CN113861212A - 一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法 - Google Patents

一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，包括如下步骤：A、粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液，经板框过滤得到过滤液；B、吸附：向上述过滤液中加入EDTA‑2Na后，再经大孔径弱酸性阳离子交换树脂吸附，得到吸附饱和树脂；C、解析：将吸附饱和的树脂水反洗后用2.0％～4.0％盐酸解析得到解析液；D、脱色：经活性炭脱色得到脱色液；E、浓缩：经超纳滤得到浓缩液；F、结晶干燥：结晶、过滤、干燥得到成品粉。本发明盐酸大观霉素过滤液中加入EDTA‑2Na已达到降低蛋白质以及钙镁离子的目的，控制树脂吸附过程中pH成弱碱性，保证EDTA呈现阴离子状态与钙镁离子发生络合反应，随吸附废液排出系统。

Description

一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法
技术领域
本发明属于兽药制剂生产领域，具体地涉及一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法。
背景技术
盐酸大观霉素(spectinomycin)是一种广谱性的氨基糖苷类抗生素，由壮观链霉菌发酵得到，它对革兰阳性菌和革兰阴性菌有抗菌作用。随着市场的粉针类产品的增加，对盐酸大观霉素产品质量要求不断提高，其主要表现为小分子蛋白在钙镁离子存在下，发生聚集作用产生絮状物，影响产品的浊度，堵塞注射器针头。
壮观链霉菌菌体在发酵过程中产生大量蛋白质，尽管在提取过程中采用了多种除杂工艺，比如：板框、陶瓷膜、离子交换、超纳滤等，但是仍不能将料液中的小分子蛋白去除，在金属离子的作用下发生聚集作用，形成蛋白质凝胶，在溶析结晶过程中随着晶体析出而保留在产品中进而影响浊度。
目前关于盐酸大观霉素分离纯化的方法有很多，但是均无法保证终产品质量。结合生产现状来看，这些工艺主要问题在于：①生产过程易染菌；②收率较低；成本高；③树脂吸附量较低，吸附饱和度不足；④超滤膜堵塞严重，过料时间长；⑤受浓差极化影响，纳滤工序浓缩效价无法提升，制约一次结晶工序产能和收率；⑥产品质量不稳定，如异构体含量超标、浊度不合格、溶液色级不合格、粒度不符合规定等。目前浊度问题是最突出的问题，所以我们希望通过对工艺参数优化实现一次结晶工艺，从这一个问题入手解决其它不足之处。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，提供了一种能有效去除盐酸大观霉素中金属离子、改善产品浊度的方法。
本发明采用的技术方案为：一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，包括如下步骤：A、粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液pH值调整至3.5～4.0，经板框过滤得到过滤液；
B、吸附：向上述过滤液中加入EDTA-2Na后，调整pH至6.5～7.0，再经大孔径弱酸性阳离子交换树脂吸附，得到吸附饱和树脂；
C、解析：将吸附饱和的树脂水反洗后用2.0％～4.0％盐酸解析得到解析液，pH调整至6.5～7.0；
D、脱色：将解析液pH值调整至6.5～7.0，经活性炭脱色得到脱色液；
E、浓缩：上述脱色液经超纳滤得到浓缩液；
F、结晶干燥：上述浓缩液利用丙酮进行溶析结晶得到母液，过滤干燥得到成品粉。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤B中EDTA-2Na的加入量为：每10亿单位过滤液中加入EDTA-2Na量为0.3～0.6kg。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤B中大孔径弱酸性阳离子交换树脂树脂吸附的吸附流速为0.5BV/h，控制吸附出口pH≥7.0。
根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤E中超纳滤的具体步骤为：脱色液在压力为0.6MPa下经超滤过滤得到超滤清液，得到的清液pH回调至3.5～4.0，经纳滤进行浓缩得到浓缩液，纳滤压力控制在1.3～1.8Mpa。
