PL101031B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny Download PDF

Info

Publication number
PL101031B1
PL101031B1 PL1972155354A PL15535472A PL101031B1 PL 101031 B1 PL101031 B1 PL 101031B1 PL 1972155354 A PL1972155354 A PL 1972155354A PL 15535472 A PL15535472 A PL 15535472A PL 101031 B1 PL101031 B1 PL 101031B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
acid
solution
syn
Prior art date
Application number
PL1972155354A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Glaxo Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB1508271A external-priority patent/GB1399086A/en
Application filed by Glaxo Laboratories Ltd filed Critical Glaxo Laboratories Ltd
Publication of PL101031B1 publication Critical patent/PL101031B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny.
Omawiane w opisie pochodne cefalosporyny nazywane sa w odniesieniu do struktury cefam, J. Amer., Chem. Soc. 84, 3400 /1962/. Termin „Cefam" obnosi sie do podstawowej struktury cefam w jednym wiazaniu podwójnym.
Jak wiadomo, antybiotyki typu cefalosporyny sa kwasami 7p-acyloamidocefemo-3-karboksylowymi-4 lub nietoksycznymi pochodnymi tych kwasów, ta¬ kimi jak sole, estry, laktony /jesli takie moga po¬ wstawac/, amidy, hydraty lub odpowiednie sulfo- tlenki. Antybiotyki te moga zawierac rózne pod¬ stawniki, zwlaszcza w pozycji 3, takie jak nie- podstawione grupy metylowe i grupy metylowe podstawione opisanymi w literaturze podstawnika¬ mi.
Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku charakteryzuje fakt, ze grupa acyloami- dowa cjtfalosporyny jest grupa /a-tlenoimino/ acy- loamidowa, przy czym zwiazki te moga wystepo¬ wac w postaci izomerów syn lub mieszanin, w których dominuje izomer syn.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe fenylowa, naftylowa, tieny- lowa, furylowa, benzotienylowa, benzofurylowa, pirydylowa lub N-metylopirolylowa, R* oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alke- nylowa o 2^5 atomach wegla, propinylowa lub propargilowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe fenylowa, fenyloalkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, trójfenylomety- lowa, tienylometylowa, furylometylowa lub piry- dylometylowa lub kazda z tych grup podstawiona jedna grupa hydroksylowa, metoksylowa, etoktfj^ Iowa, atomem bromu, grupa nitrowa, aminowa, karboksylowa lub "benzoilowa, a P oznacza grupe metylowa, winylowa lub grupe —CH2Y, w której Y oznacza grupe pirydyniojva lub karbamilopirydy- niowa, grupe azydowa lub grupe o wzorze —S,/0/nR8, w której R6 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, tiadiazolilowa, diazolilowa, triazolilowa, te- trazolilowa, tiazolilowa, tiatriazolilowa, oksazolilo- wa, oksadiazolilowa, pirydylowa, pirymidylowa, benzimidazolilowa, benzoksazolilowa, triazolopiry- dylowa, lub purynylowa, a n oznacza cyfre 0, 1 lub 2 albo Y oznacza grupe hydroksylowa albo grupe o wzorze —O.CO.R9, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o^l—4 atomach wegla, grupe wi¬ nylowa, propenylowa, fenylowa lub cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub Y oznacza grupe o wzorze —(XOO.NH/CH2/mX, w którym X ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, a m oznacza cyfre od 1 do 4" lub Y oznacza grupe karbamoiloksylowa lub pirydylokarbamoiloksylowa oraz dopuszczalnych pod wzgledem farmakologicz¬ nym soli i soilfotlenków.
Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz- ków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzo- 101 031101 031 3 4 rze 13, w którym P ma wyzej podane znaczenie a R10 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa lub sililowa pochodna zwiazku o wzorze 13 albo jego sól addycyjna z kwasem kon- densuje sie z czynnikiem acylujacym odpowiadaja¬ cym kwasowi o wzorze 3,-iv którym R i Ra ma wyzej podane znaczenia lub z czynnikiem acyluja¬ cym odpowiadajacym prekursorowi kwasu o wzo¬ rze 4, w którym R ma wyzej podane* znaczenie, po czym jezeli to pozadane prowadzi sie jedna z re¬ akcji takich jak reakcja zwiazku zawierajacego grupe R/G =N—OH/CO— z czynnikiem eteryfiku- jacym wprowadzajacym podstawnik Ra, usuniecie grupy blokujacej grupe karboksylowa lub odzy¬ skanie zwiazku o wzorze 1 ewentualnie po prze¬ prowadzeniu konwersji do nietoksycznej pochod¬ nej jako mieszaniny izomerów zawierajacej co najmniej 75%, korzystnie co najmniej 90°/o izo¬ meru syn lub najkorzystniej jako izomer syn wol¬ ny od odpowiadajacego mu izomerowi anty.
Zwiazkom o wzorze 1 przypisano odmiane izo¬ meryczna syn /cis/ z punktu widzenia konfigu¬ racji grupy ORa w stosunku do. grupy karbo- ksyamidowej. W niniejszym opisie konfiguracje syn okresla ogólny wzór 12, a konfiguracje anty ogólny wzór 7, w którym R i Ra maja wyzej po¬ dane znaczenia. Konfiguracje te przypisano na pod¬ stawie pracy Ahmada i Spencer'a Can. J. Chem., 39, 1340 /1961/.
Termin nietoksyczne pochodne oznacza te po¬ chodne, które sa przyswajalne z fizjologicznego punktu widzenia, w dawkach w których sa poda¬ wane.
Solami otrzymywanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku sa nieorganiczne sole zasadowe takich, me¬ tali, jak np. sodu i potasu, metali ziem alka¬ licznych, jak np. wapnia i zasady organiczne, jak np. prokaina, fenyloetylobenzyloamina i dwuben- zyloetylenodwuamina oraz kwasne sole addycyj¬ ne, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siar¬ kowym, azotowym, fosforowym, p-toluenosulfono- wym, metanosulfonowym. Sole równiez moga wy¬ stepowac w postaci zywiczanów, utworzonych np. z zywicy polistyrenowej zawierajacej grupy ami¬ nowe, czwartorzedowe*grupy aminowe lub grupy sulfonowe, albo z zywicy zawierajacej grupy kar¬ boksylowe jak np. zywica kwasu poliakrylowego.
W razie potrzeby zywica moze byc usieciowana, np. moze to byc kopolimer styrenu i dwuwinylo- benzenu zawierajacy odpowiednie grupy. Ponadto, pochodne moga wystepowac w postaci chelatu z metalem ciezkim, takim jak olów lub miedz.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku oraz ich nietoksyczne pochodne odznaczaja sie silnym dzialaniem przeciwbakteryjnym przeciw wielu drobnoustrojom Gram-dodatnim i Gram- -ujemnym lacznie z duza odpornoscia na beta-lak- tamazy wytwarzane przez rózne' drobnoustroje Gram-ujemne.
Odpornosc na (Maktamazy mozna okreslic w porównaniu do cyfalorylyny, dla której mozna ar¬ bitralnie przyjac wartosc 1 w stosunku do poszcze¬ gólnego drobnoustroju.
Z uwagi na te wlasnosci, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i ich pochodne znaj¬ duja korzystne zastosowanie do leczenia wielu cho¬ rób wywolanych przez patogenne bakterie u luizi i u zwierzat.
Czynnik acylujacy stosowany w sposobie wedlug wynalazku moze byc halogenkiem kwasowym, a zwlaszcza chlorkiem lub bromkiem kwasowym kwasu o wzorze 3. Acylowanie mozna. przeprowa¬ dzac w temperaturze od —50 do +50°C4 a najle¬ piej —20 do +30°C. Czynnik acylujacy mozna otrzymywac na drodze reakcji kwasu o ogólnym wzorze 3 lub ich soli z czynnikiem chlorowcuja¬ cym, takim jak pieciochlorek fosforu, chlorek tio- nylu lub chlorek oksalilu. Najkorzystniejsze jest zastosowanie chlorku oksalilu i soli sodowej lub potasowej kwasu o ogólnym wzorze 3 poniewaz w takich warunkach izomeryzacja jest najmniejsza.
