DE2223287A1 - Antibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Antibiotika und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Antibiotika der Penicillinreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Penicillinverbindungen, ^auf die sich diese Anmeldung bezieht,
werden im allgemeinen unter Bezugnahme auf Penam (J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3293) bezeichnet.
Wie es gut bekannt ist, sind Antibiotika der Penicillinreihe 6ß-Acylamidopenam-3&-carbonsäuren und deren verschiedene,
nicht toxischen Derivate, beispielsweise die Salze, Ester, Amide, Hydrate,oder die entsprechenden Sulfoxyde. Eine Substitution
kann beispielsweise an mindestens einer der gem-Dimethylßruppen
vorhanden sein.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet,
daß die Acylamidogruppe des Penicillinantibiotikums eine Λ-verätherte Oximinoacylamidogruppe ist. Die
Verbindungen können entweder Syn- oder Anti-Isomere oder
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/?Φ 2223237
Mischungen davon sein, insbesondere Mischungen, in denen eine ifjomore Form überwiegt.
Gegenstand der Erfindung sind Gß-Acylamidopenam-JJl-carbonsäuren
(und deren nicht toxischen Derivate), die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Acylamidogruppe die Struktur
R.C.CONH-
• I
besitzt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische
Gruppe und Ra eine verätherte, einwertige organische Gruppe,
die mit dem Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom verbunden ist, bedeuten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
entweder Syn- oder Antiisomere oder Mischungen davon · sein, insbesondere Mischungen, in denön mindestens 75 # eines
der Isomere vorliegt. Vorzugsweise enthalten die Mischungen mindestens 90 % an einem der Isomere und nicht
mehr als 10 % an dem anderen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bezeichnet, was
die Konfiguration der Gruppe 0Ra betrifft, als ob sie die
syn (eis)- oder anti (trans)-isomere Form besitzen, bezogen auf die Carboxamidogruppe. In de:_» vorliegenden Anmeldung
wird die Syn-Konfiguration strukturell folgendermaßen bezeichnet:
R.C.CO.NH-
Ra
und die Anti-Konfiguration folgendermaßen;
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R.CCO.Wn
If
Diese Konfigurationen wurden auf der Basis der Arbeiten von
Ahmad und Spencer «fen. J. Oben., 19S1, 39, WO) zugeordnet
Die erfindwnc^genäßon eß-Acylanidopenatn-^-carbonsäuren können
durch die Fomel:
(D
COOH
dargestellt wcrtlon, rorin P. urri R*1 die oben gegebenen Definitionen
booAtscn lml B
> $ ^r.^-r Γ· -i»0, vorzugsweise
> ßtbödeutet. Gi»isoBatond der Crfi.rr^^ns cind ebenfalls Verbindungen,
die nicht direirt von ilor Fomol (I) umfaßt werden, beispieleweise
2p-Acetf>7Tjr'?tli3'lp'3!nicilline .
Der Ausdruck "nicht toxisch", rie er bei den erfindungngemäßen
Derivaten verwendet wird, bedeutet jene Derivate,die
in den Dosen, in denen sie verabreicht werden, physiologisch annehmbar sind.
Salze, die aus den erfindunp-ctpemäßon Verbindungen gebildet
werden können, unfccnen, wenn sie verwendet warden können,
(a) Salze mit anorganischen Εσποη, vie Alkalinetall©, beispielsweise
mit Natriun und Kalium, Erdalkalimetalle, beispielsweise
Calcium, und mit organischen Basen, beispielsweise Procain, Phenyläthylbenzylanin und Dibenzylethylendiamin,
Salze, und (b) Säureadditionssalne beispielsweise mit Chlor-
209850/1192 t
wasserstoffsaure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Toluol-para-sulphon- und Ilethnnsulphonsäuren.
Die Salze können ebenfalls in Form von Rosinaten vorliegen, wie beispielsweise mit einem Polystyrolharz,
das Amino-, qiiarternäre Amino- oder SulphonsSuregruppen enthält,
oder mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, beispielsweise mit einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden.
Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, beispielsweise
kann es ein Mischpolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol sein, das die geeigneten Gruppen enthält. Die Derivate können
zusätzlich in Form eines Ctelats mit einem Schwermetall wie mit Eisen oder Kupfer vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich der nicht
toxischen Derivate, die die Syn-Konfiguration besitzen, sind durch ihre hohe antibakteriell «■ Aktivität gegen einen Berefch
gram-positiver Organismen einschließlich der Penicillinase bildenden Staphylococci charakterisiert, gekoppelt mit
hoher Aktivität gegen die Stämme der gram-negativen Organis-B>en
Haemophilus influenzae.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Syn-Konfiguration
aufweisen, besitzen im allgemeinen hohe Stabilität gegen ß-Lactamasen der Art, wie sie von gram-negativen Organismen
Enterobacter cloacae P99 gebildet werden, und in verschiedenen Fällen, wie es im folgenden ersichtlich wird,
besitzen sie auch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von Staphylococcen.Organismen gebildet werden. Weiterhin
besitzen einige der Syn-Verbindungen, wie es im folgenden beschrieben wird, die Eigenschaft, daß sie bei der Verabreichung
oral absorbiert werden, wie durch Tierversuche gezeigt werden konnte. Die oben beschriebenen Eigenschaften bewirken,
daß die erfindungsgemäßen Syn-Verbindungen besonders nützlich
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sind bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien im Menschen und in Tieren verursacht
werden. Beispielsweise kann man durch geeignete Auswahl der Eigenschaften verschiedene der Syn-Verbindungen
nützlich bei der Behandlung von Infektionen in den oberen Atmungswegen verwenden. Verschiedene erfindungsgemäße Syn-Verbindungen
sind nützlich bei Behandlung von Rindee-Euterinfektionen,wozu
man intramammare Präparationen verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich deren nicht
toxischen Salze, die die Anti-Konfiguration besitzen, weisen eine antibakterielle Aktivität gegen verschiedene gram-positive
Organismen auf, gekuppelt mit Aktivität gegen Stämme von Haemophilus influenzae.
Die Gruppe Ra kann in den obigen Formeln eine Gruppe sein,
die einen Kohlenstoff besitzt mit einer freien Valenz, so daß sie die gewünschte Äthergruppe mit dem benachbarten Sauerstoffatom
bildet. Die Gruppe Ra enthält wünschenswerterweise nicht mehr als 16 Kohlenstoffatome.
Ra kann so beispielsweise sein eine Alkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, besonders eine niedrige Alkylgruppe mit bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl , n-Propyl,
Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Octyl oder
Dodecyl; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine
Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl- oder Dimethylallylgruppe; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Propinylgruppe wie eine Propargylgruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe; eine Cycloalkenylgruppe mit
bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Cyclopentenyl-,
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Cyclohexenyl-, Cyclopontuaienylgruppe oder Cyclohexadienylgruppe;
eine carboxylische Arylgruppe, beispielsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppo; eine heterocyclische Gruppe,
die mindestens ein Heteroatom wie ein Sauerstoff-, Stickstoff-
und Schwefelatom enthält, boispielsvieise eine Pyridyl-,
Pyrimidyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Diazolyl-,
Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimi&asolyl-, Benzoxazolyl- oder Purinyl-Gruppe
oder eine carboxylische o&gi? heterocyclische Arylniedrig
Alkylgruppe, in dor der niedrige Alkylteil 1 bis 4-Kohlenstoffatome
enthält, beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl-, Diphonylmethyl-, Triphen^lmethyl-, Thienylmethyl-,wie
Thien-2-ylmethyl, Furylraethyl-, wie Furfuryl-, Pyridylmethyl-,
oder Pyrroly!methylgruppe, bedeuten.
Im allgemeinen kann Ra unsubstituiert sein oder die Gruppe
kann einen oder mehrere Substituenten enthalten, wie beispielsweise
Hydroxy; Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy, beispielsweise wie in Methoxymethyl
oder 1-Äthoxyäthyl; Aryloxy, beispielsveise Phenoxy;
Aralkoxy, beispielsweise Benzyloxy; Mercapto; Alkylthio, beispielsweise Methylthio oder Äthylthio; Arylthio; Aralkylthio;
Amino wie beispielsweise in 2-Aminoäthyl; substituiertes Amino, beispielsweise Methylamino, Athylam4.n0 oder Dimethylamino;
Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, wie beispielsweise in 2-Broraäthyl; Nitro; Azido; Carboxy; verestertes
Carboxy, beispielsweise Niedrigalkoxycarbonyl wie
Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder Benzyloxycarbonyl;
Pormyl; Acyl, boispielsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl;
Acyloxy, beispielweise Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy;
Cyano; Phthalimid©; Acylamido, beispielsweise Acetamido oder Benzamido; Alkoxycarbonylamino, beispielsweise Methoxycarbonylamino
oder Athoxycarbonylamino; oder Aralkoxycarbonylamino,
beispielsweise Benzyloxycarbonylamino.
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R kann in flor* obigen fo^sln auß der folßenflr»n
Liste ausgewählt worden, flio ^raoch nicht erschöpfend roin
soll:
(iii) RU(CH2^mQn(cn2^p* rorin \ dia °^η CPE^nrm Definitionen
besitzt, und m O odor eino panso Zahl von 1 bis 1K,
η 0 oder 1, ρ ein© gensis Zahl τοη Λ bis ^ und QS, Π o&©r NR
(i) Yk
(ii) Η1*, worin Pn /^X (cc^boxylisch odor hetero-«
cyclisch), CycloalTrrl»--rnTyftAtnicrtes Aryl, cnbrstituiertes
Cycloc^l, G$clöoXi~'*r'"~*~~y.i eier eine nicht
sehe odor r.^sioni.rc^.o G:—.η?"" ^-nVrutot. Poispiol^
Gruppe mnfnoocn Fi.^^."^?. 9 Π'~~^'"'?Λ~1» boißpielrs'-joir!^ llnphtb,—1 — ■·.·■· ί
yl; Phonal odoir n^^'^'^jl, rrr^ratitw.J.ert durch Halogen, bei- . !;. ,t
Chloj? oi,or V-Tirrj rio in o-Chlorphenjl, Hjdroxy, . ->(;
b'?ir?]?iicilr"pir.o n^tbyl,. Nitro, A.nir.«>,
alkylanino, bo3
beispie3.sstiioi>3!O Pir.othylcp.ino, niedrigalkanoyl, boippiolBWoise
Acetyl, E:toöxigalkanoylr.n5.clo,
Methoxy oö.or Äthory, oclcir llxn
Methylthio; eine 5- oder 6-cliedrigs hoterocycliocho Gruppe, \)
Methoxy oö.or Äthory, oclcir llxn
Methylthio; eine 5- oder 6-cliedrigs hoterocycliocho Gruppe, \)
die nind^atena ein Hotoroatc·"»., wio S, N und O, enthält, boi- Ü
spielstfsis© Thien~2-7lt ^ioni-J-yl, Furyl, wie Fi!ir~2~xl, ^
Pyridyl, wio Pyrid-5-yl, "Pyrrolyl, N-substituiertt>s Pyrrolyl, f]
beispielsweise H-Ilethylpyrrolyl, Isothiazolyl, Tbiadiajsolyl, i,
Oxadiazolyl,3- oder ^-Isoxr^olyl; substituierten 3- oder *-
Isoxassolyl, bc^tpieXs^oio's» ^'^^•'^!^""'^öthylisoxaBol-^i—yl, dio
Arylgruppe kann beispiels'-'oio^' eine Phenyl- od»r Ealos<?Bph©-
nylgruppe sein; koxi.donffiierftr! heterocyclische Grvp^sn, die |
mindestens ein Hotcronton r*io S, Π und O enthalton, beispielsweise
Bensothiemyl vdo Benzothien-3-yl, Bonsofuryl,
Indolyl; Cyclohexyl; Cjc^cntyl; Sydnon; und Cyclohexadienyl.
bedeuten, v»orin R ein Y'anrcorn toff atom oder eine organische
Gruppe, boiiopielBtroise Alkyl, wie Methyl, oder Aryl, wie
Phenyl, boclrutot, Boiopielo dieser Gruppen umfassen Methylt
Äthyl oder Eutjl, rub^tituiort durch die verschiedenen spezifischen
Gruppen Rw, die oben unter (ii) angegeben wurden, beispielsweise Benzyl, und die entsprechenden substäfcuferten
Benzylgruppen.
(iv) CJHg1x+I» *'o^in η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet.
Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein !Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
die Gruppe NR unterbrochen coin, worin R ©in Wasserstoffatom
oder eine organische Gruppe, beispielsweise Alkyl, wie Methyl, oder Aryl, wie Phonyl, bedeutet; odor durch Cyano, Carboxy,
Alkoxycarbonyl, Hydroxy odor Carbo3cycarbonyl-(KQOC.CO.)Gruppe
\ oder durch ein Halos^nnton rnbatituiert coin. Baiepiele solcher
Gruppen unfair;cm Hi>r:,7lt Hcptyl, Butylthiomethyl, Cyanomethyl
oder
(v) Gn^n."!* vJorin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet.
Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalis durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
die Gruppe HR unterbrochen s©in, worin R ein Wasserstoffptom
oder ein© organische Gruppe, beispielsweise Alkyl, wie Methyl, oder Aryl, wie Phenyl, bedeutet; ein Beispiel einer solchen
Gruppe ist Vinyl oder Propenyl.
(vi) CnHgn-X, wori,n η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet.
Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Äthinyl.
(vii) Verschiedene, an Kohlenstoff gebundene Gruppen einschließlich Cyano, Amido und Niedrigalkoxycarbonyl.
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-9-
Wichtiee erfindunßSRemsße antibiotische Verbindunren wegen
ihrer Aktivität gegen eine große Vielzahl gram-positiver
Organismen (penicillinresistente und penicillinempfindliche Stämme von Staph.aureus) und weil sie Aktivität gegen
Haemophilus influenzae besitzen, sind solche der allgemeinen Formel:
\)Re 0
(ID
COOH
worin Ru Phenyl, Naphthyl, Thionyl, Puryl, Benzothienyl oder
Benzofuryl oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy,
Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino,
Niedrigalkanoyl, Niedrigalkanoylamido, Niedrigalkoxy,
Niedrigalkylthio odor Carbamyl und Re C^ bis CQ Alkyl,
Benzyl, Phenäthyl, Thionylnethyl, Furylmethyl oder
Niodrig(Alkoxyalkyl) bedeuten und deren nicht toxischen Derivate.
Besonders wichtige Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eind wegen ihrer gleichmäßig hohen Aktivität gegen gram-positive
Organismen gekuppelt mit der Aktivität gegen Haemophilus influenzae, Verbindungen der Formel:
R*. C. CO.NH •"^■^™1?
\ t °
OBu
OBu
J—N
COOH
20905Π/119?
worin Rx Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl
oder Benzofuryl und Bu tert.-Butyl bedeuten und deren
nicht toxischen Derivate, insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze. Diese Verbindungen besitzen ebenfalls gegen
ß-Lactamasen der Art, wie sie von E. clocae P99» E. coli
TEM und durch Staphylococce Organismen gebildet werden, hohe Stabilität.