根据本发明一个优选的实施方式，所述结晶干燥的具体步骤为浓缩液进行结晶，丙酮总量为4.0BV，流加速度2.0BV/h，结晶温度10～15℃；丙酮流加方式为：首次丙酮加入析出晶体后，搅拌析晶0.5h，后连续流加剩余丙酮，待所有丙酮流加结束后，养晶2.0h；真空干燥温度35～45℃，得到一次结晶成品粉。
根据本发明一个优选的实施方式，浓缩液进行二次活性炭脱色。
本发明获得的有益效果为：本发明盐酸大观霉素过滤液中加入EDTA-2Na已达到降低蛋白质以及钙镁离子的目的，控制树脂吸附过程中pH成弱碱性，保证EDTA呈现阴离子状态与钙镁离子发生络合反应，随吸附废液排出系统。
本发明①添加EDTA后能够明显的改变产品浊度，能够满足针剂产品要求；②该工艺能够避免提取过程中料液染菌问题，使中间体料液保存时间延长；③该工艺能够提升产能，提高产品收率，降低溶析剂用量；④终产品中无EDTA残留，不会引入新的质量风险。下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
附图说明
图1为本发明不同解析液脱色流速图；
图2为本发明不同条件下超滤膜滤速图；
图3为本发明盐酸大观霉素电泳检测图；
图4为本发明盐酸大观霉素酸效应曲线。
具体实施时：
实施例1：一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，包括如下步骤：粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液pH值调整至3.5，经板框过滤得到过滤液；吸附：取上述过滤液1m3，效价3000u/ml加入0.3kgEDTA-2Na后搅拌0.5h，调整pH至6.5，再经D152树脂吸附，吸附流速为0.5BV/h，控制吸附出口pH≥7.0得到吸附饱和树脂；解析：将吸附饱和的树脂水反洗后用含量为2.0％盐酸解析得到解析液；脱色：将解析液pH值调整至6.5，经活性炭脱色得到脱色液；浓缩：上述脱色液经超纳滤得到浓缩液，脱色液在压力为0.6MPa下经超滤过滤得到超滤清液，得到的清液pH回调至3.5，经纳滤进行浓缩得到浓缩液，纳滤压力控制在1.3Mpa。结晶干燥：将上述浓缩液放置结晶罐中，丙酮总量为4.0BV，流加速度2.0BV/h，结晶温度10℃；丙酮流加方式为：首次丙酮加入析出晶体后，搅拌析晶0.5h，后连续流加剩余丙酮，待所有丙酮流加结束后，养晶2.0h；真空干燥：温度35℃，真空度-1.0Mpa，得到一次结晶成品粉。收率83.0％，浊度＜浊0.5。
实施例2：一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，包括如下步骤：粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液pH值调整至4.0，经板框过滤得到过滤液；吸附：取上述过滤液1m3，效价3000u/ml加入0.6kgEDTA-2Na后搅拌0.5h，调整pH至7.0，再经D152树脂吸附，吸附流速为0.5BV/h，控制吸附出口pH≥7.0得到吸附饱和树脂；解析：将吸附饱和的树脂水反洗后用含量为4.0％盐酸解析得到解析液；脱色：将解析液pH值调整至7.0，经活性炭脱色得到脱色液；浓缩：上述脱色液经超纳滤得到浓缩液，脱色液在压力为0.6MPa下经超滤过滤得到超滤清液，得到的清液pH回调至4.0，经纳滤进行浓缩得到浓缩液，纳滤压力控制在1.8Mpa。结晶干燥：将上述浓缩液放置结晶罐中，丙酮总量为4.0BV，流加速度2.0BV/h，结晶温度15℃；丙酮流加方式为：首次丙酮加入析出晶体后，搅拌析晶0.5h，后连续流加剩余丙酮，待所有丙酮流加结束后，养晶2.0h；真空干燥：温度45℃，真空度-1.0Mpa，得到一次结晶成品粉。收率81.0％，浊度＜浊0.5。
一、盐酸大观霉素酸碱降解实验
选取1个批盐酸大观霉素产品，破坏性溶剂首先分别使用氢氧HCl溶液，NaOH溶液，以水溶剂的结果作为参比。破坏时间分别为24h、48h。在不同酸碱浓度下，大观霉素降解情况如表1和表2所示：
表1盐酸溶液处理实验结果
盐酸浓度(mol/L) 处理时间 总杂质 总含量％
水 24h 7.9 99.5
0.02 24h 5.3 103.1
水 48h 9.8 97.5
0.02 48h 6.5 103.0
水 24h 9.3 97.8