Acylowanie mozna przeprowadzac w wodnym lub niewodnym srodowisku i odpowiednie jest tu zastosowanie wodnego roztworu ketonu, takiego jak aceton, estru, jak np. octan etylu, amidu, jak np. dwumetyloacetamid, nitrylu, jak np. acetonitryl lub mieszaniny takich rozpuszczalników.
Acylowanie przy uzyciu halogenku kwasowego mozna przeprowadzac w obecnosci^ czynnika wia¬ zacego kwas, takiego jak trzeciorzedowa amina, np. trójetyloamina lub dwumetyloanilina, nieorga¬ niczna zasada, tak jak weglan wapniowy, lub kwas¬ ny weglan sodowy lub tlenek zwiazku nienasyco¬ nego, który wiaze chlorowodór wydzielany w trak¬ cie reakcji acylowania. Jako tlenek zwiazku niena¬ syconego najkorzystniejsze zastosowanie znajduje nizszy tlenek alkilenu-1,2, jak np. tlenek etylenu lub tlenek propylenu.
Alternatywnie w przypadku uzycia zwiazku o ogólnym wzorze 3, w postaci wolnych kwasów, re¬ akcje przeprowadza sie w obecnosci odpowiednie¬ go czynnika kondensujacego jak np. N,N'-dwuety- lo-, dwupropylo- lub dwuizopropylokarbodwuimid, N,N'-dwucyklohefcsylokarbodwuimid lub N-etylo- -N'Y-dwumetyloaminopropylokarbodwuimid, odpo¬ wiedni zwiazek karbonylowy jak np. karbonylo- dwuimidazol lub sól izoksazoliniowa, jak np. sul¬ fonian N-etylo-5-fenyloizoksazoliniowy- i nadchlo¬ ran N-t-butylo-3-metyloizoksazoliniowy. Konden¬ sacje przeprowadza sie w bezwodnym srodowisku, np. w chlorku metylenu, dwumetyloformamidzie, lub acetonitrylu. Mozna wówczas dokladniej re¬ gulowac parametry reakcji, takie jak temperatu¬ ra.
Alternatywnie, acylowanie mozna przeprowadzac przy uzyciu pochodnych kwasów o wzorach 3, lub o wzorze 4 tworzacych amidy, jak np. symetrycz¬ nego lub mieszanego bezwodnika kwasowego, np. z kwasu piwalinowego lub utworzonego z chlo- rowcomrówczanem, np. nizszym alkilohalomrów- czanem. Mieszane lub symetryczne bezwodniki mozna wytwarzac insitu. Mieszany bezwodnik mozna np. wytwarzac przy uzyciu N-etoksykarbo- . nylo-2-etoksy-l, 2-dwuhydrochinoliny, Mieszane bezwodniki mozna równiez otrzymywac Drzy uzy¬ ciu kwasów fosforowych (np. kwasu fosforawego lub fosforowego), kwasu siarkowego lub alifatycz¬ nego albo aromatycznych kwasów sulfonowych, jak np. kwas p-toluenpsulfonowy. Innym dogodnym czynnikiem acylujacym jest zakiywowany ester tj. 40 45 50 55 60101 031 6 zwiazek o ogólnym wzorze 9, w którym L ozna¬ cza np. grupe azydowa, oksysukcynimidowa, oksy- benzotriazolowa, pentachlorofenoksylowa lub p-ni- trofenoksylowa.
Dobra grupa, z której mozna otrzymac pozada¬ na" grupe o ogólnym wzorze 5 jest grupa odpowia¬ dajaca grupie 2-hydroksyiminoacylowej o ogólnym wzorze 6, która mozna wprowadzic stosujac czyn¬ nik acylujacy odpowiadajacy wzorowi 4 i która mozna latwo przeprowadzic w te pozadana grupe na drodze wytworzenia wiazania eterowego. Zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 mozna zatem wytwarzac na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 11, w którym R, R10 maja wyzej podane znaczenia, Z oznacza grupe, w której dwa atomy wegla la¬ cza atom siarki z pierscienia i atom wegla, do którego przylaczona jest grupa karboksylowa i któ¬ ra posiada konfiguracje A8 z czynnikiem tworza¬ cym wiazanie eterowe sluzacym do wprowadzenia grupy Ra oraz przeprowadzajac kolejno dowolna z omówionych poprzednio koncowych reakcji spo¬ sobu wedlug wynalazku. Pozadany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, mozna odzyskac po rozdzieleniu na izomery, jesli to konieczne i usuniecie blokujacej grupy R10.
Jako czynnik tworzacy wiazanie eterowe mozna np. stosowac organiczny halogenek lub siarczan albo sulfonian taki jak tosylan. Innymi czynnika¬ mi tworzacymi wiazanie eterowe moga byc dwuazo- alkany, jak np. dwuazometan lub dwuazoetan, fluo- rosulfoniany alkilowe, jak np. fluorosulfonian me¬ tylu i tetrafluoroborany alkiloksoniowe, takie jak tetrafluoroboran trójalkilooksoniowy jak np. tetra- fluoroboran trójetylooksoniowy i bromek dwufeny- lojodoniowy. Reakcja wytwarzania wiazania etero¬ wego przy uzyciu zwiazku dwuazowego, fluorosul- fonianu lub tetrafluoroboranu, moze wymagac obec¬ nosci np. kwasu Lewisa, takiego jak BF3.
Z uwagi na ich szerokie dzialanie przeciwbak- teryjne lacznie z duza aktywnoscia przeciw szcze¬ pom Pseudomonas pyocyanea szczególnie waznymi zwiazkami o ogólnym wzorze 18, w którym Rub oznacza grupe fenylowa, grupe naftylowa, grupe tienylowa, grupe furylowa, grupe benzotienylowa, benzofurylowa lub pirydylowa lub kazda z tych grup podstawiona atomem chlorowca takim jak chlor, brom, jod lub fluor, grupa hydroksylowa, grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupa ni¬ trowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa o 1—6 atomach wegla, grupa dwualkiloaminowa o 1—6 atomach wegla, ^rupa alkanoilowa o 1—"6 atomach wegla, grupa alkanoiloamidowa o 1—6 atomach we¬ gla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, gru¬ pa alkilotiolowa o 1—6 atomach wegla lub karba- moilowa, Rb oznacza grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona karbocykliczna grupa arylowa o 6—12 atomach we¬ gla lub 5-cio lub 6-cio czlonowa heterocykliczna grupa arylowa zawierajaca co najmniej jeden atom O, N lub S lub kazda z tych grup podstawiona grupa hydroksylowa, karboksylowa, alkoksykarbo- nylowa o 2—7 atomach wegla, benzyloksykarbony- lowa, amidowa, cyjanowa, alkanoilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, aminowa, alkiloaminowa o 1—6 ato¬ mach wegla, dwualkiloaminowa o 1—6 atomach wegla, atomem chlorowca lub grupa alkoskylowa a grupa Ya oznacza grupe acetoksylowa, grupe o wzorze 19, w której Rd i n maja wyzej podane znaczenie i w tym przypadku w pozycji 4 we wzo¬ rze 18 wystepuje ugrupowanie —C02— lub Ya oznacza grupe —SW, w której W oznacza grupe tiadiazolilowa, diazolilowa, triazolilowa, tetrazoli- lowa, tiazolilowa, tiatriazolilowa, oksazolilowa, oksadiazolilowa, benzimidazolilowa, beznoksazolilo- wa, triazolopirydylowa, purynylowa, pirydylowa, pirymidylowa lub kazda z tych grup podstawiona grupa metylowa, etylowa, fenylowa lub nitrowa np.: 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilowa-2 lub Ya oznacza nizsza grupe alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla albo grupe —O—CO.R9, w której R9 oznacza gru¬ pe alkilowa o 2—4 atomach wegla lub grupe al- kenylowa o 2—4 atomach wegla lub grupe fenylo¬ wa albo grupe -O.CO.NH./CH2/mD, w której m i n oznacza wartosc liczbowa od 1 do 4 a D ozna¬ cza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru albo gru¬ pe azydowa, sa zwiazki o ogólnym wzorze 20, w którym Rx oznacza grupe fenylowa, naftylowa, tienylowa, furylowa, benzotienylowa lub benzofu- 2S rylowa a Rc oznacza grupe alkilowa od 2 do 4 atomach wegla, grupe benzylowa, fenetylowa, tie- nylometylowa lub furylometylowa oraz nietoksycz¬ ne pochodne tych zwiazków.