Eine wichtige Gruppe von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (II) fallen, sind solche der allgemeinen
Formel:
I COOH
worin Ru die oben bei Formel (II) gegebene Dafinition besitzt
und R Methyl oder Äthyl bedeutet und deren nicht toxischen Derivate. Zusätzlich zu den angegebenen Eigenschaften
für Verbindungen der Formel (II) besitzen die Vorbindungen der Formel (IV) ebenfalls die wichtige Eigenschaft, daß
sie bei oraler Verabreichung eine bemerkenswerte Absorption
aufweisen, wie durch Tierversuche festgestellt wurde·
Wichtige Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (IV)
fallen, umfassen die folgenden Verbindungen in ihrer synisomeren Form:
6p-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3Jp ·
carbonsäure;
6ß-^2-äthoxyimino-2-phenylacetamid£7-2,2-dimethylpenam-3*-
carbonsäure;
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Jot-carbons äure; ep-^-Äthoxyimi
3Ä-carbonsäure;
6p-^-Mothox7irino-2-(2-ehAorophonyl)ncetaT«id.o72,2y
penan-^-earbonoiiiwre, iinbrsona'ere als ihre Natrium- oder Ka-
il
s ißt obenfalle ein Totfahren zwr Horstellune einer Verbindung
der
worin R ein tfnec'aTntoffr.fco-* oiZcir ein-s orcaniache Grupp©,
eine veräthertij' o&p.'-rorbXfjO orcrondoefer» Grj^pe, die rdt
Sau erst of fat on föbor ein rohlcpstoffntön gebuaiHn iet, uuA B
> S odor > S —fr O bedeuten un.d die Ibrirato är\Tont d?».© to-"
durch E©!rennBeiclm®t; ist, CnR ran (A) eiiao Vorbindung der
Formel:
n 2
η μ ^ B\/ 3 (V)
2 j!)"
0 I in
205Π50/1192
.1
•ti
n.c.co.Mif
N JLJtl
°Λ3 (I)
CWJ
10
worin B die oben gegebenen Definitionen besitzt, und R Wasserstoff
oder eine Carboxylschutzcruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise entweder als Syn-Tsomeres oder
als Anti-Isomeres entsprechend der Formel:
R.C.COOH
(YI)
worin R und Ra die oben gegebenen Definitionen besitzt oder
mit einem Acylierungsmittel, das einer Säure entspricht, die ein Vorläufer für die Säure VI ist, umsetzt oder (B) eine
Verbindung der Formel:
O=C=N
(VII)
COOR
1O
worin B und R die oben gegebenen Definitionen besitzt mit
10
der Ausnahme, daß R nicht Was^,rstoff bedeutet, mit eher Säure und einer Vorstufe der Formel (VI) umsetzt, und danach, wenn es erforderlich und gewünscht wird, in jedem Fall irgendeine der folgenden Reaktionen (C) durchführt, (i) Umwandlung einer Vorstufe für die gewünschte R.CCO-
der Ausnahme, daß R nicht Was^,rstoff bedeutet, mit eher Säure und einer Vorstufe der Formel (VI) umsetzt, und danach, wenn es erforderlich und gewünscht wird, in jedem Fall irgendeine der folgenden Reaktionen (C) durchführt, (i) Umwandlung einer Vorstufe für die gewünschte R.CCO-
-Gruppe in diese Gruppe,
(ii) Entfernung einer Carboxylschutzgruppe, und (iii) Reduktion einer Verbindung, worin B>S —>
0 bedeutet, zur Herstellung der gewünschten B= > S-Verbindung und
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■rl 3-
(D) Gewinnen der gewünschten Verbindung der Formel (I) ge
wünschtenfalls nach der Trennung der Isomeren.
Salze der erfinduncscemäßen Verbindungen können auf jede
zweckdienliche Weise erhalten werden« Beispielsweise kann man basische Salze herstellen, indem man die Penicillinsäure
mit Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat umsetzt.
In dar Praxis ist es zweckdienlich, ein Acylierungsmittel
entsprechend der Säure
R.C.COOH
ti
N 0Ra
(VI)
worin R und Ra die oben gegebenen Definitionen besitzen,
mit einer Aminoverbindung
(V)
zu kondensieren, worin B die oben gegebenen Definitionen
10
besitzt und R Wasserstoff oder eine Carboxylschutzpruppe, beispielsweise der Rest eines Ester bildenden Alkohols (aliphatisch oder- araliphatisch) eines Phenols, Silanols, Stannanols oder einer Säure bedeutet, wobei die Kondensation Eewünschtenfalls dn Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt
besitzt und R Wasserstoff oder eine Carboxylschutzpruppe, beispielsweise der Rest eines Ester bildenden Alkohols (aliphatisch oder- araliphatisch) eines Phenols, Silanols, Stannanols oder einer Säure bedeutet, wobei die Kondensation Eewünschtenfalls dn Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt
/IQ
wird und man anschließend nötigenfalls die Gruppe R entfernt.
Man kann ebenfalls Rewünschtenfalls ein Derivat der Verbindung
209850/1192
der Formel (V) wie ein Salz, beispielsweise ein Tosylat, verwenden.
Die Verbindungen der Formel (I) können so hergestellt werden, indem man als Acylierungsraittel ein Päurehalogenid, insbesondere
ein Säurechlorid oder -bromü, verwendet. Die Acylierung
kann bei Temperaturen von -50° bis +5O0C, vorzugsweise -20°
bis +300C, durchgeführt werden. Das Acylierungsmittel kann
hergestellt werden, indem man die Säure (VI) oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsroittel, beispielsweise Phosphorpentachlorid,
Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Die Verwendung von Oxalylchlorid mit dem Natrium- oder Kaliumsalz
der Säure (VI) ist bevorzugt, da unter diesen Bedingungen die Isomerisierung minimal ist. Die Acylierung kann in wässrigem
oder nicht wässrigem Medium durchgeführt werden und geeignete Medien umfassen ein wässriges Keton, wie wässriges Aceton, einen
Ester, beispielsweise Äthylacetat, oder ein Amid, beispielsweise Dimethylacetamid, oder ein Nitril, beispielsweise Acetonitril,
oder Mischungen davon.
Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines tertiären
Amin3, beispielsweise Triethylamin oder Dimethylanilin), einer anorganischen Base, beispielsweise CaIoiumcarbonat oder
ilatriumbicarbonat, oder eines O^irans, das den während der
Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff bindet,
durchgeführt werden. Das Oxiran ist vorzugsweise ein Niedrig-1,2-alkylenoxyd,
beispielsweise Äthylenoxyd oder Propylenoxyd.
Verwendet man die freie Säureform oder eine Verbindung der Formel (VI), so sind geeignete Kondensationsmittel für die
Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Carbodiimide, beispielsweise Ν,Ν'-diäthyl-, Dipropyl-
oder Diisopropylcarbodiimid, N,N1-dicyclohexylcarbodiimid, oder
209850/1192
worin L beiepielimaie® ©Ιβο Λ-!«*-, Oxyeuocininid-,
triaeol-, Pentaehlerpbeno«y- oftnr p-NitrophfmoKj-fcnxFI« be
deutet.
222 287
_ λ^ ^ ; eine peoifmete. , ( ^
beispielsweise Carbonyldiioddazol; oder ein % \
amid oder Acetonitril, tliarc-^^f übrS: da man dann die Reaktions- - '
parameter, rlo die Tempora^r, viel genauer regulieren kann.
Alternativ kann die Ae^XicranR nit anderen Ai?d.d bildenden Derivaten
der freiem ßänrcs, ν±π beispielsroise einem syr^otri-8chen
Anhydrid, odor ei.p^n c~-i?.r.chtcn Anbjdrid, b©iopiolrir?©ise
mit PivaliPtffäura, oder nit nirv^-n Halopenfomiat, boispielsweiso
nit einem nicctaS-GOJi MlcylbalogOBfojrdat, öw.rchgeführt
werden. Dio eerincTi^om o^er syranetriaclion Arihydrifl.0
können in eltn esobildrt; r^rl-^n. Baispielemoictn kirn», r-^n ©ΐη
gemischtes Anhydrid bil^-x, xrytlr^, rioin H-Xthosqi'cnrbon^l-S-athox;
1,2-dihydroquinolin vorwntf.it. Gsnischte Anhyr^xide köp.iain oben
falls mit Fhosphornäurcm (boirpiolswoise Phojaphore^nro odor
phosphorigen ßäuron), Schfofelränro oder aliphatif3Cht*n odor
aromatischen ßulfonsäuroii (beinpirilsweise p-ToluolEmlJTcis/i^ure)
erhalten werden. Ei.n miöorap epoi&netes Acylienmrnrdttol ist
ein aktivierter Eotor, boinpiraloroisQ eine Verbinöwaß dor *■**··
melt
20SCG0/119?
Alternativ kann die Verbindung dor Formel (I) aus einer
Verbindung der Formals
0"ON
COOR
3
10
10
(VII)
'■•it.'i?,
r^n bositscm,
Ί0
worin B und R die oben βί^οΐ
Ί0
mit der Ausnahme, daß R nicht Vfasoerrsfcoff b^il^utot, durch Umsetzung rait einer Säure odor einem Vorläufer der Pornol (VI) und nachfolgender Entfernung dor Gruppe R erhalton werden (vßl· boispielswoia j holländiccb/» Nr. 6808622).
mit der Ausnahme, daß R nicht Vfasoerrsfcoff b^il^utot, durch Umsetzung rait einer Säure odor einem Vorläufer der Pornol (VI) und nachfolgender Entfernung dor Gruppe R erhalton werden (vßl· boispielswoia j holländiccb/» Nr. 6808622).
GewünEChtenfalls kann man cuorot eine Verbindung der Formel:
R.CO.CO.rK
(ix)
COOR
herstellen, worin R, R und B die oben gegebenen Definitionen
besitzen, und dann, die Umsetzung der Verbindung der Formel (IX) «dt R8OeNH0 durchführen, worin R* die oben gegebene
Definition besitzt, und nötigenfalls die Gruppe R entfernen.
Das Reaktionsprodukt kann in die Syn- und Anti-Isonoren getrennt
werden, bevor oder nachdem die Gruppe R entfernt wird.
209850/1192
Ein geeigneter Vorläufer für die gewünschte R.C.CO-
OR
-Gruppe ist die entsprechende 2-Hydroxyiminoacyl-Grup'pe
R.C.CO-
Il
da diese leicht in die gewünschte Gruppe durch Verätherung überführt werden kann. Man kann so Verbindungen der Formel
(I) herstellen, indem man eine Verbindung der Formel:
(X)
COOR
worin R, R und B die zuvor gegebenen Definitionen besitzen,
mit einem Veratherungsmittel umsetzt, das dazu dient, die Gruppe Ra einzuführen, und anschließend kann man, wenn ea
erforderlich ist und gewünscht wird, eine der Reaktionen C(ii) oder C(iii), die oben beschrieben wurden, durchführen und die
gewünschte Verbindung der Formel (I) gewinnen, gegebenenfalls nach Trennung der Isomeren.
Als Verätherungsmittel kann man beispielsweise ein organisches
Halogenid oder Sulphat oder ein SuIfonat, wie ein Tosylat,verwenden.
Andere Veratherungsmittel umfassen Diazoalkane, beispielsweise
Diazomethan oder Diazoäthan, Alkylfluorsulphonate,
209850/1192
beispielsweise Methylfluorsulphonat, Alkyloxoniumtetrafluorborate,
beispielsweise ein Trialkyloxoniumtetrafluorborat, wie Triäthyloxoniumtetrafluorborat und Diphenyliodoniurabromid.
Die Veretherung unter Verwcmiv.ng einer Diazoverbindung, eines
Fluorsulphonats oder Totraflworborats kann Hilfostoffe erfordern,
beispielsweise eine Lewis-Säure, wie BF^.
Man kann auch Verbindungen der Formel (I) herstellen, worin R eine aktivierend wirkende Gruppe, wie eine Cyano- odor 2- oder
4-Pyridyl-Gruppe bedeutet, wobei man Verfahren verwendet, bei
denen nitrosiert und das entsprechende Oxim verethert wird·
Man kann so eine Verbindung, die die Acylaraidogruppe
R.CHgCOnH- oder R.CH.CO.NH-
COOH
besitzt, worin R eine aktivierend wirkende Gruppe darstellt, nitrosieren, wenn man beispielsweise salpetrige Säure (die
in situ durch Umsetzung oinor? Alhalimetallnitrits mit einor
schwachen Säure, beispielsweise Essigsäure, gebildet wird),
Nitrosylchlorid oder ein organisches Nitrosieixingsnlttel,k
beispielsweise ein Alkyl-, Cycloalkyl oder Amlkylnitrit verwendet.
Im Fall der llitrosierung einer Verbindung, die die Gruppe
l.CH.CO.l
R.CH.CO.NH-COOH
enthält, wird Decarboxylierung auftreten. Die Trennung der Syn- und Anti-Isomeren kann nach der Nitrosierungs- oder
Verätherungsreaktion erforderlich sein.
209050/1192
Die Estor h^D-un-Ä πίΐΐ? r:*r--i ΛΧΤτ^οΙ, Pü^aol,
Stannanol nlf; Mn rm ^O IXohlen^t^iroitonon, Äie t^i einer
epSt«r@n B^~?,£a Qrx C^^^r^-rrTrM^-n loicbt
(V) ,'■ (TU)
wird Torcs?,C7".w{5ioo ni-fc ■ oÄnr-i Alh^oi !(ftlApMi;inot» odor r*?-
gebildet, -CXo leicht: .^± ci-TTr- r^iS
()
Kr ein
Kr ein
(ii) COOCR r^flr, worin nir.fl^rtonn ©ino dor Gr?*p|?i?a Et , K^* und
H eine Elektronen ansieb.emdci Grwppo ist, boiopieloroi©® Ben—
^mrr^ d©r Forr*a C) ^r^rrx r.ln Ester verwendet r?r- ; ^ j
den·' JtaloiCT Cn3? Pomol (VIi) γΛγΛ Eater. Γ-m fcnrn obrniTnUo · „|, j r-«c
die fr^in Inimmur® o£cr e:hV r"^~occKitloP~pnl^ for £;:~i.ca .^ j ^
Amino©!'hi*© qC^i? einen Fnfcr rrn «^rc-Ti rfrvandon· italrce, f£o. ' '.^ . Π1
'r-^τγγγγ. r^rrs Aflilitionnr-lr-o ^?oi- ^ ^ j ^
r^.-n« 'hr^^iaiUrnbiro, Toluol-prta- ' :* Γι
(I
ΓΠ7?.ΤΤ*"1 ΟΓ,'";νι~'~Χ'Γ;0Γ;-, ilio fWJin Ö.T7? i'OilG'^^^®'^ ' ' " 7V
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1I
71 · Di© risotlichen Gprap^i Ei , Π-» up,<l Π h^raaca tt&rr>xzfe*?t£ ·"■-,..
oder ein orc^nifißhor ■^"Λΐϊτ^ί.ΙϊΓΑ'^η'ίϊ roin· —··-·*--
pen oieser Art u!*ixc?^orw. p^o^b.^TrrbauinjloxycirppBKi^l unv- 2,4,6·"
TrimethylbTnBylosycpacTbffr^J.· ■■■■"'■ - , t
* -20-
soyI1 p-Nitrophonyl, ^-Fyrirlyl, Trichloro'-vathyl, Tribronomethyl,
Iodomethyl, Cyanonothyl, Athoxycarbonylrvsthyl, Aryleulphonylmethyl,
S-Dimethylsulphoniumthyl, o-llitrophenyl
oder Cyano. Die restlichen Gruppen Rf, Re und R können Wasserstoff
oder ein organischer Substituent sein. Geeignete
Ester dieser Art umfassen Eonsoyltn^thoxycarbonyl, p-Hitrobenzyloxycarbonyl,
^-Pyriclylnethoj^carbonyl, 2,2,2-Trichlorofithoxycarbonyl
und 2,2,2-Tribrono ätho?qrc!?rbony 1.
(iii) COOCRfReRh, worin r~idcntenr. zwoi der Gruppen Rf, RG
und R Kohlenwasserstoffprwppon sind wie ΑΤψΙ, beispielsweise
Methyl, Äthyl odor Aryl, unfl. dio rostlicho Gruppe R ,
Re und Rn, wenn vorhanden, W?.rr«r:rntoff bedewtot. Geeignet©
Ester dieser Art utnfannem t~!>rt^rlo:rycarbonyl, t-Anylorycarbonyl,
DiphenylwetboTrjcarbon-l nnnd Triphenylnothoxycarbonyl.