0.1 24h 5.0 103.5
水 48h 9.4 98.4
0.1 48h 4.8 104.1
表2氢氧化钠溶液处理实验结果
Figure BDA0003297119140000051
大观霉素在强酸、强碱条件下降解严重。研究表明大观霉素酸性下降解成杂质B，碱性降解生成杂质A。所以决定将过滤液pH调整至6.5～7.0。D152树脂再生结束后，树脂柱内部环境pH≤11.6，所以在过滤液料液稳定的情况下，吸附过程中树脂内部环境，能够维持在较强的碱性，这样更有利于EDTA络合Ca2+、Mg2+。而大观料液在实验设定的弱酸性环境中不会出现降解的情况，所以实验过程中也可以考虑利用强酸性环境促使蛋白质水解成小分子蛋白质。
二、EDTA-2Na用量的选择
不同EDTA-2Na加量下，解析液硬度如下表3所示。
表3吸附过程料液情况对比
Figure BDA0003297119140000061
(注：硬度按全Mg计算。)
根据上表结果，EDTA-2Na加量选择在20％。加入螯合剂会影响料液总浓度的滴定。只有EDTA成Y4-离子状态才会完全发生络合反应，根据EDTA分布级数，当pH＞10.24时，才会主要呈该离子态。随着吸附的进行，离子交换柱系统pH会不断下降，直至下降到与过滤液相同的pH。而根据酸效应曲线发现该过滤液pH条件下，Mg2+是不能够完全发生络合反应的。所以过滤液EDTA-2Na的最佳加入量定为20％。对所得到的解析液点碱进行蛋白质检测发现，其蛋白质含量要远远低于正常生产工艺得到的解析液。
三、EDTA-2Na加入后对脱色的影响
得到的解析液pH调整至6.5～7.0后进行活性炭脱色，过滤速度下降明显，这是由于发酵液产生的酸溶性蛋白在弱碱性环境中析出，被活性炭拦截。而没有加入螯合剂得到的解析液，在相同pH下，随着时间延长表现出几乎无法透过活性炭。二者对比表明EDTA-2Na加入后导致了解析液中的蛋白质减少。推测这可能是由于EDTA络合了钙镁离子之后，蛋白质复合体分解成小分子蛋白质单体随着吸附水排出系统。不同解析液脱色流速如图1所示。
四、本发明工艺对超纳滤的影响
从超滤过滤速度来看，同等温度和膜压力下，经过调整弱碱性过活性炭脱色的一次脱色液流速要高于pH＝4.0过活性炭脱色的料液，说明在中性条件下解析液中的大部分蛋白质被活性炭拦截，如图2所示。同水平pH下，加EDTA的料液过滤速度要高于正常工艺的料液，加EDTA-2Na能够有效地降低蛋白质的含量。中试实验使用的超滤膜分子量为3000Da，生产上的超滤膜分子量为10000Da，但是通过对浓缩液点碱发现，仍能出现絮状沉淀，这说明尽管EDTA降低了解析液中的蛋白质浓度，但是能有部分蛋白质穿过了超滤膜，这些蛋白质分子量要低于3000Da。这主要是因为小分子蛋白质在结晶过程中出现蛋白质变性和聚集的现象，这就造成了成品粉中的蛋白质分子量要大于中间体蛋白质分子量。
从表4中浓缩液浓度可以看出，EDTA的加入大大降低了中间体料液的硬度，消除了纳滤膜浓差极化现象。表现在原始工艺纳滤浓缩终点时，料液中硬度为15000左右，而新工艺下硬度仅为2000左右。浓缩液效价已经能从原始工艺的6万u/ml提升至9.3万u/ml，这一结果能使单个结晶罐产能增加50％以上，同时结晶收率也能够相应的增加。
表4不同料液浓缩前后对比
Figure BDA0003297119140000081
原始工艺1和2反应步骤为为：过滤液中没有增加EDTA-2Na去除硬度，并且解析液没有进行pH优化。
五、本发明工艺制备的盐酸大观霉素成品粉质量分析
盐酸大观霉素质量按照兽药要求进行检测，部分检测结果如下表5：
表5实验结晶粉检测结果
Figure BDA0003297119140000082
本发明生产工艺得到的结晶粉质量基本满足兽药要求。说明EDTA钠盐的加入起到了改善盐酸大观霉素浊度的作用。
六、结果与结论
引起浊度的原因分析：多次对不同浊度的结晶粉进行凝胶电泳法进行分子量测定，最终确定无论浊度合格与否，结晶粉中均存在蛋白质，且其分量＞15kDa，但是结合蛋白质含量分析，蛋白质的存在不是影响浊度的唯一因素。结果如图3：
与此同时对成品中的Ca、Mg含量进行检测，检测结果如下：
表6结晶粉中Ca、Mg含量
样品类型 Ca含量(mg/g) Mg含量(mg/g)
合格盐酸大观霉素 0.037353 0.037353
不合格盐酸大观霉素 0.070484 0.276785
合格硫酸大观霉素 0.109978 0.01079