Wazna klase tych zwiazków o ogólnym wzorze 20 stanowia nastepujace zwiazki o odmianie izo¬ merycznej syn: kwas, 3-acetoksymetylo-7|3-/dwuetoksyimino-2-feny- loacetamido/cefem-3-karbok«ylowy-4> kwas 3-acetoksymetylo-7|3-/2-t-butoksyimino-2-/tie- nylo-2-/acetamido/cefem^3-karboksylowy-4, kwas 3-acetoksymetylo-7P/-/2-tienylo-2/metoksyimi- no-2-/tienylo-2yacetamido/cefem-3-karboksylowy-4, kwas 3-acetoksymetylo-7P/2-t-butoksy-imino-/2-/fu- rylo-2/aeetamido/cefem-3-karboksylowy-4, , 40 kwas 3-acetoksymetylo-7iP-/2-benzyloksyimino-2/tie- nylo-2/acetamido/cefem-3-/karbolksylowy-4, kwas 3-acetoksymetylo-7p,/2-t-butoksyimino-2-/naf- tylo-l/-aeetamido-cefem-3-karboksylowy-4 i *kwas 3-acetoksymetylo-7!p/-/2-n-butyloksyimino- 45 -2Aienyle-2/acetam^do/cefem-3-karboksylowy-4, a zwlaszcza sole sodowe lub potasowe tych kwa¬ sów.
Wazna grupa zwiazków o ogólnym wzorze 18 z uwagi na ich szerokie dzialanie przeciwbakteryjne lacznie z silnym dzialaniem przeciwko szczepom 50 Haemophilum influenzae, sa zwiazki o ogólnym wzorze 21, w którym Rx ma wyzej podane zna¬ czenie BP ozacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloallilowa o 3—6 atomach wegla, 55 fluyloalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci al¬ kilowej, trójfenylometyIowa tienufometylowa, fu¬ rylometylowa lub pirydylometylowa albo kazda z tych grup podstawiona grupa hydroksylowa, meto- ksylowa, etoksylowa, atomem bromu, grupa ami- eo nowa lub karboksylowa a T oznacza grupe aceto¬ ksylowa, azydowa, pirydyniowa, karbomoilopirydy- niowa al&o grupe —O.CO.R9, w której R9 ozna¬ cza grupe alkilowa od 2—4 atomach wegla, grupe winylowa, propenylowa lub grupe fenylowa, oraz «5 nietoksyczne pochodne tych zwiazków.101 031 Nastepna wazna grupe zwiazków o ogólnym wzo- " rze 18 z uwagi na ich szerokie dzialanie przeciw- bakteryjne sprzezone ze znaczna absorpcja przy podawaniu doustnym, co stwierdzono na testach na zwierzetach, sa zwiazki o ogólnym wzorze 23, w którym Rx i Rb maja wyzej podane znaczenia, oraz V oznacza grupe tioalkilowa o 1—4 atomach wegla oraz nietoksyczne pochodne tych zwiazków.
Wazna grupa zwiazków, objetych ogólnym wzo¬ rem 18, odznaczajacych sie bardzo silnym dziala¬ niem przeciwko róznym drobnoustrojom Gram-do¬ datnim i Gram-ujemnym lacznie z duza odpornos¬ cia na |3-laktamazy wytwarzane przez rózne dro¬ bnoustroje, sa równiez zwiazki o ogólnym wzorze 24, w którym Rx ma znaczenie podane wyzej dla wzoru 20, oraz nietoksyczne pochodne tych zwiaz¬ ków. Szczególnie waznym zwiazkiem o ogólnym wzorze 24 jest izomer syn kwasu 3-acetoksymety- lo-7^/-/2-metoksyimino-2-fenylbacetamido/cefam-3- -karboksylowy-4, a zwlaszcza jego sól sodowa lub potasowa.
Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna stosowac jako estry. Mozna równiez stosowac wolne amino¬ kwasy o wzorze 2 lub kwasne sole addycyjne wol¬ nych aminokwasów lub ich estrów. Jako sole mozna stosowac kwasne sole addycyjne jak np. sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarko¬ wym, azotowym, fosforowym, p-toluenosulfonowym i metanosulfonowym.
Ester mozna tworzyc z alkoholem, fenolem, sila- nolem lub stannanolem posiadajacym do 20 ato¬ mów wegla, który mozna latwo rozlozyc vl póz¬ niejszym stadium reakcji.
Grupe estrowa podstawiajaca grupe 4-karboksy- lowa w zwiazku o ogólnym wzorze 2, mozna wy¬ twarzac z alkoholem (alifatycznym lub aryloalifa- tycznym), fenolem, silanolem, stanamolem lub kwasem, który mozna latwo rozlozyc w pózniej¬ szym stadium reakcji.
Odpowiednimi estrami sa zwiazki zawierajace grupe estrowa takie jak: grupa —COOCRfRSRh, w której co najmniej je¬ den z symboli Rf, RS i Rh oznacza grupe elektro- donorowa, jak np. grupa p-metoksyfenylowa, 2,4,6- -trójmetylofenylowa, 9-antylowa, metoksylowa, ace- tóksylowa, lub furylowa-2. Pozostajaca grupa Rf, Rg i Rh moze oznaczac atom wodoru lub grupe organiczna. Odpowiednimi grupami estrowymi tego typu sa grupy p-metoksybenzyloksykarbonylowa i 2,4,6-trójmetylobenzyloksykarbonylowa, grupa —COORfGfiR*\ w której co najmniej jeden z sym¬ boli Rf, Rg i Rh oznacza grupe przyciagajaca elek¬ trony, taka jak np. grupa benzoilowa, p-nitrofeny- lowa, 4-pirydylowa, trójchlorometylowa, trójbro- mometylowa, jodometylowa, cyjanometylowa, eto- ksykarbonylometylowa, arylosulfonylometylowa, 2- -#wumetylosulfoniometylowa, o-nitrofenylowa lub cyjanowa. Pozostajaca grupa Rf, RS i Rh moze oznaczac atom wodoru lub grupe organiczna. Od¬ powiednimi grupami estrowymi tego typu sa gru¬ py: benzoilometoksykarbonylowa, p-nitrobenzylo- ksykarbonylowa, 4-pirydylomatoksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa i 2,2,2-trójbro- moetoksykarbonylowa, grupa —COOCRfRgRh, w której co najmniej dwa z symboli Rf, RS i Rh oznaczaja grupe weglowodorowa, taka jak grupa alkilowa, jak np. grupa metylowa lub etylowa, gru¬ pa arylowa, jak np. fenylowa oraz pozostajaca gru¬ pa Rf, Rg i Rh, jesli takowa istnieje, oznacza atom wodoru. Odpowiednimi grupami estrowymi tego typu sa: grupa t-butyloksykarbonylowa, t-amylo- ksykarbonylowa, dwufenylometoksykarbonylowa i trójfenylometoksykarbonylowa, grupa —COORf, w której Rf oznacza grupe adamantylowa, 2-benzylo- ksyfenylowa, 4-tiometylofenylowa, - tetrahydrofury- lowa-2 lub tetrahydropiranylowa-2, grupy sililoksy- karbonylowe uzyskane na drodze reakcji grupy karboksylowej z pochodna silanolu. Jako pochodna silanolu dogodnie stosuje sie halosilan lub silazan o ogólnym wzorze RnSiD, R^gSiDg, RUgSi.NR1^, R^Si.KH.SiRiig, Rii3Si.NH.COR11, R^Si.NH.CO.NH.
.SiR1^, R^NH-CO.NR11, SIR11-,, lub R^C/OSir1^/: iNSiR1^, w którym D oznacza atom chlorowca i rózne grupy R11, które moga stanowic te sama lub rózne grupy i oznaczaja atomy wodoru lub grupe alkilowa jak np. metylowa^etylowa, n-pro- pylowa, izo-propylowa, arylowa,, jak np. fenylowa lub aryloalkilowa jak np. grupa benzylowa, naj¬ lepszymi pochodnymi silanoli sa chlorki sililowe, takie jak np. trójmetylochlorosilan i dwumetylo- dwuchlorosilan.
Grupe karboksylowa mozna regenerowac z gru¬ py estrowej, dowolnym, znanym sposobem, jak np. na drodze hydrolizy w srodowisku kwasnym lub zasadowym, jak równiez hydrolizy enzymatycz¬ nej. Wodne mieszaniny moga byc jednak zbyt sla¬ bymi rozpuszczalnikami tych zwiazków i moze to powodowac izomeryzacje przegrupowania, reakcje uboczne i ogólny rozklad, a zatem moga byc poza- dane specjalne metody.