(iv) COOR1, wojto vf- Adaroantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-tlethylthiophenyl,
Totrahydrofur-2-yl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet.
(v) Silyloxycarbonylgruppen, die man durch Unisetzung einer Carboxylgruppe mit einem Derivat eines Silanols erhält. Das
Derivat eines Silanols ist zweckdienlich ein Halogensilan oder ein Silazan der Formel
R11^SiD; R11OSiDp; R\si.NR%; R11,Si.NH.SiR11»; R11,Si.NH.COR11;
Rnn 53i.HH.CO.NH.SiRnn 5J RnnNH.CO.NRni .SiR^^ji oder RnnC(OSiRnn 5) :
HSiR v worin D ein Halpgen bedeutet und die verschiedenen
Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl,
iso-Propyl, Aryl, beispielsweise Phenyl, oder Aralkyl, beispielsweise Benzyl, bedeuten.
Bevorzugte Derivate von Silanolen sind Silylchloride, wie
beispielsweise Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan.
209850/1192
-21- ;.ί
Die Carboxylgruppe kann eus einem Ester durch übliche Ver- \\
fahren regeneriert werden, beispielsweise durch Hydrolyse, H
die durch Säuren und Basen katalysiert sein kann. Man kann j
auch enzymatisch katalysierte Hydrolysen verwenden, jedoch .'
j können wässrige Mischungen schlechte Lösungsmittel für die- -j
ί se Verbindungen sein und es können Isomerisierungen, UmIa- f'
gerungen, Nebenreaktionen und allgemeiner Abbau auftreten,
so daß spezielle Verfahren wünschenswert sein können.
so daß spezielle Verfahren wünschenswert sein können.
Fünf geeignete Verfahren zur Esterabspaltung bzw. Veresterung sind:
(1) Umsetzung mit Lewiesäurcn. ]■
Geeignete Lewissäuren für die Umsetzung mit dan Estern umfassen Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoff- ■;.
säure, Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösun- j
gen oder Suspensionen von Queteilber-II-Verbindungen. Die \
Umsetzung der Lewissäure kann durch Zugabe eines Nucleophils f
wie Anisol erleichtert werden. I
(2) Reduktion. i Geeignete Systeme, um die Reduktion durchzuführen, sind
Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/Niedrigalkohol,
Zink/Pyridin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff und
Natrium und flüssiges Ammoniak.
Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/Niedrigalkohol,
Zink/Pyridin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff und
Natrium und flüssiges Ammoniak.
(3) Angriff durch Nucleophie.
Geeignete Nucleophile sind colche, die ein nucleophiles
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise
Alkohole, Mercaptane und Wasser.
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise
Alkohole, Mercaptane und Wasser.
Oxydative Verfahren, beispielsweise solche, bei denen
Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwendet wird.
Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwendet wird.
209B50/1192
(5) Bestrahlung.
Wenn am Ende einer gegebenen präparativen Reihenfolge Verbindungen
erhalten werden, worin B> S —»0 darstellt und eine Verbindung gewünscht wird, worin B>
S bedeutet, kann die Umwandlung in ein Sulfid beispielsweise durch Reduktion
des entsprechenden Acyloxysulphoniura- oder Alkyloxysulphoniumsalzes,hergestellt
in situ, durch Umsetzung mit beispielsweise Acetylchlorid im Fall eines Acefoxysulphoniuissalzes
erfolgen, wobei die Reduktion beispielsweise Mit Natriumdithionit oder mit Iodidion in Form einer Lösung
von Kaliumiodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dimethylformamid oder Dimsthylacetaraid erfolgt. Die
Reaktion kann bei einer Temperatur von -20° bis +500C
durchgeführt werden.
Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulphinylgruppe mit
Phosphortri Chlorid oder Tribrotnid in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran,
vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 C, erfolgen.
Die Säure (VI), die dem Acylierungsmittel entspricht, kann
erhalten werden, indem man eine Glyoxylsäure der Formel
R.CO.COOH
worin R die oben gegebenen Definitionen besitzt oder einen Ester davon, mit der Verbindung Ra0.NH2 umsetzt (wobei Ra
die oben gegebene Definition besitzt.
Die entstehende Säure oderd?r entstehende Ester können dann
in die Syn- und Anti-Isomere petrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation,und
dann kann man, wenn es erforderlich ist, den Ester hydrolysieren.
203Θ50/1192
-25
CW· ««I» **»·
f1
j-;:^™^ i;CTrfSf©«©im
ßö«ünochta StooawiBineemire (VI) otor
/1182
davon srhält. Solche Umsetzungen mit einer Diazoverbindung, einem Fluorsulfonat oder Tetrafluorborat können Hilfsmittel
erfordern, beispielsweise eine Lewissäure wie BF*·
Wenn man die Saure (VI) in das entsprechende Acylierungsmittel
überführt, sollte eine Aminogruppe, die in R oder Ra vorhanden ist, vorzugsweise geschützt sein, um unerwünschte
Nebenreaktionen zu vermeiden. Ein ähnlicher Schutz von Aminogruppen ist ebenfalls wünschenswert, wenn man das
entsprechende Acylierungsmittel ,mit einer Vorbindung dor
Formel (V) oder (VII) umsetzt.
Die Syn- und Anti-Isomeren können durch geeignot© Maßnahmen,
beispielsweise durch ihre Ultraviolettspoktren, durch Dünnschicht-
oder Papierchromatographie oder durch ihr© HMR-Spektren
unterschieden werden· Beispielsweise a©iß©n DMSO-dg-Lösungen
von Verbindungen der Formel (I) das Dublefct für das
Amid NH box niedrigeren Feldern für die ßyn-Isora©r©n als für
die Anti-Isomeren· Dies© Faktoren können verwendet werden, um die Reaktionen zu verfolgen. Γ
Die antibakteriellen, erfindungsgemäßen Verbindungen können
für die Verabreichung auf jede zweckdienliche Weise formuliert
werden entsprechend anderen Antibiotika und Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die eine antibakterielle Verbindung der Formel (I^ oder
ein nicht toxisches Derivat, beispielsweise ein Salz davon, (wie es zuvor definiert wurde) enthalten und die für die Verwendung
in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung auf bekannte
Weise mit Hilfe der notwendigen pharmazeutischen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel formuliert werden.
209860/1192
-25-
Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können
für die Injektion formuliert werden und sie können in Dosiseinheitsfora in Ampullen oder in Behältern, die viele Dosen
enthalten, mit zugefügten Konservierungsstoffen vorliegen.
Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wässrigen Träferstoffen
vorliegen und sie können "Pormulierunpsmittel wie Suspensions-,
Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für äe Rekonstitution
mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die für
die Absorption im gastrointestinalen Trakt geeignet ist. Tabletten und Tropfen für die orale Verabreichung können in Dosiseinheitsformen
vorliegen und sie können bekannte Verdünnungsmittel und Trägerstoffe wie Bindemittel, beispielsweise
Sirup, Gummi Arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder PoIyvinylpyrolli&cn;
Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Mais-Stärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talg, Polyäthylenglykol,
Siliciumdioxyd; Desintegrationsmittei, beispielsweise Kartoffelstärke, cdfer annehmbare Benetzungsmittel we Natriumlaurylsulfat
enthalten. Die Tabletten können gemäß bekannten Ver- j
fahren überzogen werden. Orale flüssige Präparationen können | in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, ;|
Emulsionen, Sirups V Elixieren usw. vorliepen oder sie kön- :|
nen als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder p|
anderen geeigneten Trägerstoffen vor der Verwendung vorlie- |:|
RCn. Solche flüssipicr rrüpar-ationen können bekannte Zusatz- '4
stoffe wie." Su.sponnLorijm'ittoT., boliipieinweise öorbibisirup, ;|
"McthylcoLLuloBCi, iilucoiJo/^Kiku!·; i nip, 'folntino, Hydrox.y.Mthyi·-- 5|
hi 1 ·■·:;(}, ALümLrii.ui;i.5t;oarat;fre1. oder
■■■ · ■ ■': ■ "■ ■■■ ■: ;;'i
«26— "ti \jf ttt>) -· 1J I
hydrierte, genießbare Fette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitmonooleat oder Gummi Arabicum, nicht wässrige
Trägerstoffe wie genießbare öle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglycol oder
Äthylalcohol, Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyloder
Propyl-para-Hydroxybenzoate oder Sorbinsäure enthalten. Suppositorien enthalten bekannte Suppositoryengrundstoffe,
beispielsweise Kakaobutter oder andere Glyeride.
Die Zusammensetzungen können ebenfalls in geeigneter Form für
die Absorption durch die Schleimhautmembranen der Nase und des Rachens oder durch bronchiale Gewebe vorliegen und sie
können zweckdienlich in Form von Pulvern oder flüssigen Sprays für die Inhalation, Lutschbonbons, Gurgelmittel für den Rachen
usw. vorliegen. Für die Medikation der Augen und Ohren können die Präparationen als individuelle Kapseln in flüssiger oder
halbflüssiger Form vorliegen oder sie können als Tropfon eingesetzt werden. Mittel für die topische Anwendung können in
hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen wie Salben, Cremes, Lotionen, Mittel zum Aufstreichen, Pulvern usw. formuliert
sein. Für die Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als intramamare Präparation in Grundstoffen,
die entweder lang wirken oder den Wirkstoff schnell abgeben, formuliert sein.
Die Zusammensetzungen können von 0,1 % aufwärts, vorzugsweise
von 10 bis 60 % an aktivem Material enthalten, abhängig von
der Art der Verabreichung. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten
enthalten, so wird jede Einheit vorzugsweise iPbis
500 mg an einem aktiven Bestandteil enthalten. Die Dosis,die
für die Hehandlunp erwachsener Menschen eingesetzt wird, lienrt
vorzugsweise im Hereich von 100 bis 3000 mg, beispielsweise
1f,}00 mc; pro Tap, abhän^ir von der Art und der Frequenz der
Verabreichung·
0 905 0/1192
-27-
ren therapeutiaehen MtMUi «ie Antibxot«J
Cephalosporin, «tore» PetfcilUnen oder Totr
reicht werdsn·
Die rollen BoispioK, erläutern die Erf«
aedoch zu boBfenrantam. AlIo Temperaturen βαηα in
geben.
(fljn-
Eine
zu einer Z5«»is ™i O-r
(100 Λ> bis
und ein öl (5,9 s) erhielt
anfiel.(8,7g; 35
7,26O). Μϋ;:,
uiax.
(EtOH)
1 n
siw
'■'III n
a'
'-■VW
■■:$$&
2OS?15O/1192
Methyl-2-methoxyitninophenylacetat (Anti-Isotner) (8,7 ε)
wurden in Methanol (100 ml) gelöst und 2n-Natriumhydroxydlösung
(22 ml) wurden zugefügt. Die Lesung wurde bei Zimmertemperatur
eine Stunde gerührt und dann wurde der pH-Wert mit 2n-Chlorv»asserstoff säure eingestellt. Das Methanol wurde
durch Eindampfen entfernt, Wasser (150 ml) wurde zugegeben
und die Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert
von 1,5 angesäuert. Die Mischung wurde mit Äthylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert,die organischen Extrakte wurden vereinigt,
getrocknet und eingedampft, wobei man einen Feststoff (6,74 g) erhielt, der aus Petroläther (Siedepunkt 60
bis 80°):Benzol umkristallisiert wurde und Anti-2-methoxyiminophenylessigsäure
(4,84 g), ra.p. 100-104°,λ (EtOH)
248 nm & 7,010).X (CDCl5) Werte umfassen 2,64 (Ph), 5-92
(CH,), ergab.
Methyl-2-methoxyiminophenylacetat (Syn-Isomeres) (13,6 g)
wurden auf ähnliche Weise hydrolysiert, wobei man aber die Hydrolysemischung 40 Stunden bei Zimmertemperatur rührte.
Der farblose Feststoff (11,13 g), der gebildet wurde, wurde aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80°):Benzol kristallisiert,
wobei man die Syn-2-methoxyiminophenylessigsäure als farblosen
Feststoff erhielt (10,02 g). m.p. 96-97°,* max^ (EtOH) 255 nm,
(I 13,200,-C(CDCl3) Werte umfassen 2,2-2,8 (Ph), 5,92 (CH3).
2-Methoxyimino-(thien-2-yl)-Essigsäuren (Syn- und Anti-Isomeren) Eine Lösung aus Methoxyaminohydrochlorid (5,85 fO in trockenem
Methanol (60 ml) wurde neutralisiert (Phenolphthalein), wobei
man eine Lösung aus Natriummethylat in Methanol verwendete
(aus Natrium (2,5 g) und trockenem Methanol (50 ml)). Das ausgefallene
Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zu einer Losung aus Thien-2-ylplyoxylsnure
(10 g) in trockenem Methanol (60 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wurde T Stunde am Rückfluß erwnrmt, gekühlt und einge-
2O90SO/1192
2223?87 \
-29-
dampft, wobei man ein öl erhielt. Äther (100 ml) wurde zugegeben,
die Mischung vmrde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man ein Ol (13,06 g) erhielt.
Das Öl (12,5 g) wurde in Äther (50 ml) gelöst und eine äthe- $
rieche Lösung von Diazomethan wurde zugegeben, bis eine per- Vj
manente gelbe Farbe verblieb. Dan überschüssige Diazomethan ".
wurde zerstört, indem man die Lösung 1 Stunde im Sonnenlicht 1
aufbewahrte. Das Eindampfen dieser Lösung ergab ein Öl (13,2 ''%
B). Ϊ
Das öl (10,33 g) wurde durch pröparative Plattenchromatographie |
gereinigt (Kieselgel I>F25/i -f 366^ 1 wobei man 3-mal mit 25#igem |
Petroläther (Siedepunkt 60 bin PO°) in Benzol eluierte und a) "
Methyl- 2-methoxyimino-2-( fchien-2-yl)-acetat (Syn-Isomores) ,'■,
(5,44 g, 27 #),^max.Et0H 2^0 ™» CE '1^25O),Xinf# 271 nm fc |
5,400) uev (CHBr,)*1738 und 1230 cm~1 (COpMe).Γ Werte (CDCl^) |
max. ρ £■ ,' i
enthalten 6,06 (s, CO2Me), 5,VB (s, OCH5). b) Methyl 2-methoxy- ί
imino-2-(thien-2-yl)-acetat (Anti-Isomeres) (1,21 g, 9,5 <%) -.;
AEt0H 221 und 288 nm ( 5i0?0 UHd^i1OOO). 2;rrav (CHBr,) 1732
max »λ _, max. ρ ,
und 1212 cm (CO2Me), <- (CDGlv) Werte um&ssen 6,06 (s, CO2Me), \
6,00 (s, OCH,) und weitere Fraktionen erhielt, die isomere j. Mischungen waren. .$
2n-Natriumhydroxyd (8,27 ml) wurden zu einer Lösung von Methyl- <,|
2-methoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat (Syn-Isomeres) (3,28 g) η
in Methanol (50 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Zimmer- j
temperatur 18 Stunden gerührt. Wasser (20 ml) wurden zugegeben und die Lösung wurde zur Entfernung des Methanols eingedampft
und dann mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der ;;
Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure unter Äthylacetat !
(50 ml) auf 2 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und ;
209850/1192 j
die wässrige Phase wurdra nit Äthylacetat extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden vereinigt, Retrocknet und eingedampft, wobei man einen farblosen Feststoff (2,58 g) erhielt.
