindesthemmkonzentration bei Agarverdünmmgsmethode, μg/ml
Geprüfte Mikroorganismen
Streptococcus faecalis ATCC 10 541 Staphylococcus aureus ATCC 6538 P Staphylococcus 3μΓευ8 KY 8942 (resistent gegen Kanamycin, Paromomycin und Streptomycin)
Staphylococcus aureus KY 8953 (resistent gegen Kanamycin, Paromomycin, Streptomycin, Tetracyclin, Erythromycin, Penicillin G, Sulfonamid und Neomycin) .... Staphylococcus aureus KY 8957 (resistent gegen Paromomycin, Streptomycin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Penicillin G und Sulfonamid)
Bacillus subtilis Nr. 10 707
Bacillus cereus ATCC 9634
Bacillus mycoides ATCC 9463
Klebsiella pneumomaeÄTCC 10031
Escherichia coli ATCC 26
; EscherichiacoliK-miL 1629(ECR5) (resistent gegen Chloramphenicol, Kanamycin, Tetracyclin und Neomycin)
Escherichia coli ECR3 (resistent gegen Streptomycin, Kanamycin, Neomycin, Paromomycin, Spectinomycin, Tetracyclin
und Chloramphenicol)
Escherichia coli ML 1878 (ECR8) (resistent gegen Streptomycin)... Escherichia coli ML 3306 (ECR9) (resistent gegen Streptomycin, Kanamycin, Paromomycin und Neomycin)
Mindesthemmkonzentration,
42 6,6
13,0
>1760
6,6
6,6
13,0
6,6 2,6 6,6
104,0
> 166,0 3,2
3,2
Fortsetzung
Geprüfte Mikroorganismen Mindesthemm-
konzentration,
μ-g/ml
Pseudomonas aeruginosa BMH
Nr. 1 		42'
20
20
2,6
Proteus vulgaris ATCC 6897
Shigella sonnei ATCC 9290
Salmonella typhosa ATCC 9992 ...
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
Beispiel
In diesem Beispiel werden 30 ml eines ersten Mediums, das 2% Glucose, 2% entfettetes Sojabohnenpulver und 0,1 % CaCO3 (pH 7,2 vor der Sterihsierung) in einem 250-ml-Erlenmeyer-Kolben mit einer sehr kleinen Menge voll Streptomyces hygroscopicus var. sagamiensis ATCC 21 703 beimpft. Die Bebrütung erfolgt unter Schütteln bei 300C für 28 Stunden. 300 ml eines zweiten Mediums in einem 2-1-Erlenmeyer-Kolben mit Prallkörpern werden dann mit 30 ml der so erhaltenen Kultur beimpft. Die Zusammensetzung des zweiten Mediums ist gleich der des ersten. Das zweite Impfmedium wird ebenfalls unter Schütteln bei 30° C 48 Stunden bebrütet. Dann werden 18 1 Hauptfermentationsmedium in einem 30-1-Glasbehälter mit 900 ml (entsprechend dem Inhalt von drei 2-1-Kolben) der zweiten Impfkultur beimpft. Die Zusammensetzung des Hauptfermentationsmediums ist gleich der des ersten Mediums. Die Bebrütung in dem Glasbehälter erfolgt bei 300C für 72 Stunden unter Belüften und Rühren (350 Upm, Belüftung 18 l/min).
121 eines Filtrats, das durch Abtrennen der Mikrobenzellen von der Fermentationsbrühe mittels einer Filterpresse erhalten ist, werden mit Salzsäure auf ein pH von 6,8 eingestellt. Dann wird das Filtrat durch eine Säure von 800 ml Kationenaustauscherharz in der H+-Form geführt. Nach Waschen mit 3 1 Wasser erfolgt die Eluierung mit 0,5n-HCl bei einer Strömungsgeschwindigkeit von SV 1 (SV bedeutet die Durchsatzgeschwindigkeit, d. h. den Wert, der durch
το Dividieren des je Stunde zu behandelnden Flüssigkeitsvolumens durch das Volumen Harz in der Säule erhalten wird), wodurch Spectinomycin eluiert wird. Etwa 500 ml der aktiven Fraktion werden dann mit etwa 50 mlAnionenaustauscherharzinder OH~-Form neutralisiert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. 30 ml des Konzentrats werden durch eine Säule mit einem porösen Entfärbungsharz geführt, und die durch Eluieren mit Wasser erhaltene aktive Fraktion wird unter vermindertem Druck zu einer Paste eingeengt. Die so erhaltene Paste wird dann in Methanol gelöst, und die methanolische Lösung wird durch eine Säule von 100 ml vernetztem Dextrangel geführt. Die Eluierung erfolgt mit Methanol. Das erhaltene Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wird bei niedriger Temperatur stehengelassen, wobei 13,5 g Kristalle ausfallen. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Wasser oder Methanol kann dann eine reine weiße kristalline Substanz erhalten werden.
Elementaranalyse, Molekulargewicht, Schmelzpunkt, Ultraviolett- und Infrarotabsorptionsspektren, Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln, spezifische Drehung und verschiedene Chromatographien der so erhaltenen Substanz sind identisch mit denjenigen von Spectinomycin, wie es in den obenerwähnten Veröffentlichungen von Oliver et al und Mason et al beschrieben ist, d. h., diese Substanz ' ist als Spectinomycin identifiziert.
309 526/479

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Spectinomycin durch Züchten eines Stammes von Streptomyces in einem Nährmedium, dadurch gekennzeichnet, daß man den Stamm Streptomyces hygroscopicus var. sagamiensis ATCC 21 703 verwendet.
DE2233555A 1971-07-09 1972-07-07 Verfahren zur Herstellung von Spectinomycin Expired DE2233555C3 (de)

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