Ponizej podano piec odpowiednich metod dees- tryfikacji: reakcje z kwasami Lewis'a. Odpowiednimi kwa¬ sami Lewis'a do reakcji z estrami sa: kwas trój- 40 fluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas solny w kwasie octowym, bromak cynku w benzenie i wo¬ dne roztwory lub zawiesiny zwiazków rteciowych.
Przebieg reakcji z kwasem Lewis'a moze ulatwic . dodatek zwiazku nukleofilowego takiego jak ani- 43 zol.
Redukcja. Odpowiednie uklady redukujace sta¬ nowia: cynk/kwas octowy, cynk/kwas mrówkowy, cynk/mniejszy alkohol, cynk/pirydyna, wodór i 50 wegiel drzewny pokryty palladem oraz sól i cie¬ kly amoniak.
Atak nukleofilowy. Odpowiednimi zwiazkami nu- kleofilowymi sa zwiazki zawierajace nukleofilowy atom tlenu lub siarki, jak np. alkohole, merkap- 55 tany i woda.
Utlenianie. Na przyklad utlenianie przy uzyciu nadtlenku wodoru i kwasu octowego.
Nadpromienienie. Kwas o ogólnym wzorze 3, któremu odpowiada czynnik acylujacy, mozna wy- 60 twarzac na drodze reakcji pochodnej kwasu glio- ksalowego o ogólnym wzorze R.CO.COOH, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie lub estru tego kwasu ze zwiazkiem o ogólnym wzorze RaO.NH2, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie. 65 Uzyskany kwas lub ester mozna nastepnie roz-101 Q31 dzielic na jego izomery syn i anti, np. na drodze krystalizacji, destylacji lub chromatograficznie, a nastepnie, jesli to konieczne przez hydrolize estrów.
Szczególnie w przypadku estrów 2-alkoksyimino- arylooctowych tj. estrów kwasów o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R oznacza grupe arylpwa (kar- bocykliezna lub heterocykliczna) i Ra oznacza gru¬ pe alkilowa, rozdzielanie izomerów syn i anti moz¬ na przeprowadzic na drodze selektywnej hydrolizy- estru gdyz mniej sterycznie rozbudowany izomer anti hydrolizuje szybciej i moze byc wydzielony jako wolny kwas, a pozostaje oczyszczony izomer syn. Wydzielony izomer syn mozna jesli to poza¬ dane przeprowadzic nastepnie w odpowiedni czyn¬ nik acylu jacy.
Kwas o ogólnym wzorze 3 mozna równiez Wy¬ twarzac przez O-alkilowanie lub O-arylowanie zwiazku o ogólnym wzorze 25, tj. kwasu 2-hydro- ksyiminowego lub, lepiej, estru takiego kwasu.
Reakcje te mozna przeprowadzac przy uzyciu ha¬ logenku organicznego, siarczanu lub sulfonianu, tj. zwiazku o ogólnym wzorze RaJ, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie oraz J oznacza atom chlorowca, siarczan lub sulfonian, taki jak toksy- lan. Alternatywnie, kwas 2-hydroksyiminowy lub jego ester mozna poddawac reakcji z dwuazolka- nem, takim ^jak -dwuazometan, fluorosulfonian al- kilu, jak np. fluorosulfonian' metylu lub tetrafluo- roboran alkiloksoniowy, jak np. tetrafluoroboran trójalkilooksoniowy, taki jak tetrafluoroboran trój- metylooksoniowy, z wytworzeniem pozadanego kwasu alkoksyiminowego o ogómym wzorze 3 lub jego estru, albo z bromkiem dwufenylojodoniowym z wytworzeniem pozadanego kwasu fenoksyimino- wego o ogólnym wzorze 3. W takich reakcjach ze zwiazkiem dwuazowym, fluorosulfonianem lub tetrafluoroboranem moze byc pozadana obecnosc np. kwasu Lewis'a takiego jak BF3.
W .przypadku przeprowadzania kwasu o ogólnym wzorze 4 do odpowiedniego "czynnika acylujace^o, W celu unikniecia niepozadanych reakcji ubocz¬ nych, powinny byc zabezpieczone grupy aminowe wystepujace w grupie R lub Ra. Podobne zabez¬ pieczenie grup aminowych jest równiez pozadane w przypadku kolejnej reakcji czynnika acylujace- go ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2. Izomery syn i anti mozna rozrózniac odpowiednimi meto¬ dami, np. na podstawie ich widma w ultrafiole¬ cie, NM R oraz chromatogramu cienkowarstwowe¬ go lub bibulowego. I tak na przyklad zwiazki o ogólnym wzorze 1 w roztworze DMSO-d6 wykazu¬ ja dublet grupy amidowej NH przy nizszym pas¬ mie dla izomerów syn niz dla izomerów, anti.
Wlasnosc te mozna wykorzystywac do kontrolowa¬ nia przebiegu reakcji. .
Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o Wzorze 1 o dzialaniu przeciwbakteryjnym mozna przygotowywac do podawania dowolnym, dogodnym sposobem, analogicznie do innych an¬ tybiotyków. Mieszanki farmaceutyczne zawieraja¬ ce zwiazek o wzorze 1 lub nietoksyczna pochod¬ na, jak np. sól /powyzej okreslona/ przystosowa¬ na do zasiosowania w medycynie lub w wetery¬ narii. Mieszanki takie mozna przygotowywac w postaci odpowiedniej 4o uzycia typowymi metoda- 45 50 65 mi, przy uzycia potrzebnych farmaceutycznych nos¬ ników lub rozczynników.
Przyklad I. Kwasy 2-metoksyiminofenylo- octowe, izomery syn i anti.
Roztwór 5 g sodu w 100 ml suchego metanolu dodaje sie do roztworu 15 g chlorowodorku 0- -metylohydroksyloaminy w 100 ml suchego meta- noul w srodowisku obojetnym wobec fenolofta- leiny. Wytracony osad chlorku sodowego odsacza s;e i przesacz dodaje sie do roztworu 25 g kwasu fenyloglioksalowego w 100 ml suchego metanolu.
Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, chlodzi sie i odparowuje sie do oleju, który rozpuszcza sie w 200 ml eteru, prze¬ sacza sie i po odparowaniu uzyskuje sie 32,£ g oleju. Olej ten krystalizuje sie ze spirytusu naf¬ towego o temperaturze wrzenia od 60—80°C i otrzymuje sie 19,61 g bialego osadu i 3,9 g oleju. 17,8 g osadu i 3,9 g oleju laczy sie /21,7 g/ i metyluje sie eterowym roztworem dwuazometanu z wytworzeniem 24,2 g oleju. Olej ten oczyszcza sie chromatograficznie na 600 g silikazelu i otrzy¬ muje sie 13,6 g, tj. z wydajnoscia 55Vo, oleju izo¬ meru syn 2-metoksyiminofenylooctanu metylu' o Xmax /EtOH/ 259 mm /£ 10 400/ oraz 8,7 g, tj. z wydajnoscia 35%, osadu izomeru anti 2-metoksy¬ iminofenylooctanu metylu, wolniejszy skladnik, o temperaturze'topnienia 54°C, Xmax /EtOH/ 251 mm /e 7 260/. 8,7 g izomeru anti 2-metoksyiminofenylooctanu metylu rozpuszcza sie w 100.ml metanolu i do¬ daje sie 22 ml 2 n wodorotlenku sodowego. Roz¬ twór miesza sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej i dodajac 2 n kwasu solnego dopro¬ wadza sie do pH 7. Metanol odparowuje sie do¬ daje sie 150 ml wody i 2 n kwasem solnym za¬ kwasza sie do pH 1,5. Mieszanine ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml octanu etylu, orga¬ niczne ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml octanu etylu, organiczne ekstrakty laczy sie, su¬ sz^ i po odparowaniu uzyskuje sie 6,74 g osadu, który krystalizuje sie ze spirytusu naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C i benzenu. Otrzy¬ muje sie 4,84 g izomeru anti kwasu 2-metoksyimi- nofenylooctowego o temperaturze topnienia 103— —104°C, Xmax/EtOH/ 248 mm /e 7 010/, wartosci t /CDC15/ obejmujac 2,64 /Ph/ 5,92 /CH8/. 13,6 g izomeru syn 2-metoksyiminofenylooctanu metylu hydrolizuje sie w podobny sposób, z tym ze mieszanine reakcyjna miesza sie w Ciagu 40 godzin w temperaturze pokojowej. 11,13 "g utwo¬ rzonego bialego osadu krystalizuje sie ze spirytu¬ su naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C i benzenu i otrzymuje 10,02 g bialego osadu izome¬ ru syn kwasu 2-metoksyiminofenylooctowego o temperaturze topnienia 96 do 97°C, Xma*/EtOH/ 255 nm, /e ^13 200/, wartosci VCDClg/ obejmuja 2,2 do 2,8 /Ph/ 5,92 /CHa/.