Dieser wurde aus Cyclohexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt (Syn-Isomeres) (2^3 g, 73 90, FP-105,5°,
Λ^Η 289 nm (t10,100),A . 262 und 2?1 nm. fc 7,750
und 8,15O)1-C (CDCl5) Werte umfassen 0,32 (OH) und 5,92 (OCH5),
Eine ähnliche Hy-drolyse des Anti-Methylesters lieferte
2-Methoxyimino-(thien-2-yl)-essigsöure (Anti-Isomeres)
(0,85 ε)»λί*2Η 2β6-287 nm (fc 10,200),Z (CDCl,) Werte umfas-
sen
(OH) und 5,73 (OCH5).
Herstellungsverfahren 3.
2-t-Butoxyiminothien-2-ja.essigsäure (Syn-Isomeres)
Eine Lösung von Thien-2-ylglyoxylsäure (6,2 g) und Natriumbicarbonat
(3,36 fr) in Wasser (100 ml) wurde tropfenweise zu
einer gerührten Lösung von t-Butoxyaminhydrochlorid (5,65 g.)
und Natriumbicarbonat (3,78 g) in Wasser (100 ml) bei 0 bis
5° eeßeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden
ßerührt. Die Mischung wurde mit 2n-Chloiwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und konzentriert, wobei man einen Peststoff (9,75 g) erhielt. Umkristallisation aus Petroläther
(Siedepunkt 60 bis 60°) lieferte die Titelverbindung (4,0 g,
#), Ep. 106-107
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(EtOH) 290 nm (ε 11,600),Γ (CDClx)
Werte umfassen 2,46, 2,66, 2,98 (d Dubletts , Thienylprotonen^
8,60 (C(CH5)5).
2-Äthoxyiminophenylessip:säuren (Syn- und Anti-Isomeren)
Äthoxaminhydrochlorid (4,0 g) und Phenylglyoxylsäure (6,0 g)
wurden in Wasser (50 ml) gelöst und die entstehende Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und bei diesem pH-
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-31- ϊ C-' ί !
Wert 15 Stunden gerührt. Ansäuern und Extrakt:» η der ITi- | j
scbung lieferte nach den Eindampfen des Äthylacetats eine ;
Mischung auf Syn- vn& Aati-Äthoryininophenylessirsäuren . .<
(7 * C» 9^ #)· ^^r UTitaristrOLlisationen aus Cyclchexan er- .<
gaben nicht die reine Syt>.-£äure. Jedoch lieferte das Ein- Λ
dampfen der Ditterle.^en γτττ. der ersten Kristallisation ■
und Umfctfistallisaticro Oor. Rückstandes aus Cyclohexan Anti- ξ
Äthoxyiminophenylcni^äwxe (1,3S g, 17 tf), Fp. 90,9-91,6°,
Λ (Äthanol) 2^9 nn fc 7,600),Γ (DHS0-d6) Werte umfassen ;
2"52*(s, Ph)5,7^ (q, CH2), 8,76 (t, -CH5). :
Eine Lösung der gerechten Säuren (4,0 g) in Ä^er (100 nl)
wurde mit einer Ät^erXÖrvr-; toi Diazomethan behandelt, bis
die gelbe Farbe erhalten blieb. Essigsäure vmrde ziugogeben,
um überschüssiges Diaronet^nn zn zerstören. Die Ätherlösung
wurde mit Natriumbicarboimtlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen
und dann getrocknet. Eindampfen dos Äthers liefert© den Methylester (4,1 g) als oranges öl. Dieses rarde auf fünf
40 χ 20 cm präparativon Platten abgetrennt, mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis €O°)/Äther (3:1) eluiert. Die langsamere
Bande wurde mit Chloroform eluiert und Entfernung des Lösungsmittels
lieferte Anti-nethjl-2-äthoxyiwinophenyl9üotat (1,45 g)
als schvracb gnlbea öl. T(CTGl5) Werte umfassen 2,5S (Ph), 5,66
(q, CH2), 6,12 (s, OCH5), 8,72 (t, CH5). Ähnliche Behandlung
der schnelleren Bande ergab Syn-Methy3r 2-äthoxyiminophenylacetat
(2,45 g) als schwach gelbes öl,IT(CDCL5) Werte umfassen
2,3-2,7 (m, Ph) 5,72 (q, CH2), 6,06 (s, OCH5), 8,67 (t, CH5).
Der obige Syn-Methylester (2,39 p) in Methanol (60 ml) wurde
mit Natriumhydroxydlömms (2n;12 ral) behandelt und die Lösung
wurde 18 Stunden gerührt. Das Methanol wurde entfernt und die wässiige Mischung wurde, nachdem man sie auf einen pH-Wert von
1,5 angesäuert hatte, mit Äthylacetat extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden zur Trockne eingedampft μ
20S050/1192
und der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei
man Syn-2-äthoxyiminophenylessigsäure (836 mg) erhielt,
Fp. 77,9 ~ 79,0°, λ (Äthanol) 2%£ nm (t 12,800); C (DMSO-
IDcIX ■
dg) Werte umfassen 2,46 (m, Ph), 5,74 (q, CH2), 8,71 (t,
Herstellungsverfahren 5 bis 29.
2-Alkoxyiminoarylessigsäuren Allgemeine Verfahren
Eine Mischung der substituierten Glyoxylsäure und ein Überschuß (10 bis 15 7») eu\ Alhoxyaminohydrochlorid wurden in Wasser
oder wässrigem Äthanol rucpensiert, gerührt und der pH-Wert
der Mischung wurde zwischen 4 und 5 (Verfahren B) mit
NatriumhydroxydlÖsung (n bis 1On) eingestellt. Eine klare
Lösung wurde bei einen pH-Wert von 4 bis 5 während der Umsetzung;
durch weiter© Zugaben von Natriumhydroxydlösung und Äthanol nach Bedarf aufrecht erhalten. Die Reaktionsmischung
wurde boi Zimmertemperatur aufbewahrt, bis alle Ketosäure
verbraucht war (es kann erforderlich sein, einen weiteren TdL der stärker flüchtigen Alkoxyamine zuzufügen). Der Vorlauf
der Umsetzung wurde durch Ansäuern eines aliquoten Teils Extraktion mit Äthylacotat und Dünnschichtchromatographie des
Extraktes auf Silicagolplatten (entwickelt mit einer Mischung
aus Chloroform; Matba^oltEssigsäure; 18:2:1) verfolgt. Die
Alkoxyirainoeaßig3äuren waren weniger polar als die als Ausgangsmaterial
verwendeten Ketosäuren. Die Reaktionszeiten betrugen
2 Stunden biß 2 Tage. Umsetzungen, die boi pH-Werten von 7 "bis 8 durchgQführt wurden, wurden als Verfahren A beseichnet.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde der pH-Wert der Mischung zwischen 7 und 8 eingestellt und das Äthanol, wenn
vorhanden, wurde durch Verdampfen entfernt. Die wässrige Mischung
wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde verworfen und die wässrige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsaure
auf einen pH-Wert von<2 eingestellt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet,
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-33-
eingedampft, wobei man das Rohprodukt erhielt, das gemäß
einem der folgenden Verfahren Gereinigt wurde.
(a) Kristallisation und Umkristallisation (wenn erforderlich) aus einem geeigneten Lösungsmittel,
(b) Das in Äther gelöste Rohprodukt wurde mit einem geringen
Überschuß einer Lösung aus Diazomethan in Äther behandelt. Überschüssiges Reagens wurde mit Essigsäure zerstört
und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlönung gewaschen und eingedampft, wobei man den rohen Methylester
erhielt. Die Ester wurden durch präparat!ve Dickschichtchromatographie
oder Säulenchromatographie an Siliciumdioxyd getrennt und dann auf bekannte Weise mit Alkali
hydrolysiert, wobei man die reinen Syn- oder Anti-Säuren erhielt.
(c) Die Mischungen der Methylester v/urden wie in (b) hergestellt und die Isomeren durch Kristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel getrennt und auf ähnliche Weise hydrolysiert.
Diese Verfahren wurden verwendet, um die in den Tabellen (Syn-Isomere) und 2 (Anti-Isomere) angegebenen Zwischenprodukte
herzustellen.
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Ausbeute)
Reinigung
Verfahren
(vor der] einig.)
Hers ti
Verf.
Nr.
2.35 - 2.90
2.63 (Ph)
2.30 - 2.80
5,400 6,800
2691
279.5
279.5
2.2 - 2.7
5,900 6,000
2.70 (Ph) 4.77 (CH2)
1.9 - 2.2 2.2 - 2.6
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(bcaljrlc&loriÄ (5»75 nl) T~»rden zu einer magnetisch gerührten
' I Suspemnion toi Syn-^-berr^jlojcyiminophenylessigsaure (10,2 g)
|; i in trcrsTtcracn JTonsol (100 rl) gegeben. Dine thy lfomamid (zwei
)f Tropfon) rnn?.?n s'ißGsob^i ιλτκΙ die MJxhung vrurde 2 1/2 Stun-''"
Λ— ~*—·- -v-l Π'? Tr-r -stoffe τη ungefähr 1/2 Stunde ge-
)·:;; löst r?x^si· ^Io ^^^^^^-"""ic^bunR wurdo einpedaropft und der
;. j!1 mclzßKrrxl w?.rfl4? in frrocTicp--1 Έτπζοί (100 ml) gelöst. Eine Wi-
j (20 nl) und trockenem Pyridin
j];'; (B O rly ι-7ί.τί?τι y^Trr'Jfc'^ 1^*"- c^-a r^ßclbiUn5 wurde 11/2 Stus?.-
I5;} a©n p^riÄbrt:. Pie TJSrv.nrr^.^^1 *nxrden abgedarripft und eine LS-
'j.'r g^jj^ ßcn, RUckntcndo® in Ä*T?.or wwröo mit verdünnter Chlorwas-
'i ß©ratoffnäviro,V'af?sors-rrire"^t;or ITatriunbicarbonatlösung und >
■ .'. . ¥ίϊΐπίΐΦΓ fjiwnclien. Bin^^r'^ ö.cr -gotirocTmeten Xtherlösung
j! oXnn KiFClrans fl.rw Trn- n^l Anti-nothyl-2-benzyloxyiiaino-
(10,9 £5, -JWfO in einen Vorbeitnia von
Ein« »oiTOPS Äor nif?cbw^^ dor Hothylerater (2,7 g) in Methanol
Ϊ,Ί! (ca. εθ nl) i^rüm mit 5Tot:-alrA«ylP-rionirrVöroxya (6,5 nl, "0 J
'I:' -behandelt md'ilanm nift r-^-.nol r.u.f 100 nl eufGefüllt. In In-
I j tervallaa tr^TrT^^ 3 nl rXi.r-.^-ftn ToilQ dor Honktionnraiscbune;
:)■;! I ■ entnora'in rau rlft 0t1n C>7.<?r:->.pnorstoffP?>wre titriert. Nach
!Vj 4 Stundon vor <?Io r^rxt^r.n t-^-rähr ^5-^ε rollständig und
\,'i ^ Qn ciiiorr^..—Γΐ5ΤΓΪ?οίΡ?ρ^Γ'? (;· ν «*!» dio borochnote Menge, un
die r©ßtliche^i 63 Γ· ατ r.-^iiien^niocbv.nc; r-w noutralisieron)
smgegebon. ^»oer rurile eugofugt wnä die Keaktionsrai- '- f
twirde vintoir veminclerten Druck Bur IJntfornung des Methanol
;. Die rdrjchung trurde nit Xthylacotat extrahiert und
die orc^nischan ErtraTtto wrCLen gut mit verdünnter Chlorwasaeretoffoä^re
gaw.nchon und £«v»n auf beknnnte.ifoine fü» enubere
und ncnttrale Produkt© aufG^^rbeitet. Die flüssicrm neutralen
Esterfraktionon (1,15 Ci 5® fO wurden bewertet und durch H.M.R.-Spektroskopie
nchatsto nn, daß sie ungefähr 80 # ßyis- und 20 % ,
209C50/1192
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Anti-Isomere enthielten. Die saure Fraktion war ein Feststoff (0,91 g; 42 %) Fp. 93,0°, der aus Cyclohexan, das
«?t wenig Benzol enthielt, umkristallisiert wurde und wobei
man reine Anti-2-benzyloxyiminophenylessigsöure erhielt.
Fp. 96,0° /ein Mischschmdzpunkt mit suthentischer Syn-Säure
( Fp. 103°) schmolz bei 77,8°7, λ (EtOH) 250,5 nm
(t 9,100),t (DMS0-d6) Werte umfassen 2,44 (m, Ph), 2,62 (s,
CH2Ph), 4,73 (s, CH2).
'' Herstellungsverfahren 31«
(a) Methyl-2-(1-äthoxy)äthoxyimino-2-(thien-2-yl)acetat (Syn-Isomeres)
Zu einer gerührten Mischung aus Methyl-2-hydroxymino-2-(thienyl-2-yl)-acetat
Syn-Isomeren <3,98 g) und Äthylvinyläther (2,5 ml) in Äthylacetat (25 ml) fügte man Phosphoroxychlorid (2 Tropfen);
nach 20 Minuten bei 50° wurde das Äthylacetat mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft, wobei man ein öl erhielt, das Methyl-2-(1~
äthoxy)~äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat (Syn-Isomeres) ergab.
(5,7 g; 100 #) Xmav (EtOH) 289 nm (£ 11,700),X (CDCl,;
60 MHz) 2,61 (Multiplet; Thienyl H5), 2,82 bis 2,97 (Multiplet;
Thienyl H5 und H^), 4,64 (Quartet, J5 Hz; -O-CH-), 6,06
(Singlet, -COOCH,), 6,24 (Quartet, J7 Hz, OCH2), 8,56 ( Düblet
J5 Hz; CH-CH3), 8,79 (Triplet, J7 Hz; 0.CH2CH5).
(b) 2-(1-Xthoxy)-äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäurenatriumsalz
(Syn-Isomeres)
1n-Natriumhydroxyd (1 Äquivalent) und ausrächend Methanol, um
ein homogenes System zu bilden, wurden zu Methyl-2-(1-äthoxy)-äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat
(Syn-Isomeres) (5,7 g) gegeben. Nach 4 Stunden bei 50° wurde das Methanol eingedampft und
der Rückstand azeotrop mit Benzol/Methanol destilliert, wobei man einen farblosen Feststoff 2-(1-Äthoxy)-äthoxy-imino-2-(thien-2-yl)-essigsäuresalz
(Syn-Isomeres) erhielt (4,6 g, 78,5 #),
209B&Ü/1192
-41 -
λ (pH 6 Puffer) 287,5 nm (t 10,650),<(D2O)- Werte umfan- \
sen 2,42 (Multiplet; Thienyl H5), 2,68 bin 2,0'» (Multiplet; |
Thienyl H7 und H4), 4,63 (Quartet, J5 "z; -QH-), 6,21 (Quartet,
J CH7 ä
J7 Hz; -CH2-CH,), 8,57 ( Düblet, J5 Kz; -CII-), 8,82 (Triplet, j
CH-, i
37 Hz; -CH2-CH5). ]
Herstellungsverfahren 32.
Syn-Then-2-yloxyimino-(thien-2-yl)-essigsaure Then-2-yloxaminhydroci lorid (7,37 p) und Thien-2-ylglyoxylsäure
(6,24 g) wurden in Äthanol (110 ml) und Wasser (20 ml) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 5,0 eingestellt und
diese Lösung wurde 22 Stunden gerührt. Das Äthanol wurde abgedampft
und die wässrige Mischung wurde neutralisiert, 2-mal mit Äther gewaschen und dann auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert
. Die Säuremischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur
Trockne eingedampft, wobei man ein gelbes öl (9,2 g, 86 #) erhielt,
das beim Stehen kristallisierte. TLC zeigte an, daß der Peststoff aus einer Mischung aus Isomeren bestand. Umkristallisation
dieses Feststoffs verschiedene Male aus Cyclohexan ermöglichte keine Trennung der Isomeren. Die Mischung der
Säuren (5,0 g) wurde mit Diazomethan verestert, wobei man eine Mischung der Methylester als schwach gelbes öl erhielt.