不合格硫酸大观霉素 0.661908 0.080441
表7分光光度计-uv法检测结果(0.1g/ml)
样品类型 蛋白质平均含量(mg/ml)
不合格的结晶粉1 0.4557
不合格的结晶粉+脱色+重结晶 0.1124
合格结晶粉 0.8364
合格的结晶粉+脱色+重结晶 0.1161
实验结果表明，浊度是蛋白质和金属离子共同导致的结果。这种引起浊度的变化现象可以认为是一种凝结块凝胶。这种引起蛋白质浊度的聚集的原因可能有两种：其一，结晶粉中存在的Ca2+、Mg2+浓度过高，而正是因为大量金属离子的存在，导致了蛋白质单体结合为蛋白复合体，进而导致了浊度发生改变。这就是大观霉素盐酸盐和硫酸盐中都存在相当量的蛋白质，却导致浊度不同的原因。其二，可能是因为不合格产品中的蛋白质含量明显要高于合格产品中的蛋白质。在中间体料液进行结晶时，丙酮的加入导致了蛋白质的变性，进而引起浊度的变化。
无论因为何种原因，蛋白质和金属Ca2+、Mg2+的存在必然导致了结晶粉浊度不合格的情况。那么与之相应的改变浊度的方式有两种：降低蛋白质的含量，降低Ca2+、Mg2+的含量。降低蛋白质含量的方法最简单的方法就是找到蛋白质的PI值，然后通过过滤的手段去除析出蛋白，剩余的蛋白质再由超滤膜去除。而出于经济性和药物安全的角度出发，无疑利用EDTA去除Ca2+、Mg2+是最好的手段。根据林邦曲线可以看到，如果想要完全络合Ca2+、Mg2+，那么溶液的pH要维持在碱性，所以大观霉素的碱稳定性就是必须考虑的。
结论①EDTA-2Na能够有效的降低中间体料液中的蛋白质含量和料液硬度，对纳滤膜的浓缩效果起到明显提升作用；②引起大观霉素浊度不合格的原因是Ca2+、Mg2+与蛋白质的相互作用。中间体料液中的蛋白质分子量＜3000Da，寻找其PI后，将料液pH调整至弱碱性，用活性炭进行拦截具有良好的效果。

Claims (6)

1.一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，其特征在于：包括如下步骤：A、粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液pH值调整至3.5～4.0，经板框过滤得到过滤液；
B、吸附：向上述过滤液中加入EDTA-2Na后，调整pH至6.5～7.0，再经大孔径弱酸性阳离子交换树脂吸附处理；得到吸附饱和树脂；
C、解析：将吸附饱和的树脂反洗后用2.0％～4.0％盐酸解析得到解析液，pH调整至6.5～7.0；
D、脱色：将解析液经活性炭脱色得到脱色液；
E、浓缩：上述脱色液经超纳滤得到浓缩液；
F、结晶干燥：上述浓缩液利用丙酮进行溶析结晶得到母液，过滤干燥得到成品粉。
2.根据权利要求1所述一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，其特征在于：所述B步骤中EDTA-2Na的加入量为：每10亿单位过滤液中加入EDTA-2Na量为0.3～0.6kg。
3.根据权利要求1所述一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，其特征在于：所述B步骤中大孔径弱酸性阳离子交换树脂吸附的吸附流速为0.5BV/h，控制吸附出口pH≥7.0。
4.根据权利要求1所述一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，其特征在于：所述E步骤中超纳滤的具体步骤为：脱色液在压力为0.6MPa下经超滤过滤得到超滤清液，得到的清液pH回调至3.5～4.0，经纳滤进行浓缩得到浓缩液，纳滤压力控制在1.3～1.8Mpa。
5.根据权利要求1所述一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，其特征在于：所述结晶干燥的具体步骤为浓缩液进行结晶，丙酮总量为4.0BV，流加速度2.0BV/h，结晶温度10～15℃；丙酮流加方式为：首次丙酮加入析出晶体后，搅拌析晶0.5h，后连续流加剩余丙酮，待所有丙酮流加结束后，养晶2.0h；真空干燥温度35～45℃，得到成品粉。
6.根据权利要求5所述一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，其特征在于：所述浓缩液进行二次活性炭脱色。
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