Przyklad II. Kwasy 2-metoksyimino-^/tienylo- -2/octowe, izomeryn syn i anti.
Roztwór 5,85 g chlorowodorku metoksyatniny 60 ml suchego metanolu zobojetnia sie /wobec fenoloftaleiny/ roztworem metanolami sodowego w metanolu 'uzyskanego przez rozpuszczanie 2£ g101 031 ll 12 sodu w 50 ml suchego metanolu. Wytracony osad chlorku sodowego odsacza sie i przesacz dodaje sie do roztworu 10 g kwasu tienylo-2-glikoksalo- wego w 60 ml suchego metanolu. Uzyskany roz¬ twór ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, chlodzi sie i odparowuje do oleju.
Dodaje sie 100 ml eteru, mieszanine przesacza sie i po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie 13,06 g oleju. 12,5 g oleju rozpuszcza sie w 50 ml eteru i do¬ daje sie eterowego roztworu dwuazometanu az do uzyskania stalego, zóltego zabarwienia. Nadmiar dwuazometanu rozklada sie pozostawiajac roztwór na swietle slonecznym w ciagu 1 godziny. Po od¬ parowaniu tego roztworu uzyskuje sie 13,2 g oleju. ,33 g oleju oczyszcza sie chromatograficznie na plytkach /Kieselgel PF254+366/ rozwijajac trzy¬ krotnie 75%-owym spirytusem naftowym o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C w benzenie i otrzymuje sie: a/ 3,44 g tj. z wydajnoscia 27°/o, izomeru syn 2-metoksyimino-2-/tienylo-2/octanu , metylu o Xmax /EtOH/ 290 nm /e 11250/, X podczerwlen 271 nm /£ 5 400/, vn*x/CHBr,/ 1738 i 1230 cm^1 /COgMe/, wartosci t /CDC1,/ obejmuja 6,06 /s, COs£H3/, ,78 /s, OCHa/, b/ 1,21 g tj. z wydajnoscia 9,5°/o, izomeru anti 2-metoksyimino-2-/tienylo-2/L octanu metylu o Xma*/EtOH/ 221 i 288 nm /e 5 020 i 11 000 Yn^/CHBrs/ 17,32 i 12,12 cm-1 /CO^Me/, wartosci t/GDC13/ obejmuja 6,06 ,/s, COaMe/, 6,00 /s, OCHs/ oraz nastepne frakcje, które sa mieszaninami izo¬ merów. 8,27 ml 2n wodorotlenku sodowego dodaje sie do roztworu 3,28 g izomeru syn 2-metoksyimino- -2/tienylo-2/octanu metylu w 50 ml metanolu i roz¬ twór miecza sie w ciagu 18 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Dodaje sie 20 ml wody i roztwór odparowuje sie w celu usuniecia metanolu oraz przemywa sie octanem etyku Do roztworu dodaje sie 50 ml octanu etylu i dodatkiem 2n kwasu sol¬ nego ustala sie pH=2. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna ekstrahuje sie octanem* etylu. Or- gan&gzn^ ekstrakty laczy sie, suszy i po odparo- W££¥M) uftysjeuje 2,58 g bialego osadu. Osad ten ^f3^i«Wi?n^ij^\,cykloheksanUl i otrzymuje sie 2*2§0& iln*r^^aJS9§msT?0/o' izomeru syn wymie- WW/w,^ zwiajcfei ^^mperaturze topnienia 105,5oCAXgH^:t^/ MA mt^M/j podczerwien tD°TG ob 96 Binainaol 95iuJ£isqm9J 3,36 g kwasnego weglanu sodosi^b ^5lW%i$<$v#j d^YSki^ptoirs£e;a4^9imi^s2GSffi^9 jfózfwofrtf y^66^ g chlorowodorku tJbutófcsyairniay flY^Wo^g «kwafoa*ge Wol^^od^CBlaijUesbBni^iK^saa G&rfoLrgiajga D0 kwft^^i^»^«3^«m^99lqym3daa^52,l) ólesktpaff huje sie octanem ^etylu. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie woda, suszy sie i po zatezeniu otrzymu¬ je sie 9,75 g osadu. Osad ten krystalizuje sie z nafty o temperaturze wrzenia 60 do 80°C i uzys- kuje sie 4,0 g, tj. z wydajnoscia 44%, wymienio¬ nego w tytule zwiazku o temjperaturze topnienia 106—107°C, Xmax/EtOH/ 290 nm /e 11 600/, wartosci t/CDCy obejmuja 2,46, 2,66, 2,98 /dublety d, pro¬ tony grupy tienylowej/, 8,60 /C/CHj/8/. io Przyklad IV. Kwasy 2-etoksyiminofenylo- octowe, izomery syn i anti. 4,0 g chlorowodorku etoksyaminy i 6,0 g kwasu fenyloglioksalowego rozpuszcza sie w 50 ml wody i uzyskany roztwór alkalizuje sie do pH=4,5 oraz miesza sie w ciagu 15 gpdzin przy tej wartosci pH.
Mieszanine zakwasza sie, ekstrahuje i po odparo¬ waniu octanu etylu otrzymuje sie 7,4 g tj. z wy¬ dajnoscia 94%, mieszaniny izomerów syn i anti kwasów etoksyiminofenylooctowych. W wyniku czterokrotnej krystalizacji z cykloheksanu otrzy¬ muje sie czysty izomer syn kwasu. Po odparowa¬ niu lugu macierzystego z pierwszej krystalizacji i ponownej krystalizacji pozostalosci z cyklohek¬ sanu otrzymuje sie 1,36 g, tj. z wydajnoscia 17*/a, izormeru anti kwasu etoksyiminofenylooctowego o temperaturze topnienia 90,9 do 91,6°C, Xmax/etanol/ 249 nm /e 7600/, wartosci t/DMSO—D6/ obejmuja 2,52 /s, PH/, 5,74 /q, CH2/, 8,76 ,/t, CH,/. Na roz^ twór 4,0 g mieszanych kwasów, w 100 ml eteru dziala sie eterowym roztworem dwuazometanu az do uzyskania trwalego, zóltego zabarwienia. W ce¬ lu rozlozenia nadmiaru dwuazometanu dodaje sie kwasu octowego i eterowy roztwór przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i solanka, nastepnie suszy sie. Po odparowaniu ete¬ ru otrzymuje sie_ 4,1 g pomaranczowego oleju est¬ rów metylowych. Estry te rozdziela sie mietoda preparatywnej chromatografii na pieciu plytkach o wymiarach 40X20 cm, eluujac mieszanina spi¬ rytusu naftowego o temperaturze wrzenia 40 do, 60°C i eteru w stosunku 3:1. Zwiazek, który prze¬ mieszcza sie wolniej eluuje sie chloroformem i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 1,45 g jasnozóltego oleju izomeru anti 2-etoksyiminofeny- looctanu metylu o wartosciach t/CDCV obejmuja¬ cych 2,58 /Ph/, 5,66 ,/q, CHjj/, 6,12 /s, OCH,/, 8,72 /t, CHa/. W wyniku podobnej obróbki zwiazku, który przemieszcza sie szybciej otrzymuje sie 2,45 g jasnozóltego oleju izomeru syn 2-etoksyiminofe- nylooctanu metylu o wartosciach t/CHC18/ obej¬ mujacych 2,3^-2,7 ,/m, Ph/, 5,72 /q, CH2/, 6,06 /s, Qm*/,vM! A* CA/. -sNwIrxiztiwsr ^ metylowego w 60 ml metanolu dziala sie 12 ml 2Tpiwozt*tóstenw«ydstrittorkn_ sodowego i roztwór iH!esta~siq[Bwweiaginq lajgcadsinb Metanol usuwa sie, ^wssdi^^rofesaaMi^ i eks- ttfahuje^fliiar oefcairansoe^ylflcBPi;i»5Dfpfeeqi odgamwa- gg nfiiete^jktjsrai^ra^iJHB^ei^bs^ltóM, .Itf8tfatel0s# kbyfito^u^esqs|a^<^9ittylkMiieksaisiio^ otrzjsfijgjtis s|fe 88^om^sYkl^s\^ri6|Q9«tok^a]gcHa^ teBatafctuTz^itbpriiexa^D3Ilj9 róo£&&d^olM^e6ftiicfó 256,SBrajvy(^^8Q0//3r!OTirt^^ ObflSn gg r&tofijt&p&rfMytMpSfteypy Ott^iBjtpi^p^BH^/pB^oa 40101031 13 14 Przyklad V—XXIII. Kwasy 2-alkoksyimi- noarylooctowe.