Zu einer Lösung der Mischung der Methylester (2,14 g) in Methanol (50 ml) fügte man 2n Natriumhydroxydlcsung (7,6 ml).
Nachdem man diese Lösung 0,5 Stunden gerührt hatte, wurde die Lösung neutralisiert. Das Methanol wurde eingedampft und der
wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft,
wobei man ein gelbes öl (1,0 g) erhielt. Dieses öl wurde in Methanol (25 ml) gelöst und 18 Stunden mit 2n Natrium-
2098ÖÜ/1192
hydroxydlösunp; (5 ml) gerührt. Methanol wurde durch Verdampfen
entfernt und der wässrige Rückstand wurde nach dem Wa-3Chen mit Äthylacetat und Ansäuern auf einen pH-Wert von 1,7
mit Methylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Feststoff
(750 mp;) erhielt. Zweimalige Umkristallination dieses
Feststoffes aus Cyclohexan ergab Syn-2-(thien-2-ylmethyl)-oxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure
(369 mg), m.p. 101-102°, X maYm
(EtOH) 239, 289,5 nm (C 11,700, 12,300), ΐ (l)MSO-d6) Werte umfassen
4,67 (s, CH2).
Herstellungsverfahren 3?.
Syn-2-Benzyloxyiminobenzo-(b)-thien-2·-yl-essigsäure
Benzo(b)-thien-2-ylglyoxylsäure (3,092 g) und Benzyloxyaminohydrochlorid
(2,72 g) in Äthanol (I70 ml) und Wasser (70 ml) wurden auf einen pH-Wert von 4,5 mit Natriumhydroxyd (40#)
eingestellt. Die Lösung wurde bei diesem pH-Wert bei Zimmertemperatur
6 Stunden gerührt. Benzyloxyaminhydrochlorid (500
mg) wurden zugegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert
von 8 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter Äther auf einen pH-Wert von 1,5 angesnuart. Die
Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab einen cremefarbenen Feststoff (4,28 g, 91 #) in
Form der isomeren Mischung.
Die rohe isomere Mischung wurde in Äther mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0 bis 5°C behandelt. Das überschüssige
Reagens wurde mit Essigsaure zerstört und die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und
getrocknet. Eindampfen lieferte ein öl (4,45 g,. 91 #)- Dfeses
wurde in Methanol (140 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur mit Natriumhydroxydlcsunp; (1n; 14 ml) während 2 1/4 Stunden behan-
209850/1192
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delt. Chlorwaeeeretoffsäure (2n, 7 m1' «Stripe :' j
der Alkohol wurde durch Verdaten ent ern. ^- ^ ,
Phase wurde zwischen »*««f "^*£™ aschen und β·- J:
teilt. Die Atherachicht vnxväe mit Wasser ρ ^ ^ ^ ^
trocknet und oinpodampft, vobei man em üi ' ' ~f,
erhielt. Biese, ™rde .ire!:t in ara Hüc.flu . *^ ^ ^.
Methanol (70 A) -it Hatriurtjdroxyd (In. 7 ' .f
Stunden hvdrolv.i^t. Das ^^^eTJl «^, ^or ft
entfernt und «er Rüclrntend paschen Wasser un
verteilt. Bi„ «ä.eri^ Schicht ™rde »*»* **£"£. „it f
pH-Wert von 1,5 SnGoSa„,rt und die k«»"0100".1™™.^ ί
Wasser „ewaschon. cetrodmet, einBeda.pft. wob« man einen ^
schwach cremefarbenen Feststoff (1,97 B, « Λ «f"^
Kristallisation aus einer HiaobnB aus Ben^l und Ovclo
hexan lieferte dio TitelverhindunR als farblosen krxstal
linen Feststoff (1,61 «r; 35 ». *· 1«^ ^) Vf
(EtOH) 250,5, 253, 297,5 » ft «,«00. 7«*f S^*^2Un,
ζ) Werte umfassen 2,00, 2,36,2,55 (aromatische Protonen;
1,71 (OH2 Singlet).
Herstellungsverfahren 7A-
Herstellungsverfahren 7A-
2-PhenOxyimino(thien7)
Diphenyliodoniurcbromid (-If7* β) ^rden zu exner
Methyl 2-hydroxyiraino-thien-2-ylacetatnatriumsalz (Antx-
isomeres) (hergestellt durch Behandlung von Met^^ti
hydroxyimino-thien-2-ylacotat mit 1 Äquivalent Natrxummethylat)
(1,04 g) in Benzol:Dimethylformamid (2:1; 30 ml) Begeben und !
die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt
und dann in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit
Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den Anti-Methylester (1,9g) als gel es
öl erhielt.
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209650/1193
J 222:^37
2n-Natriumhydroxyd (7,3 ml) wurden zu einer Lösung des Anti-Methylesters
(1,9 g) in Methanol (20 ml) gegeben und die Mischung
wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten aufbewahrt. Das
Methanol wurde durch Verdampfen entfernt, der wässrige Rückstand vurde mit V/asser verdünnt, mit Äthylacetat gewaschen
und mit 2n Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von Äthylacetat auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die organische
Fraktion wurde abgetrennt und mit den Äthylacetatextrakten der wässrigen Fraktion vereinigt, mit V/asser gewaschen, getrocknet
und eingedampft, wobei man schwach gelbe Kristalle erhielt. Umkristallisätion aus Benzol/Cyclohexan lieferte die
Titelverbindung (830 mg, 46 0A) in Form gelber Nadeln, Fp.86°,
λ«βν (EtOH), 297 nm d 12,100), λ infl. 275 nra (£, 9,750), t-Werte
(DMS0-d6) enthalten 1,89, 2,02, 2,69 (Thien-2-yl-protonen) 2,80 und 3,1-3,4 (Ph).
Benzo(b)-thien-2-ylGlyoxylsäure und Benzo(b)-thien-3-ylglyoxylsäure
Eine Mischung aus 2- und 3-Acetylbenzo(b)-thiophen (ca. 1:1) (11,0 ε) in Pyridin (80 ml) wurde auf 60° unter heftigem Rühren
erwärmt und Selendioxyd (9,92 g) wurde portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde auf 110°C erwärmt und eine exotherme
Reaktion trat auf, wobei die Temperatur auf 120° stieg. Die Reaktion wurde bei 90° 45 Minuten gerührt und dann ließ man
die Reaktionsmischung abkühlen. Wasser (80 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde durch ein Kieselgurbett filtriert.
Das Pyridin wurde durch Verdampfen entfernt und der wässrige Rückstand wurde erneut filtnert. Das Filtrat wurde auf einen
pH-Wert von 2 unter Äther mit 40#iger Orthophosphorsäure (40 ml) angesäuert.
Die wässrige* Phase wurde mit Äther extrahiert und die Ätherfraktionen
wurden vereint, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampften lieferte einen orange gefärbten kristallinen
Feststoff (11,0 g; 86 %). Umkristallisation aus Benzol (100 ml)
209850/1192
erpab helle gelbe Kristalle aus Benzo(b)-thien-2-ylglyoxyl-
oäure (2,3 C, 18 £), Fp. 175,9°, ληβΧβ (EtOH), 233, 247,
^ infl. 308 nm (JL 11,400; ?,2oo; 14,600), T (DKSO-dg) Werte
umfassen 1,63 (C-4 und C-7 Protonen), 1,42 (C-3 Proton), 2,40 (C-5 und C-6 Protonen).
Die Mutterlauge wurde konzentriert, wobei man ein orange pefärbtes
öl erhielt, das beim Stehen kristallisierte (8 g). Umkristallisation aus Benzol (20 ml) erpab schwach gelbe
Nadeln aus Benzo-(b)-thien-3-ylglyoxylsäure (1,6 g, 12,5 #),
Fp. 92-93°,ΐ(DMS0-d6) Werte umfassen 0,83 (C-2 Proton),
1,32 (C-4 Proton), 1,79 (C-7 Proton), 2,40 (C-5 und C-6
Protonen),λ mav (EtOH) 235, 310,5 nm (£ 11,200 und 7,400).
in ei x ·
2-Alkoxyiminoarylacetalchloride Herstellunpsverfahren 36.
Syn-2-MethoxyimiTiophenylacetylchlorid
Phocphorpontachlorid (5,21 p·) wurde in Teilen zu einer gerührten
Suspension aus Syn-2-methoxyiminophenylessiRsäure
(4^1 ^) in trockenem Benzol (20 ml) pereben. Thionylchlorid
(0,3 ml) wurde zu der Lösung; zubegeben, die 30 Minuten
am Rückfluß erwärmt wurde. Benzol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde destilliert, wobei man
eine Mischung aus Syn- und Anti-Snurechloriden (ca. 1:1)
als farbloses Öl erhielt (3,08 r, 62 95), Sp. 74° (0,01 mm).
Eine Wiederholung dieser Umsetzung (mit 5,04 mmol) bei Zimmertemperatur
ergab ebenfalls eine Mischung der isomeren Säurechloride.
Die Söurechloride wurden getrennt und durch prnparative
Plattenchromatographie gereinigt, wobei man 3-mal mit Petrolfithor
(Siedepunkt 60 bis 80°) entwickelte und die Titelverbindung
als farbloses öl (1,43 g, 24 #) erhielt.
20985Ü/1192
Bei einem weiteren Versuch wurde eine Mischung aus Syn- und Anti-2-methoxyirainophenylessigsäuren (10 g, ca. 1:1) in eine
Mischung der Säurechloride wie oben überführt und an Silicagel (120 g, Hopkins und Williams, MFC) unter Verwendung;
von Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80°) chromatographiert,
wobei man Syn-2-methoxyiminophenylacetylchlorid
(4,32 p, 39 #) erhielt.
Allgemeines Verfahren zur Umwandlung von 2-Alkoxyiminoarylessigsöure
in das Säurechlorid ohne Isomerisierung
Eine Lösung der reinen Syn- oder Anti-2-alkoxyiminoarylessigsäure
(1 Äquivalent) in Methanol (ca. 2-4 ml/ramol) wurde mit Natriummethylat (1 Äquivalent) in Methanol bei 0 bis
25° behandelt und die Mischung wurde eingedampft, wobei man da3 Natriumsalz erhielt, das durch azeotropes Destillieren
mit mehreren Toilen Benzol und/oder Trocknen im Vakuum über
Phosphorpentoxyd getrocknet wurde.
Das wasserfreie Natriumsalz (1 Äquivalent) wurde in trockenem Benzol (ca. 5 ml/mmol), das einige Tropfen trockenes
Dimethylformamid enthielt, suspendiert und mit frisch destilliertem Oxalylchlorid (1 bis 2,5 Äquivalente) behandelt.
Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann zur Entfernung des Benzols eingedampft. Die entstehenden
Saurechloride wurden nicht charakterisiert, sondern
in Aceton oder Methylenchlorid gelöst und direkt zur Acylierung des geeigneten Penicillinkerns bzw. der geeigneten
Penicillinverbindung eingesetzt.
Die folgenden Säuren wurden auf diese Weise in ihre Säurechloride überführt:
209B5Q/1192
Syn-2-i
Syn-2-t-Butoxyinxroplien^lessigsäure
Syn-2-Benzyloxyiripopbienylesssigsäure
Syn—2—Then-2 · —yloxyiniBoplienylessigsäure
Syn-2-IlethoxyiTnino-(tMemi-2-yjL)-essigsäure
Syn-2-Xthoxyimino-(tbien-2-yl)-essipsäure
Syn-2xt-Butoxyinino-(thien-2-yl)-essigsäure
Syn-2-(2-Bromoätfao?qr)-inipo-(thien-2-yl)-essigsäure
Syn-2-Benzyloxyinino-C^hien-S-yl)-essigsäure
Syn-2-Then-2 * -ylo^irtino-(thien-2-yl) -essigsäure
Syn-2-(1-Äthoxy)-äthoxyinino-(thien-2-yl)-essigsäure
Syn-2-llethoxji^ir^^-^r*?.^,—i * -ylessipsäure
λ~1*-ylessigsäure
b-1'-ylessigsäure
thien-3'-ylessigsäure
Syn-2-t-Butoxyinii>i>ljoiirto-/!f"b-7-thien-5' -ylessigsäure
Syn-r2—Methoxyirinobcnso-^~b.J7—tlfsn—2' -ylessigsäure
Syn-2-Benzyl oxyininobonno-^~b__7-thien-2' -ylessigsäure
Syn-2-t-Butoxyinino-(ft«.r-2-yl)-essigsäure
Syn-2-PurfuryloxjiTaino"-(fu r-2-yl)-essigsäure
Syn-2-Then-2' -ylor^inii3O-(fur-2-yl) -essigsäure
Syn-2-Äthoxyiraino-(fwr-2-rl)-essigsäure
Syn-2-Benzyloxyitrdno-Cfur-S-yl)-essigsäure
Anti-2-Hethoxyirtinopfoenjleasigsäure
Anti-2-Xthoxyiminophen7lessigsäure
Anti-2-Benzyloxyiminophenylessigsäure
Anti-2-PhenoxyiTnino-(thien-2-yl)-essigsäure
Anti-2-Methoxyimino-o-chlorophenylessigsäure
Anti-2-t-Butoxyimino-o-chlorophenylessigseure
Anti-2-Benzyloxyimino-o-chlorophenylecsigsäure
Anti-2-Methoxyiminonaphth-i·-ylessigsöure
Anti-2-Benzyloxyiminonaphth-i ■ -ylessigsäure
65"
6|^-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3&-·
carboxyleäure (Syn-Isoroeres)
Zu einer kalten (0-5°) Lösung von eß-Arainopenicillansaure
(0,91 ε) in Aceton (10 ml) und Wasser (10 ml), das Natriumbicarbonat
(0,755 g) enthielt, fügte man eine Lösung aus
Syn-2-Metho;)cyirainophenylacetylchlorid (0,91 f) in Aceton
(10 ml) während einer Zeit von 10 Minuten. Die Mischung wurde bei 0-5° während 50 Minuten gerührt, zur Entfernung
des Acetone eingedampft und die Lösung wurde dann mit kaltem Xthylacetat gewaschen und dann in eine kalte gerührte
Mischung aue 2n-Chlorwasserstoffsäure und Xthylacetat gegeben.
Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat rewaschen. Die organischen Extrakte
wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Schaum (1,65 g) erhielt, der mit Petroläther (Siedepunkt
60-80°) verrieben wurde und man einen schwach gelben Feststoff (1,52 g) erhielt. Dieser wurde durch preparative Plattenchromatographie
unter Verwendung von Chloroform:Methanol (4:1) als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man einen
Feststoff (0,77 g) erhielt. Dieser wurde mit Äther zur Entfernung von einigem unlöslichen Meterial verrieben und dann
durch Zugabe von Petroläther (Siedepunkt 60-80°) kristallisiert, wobei man die Titelverbindunp erhielt (0,49 g, 52 #),
Z*7?6+195O (c, 0,72 Dioxan),λ (pH 6,0 Phosphatpuffer),
259 nm (t 9,400), V mQ>r (Nujol), 1765 (P-Lactam), 1750 (COpH),
λ max. *-
1640, 1528 cm"n (CONH); T(DMS0-d6) 0,27 ( Düblet J 7,0 Hz; NH),
2,5-2,6 (Multiplet, Ph), 6,06 (Singlet OCH5), 8,58 und 8,47
(Singlets, CH^-Gruppen).
2098S0M19
ο( , . . ν ο a-dimethylpenain^-
6ß-(2-t-Butoxyimino-iur-2l-ylacetamiao;-^»t
carbonsäure (Syn-Isomeres)
• » C? 11 r) wurde mit Na-Syn-t-Butoxyimino-fur-2-ylessigsaure
(2,11 π; atur
triumraethylatlösung (0,525 m:19S »D bel Zimn°n chanoia
behandelt. Eindampfen des Methanols lieferte ein ^^ ^^
gefärbtes Natriumsalz, das über PhosPborP^tO^rockenem Bengetrocknet
wurde. Das Natriumsalz (933 mp) ^ -^ mit
zol, das Dimethylformamid (1 Tropfen) cnthie ;tunde be_
Oxalylchlorid (0,8 ml) bei Zimmertemperatur 1 <->
u nt handelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verfampfen '
und der Rückstand in Aceton (20 ml) wurde ^^^; Na_
einer Lösung aus Gß-Aminopenicillansöure (Pb'i M J
triumbicarbonat (G72 mg) in Wasser (50 ml) ^ci '^^γ ^ iy,
ben. Die entstehende Lösung wurde bei Zinmcrtemro^ '
Stunden gerührt. Das Aceton wurde durch Verdampfen en ^
und die wässrige Phase wurde auf einen pH-Wert von ,
■ c Jonir*nT'
und die wässrig ^ ^ ^^
Bestellt und mit Äther gewaschen. Die wüanrjr.e -- de
dann unter Äther auf einen pH-Wert von 2 exnrostellt und
die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, fctr
eingedampft, wobei man einen schwach reiben Schaum erhxelt.
Dieser wurde getrocknet, wobei man die Titclverbindunp erhielt
(1,42 g, 87 JO", Z*7D^88° <C 1' ^^iV^i
Phosphatpuffer) 287,5 nm M^),%
X^ctam), ,670 und ^O cm^ (CONH) Γ
sen 0,48 (d, J8 Hz, NH), 2,16 und 3, 8,70 (G(CH5)3).
Beispiel 3 . o 5 ,.
j 6ß-(2-t-Butoxyiminobenzo/~b_7thien-3'-ylacetamido)-2,^-ai-
'? methylpenam-3Ä-carbonsäure (Syn-Isomeres)
\ Syn-t-ButoxyiminobenzoZXythien-J-ylessigsäure (525 mg) wurde
i. mit Natriummethylatlösung (0,4^5 m:4,5 ml) bei Zimmertemperatur
209850/1192
behandelt. Das Lösunrsmittel wurde durch Verdampfen entfernt
und der entstehende Feststoff wurde über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Das Nntriumsalz in trockenem Benzol (10 ml), das Dimethylformamid (1 Tropfen) enthielt, wurde mit Oxalylchlorid
(0,4 ml) bei Zimmertemperatur während 1 Stunde behandelt. Dan Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der
KiickDtand in Aceton (25 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung
aus öji-Aminopenicillansöure (432 mg) und Natriumbicar-Vonat
(420 mg) in Wasser (25 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Die entstehende schwach gelbe Suspension wurde bei Zimmertemperatur
während 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässrige
Phase wurde auf einen pH-Wert von 2 unter Äther angesäuert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Eindampfen lieferte die Titelverbindung als schwach gelben
Schaum (280 mg, 30?$), /2 7+209° (c 1« Dioxan), λ. (pH 6
Phosphatpuffer) 226, 297 nm (6 22,400; 10,900), Vmtxv (CHBr,)
1786 (ß-Lactam), 1680 und 1516 cm""' (CONH), t (DMSO -dg) Werte
umfassen 0,41 (d, J8 Hz, NH), 4,21 (q, 7-Proton), 8,56 (C(CH5)
Beispiele 4-35
Allgemeine Verfahren zur Herstellung von 6ß-(2-substituierten
Oxyimino-2-arylacetamido)-2,2-dimethylpenam-33t -carbonsäuren
Verfahren A
Eine Lösung des geeigneten 2-substituierben Oxyimino-2-arylacetylchlorids
(hergestellt aus 1 Äquivalent des entsprechenden Natriumsalzes mit Oxalylchlorid) wurde in Aceton gelöst
und die Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten, eiskalten (0-5°) Lösung von 6{i-Aminopenicillansäure (1 Äquivalent)
in Wasser, das Natriumbicarbonat (2-2£ Äquivalente) enthielt, gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bis 3 Stunden
gerührt und dann ließ man sie sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Aceton wurde durch Verdampfen unter vermindertem
209850/1192
22^287
Druck entfernt, der pH-Wort rurde auf ca. 1,5-2,0 eingestellt
und das Produkt mxrü® in Äthor extrahiert. Die Extrakte wurden
mit Wasser und gesättigter iSr.lslösunp; gewaschen, getrocknot
und bei niedriger Temperatur eingedampft, wobei man einen
Schaum erhielt.
Verfahren B :■'%
Wie oben, abor das Froilufrt vurde durch Extraktion mit Äthylacetat anstelle von Äthor isoliert.
Verfahren C |
Wie Verfahren A, ab«r dan Watriunsalz wurde in Äthylacetat ex*- cj
trahiert und dor Pintrakt wurdo nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäur®
und Maoser gewaschen, getrocknet und eingedampft, trobai nan einen Schaun erhielt.
Verfahren D
Eine Lösung des Eeoigpoten Säurechlorids (aus 1 Äqiivalent
Natriums al ζ) tnirdc in trocltimom Methylenchlorid (cn. 5 wl/
mmol) gelöst und die Lösung wurde zu einer Suspension von
615-Arainopenicillansäure (1 Äquj.valent) und Triethylamin (3
Äquivalente) in Slethjlenchlorid bei 0-5° unter Rühren gegeben.
Nach aera Rühren boi Zimmertemperatur während ca. 1,5
Stunden wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, in Wasser gelöst, mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige
Schicht auf einen pH-Wert von 1,5 unter Äthylacetat angesäuert.
Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und zu einem Schaum eingedampft.
209850/1192
r-Werte für DMS0-d6
bei 7IOO MHz
ren ((Dioxan)
Lösunpsmittel)
5.78 (CH2)
257.5 9,900 1770 fcuj
2 8.70 (CH3)
l780(a3r.)|0.59J 8.66
257.5 10,200
11,100 1780 (CHBr3) 0.23 4.77
1770(NUjOl) 0.25 4.63
2.5, 2.76
und
2.97 (Thien-J 2-yl)
l3,3O0 1778(CHBr j| 0.22 [ 6.09
9,800 j 1772(Nujol) Ο.2θ| 5.86 (CH,)
tabelle 3 (Forts.)
R -
C
Ii
(χ)
CONH
-53-
N.
0'
CH.
H.
COOH
|
5ei-
sp. |
H | Ra | LS^ CH3 | Ver-fab ren B |
(Dioxan | pH 6 ) Amax. nm |
ε | ß-Lactam ν max. cm" (Lösungs mittal) |
10,350 | 177 6(NuJoI) | T-Wert3 für DWSO-dg bei 100 MHz |
Ra | 6.30 (CH2) 8.88 (CH7CH7) 8.66 (CH3) |
y | Ausbau te % |
| ίο; (π C(CH3)3 | (3χ01 CH3 | B | + 18 2° | 265 11,300 294 12,500 |
1780(NuJoI) | 8,000 | 1772(NuJoI) | X | 8.71 | 6.01 | 4.31 | 68 | |||
| B | + 179° | fl ■ Ι;§88:;"*<νοο 295 1ΐ|500: |
6,300 | 1784 (CHBr3) | 0.47 | 0.17 4.84 (CH.) ! 2.61 (PhJ |
6.00 | 4.33 | 44 | ||||||
| 12 P. CH2I? | CH3 | B | + 195° | 231 !11,900 295.5!11,5OO |
1780 (Nujol) | 0.20 4.67 (CH2) | 4.35 | 96 | |||||||
| A | + 181° | 292 | 0.29 | 4.30 | 75 | ||||||||||
| I 14 i |
B | + 120° | 240 (inf.) |
0.60 | 4.29 | 90 | |||||||||
| 15 | + 189° | 291 | 0.22 | 4.32 | 65 |
CO N) OO
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to. O)
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CH.
CH.
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| Bei- sp. Kr. |
R | 1^Tj ^Tj ΐϊ^ | Ver- faa- |
(Dioxan) | pH S nm |
£ | ^-Lactam "max cm |
Id | χ | 3i 1C0 Ι'ΊΗζ | ο | baute |
| 23 | CH^ | 3 | + 139.5 | 10,800 | mittol) | 0.27 | 1 | 33 | ||||
| 24 | CH2As^ C2H5 |
B | + 103° | 294.5 | 14,700 | 1730(MuJoI) | 0.26 | 5.503 S.32 | 4.30 | 92 | ||
| 25 2f. |
A A |
+ 198 + 252 |
235 | 12,700 16,100 15,200 |
1730 (Nv^oI) | 0.28 | 4.90; 2.3; 3.4-3.6 (Hjryl- ρrotonan) |
4.38 | 30 63 |
|||
| 227.5 285.5 284 |
1788 (CHBr3) 1788 (CHBr3) |
4.63; 2.14J 3.25; 3.36 (Ihianyl proton an) 5.77: 8.71 |
4.33 4.3C |
|||||||||
I Λ Λ r\ ·«
R-C
Il
kV
(χ)
CONH
-57-
CH.
CH.
CH.
COOH
| Eei- sp. Nr. |
R | Ra | Verfah ren |
(Dioxan | pH 6 Amax. nm |
ί | JS-Lactam ^max. cm*" (Lösungs mittel) |
T-Werte für DMSO-d^ bei 100 MHz b |
Ra | 6.05 | 7 | Ausbeu te % |
ι |
| 33 | CH3 | B | + 149 ° | 268.5 277.5 290 |
27,600 25,400 18,800 |
1780 (Nujol) | X | 4.79 (CH9) 2.66 (Ph) |
4.32 | 83 | |||
| 34 | CH2Ph | B | + 120 ° | 268 278.5 |
7,300 14,000 |
1782 (ttijol) | 1.29 | 2.6 | 4.34 | 57 | |||
| 35 | Ph | B | + 149 ° | 300 | 11,700 | 1770 (1IuJoX | 1.46 | 4.2- 4.4 |
96 | ||||
| 0.28 | |||||||||||||
-58-
6|3-(2-Hethoxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-Jx-carbonsüure
(Syn-Isomeres)
Eine Lösung von Syn-2-Methoxyimino-2-phen;ylessigsäure (1 g)
in trockenem Methylenchlorid (10 ml), das Triethylamin (0,775 ml) enthielt, wurde gerührt und auf 0° gekühlt.
Zu dieser Lösung füpte man eine Lösung aus Pivaloylchlorid
(0,686 ml) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) während Minuten. Db Lösung wurde bei 0° 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt und auf 0° gekühlt und mit einer gekühlten Suspension von öß-Aminopenicillansäure (1,81 g) in trokkenem
Methylenchlorid (10 ml), das Triethylamin (1,68 g) enthielt, behandelt. Die Mischung wurde bei 0° während
1 1/2 Stunden und bei Zimmertemperatur 2 Stunden girührt.
Die Losung wurde zur Trockne eingedampft und das öl in gesättigter
NatriumbicarbonatlÖEung (50 ml) gelöst. Did Lösung
wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung unter Äthylacetat (30 ml) wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat
gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verj einigt, getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes
j öl (3,1 g) erhielt. Dieses wurde durch preparative Plat-•
tenchromatographie ( Siliciumdioxyd) unter Verwendung von Chloroform-Methanol (4:1) als Entwicklungsmittel gereinigt.
Elution der Hauptbande und Verdampften lieferte einen Schaum, der in Äther gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert
und das Filtrat wurde mit Petroläther (Siedepunkt 60-80°) verdünnt, wobei eine solvatisierte Probe der Titelverbindung
ausfiel (0,48 g, 24 #), £xJD+170o (c 0,86
Dioxan), Amax (pH 6 Phosphatpuffer) 257 nm (£9,450), >max#
(NuJoI) 1765 (Ji-Lactam), T(DMS0-d6) 0,32 ( Dubler, NH) 6,1
2 0 9 8 5 0/1192
(verwendet als Aue{?Mißs--at©rial
bei HfwnfcfllliraeysvorrpJMcrin 7)
(a) H-
(a) H-
rrorTTr"·^ (11,01·. β) wir&e zn ®ir*or
ten ßttBpiisnAcn toi n^r^TraryphtMlirid (17,12 c) in
Bimettaylirolp^TC-ü (2^» nX) c^frobon. Es bildate rieh ein® braune
F&rlrans· 2-OXejr-.'?^jTlt:Tj.loph'?>n (28,5 ε) trorä* tropfenweise
zugefügt, Äie KAoc^ttc; r^.riV 15 StiAodon G^^'^rt, wobei die
Parbo YcrcQfarm'^· Ι?Λ^ Γ-^^^-^-Λοη wuräo in V'rnror (800 el) 6®"
gössen nnü asraf 5° C-*^^- ?-r fcrblooe Uiedariscblap wurd®
abfiltricfrt; !».τΐ'ίΐ οϊ»γ5 ä^"^">1 wr'iriüjtallisiort,' rob^i roan farblose
Kßvflolra η*Λη H-(Tb^a-^-3Plox7)-pbtbaliinid erhielt (25,1'· P,
85 J*), Fp. 12^,7-150,9°,^^;(DflaO-dg) ί 4,53 (CH2), 2,28,
2,68, 2,9t>
(EMen^lnrotonrsjn), 2,0-3 (Rnt^allni<!5protonen)·
(b) Then-S-s'lOKnrinbjilAOcMorid
Eine nietehnnß mm ü-(üien-2-jlo3t^-phthalimid (22,4 g) 100 %
Hydrazi-nhjdrai; (5 S?) wr<? Λ-fitianol (600 ml) wurde pm Rückfluß
2 Stunden arTfärrt. Ζιά Γ^^ηη bildete sich eine gelbe Lösung,
aber bald ochiel ßic?h rln Toststoff ab. Die Mischung wurde
gekühlt, dann Bit h^^.-c^rierter Chlorv?asserstoffsäure (12 ml)
angesäuert. D5io cirrpfaXlcno Phthalhydrazid wurde abfiltriert
und mit Äthanol (5 x *j® nl) und Wasser (100 ml) gewaschen.
Tie vereinigten Filtrato und VJaschwasser wurden zur Trockne
eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und
mit 2n-IIatriurh3'drox3rdlö'3ung bis zur basischen ReaV.tion versetzt.
Die basische Iliochung vrurde mit Äther extrahiert, und
die vereinigten ExtraTtto trwrden gewaschen (Wasser, gesättigte
Salzlösung), potrocümot und mit trockenem Chlorwasserstoff
gesättigt. Der ausgefallene Feststoff wurde pesatmnelt und put
mit Äther gewaschen, wobei man Then-2-yloxaminhydrochlorid erhielt
(12,45 g, 87 fi), Fp. 157,1-157,5°. Eine Probe wurde aus
209850/1192
Äthanol/Äther umkristallisiert, Fp. 161,7-162,1 f W^rte
(DMS0-d6) umfassen 4,69 (CH2), 2,30, 2,72, 2,90 (Thienylprotonen)·
Furfuryloxaminhydrochlorid (bei Herstellungsverfahren 22
als Ausgangsmaterial verwendet)
(a) N-Purfuryloxyphthalimid
Zu einer gerührten Mischung aus N-Hydroxyphthalitnid (41 g),
wasserfreiem Kaliumcarbonat (26,4 g) und trockenem Dimethylsulphoxyd (400 ml) fügte man 2-Chlormethylfuran (frisch hergestellt,
aber nicht destilliert, aus 46,2 g Furfurylalkohol gemäß dem von W.R. Kirner JACS, 1928, 50, 1955, beschriebenen
Verfahren). Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt, dann in
Wasser (1,5 l) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert,gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol urkristallisiert,
wobei man N-Furfuryloxyphthalimid (42,8 g, 70 #)
erhielt, Fp. 145,3-146,2°,XWerte (DMSO-d^: 4,80 (CH2), 2,22,
3,30, 3,50 (Furylprotonen), 2,08 (Phthalimidprotonen).