Sposoby ogólne. Mieszanine podstawionego kwa¬ su glioksalowego z 10 do 15%-owym nadmiarem chlorowodorku alkoksyaminy rozprowadza sie w wodzie lub w wodnym roztworze etanolu, miesza sie i dodajac \ n do 10 n roztworu wodorotlenku so- dGwego ustala sie pH mieszaniny pomiedzy 4 i 5 (sposób B). W trakcie reakcji dodaje sie nastepne porcje roztworu wodorotlenku sodowego i etano¬ lu (w mliare potrzeby), tak aby utrzymac pH kla¬ rownego roztworu pomiedzy 4 i 5. Mieszanine re¬ akcyjna utrzymuje sie w temperaturze pokojowej az do zuzycia calej ilosci ketokwasu, przy czym moze byc konieczne dodawanie nastepnych porcji bardziej lotnych alkoksyamin. Przebieg rea"kcji o- kresla sie na podstawie analizy próbki, która za¬ kwasza sie, ekstrahuje octanem etylu / i ekstrakt bada sie metoda chromatografii cienkowarstwowej na plytkach z silikazelu, rozwijajac mieszanina chloroform : metanol: kwas octowy=18:2:1. Kwasy alkoksyiminooctowe sa mniej polarne niz wyjscio¬ we ketokwasy. Reakcja przebiega w ciagu od 2 godzin do 2 dni. Reakcje przeprowadzane przy pH=7 do 8 oznaczone sa symbolem w sposób A.
Po zakonczeniu reakcji pH mieszaniny ustala sie pomiedzy 7 i 8 oraz odparowuje sie etanol (jesli wystepuje). Wodna mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem, ekstrakt oddziela sie i warstwe wodna.za¬ kwasza sie do pH= 2 przy uzyciu rozcienczonego kwasu solnego. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt suszy sie, i po odparowaniu otrzy¬ muje sie surowy produkt, który oczyszcza sie je¬ dna z nastepujacych metod: a) krystalizacja (jesli potrzebna) z odpowiedniego rozpuszczalnika, b) su¬ rowy produkt rozpuszcza sie w eterze i poddaje sie dzialaniu roztworu dwuazometanu w eterze (z ma¬ lym nadmiarem). Nadmiar odczynnika rozklada sie przy uzyciu kwasu octowego, roztwór przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowego i po odparowaniu uzyskuje sie surowe estry metylowe.
Estry rodziela sie metoda chromatografii grubo¬ warstwowej lub kolumnowej na silikazelu, a na¬ stepnie hydrolizuje sie typowym sposobem przy uzyciu lugu i otrzymuje sie czysty izomer syn kwasu, c) mieszanine estrów metylowych otrzy¬ muje sie metoda opisana w punkcie b) i izomery rozdziela sie przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika oraz hydrolizuje sie w podobny sposób.
Metody te stosowano do wytworzenia izomerów syn produktów posrednich wyliczonych w tabli¬ cy I.
Tablica I Wzór 29 Przy¬ klad Nr 1 V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV R 2 Ph Ph PH wzór 31 wzór 31 wzór 31 wzór 31 wzór 32 wzór 32 wzór 32 Ra 3 C/CH,/, CHjjPh wzór 30 CHS C2H5 CH*Ph Ori2vJri2Br CH* C/CH,/8 CH2Ph Spo¬ sób 4 A A B B B B B B A A Oczy¬ szcze¬ nie (a) (a) (a) (a) (a) (a) ~(bT (b) (b) (a) Tempera¬ tura top¬ nienia °C 6 127—129 103,3 110—111 108—109 89,5—91,5 114—115 92,6 98—99 122—123 — , • rozpusz- Wartosc r czalnik R 7 2,2—2,7 /DMSO-de/ ~2,2—2,7 /cDcy 2,44 /DMSO-de/ 2,61—2,91 /CDCy 2,29; 2,76; 2,86 /DMSO-dg/ 2,29; 2,73; 2,84 2,23; 2,71; 2,83 1,38 1,8—2,1 2,1—2,5 1,3—1,5 1,3—2,1 2,2—2,5 1,53; 1,92; 2,2—2,7 Ra 8 8,62 fes7 /CH2/ 4,58 /CH2/ 2,92; 2,78; 2,44 (gru¬ pa tienylo- wa-2) ,92 ,79 /CH2/ 8,72 /CH8/ 2,59 /Ph/ 4,77 /CH2/ ,54; 6,28 ~^9 1 8,62 • 2,50 /Ph/ 4,64 /CH2/ ^max. nm (EtON). 9 257 257 289 289,5 290 289 294,5 296,5 294 e 13 060 150 - 700 12 50Q 12 300 12 200 8 100 9 300 8 300 Wydaj¬ nosc % przed 0- czy sz¬ czen iem '11 100 100 \ 91 87 88 77 96 96 1 86101 031 16 c.d. tablicy I 1 1 XV XVI XVII XVIII xix XX XXI~~ XXII XXIII XCVIIa xcvnb XCVIIc XCVIId 2 wzór 33 wzór 33 wzór 33 wzór 34 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 33 wzór 33 Ph Ph wzór 36 wzór 42 3 CH8 C/CH8/8 CHjjPh CH8 C/CH,/3 CH8 CH2Ph wzór 37 —C2H5 n—C4H9 n-.C8H7 —C2H6 —C2H5 4 B B B B B B B B B B B B B (a) (a) (a) (c) (a) (a) (a) (a) (a) (b) (b) (a) (a) 6 85—87 110,5—111,5 104—105,5 129—130 175—176 V 143—144 (rozklad) 103—103,5 104,8—105,4 91—82 — — 74,0 125,5—126 ¦ 7 2,10; 3,18; 3,33 2,12; 3,24; 3,35 2,12; 3,19; 3,33 1,40; 1,83; 1,95; 2,44 1,88; 2,03; 2,3—2,7 2,00; 2,36; 2,55 2,22; 2,32; 2,65 2,17; 3,25; 3,40; 3 2,10; 3,19; 3,33 2,4—2,6 2,48 2,2—2,4; 2,65 2,1—2,8; 2,75 8 6,06 8,70 2,58 /Ph/ 4,75 ,/CH2/ ,92 8,6 6,00 2,59 /Ph/ 4,76 /CH2/ 4,92 /CH2/ 2,o3; 3,5; (protony grupy fu- rylowej) „ ,79; 8,25 ,82; 2,3— —2,8; 9,08 ,88; 8,40; 9,09 ,81; 8,75 ,69; 8,71 9 275 375,5 277 233 284 296,5 306,5 234 264,5 297 307,5 231 252,5 296,5 259 276 274,5 257 257 258,5 228 podczer¬ wien 290 297 307 21 500 16 040 17 650 22 900 900 500 9 270 21900 11200 800 9 400 400 7 300 23 600 400 16 300 800 11500 11400 13 800 7 200 22 940 24 600 22 500 11 81 95 81 99 93 98 97 I 92 100 100 96 84 •Przyklad XXIV. Kwas 2-metoksyiminopiry- dylo-3'-octowy, izomery syn i anti. 3,02 g kwasu pirydylo-3-glioksalowego i 2,59 g chlorowodorku metoksyloaminy w 50 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i poddaje sie dzialaniu etanolanu sodowego w etanolu do chwili az mieszanina wykaze odczyn alkaliczny wobec fenoloftaleiny. Mieszanine ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Dodaje sie na¬ stepne porcje po 0,5 g chlorowodorku metoksylo¬ aminy i etanolanu sodowego w etanolu i roztwór ogrzewa sie jeszcze w ciagu 1 godziny pod chlod¬ nica zwrotna. Uzyskana mieszanine przesacza sie przez warstwe silikazelu (Kieselguhr) i odparowu¬ je sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w ma¬ lej ilosci etanolu i uzyskana, drobna zawiesine usuwa sie przez odsaczenie n» warstwie silikazelu (Ksieselguhr). Przesacz rozciencza sie octanem ety¬ lu i uzyskuje sie krystaliczny osad, który prze- 50 55 •5 mywa sie starannie octanem etylu i suszy sie.