(b) Furfuryloxaminhydrochlorid
100 % Hydrazinhydrat (20 ml) wurden zu einer gerührten Lösung
von N-Furfuryloxyphthalimid (42,0 g) in Methylenchlorid (600 ml)
gegeben. Sofort bildete sich reichlich Niederschlag. Die Mischung wurde 45 Minuten gerührt. 5n Ammoniumhydroxydlösung
(5OO ml) wurde zugefügt, um den Niederschlag aufzulösen. Die
zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde 2-mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
wurden gewaschen (gesättigte Salzlösung) und getrocknet. Methylenchlorid wurde abgedampft, und die restliche
Flüssigkeit wurde in Äther (250 ml) gelöst. Trockener Chlorwasserstoff wurde in diese Lösung während einer Stunde
η Q a s 0/1192
-61-
eingeleitet. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert,
wobei man FurfuryloxaminhydroChlorid (12,89 g,
50 #) erhielt, Fp. 135-'(36° (Zers.) T-Werte (DMSO-d^ umfassen
4,87 (CH2), 2,20, 3,27, 3,44 (Furylprotonen).
Die allgemeinen Verfahren, die bei den Herstellungsverfahren 5 bis 29 für die Herstellung von 2-Alkoxyiminoarylessigsäuren
beschrieben wurden, wurden zur Herstellung der in der folgenden Tabelle angegebenen Zwischenprodukte verwendet
(die Tabelle kann als Fortsetzung von Tabelle 1 betrachtet werden).
ti η r υ
O
IO
DD
Heristell.
Verf.
Mr.
Mr.
Verfahren
Heini-
. gung
Tp.
T-Warte (DMSO-dJ
"raax.
ran
(EtOH)
ran
(EtOH)
Ausbeute
ro co ro 00
37
i 38
39
Ph
C2H5
^0\ "C2H5
(b)
(a)
(a)
oil
74.0
125.5 126«»
2.4 - 2.6
2.2-2.4, 2.65
2.1-2.8, 2.75
5.82, 2.3-2.8,
9.08
9.08
257
11,500
5.81,. 8.75 j 258.5 j 13,300
5.69, 8.71
! 2283nf 7,200 ' 290 !22,940
297 '24,600 307 122,500
100
96
84
'"P
r,
-55-
Beiopiol
Die fols^r^.cn Γ:"'ήγοπ 'r^Sm:'in 'lb.ro iräurochlorid.« überführt,
wobei :'man £λο ^ilfic^^^i TcrfAr^n ρλγ überführung einer 2~
ti^-'^rD in" ihr SÖurochlorid ohne Isomeri—
q, fefi ιίηϊι;ί;?η>·?τ nach dem Herstellungsverfahren
5C> t^&ab^iobon ist. :
Eine Mischung evii\.^hon^lrß."O7:~3^ön.ro(.3^O c)
hydrochlorid (2,5 &) 9 frt*λπγ,οΙ :j(100 rl.) υηίΐ Waraer (50 nl)
.-wurde gerührt und mit Fc^riurb^roxyfllorrang (2rn) fr.uf ein^n
pH-Wert von 4,5 bis 5. Qinc^^tcllt. :Bw Lösung wird© 5 Stunden
gerührt, wobei dor ρΠ-'.'rr'· durch' woitöre Zu^abo von Natriumhydroxydlösung
bei 4,5 bir? 5 gohnlten wurde· Das Äthanol
wurde durch; Verdanpfon entfernt, der vfässrige Rücltstand
wurde angesäuert und ß,*7.n Trofft, ;vmrrli3 durch Extrairfcion mit
Äthylacetat ijewonnon·' EiDÄ?.npjV:i Cr^ ÄthjlacetntR lieferte
ein braunes öl (4,2 g), Öcss ar<Γ'übliche Weise rait Diasomethan
verestert wurde, wobei nan eiiao ■ Mischung aus den Syn- und
Anti-Methylestern der Titelvsrbindungrals öl (4,04 g) erhielt.
: ■ ■ Ί1 ■ : i ■
Die Estenaischung (4,0 g) in Ilothanol (60 ml) wurde mit Natriumhydroxydlösung.
(2n:i9,O ml) behandelt und 2 Stunden bei
Zimmertemperatur aufbewahrt. Das Methanol wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthyl-
acetat extrahiert. Eindampfen der getrockneten (MpSO^) Äthyl-
192
„oetatlSsune liefert. 4«
„er Ester (0,82 E) *>
· h,drox,dlöS«ng (2n:5,6 .
ratUr -Shrend * Stunden
bekannte Weise von sauren
iBomere (0,706 r), «a. W
behandelt
It «atriu,»-
und bei Zi^ertempe-
und ^ auf
^ da3 rohe Syn-„„kristallisiert «Ur
J58 B) erhielt, Fp
fassen 2,
n»< spiel VI
„t-carbonoBure, die in
, «uraen zur Herstellung der
beschrieben
fol8enden Tabelle
kann
co co
O U
| •3 | ι | CO | f-l | rH | tH | m | O | r- | co | ο | ! |
| ,O | 00 | O | in | O | ON | M | ο | i | |||
| Ή C | O "-) | 3 | CO | νθ | |||||||
| ja © | O O) | vß | vO | 00 3 | νθ | 2 | in | X | CO* | ||
| CM | ON | CM | Γ- 2 | CO | ^^ | r-t | CM | ||||
| 00 | <» | O | <*• | 14-1 CO | |||||||
| Vi) | O | in | C O | ||||||||
| •σ | cd | O | •Η CO | ||||||||
| ι | I | O | CM | CO | r-t | 1-4 | |||||
| O | CM | CM | ο" | Γ- | r-4 | ||||||
| V-M | ιΗ | • | m | • | |||||||
| 00 | T-* | 00 | 259 | 00 | VO | 00 | |||||
| CO* | O | r«. | CM | CM | ro | ||||||
| .0 *"" | M | co | ··") | in | OO | ||||||
| Vh ο | I | in | 3 | in | in | in | |||||
| ro | •H · · | Z | CM | ||||||||
| r» | ^-* | O | ο | OO | |||||||
| CO | CM | **# |
CM
• |
||||||||
| O | O | ο | O | ||||||||
| (Q | |||||||||||
| O | O | in | |||||||||
| CM | 00 | r«. | |||||||||
| CO | |||||||||||
| r*< | X | r—I | 1—i | ||||||||
| O | υ | O | |||||||||
| O | O | O | |||||||||
| CM | ac | O | tn | ||||||||
| S £ | cT | υ | CM | °» | |||||||
| η Ί χ | ·** | ||||||||||
| !· I | 259 | Λ. |
co
in .CM |
in
CM* |
|||||||
| E IO ιΗ | co | ||||||||||
|
(i3 bO (D
4J F« -P |
OO
CO |
CM | |||||||||
| Ü «2 | |||||||||||
|
1S * ΰ
M cd ·° |
ο
O |
O
O |
|||||||||
| ι ε ^ | ON | VO | O | ||||||||
| CO. > ^ | 1—» | ι-· | CM | ||||||||
| Λ | « | (Q | |||||||||
| U) | |||||||||||
|
χ « e
α mc |
|||||||||||
| ON | |||||||||||
| X | in | ||||||||||
| C | m | PT* | |||||||||
|
d
r—ι Κ |
CJ | CM | |||||||||
| Ö O | I | CM | • o | ||||||||
| C| | υ | ||||||||||
| b | |||||||||||
|
Ο»
CO |
|||||||||||
| O | |||||||||||
onnnen /1
-66-
Die Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen dar Beispiele
werden auf bekannte Weise durch Umsetzung mit Natrium- oder
Kalium 2-Äthylhexanoat erhalten.
Onnocrn ι
2223207
Die folgenden Dciüpf.olo c^ir.tt^-rr?. rtii?!''rciir3tollun{5 vof* Formulierungen
Bei3piol_._A Trocken®» B.
St©ril©n VF
üS';-^r-rft-
Pulver
500 eg
folgt©
J,n GXr';;
in Fcrra rcn
*! »mn jewciln»
.~^ oliifüXlto. Pr,^ Füllen er
nifer->orrtc.nisr--i
r~-
ΓΓ,τ?
mit ^
rilen TräßGffato.ijiCEi
?,?·■ ran:
ü^tt
' forabireicbung bestitsot·
Infucion
Zusammensetzuns
6ß-(2-t ^
. (Gcri.cbt/Gewicht): - t?", -^i^o ) -
?n ; 10,00 ιΟΙπι Ha-
(Syn-Isomeres)
Träperstoff auf: TrSgerstoffi Tween
Weißes Bienenwachs
Erdnußöl
100,00
3,00
6,00
9i,00
drei Bestandteile des Trerjerstoffs wurden zusammen 1 Stunde
auf 15O0C erwärmt und dann ruf Zimmertemperatur unter Rühren
abgekühlt. Das sterile Antibiotikumpulver wurde aseptisch zu diesem Trägerstoff fregeben und das Produkt wurde mit einem
HochgeschwindiglioitBrübrer vermischt. Die Präparation wurde
aseptisch in sterile, -zusammenklappbare Aluminiumröhren mit
einem Füllgewicht von 3,0 g gegeben, wobei jede Röhre 300 mg Penicillinö^rivat enthielt.
Beisural G
Trockene Mischung für einen oralen Sirup 6{J-(2-Methoxyimino-2-phen3»lacetamido)-2,2-dimethylpenam-5ot-carbonsäure
(Syn-
Isomeres)
Natriuiaaaccharin Natriumeitrat (wasserfrei)
Zitronensäure (wasserfrei) Amaranth Sprühgetrockneter Himbeerduft Saccharose
Das Produkt war für die Rekonstitution mit ausreichend gereinigtem
Wasser bestimmt, wobei man ein Endvolumen voi. 100 ml erhielt, das innerhalb weniger Tage verabreicht werden konnte
und wobei jeweils S ml Dosis an Sirup 250 mg Penicillinderivat enthielten.
Um die Mischung herzustellen, wurde das Amaranth gut mit einem
Teil des Natriumeitrats vermischt und vermählen. Das Natriumsaccharin
und die Zitronensäure wurden zusammen vermischt. Sie wurden gut mit der Farbmischung vermischt und
dann mit dem Rest des Natriumeitrats, dem Geschmacksstoff und dem Antibiotikumpulver in der angegebenen Reihenfolge.
Diese Mischung wurde vermählen, mit Saccharose vermischt, und
dann wurden jeweils 75 g in eine Reihe von Flaschen mit einem Inhalt von I50 ml gefüllt, die feuchtigkeitsdicht mit
Schraubkappen verschlossen wurden.
| 5,oo | e | als Na trium salz |
| 0,10 | g | |
| 1,oo | g | |
| 0,10 | R | |
| 0,01 | g | |
| 1,00 | e | |
| auf ?5,00g |
-69-
(a) Orale Kapseln
Das Antibiotikum wurde mit 1 % Magnesiumstearat vermischt
und in Hartgelatinekapseln der Größe 0 eingefüllt, wobei
jede Kapsel eine genaue Dosis von 250 rap Natrium 6ß-(2-Methoxyimino-2-phenyl8cetamido)-2,2-dimethylpenam-3oL-carbonsäure
(Syn-Isomeres) enthielt. Die Kapseln wurden in Glasampullen mit Plastikkapseln, öie feuchtigkeitsdicht abschlossen,
eingefüllt.
209850/1192
Claims (3)
1. 6fJ-Acylatnidop(ir>am-3jt -carbonsäuren und deren nicht toxisehen
Derivate, dadurch Fekennneichnet, daß die Acylamidogruppe
die Struktur
R. C. COiIH-
0Ra
jg. besitzt, worin R ein Wasserstoff atom oder eine organische
! Gruppe und Ra eine verätherte, einwertige, organische Grup-
}i pe, die mit dem Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom ver-
r bunden ist, bedeutet, und wobei die Verbindung entweder als
|, Syn- oder als Anti-Isomeres oder als Mischung rolcher Iso-
ύ mere vorliegt.
'^1
2. Verbindung gemäß Anspruch ι, der allgemeinen Formel
R.C.CO. NH-
1.
(I)
COOH
worin R und Ra die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen
und B>S oder >S —>
O bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin B>S bedeutet.
*»·. Verbindung gemr.ß einem der Ansprüche Λ bis 3» dadurch rekennzeichnet,
daß sie als Mischung vorliegt, die mindestens
209850/119 2
75 % entweder des Syn- oder des Anti-fcmeren enthält.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in ihrer
syn-isomeren Form.
6. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R ein«? Gruppe bedeutet, die ausgewählt wird unter
(i) Ru, worin Ru eine Aryl-(carbocyclische oder heterocyclische),
Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkadienyl-Gruppe oder eine nicht aromatische
oder mesionische Gruppe bedeutet
(ii) Ru(CHp) Q (CH2)-., worin Ru die oben gegebenen Definitionen
besitzt und m O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, η Ο
oder 1, ρ ehe ganze Zahl von 1 bis 4- und Q S, O oder NR bedeuten,
worin R Wasserstoff oder eine organische Gruppe darstellt
(iii) c n H2n+1» worin n e*ne panze Zahl von 1 bis 7 bedeutet
und diese Gruppe geradkettig oder verzweigtkettig sein k^nn
und durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die Gruppe UR unterbrochen sein kann, worin R ein Wasserstoffatom
oder eine organische Gruppe darstellt, oder durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy- oder Carboxycarbonyl(HOOC.CO.)-gruppe
oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann
(iv) c n H2n-1» worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet
und wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigtkettig sein kann und durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die
Gruppe NR unterbrochen sein kann, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet
Cv) c n H2n-3» worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,
(vi) Cyano, Amido oder Niedripalkoxycarbonyl.
209850/1192
7 Verbindung pemäß Anspruch 6, dadurch ^kennzeichnet, daß
Eu Phenyl, Naphthyl, Phenyl oder Naphthyl, su
Halogen, Hydroxy, NdedriRalkyl, Nitro, Amino,
amino, Diniedripalkylamino, Niodripalkanoyl,
amido, HiearlB.lta.xj oder HiedriBaHalthioi eine 5" 0^
rliedriCe heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Hetero
»lorn «ie S, N und 0 «mthBlt, eine konden,ierte he erocycli
sehe Gruppe, die mindestens ein Heteroatom wie S, Ilund
enthält; Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohexadienyl be
deutet.
8. Verbindung r.emäß Anspruch 7, worin die
Be„Mthienyl, Benzofuryl, Indolyl oder eydnon bedeutet
,. Verbiß ec.8ß einender
f Λ^ΐ0·τηιτ>Ώβ mit 2 bis 16
Cycloy
eruppe mit 5 bis 7 ^^^"^^'JZlAso^ ArylRruPP-
»it 4 bis 7 Kohlenstoff*^,^ ei"e °™^1n Heteroatom
eine heterocyclische Gruppe, die »»"»*-»" β eine oarb.
enthält «ie Sauerstoff, Stickstoff «^?^^. , WOr-
oxylische oder '^^^^SSSSL^i*·.
in der niedrig Alkylteil 1 bis * * aurotl Hydroxy,
oder irgendeine dieser Gruppen, ■"'»«^^ Arylthio,
Aralkoxycarbonylainino bedeutet
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10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin Ra eine Alkylgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2
bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert
durch Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, substituiertes
Amino, Halogen, Nitro, Azid, Carboxy, verestertes Carboxy, Formyl, Acyl, Cyano, Phthalimido, Acylamido, Alkoxycarbonylamino
oder Aralkoxycarbonylamino, bedeutet.