Otrzymuje sie 2,72 g, tj. z wydajnoscia 76% mie¬ szaniny izomerycznych kwasów 2-metoksyimino- pirydylo-3'-octowych o Xmax/bufor o pH=6/ 250 nm /8 6630/, Vma*/Nujol/ 1610 /C02-/ i 1038 cm"1 /=C-0-/, wartosci t/DMSO—d6/, obejmuja 1,21, 1,43, 2,02, 2,60, /multiplety, protony aromatyczne/, 6,20 /s, OCH,/.
Przyklad XXV. a) 2r/l-etoksy/etoksyimino- -2-/tienylo-2/-octan metylu*, izomer syn. Do mie¬ szanej mieszaniny 3^98 g izomeru syn 2-hydro- ksyimino-2-/tienylo-2/octanu metylu i 2,5 ml ete¬ ru etylowinylowego w 25 ml octanu etylu dodaje sie 2 krople tlenochlorku fosforu. Roztwór utrzy¬ muje sie w temperaturze 50°C, i po uplywie 20 minut przemywa sie nasyconym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje sie do oleju. Otrzymuje sie 5,7 g, tj. z wydajnoscia 100%, izomeru syn17 wymienionego w tytule zwiazku o Xm«/EtOH/ 289 nm /e 11 700/, wartosci t/CDC18/, 60 MHz/2,61 /mul¬ tiplet H5 grupy( tienylowej/, 2,82 do 2,97 /multiplet H8 i H4 grupy tienylowej/, 4,64 /kwartet, J 5 Hz, -O-CH-, 6,06 /singlet, -COOCH*/, 6,24 /kwar- CH8 tet, J 7 Hz, OCHjj/, 8,56 /dublet J 5 Hz, CH-CH8/, 8,79 /triplet, J 7 Hz, O.CH2CH8/, b) Sól sodowa kwasu 2-/l-etoksy/etoksyimino- -2-/tienylo-2-octowego, izomer syn. Równowazna ilosc 1 n wodorotlenku sodowego i metanol w ilos¬ ci wystarczajacej do wytworzenia 1 fazowej mie¬ szaniny dodaje sie do 5,7 g izomeru syn 2-/l-eto- ksy/etoksyimino-2-/tienylo-2/octanu metylu. Mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze 50°C, po czym metanol odparowuje sie i pozostalosc oddestylowuje sie azeotropowe z ben¬ zenem] i metanolem do bialego osadu. Otrzymuje sie 4,6 g tj. z wydajnoscia 78,5%, izomeru syn z wymienionej w tytule soli o tama/bufor o pH=6/ 287,5 nm /e 10 650/, wartosci t/D^O/ Obejmuja 2,42 /multiplet, H5 grupy tienylowej/, 2,68 do 2,83 /mul¬ tiplet, H8 i H4 grupy tienylowej/, 4,63 /kwartet, J 5 Hz, -CH-/, 6,21 /J 7 Hz, -CH2-CH3/, 8,57 I . 2 CH8 /dublet, J 5 Hz, -CH-/, 8,82 /triplet, J 7 Hz, I CH8 -CH2-CH3/.
Przyklad XXVI. Kwas syn-tienylo-2-mety- loksy4mino/tienylo-2/octowy. 7,37 g chlorowodorku tienylo-2-metyloksyaminy i 6,24 g kwasu tienylo-2-glioksalowego rozpuszcza sie w 110 ml etanolu i 20 ml wody, pH roztworu doprowadza sie do wartosci 5,0 i roztwór miesza sie w ciagu 22 godzin. Etanol odparowuje sie, wodna mieszanine zobojetnia sie, dwukrotnie prze¬ mywa sie eterem i zakwasza sie do pH=l,5. Kwa¬ sna mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie, suszy i po od¬ parowaniu do sucha otrzymuje sie 9,2 g tj. z wy¬ dajnoscia 86°/o, zóltego oleju, który krystalizuje po odstaniu. Na podstawie chromatografii cienkowar¬ stwowej stwierdza sie, ze osad jest mieszanina izomerów. Kilkakrotna krystalizacja tego osadu z cykloheksanu nie prowadzi do rozdzielenia izome¬ rów. 5,0 g mieszaniny kwasów estryfikuje sie dwu- azometanem i otrzymuje sie jasnozólty olej mie¬ szaniny estrów mietylowych. 50 Do roztworu 2,14 g mieszaniny estrów metylo¬ wych w 50 ml metanolu dodaje sie 7,6 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór ten miesza sie w ciagu 0,5 godziny i zobojetnia sie.
Metanol odparowuje sie i wodna pozostalosc ekstra¬ huje sie octanem, etylu. Ekstrakty przemywa sie, suszy i po odparowaniu do sucha otrzymuje sie 1,0 g zóltego oleju. Olej ten r&puszcza sie w 25 ml metanolu i mieszanine miesza sie w ciagu 18 godzin z dodatkiem 5 ml 2 n roztworu wodorotlen¬ ku sodowego. Metanol odparowuje sie i wodna pozostalosc przemywa sie octanem etylu, zakwasza sie do pH=l,7 i ekstrahuje sie octanem etylu.
Ekstrakty przemywa sie, suszy i po odparowaniu do sucha otrzymuje sie 730 mg osadu. Osad ten 65 031 18 dwukrotnie krystalizuje sie z cykloheksanu i uzys¬ kuje sie 369 mg wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 101 do 102°C, Xmax/EtOH/ 239, 289,5 nm /e 11700, 12 300/, wartosci t/DMSO- j -„/ obejmuja 4,67 /s, CH2/.
Przyklad XXVII. Kwas syn-2-benzyloksy- iminobenzo/b/-tienylo-3'-octowy. 2,27 g kwasu benzo/b/-tienylo-3-glioksalowego i 1,915 g chlorowodorku benzyloksyaminy^ rozpusz- i cza sie w 70 ml etanolu i 30 ml wody. Dodajac 40%-wego (wagowo na objetosc) wodorotlenku so¬ dowego ustala sie pH roztworu 4,5 i roztwór mie¬ sza sie przy tym pH w ciagu 2 godzin. Roztwór pozostawia sie na noc, jego pH doprowadza sie i do 9, a nastepnie przemywa sie eterem. Wodna warstwe ekstrahuje sie octanem etylu i zakwa¬ sza sie, a warstwe organiczna przemywa sie woda, nasycona solanka i suszy sie. Po odparowaniu otrzymuje sie 3,4 g tj. z wydajnoscia 99%, kry- i stalicznego osadu mieszaniny izomerów syn i anti.
Surowy kwas rozpuszcza sie w eterze i w tem¬ peraturze 0 do 5°C dziala sie na ten roztwór nad¬ miarem dwuazometanu w eterze. Nadmiar odczyn¬ nika rozklada sie przy uzyciu kwasu octowego i eterowy roztwór przemywa sie kwasnym wegla¬ nem sodowym, woda oraz suszy sie. Po odparo¬ waniu uzyskuje sie 3,34 g tj. z wydajnoscia 93% jasnobrazowego oleju. Surowy produkt rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i dziala sie nan 10 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej. Produkt hydroli- zuje sie okreslajac przebieg reakcji metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej na silikazelu. W celu przerwania hydrolizy dodaje sie 5 ml 2 n kwasu solnego i metanol odparowuje sie. Dodaje sie octan etylu i kwas anti-2-benzyloksyiminObenzo/b/-tieny- lo-3'-óctowy usuwa sie przez przemycie kwasnym weglanem sodowym. Warstwe octanu etylu prze¬ mywa sie woda, suszy i po odparowaniu otrzy¬ muje sie 1,99 g, tj, z wydajnoscia 56% jasnopo- maranczowego oleju. Na produkt ten w 90 ml metanolu dziala sie w ciagu 7 godzin w tempe¬ raturze pokojowej 10 ml 1 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Dodaje sie nastepna porcje 5 ml In wodorotlenku sodowego i roztwór pozostawia sie na okres 2 dni w celu zakonczenia hydrolizy.