11. Verbindung gemäß Anspruch 9» worin Ra eine Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, iso-Propyl-, η-Butyl-, eec-Butyl-, t-Butyl-, Octyl-,
Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, iso-Propenyl-, Ditnethylallyl-, Propargyl-,
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-,
Cyclohexenyl-, Cyclopentadienyl-, Cyclohexadienyl-, Phenyl-,
Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Thienyl-,
Thiaaiyl-, Thiadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tefcrazolyl-,
'i'hiatriazolyl-, Oitazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-,
Bensoxazolyl-, Purinyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, Thienylmethyl-, Furfuryl-, Pyridylmethyl- oder
Pyrrolylmethyl-Gruppe oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Mercapto, Alkylthio,
Arylthio, Aralkylthio, Amino, substituiertes Amino, Halogen, Nitro, Azid, Carboxy, verestertes Carboxy, Pormyl, Acyl,
Acyloxy, Cyano, Phthalimido, Acylamido, Alkoxycarbonylamino
oder Aralkoxycarbonylamino, bedeutet.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Ra eine
Alkylgruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome, oder eine solche
Gruppe, substituiert durch Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Amido, Cyano, Alkanoyl, Amino oder substituiertes Amino;
eine niedrige Alkylgruppe oder substituisrte Arylniedrigalkylgruppo,
worin der Alkylteil 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe; oder eine heterocyclische
Gruppe bedeutet.
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„ ι? worin Ra Methyl, Sthyl,
15. wtoW Β-«"» *»££* 12 tlButyl oder irgendeine dien-Propyl.
i--prowl'.""*J^;h „ydroxy, Carboxy, veresters„r
Gruppen, substituiert ^JJ Amino oäer substitu.er-
to. Carboxy, i-i·. ^,^' ken»! oder Naphthyl oder
. Verbindung ,e.ä
äß
bis 13 * worin
Ben.-
, Methylthio,
Chlor, Bro,,
Methoxycarbonylamino, Αχηοχ
substituiert ist.
substituiert ist.
a^ino, Ät.yla,
carbonyl, Benzyl-AcetamidOt
Benzamido, ^ oder rbo-
aP-r allpemeinon Formel
-I5. Verbindungen der alle
R U.C.CO.NH-
fcOOH
rf
Furyl, Benzothienyl, Benzo-
; Uit durc*HaXo-
oder ireendex
Aiuyl«ruppe
.it
odor eine Ben.yl-,
oder exno H.ed
vate davon.
209850/1 192
16. Verbindungen der allgemeinen Formel
CH
R .C.CO.NH
• ι
• ι
N
\
\
3 CH.
O.Bu* 0
COOH
(III)
worin R„ Phenyl, Naphthyl, Thienyl, FuryI1 Benzothienyl
oder Benzofuryl und Bu tert~Butyl bedeutet und deren nicht
toxischen Derivate davon.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel
R .C.CO.NH-N
\>Rk
\>Rk
<f
-N-
3 CH.
(IV)
COOH
worin Ru die in Anspruch 15 preftebene Definition besitzt und
Rk Methyl oder Äthyl bedeutet und die nicht toxischen Derivate davon.
18. 6p-(2-MethoxyimiTio-2--phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3X-carboncäure
(Syn-Isomer).
19. 6ß-(2-Äthoxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3^-carbonsäure
(Syn-Isomer).
20. 6|5-(2-t-Butoxyimino-2-phenylacetamido)-212-dimethylpenam-33L-carbonsäure
(Syn-Isomer).
209850/1192
f ——-*- t-2f2-«i-
I 28*
I 29.
k 2,«
52. 6ß-^//?-Benzyloxyimino-2-(thien-2-y 1)-acetamido/-^,2-dimethylpenam-3>
-carbonsäure (Syn-Isomer) ·
33. 6ß-^-(Thien-2-ylmethoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido7
2,2-diniethylpenaTn-5*-carbonsäure (Syn-Isomer) .
34. 6ß-/2-Methoxyimino-2-(naphth-1-yl)-acetamido/^,2-dimethylpenam-3^-carbonsäure
(Syn-Isomer).
methylpenam-3>-carbon8äure (Syn-Isomer).
36. 6p-/?-B©nzyloxyiinino-2-(naphth-4-yl)-acetamido7-2,2-dimethylpenam-3x-carbonsäure
(Syn-Isomer)·
37. 6ß-/£?-Me bhoxyimino^-o-chlorophenylacetaraido^^ v2-dimethylpenam-3a.-carbonsäure
(Syn-Isomer).
38· 6ß-/2-Methoxyimino-2~(benzo^f"b_7thien-3-yl)-acetamido7-2,2-dimethylpenam-3oL-carbonsäure
(Syn-Isomer).
39. 6ß-/?-t-Butoxyimino-2-(benzo/~b_7thien-3-yl)-ac8tamido7-2,2-dimethylpenam-3!X-carbonsäure
(Syn-Isomer).
40. 6ß-^-Benzyloxyimino-2-(benzoi/f"b_7thien-2-t3.)-ocetamid£7-2,2-dimethylpenam-3x.-carbonsäure
(Syn-Isomer).
41. 6ß-/J?-Methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamid£7-2,2-dimethylpenam-5x-carbonsäure
(Syn-Isomer)·
42. 6ß-^-t-Butoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido7-2,2-dimethylpenam-3x,-carbonsäure
(Syn-Isomer) .
43. 6ß-£r-Benzyloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido/^,2-dimethylpenam-3xrcarbonsäure
(Syn-Iso mer).
209050/1192
44. 6ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenain-2ot-carbonsäure
(Anti-Isomer).
t 45. 6ß-(2-Äthoxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-
3X-carbonsäure (Anti-Isomer). j
p 46. 6ß-(2-Benzyloxyimino-2~phenylacetaraido)-2,2-dimethylpenam-
p 46. 6ß-(2-Benzyloxyimino-2~phenylacetaraido)-2,2-dimethylpenam-
[ 30t-carbonsäure (Anti-Isomer).
l: 47. 6ß-(2-Methoxyimino-2-o-chlorophenylao*amido)-2,2--diinethyl-
!i penam-3*-carbonsäure (Anti-Isomer).
48. 6ß-(2-t-Butoxyimino-2-o-chlorophenylacetamido)-2,2-dimethyl-
|; penain-3Ä-carbonsäure (Anti-Isomer) .
: 49. 6p-(2-Benzyloxyimino-2-o-chlorophenylacetamido)-2,2-dimethyl-(:
penam-3x-carbonsäure (Anti-Isomer).
50. 6ß-^?-Methoxyimiio-2-(naphth-1 -y 1)-acetaraid^^,2-dimethylpenam-3o(.-carbonsäure
(Anti-l3omer).
51. 6ß-/?-Benzyloxyimino-2-(naphth-1 -yl)-acetamido7-2,2-dimethylpenam-30k-carbonsaure
(Anti-Isomer)
52.
penaa-30k-carbonsäure (Anti-Isomer) .
53. Ein nicht toxisches Derivat einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 52.
54. Ein Natrium- oder Kaliumsalz einer Verbindung gemäß einem
der Ansprüche 18 bis 52.
55· Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 54 in einer Form, die geeignet ist, in der Medizin für Menschen oder Tiere verwendet zu werden.
209650/1192
56. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 55» ent
haltend eine Verbindung genäß einem der Ansprüche 1 bis 5^
zußammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
57. Pharmazeutische Zusannensetzung gemäß Anspruch 55 oder
56, enthaltend von 0,1 f> aufwärts einer Verbindung gemäß
einem der Ansprüche 1 bio
58. Pharmazeutische Zusann^noetKunp; gemäß Anspruch 57» enthaltend
von 10 bis 99 /S einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche
1 bis
59. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche
55 bis 58 in Form von Dosiseinheiten.
60. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 59» dadurch
gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit von 50 birJjOO tsg
einer Verbindung gemäß einen der Ansprüche Λ bis
61· Pharmazeutische Zusar-^ensetsung geraaß einosi dor Ansprüche
55 bis 60, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein weiteren therapeutisches
Mittel enthält.
62. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pomel
R.C.CO.NH-
COOH
worin R ein Wasserstoffaton oder eine organische Gruppe,
eine verätherte einwertige organische Gruppe, die nit dom erstoffatom über ein Kohlenstoffatom verbunden ist, und B>
S
209050/1192
1(L
2223237
oder>S -* O bedeuten und deren Derivate, dadurch gekennzeichnet,
daß man entweder
(A) eine Verbindung der Formel
(A) eine Verbindung der Formel
v^H3
-N-
COOR
(V)
worin B die oben nennen Definitionen
seretoff odor eine CarboxylechutBßruppe bedeutet,
Acylierunpsoittel entsprechend der Saure
R.C.COOH
Il
II
(VI)
worin R und R^ die oben ^ebenen
mit eine. Acylieruncsmittel das
eine Vorstufe für die Saure (VI)
(B) eine Verbindung der Formel
mit eine. Acylieruncsmittel das
eine Vorstufe für die Saure (VI)
(B) eine Verbindung der Formel
O=C=N
(VII)
COOR
worin B und R die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit
der Ausnahme, daß R10 nicht Wasserstoff bedeutet, mit einer Säure oder einer Vorstufe der Formel (VI) umsetzt, und danach
nötigenfalls oder pevmnschtenfalls in ;}eä.em lall irgendeine
der folgenden Umsetzungen durchführt:
209650/1192
(i) Umwandlung einer Vorstufe für die gewünschte R.CCO-
N 0-Ra
Gruppe in die bestimmte Gruppe,
(ii) Entfernung von irgendwelchen Carboxylschutzgruppen und (iii) Reduktion einer Verbindung, worin B>S —)0 bedeutet,
wobei die gewünschte B= > S-Verbindung erhalten wird, und Gewinnung
einer gewünschten Verbindung der Formel (I).
63. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Säurechlorid oder ein Säurebroraid
ist.
es bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +50 C durchge·
64. Verfahren gemäß Anspruch 63, dadurch Rekennzeichnet, daß
es bei eine:
führt wird.
65. Verfahren gemäß Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß es bei eine:
führt wird.
es bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +3O0C durchge-
66. Verfahren· gemäß einem der Ansprüche 63 bis 65, dadurch
gekennzeichnet, daß es in einem wässrigen Keton., einem Ester, einem Amid, einem Nitril oder einer Mischung davon durchgeführt
wird.
67. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 63 bis 66, dadurch gekennzeichnet, daß es in Anwesenheit eines säurebindenden
Mittels durchgeführt wird.
68. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß
man als sM.urebindendes Mittel ein tertiäres Amin, eine anorganische
Base oder ein Oxiran verwendet.
209850/1191
69. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 63 bis 68, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsimittel hergestellt wird,
j indem man eine Säure der allgemeinen Formel (VI), wie sie in
} Anspruch 62 definiert wurde, oder ein Salz davon mit einem \ Chlorierungs- oder Bromierungsmittel umsetzt.
70. Verfahren gemäß Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorierungsmittel Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid
oder Oxalylchlorid verwendet.
71. Verfahren gemäß Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß das Natrium- oder Kaliumsalz einer Säure der allgemeinen Formel
(VI) mit Oxalylchlorid umgesetzt wird.
72. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung durchgeführt wird, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel (V) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VI) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels kondensiert.
73. Verfahren gemäß Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondensationsmittel Carbodiitnid, eine Carbony!verbindung
oder ein Isoxazoliniumsalz verwendet.
74. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mit einem amidbildenden Derivat der freien
Säure durchgeführt wird.
75. Verfahren gemäß Anspruch 7^i dadurch gekennzeichnet, daß
man als atnidbildende3 Derivat ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester der Formel
R.C.CO.L
N (VIII)
0Ra
209850/1192
verwendet, worin R und Ra die in Anspruch 62 gegebenen Definitionen
besitzen, und L Azid, Oxysuccinimid, Oxybenztriazol,
Pcntachlorphenoxy oder para-Nitrophenoxy bedeutet.
76. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 62 bis 75ι dadurch
gekennzeichnet,daß man eine Vorstufensäure der Formel
R.CO.COOH
worin R die in Anspruch 62 gegebene Definition besitzt, oder
ein entsprechendes Acylierungsmittel verwendet und die entstehende acylierte Verbindung mit einer Verbindung der Formel
Ra0.NH2
umsetzt, worin Ra die in Anspruch 62 gegebenen Definitionen
besitzt.
77· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 62 bis 75» dadurch
gekennzeichnet, daß die Vorstufensäure die Formel
R.E.COOH
besitzt, worin R eine aktivierend wirkende Gruppe und E -CH2-
oder -CH- bedeuten, oder daß man ein entsprechendes Acylierung-
COOH
mittel verwendet, und die entstehende acylierte Verbindung mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt, und das entstehende Oxim
zur Einführung der Gruppe Ra verethert.
78. Verfahren gemäß Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß R Cyano, Pyrid-2-yl oder Pyrid-4-yl bedeutet.
209850/1192
It
2221287
79- Verfahren gemäß Annprc.oh 77 oder Anspruch 78, dadurch
.gekennzeichnet, daß man ein llitropierunesmittel salpetrige
Säure, llitrosylchlorid oder ein organisches Nitrosierungsmittel
verwendet·
80. Verfahren zur Herstellung ron Verbindungen der allgemeinen
Forra©! (I), dofir^.eri; in Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet,
daß ran eino Verbindung- dor allgemeinen
Formel
R.C.CO.NH
ti
OH
(X)
j
CCOR
CCOR
worin R, R10 und B dio in Ap^pruch 62 gogebonon Definitionen
besitzen, unit eincra Voräftheronssnittel, d^.n xmr Einfühmnp;
der.Gruppe Ra dient, xwnotzt und nnschließ-md nötiponfalle
und, wenn es gowünsscht wird, irci^ndeine der folgenden Umsetzungen
durchführt:
(i) Entfemsmns von irEcndcto.c?? CarTDoxylschutr-jrruppQ,
(ii) Heö-uMfan.einer Vorbir.ilwnG» voxlft B>
S -~>O bi?deut©t, um
die gewünschte B«> Ö-Vorbin^.unE γλ?, bilden, im& Gs^innunc dor
gewünschten VerbinöimG dor Forrol (I).
81. Verfahren gemäß Anspruch 60, dadurch Kfshonn.ir.oichnst, daß
man als Verntherunpsnittel ein organisches Halogenid, Sulfat
oder ßulfonat, öl DiaroaHtrn, Alttylfluorsulphonnt, Trialkyloxoniumtetrafluorborat
odor Diph^79jliodoniurabroFiid verwendet.
82. Verfahron ge^ö.fl r^lnr-Λ cXrr· Λπ-.p^cho 62 bio 81, önöurch
gekennzeichnet, daß dio ontritr^.^itxdo Vorbindung C^r allgeraeinen
Form«! (I) in das nicht to^inche Salz überführt wird.
83. Verfahren gemäß Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, daß
man ala Salz das Natrium- oder Kaliumsalz verwendet.
man ala Salz das Natrium- oder Kaliumsalz verwendet.
. Verbindungen, hergestellt mit einem Verfahren gemäß einem
der Ansprüche 62 bis 83.
der Ansprüche 62 bis 83.
85. 6ß-(2-Butoxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3Ä-carhonsäure
(Syn-Isomer).
86. 6ß-(2-Isopropoxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam·
3oC-carbonsäure (Syn-Isomer).
87. 6ß-^?-Xthoxyimino-2-(benzo-/~b_7-fur-2-yl)-acetamido7-2,2-dimethylpenam-3X-carbonsäure
(Syn-Isoraer).
88. 6ß-/2-Äthoxyimino-2-(thien-3-yl)-acetamido_7-2,2-dimethylpenam-3ot-carbonsSure
(Syn-Tsomer).
209850/1192
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