Metanol odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza sie w octanie metylu i w wodzie. pH mieszaniny doprowadza sie do 1,5 i warstwe octanu etylu prze¬ mywa sie woda, nasycona solanka i suszy sie. Po odparowaniu otrzymuje sie 1,82 g, tj. z wydajnos¬ cia 50%, zóltych krysztalów. W wyniku krystali¬ zacji w mieszaninie benzenu i cykloheksanu uzy¬ skuje sie 1,29 g, tj. z wydajnoscia 36%, jasnopo- maranczowych krysztalów wymienionego w tytu¬ le zwiazku o temperaturze topnienia 120,5 do 121°C, Xmax/EtOH/ 232, 285,5, 296,5, 306,5 nm /e 22 500, 11800, 11500, 10 400/, wartosci r /DMSO-d6/ obej¬ muja 1,90, 1,97, 2,3 do 2,7 /protony aromatyczne/, 4,64 /singlet CH2/.
Prz y k l a d XXVIII. Kwas syn-2-benzyloksy- iminobenzeno-/b/-tienylo-2'-octowy.
Do roztworu 3,092 g kwasu benzo/b/-tienylo-2- -dioksalowego i 2,72 g chlorowodorku benzyloksy-101 031 19 20 aminy w 170 ml etanolu i 70 ml wody dodaje sie 40%-go roztworu wodorotlenku sodowego w celu ustalenia pH=4,5'. Roztwór miesza sie ,przy tym pH w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej.
Dodaje sie 500 ml chlorowodorku benzyloksyaminy i roztwór pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. pH roztworów doprowadza sie do 8 i przemywa sie go eterem. Roztwór ekstrahuje sie eterem! i warstwe wodna zakwasza sie do pH=l,5.
Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy sie.
Po odparowaniu otrzymuje sie 4,28 g, tj. z wydaj¬ noscia 91%, osadu o barwie smietany mieszaniny izomerów. Mieszanine surowych izomerów rozpusz¬ cza sie w eterze i na ten roztwór dziala sie w temperaturze 0 do 5°C nadmiarem dwuazometanu.
Nadmiar odczynnika rozklada sie przy uzyciu kwa¬ su octowego i eterowy roztwór przemywa sie kwas¬ nym weglanem sodowym, woda oraz suszy sie. Po odparowaniu uzyskuje sie 4,45 g tj. z wydajnoscia 91°/o oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 140 ml me¬ tanolu i dziala sie nan w ciagu 2,25 godziny w temperaturze pokojowej 14 ml 1 n roztworu wo¬ dorotlenku sodowego. Dodaje sie 7 ml 2 n kwasu solnego i alkohol odparowuje sie. Warstwe wodna rozdziela sie w roztworze kwasnego weglanu so¬ dowego i eterze. Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy. Po odparowaniu otrzymuje sie 2,16 g tj. z wydajnoscia 44% oleju, który bezposrednio hydrolizuje sie W £iagu 4 godzin ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w 70 ml metanolu z 7 ml 1 n wodorotlenku sodowego. Metanol odparowuje sie i pozostalosc rozdziela sie w wodzie i nieznacznej ilosci eteru. Warstwe wodna /z eteru/ zakwasza sie do pH=l,5 a warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie 1,97 g, tj. z wydajnoscia 42% jasnosmietankowego osadu.
W wyniku krystalizacji z mieszaniny benzenu i "cykloheksanu uzyskuje sie 1,61 g tj: z wydajnos¬ cia 35% bialego, krystalicznego osadu wymienio¬ nego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 141 do 143°C /rozklad/, A.ma*/EtOH/ 230,5, 253, 297,5 nm ,/e 16 400, 7, 400, 24 100/, wartosci x /DMSO-d6/ Obejmuja 2,00, 2,36, 2,55 /protony aromatyczne/, 4,71 /singlet CH2/.
Przyklad XXIX. a/ Kwas ,/2-t-butoksykar- boksyamido/etoksyimino-tienylo-2-octowy, izomer syn. 1,12 g N-karbo-t-butoksy-2-bromoetyloaminy dodaje sie do roztworu 1,035 g soli sodowej syn- hydroksyimino-tienylo-2-octanu metylu w 30 ml mieszaniny benzenu i dwumetyloformamidu w sto¬ sunku objetosciowym 2:1 i mieszanine miesza^sie w ciagu 16 godzin. Dodaje sie 50 mil octanu etylu, mieszanine kilkakrotnie przemywa sie woda, suszy si^ i po odparowaniu do sucha otrzymuje sie 1,21 g tj. z wydajnoscia 75%, syn-/2-t-butoksykarboksy- amido/etoksyimino-tienylo-2-octanu metylu o war¬ tosciach t /CDC1,/ obejmujacych 2,62, 2,86, 2,99 /protony grupy tienylowej/, 5,10 ,/NH/, 6,06 /s, CH3/, 8,58 ,/s, C/CH3/3/. 1,1 g surowego estru rozpuszcza sie w 20 ml metanolu dziala sie nan 3,4 ml 2 n roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i pozostawia sie na okres 16 godzin. Metanol odparowuje sie, wodna warstwa przemywa sie eterem, zakwasza sie do pH=2,0 i ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakty przemy¬ wa sie woda, nasycona solanka, suszy sie i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z cykloheksanu i otrzymuje sie 951 mg, tj. z wy¬ dajnoscia 90%, wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 112,8 do 114,4°C, Xm.x /EtOH/ 290,5 nm /e 11 600/, wartosci x /DMSO-d«/ obejmuja 2,19, 2,6 do 2,9 /protony grupy tienylo¬ wej/, 3,14 /NH/, 8,52 /s, C/CH8/8.
Stosowany wedlug powyzszego opisu czynnik al- kilujacy otrzymuje sie nastepujacym sposobem: b/ N-karbo-tJbutoksy-2-bromoetyloamina. Miesza¬ nine 15,81 g azydomrówczanu t-butylu i 30 ml trój- etyloaminy wkrapla sie do mieszanej zawiesiny ,5 g bromowodorku 2-bromoetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin i przesacza sie. Przesacz zateza sie do malej objetosci, a pozostalosc rozdziela sie w ete¬ rze 1 w wodzie. Warstwe eterowa suszy sie, de¬ styluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i 1,756 g N^fearbo-t-butoksy-2-bromoetyloaminy zbiera sie jako frakcje o temperaturze wrzenia 92 do 94°C/0,9 mmi Przyklad XXX. Kwas pirydylo-2-metoksy- imino/tienylo-2-/-octowy, izomer syn. 2,8v mil 2-chlorometylopirydyny w postaci 25%- -wego roztworu w toluenie dodaje sie do 1,035 g soli sodowej syn-hydroksyimino-tienylo-2-6,ctanu metylu w mieszaninie 30 ml benzenu i dwumety¬ loformamidu w stosunku objetosciowym 2:1. Roz- twór miesza sie w ciagu 18 godzin, dodaje sie 50 ml octanu etylu i mieszanine kilkakrotnie przemy¬ wa sie woda, suszy sie i po odparowaniu do sucha uzyskuje sie 1,4 g ciemnozielonego oleju. Olej ten rozdziela sie metoda preparatywnej chromatografii na dwóch plytkach o wymiiarach 40X20 cm, eluujac chloroformem. Substancje dajaca glówne pasmo eluuje sie mieszanina chloroformu i etanolu w stosunku dbjetosciowym 9:1 i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 889 mg, tj. z wydaj- 40 noscia 47% mieszaniny izomerów pirydylo-2-meto- ksyimino/tienylo-2/octanu metylu zawierajacej 75% izomeru syn i 25% izomeru anti. 828 mg surowego estru rozpuszcza sie w 20 ml metanolu, dodaje sie 3 ml 2 n roztworu wodorotlenku wodowego 45 i roztwór pozostawia sie na okres 16 godzin. Me¬ tanol usuwa sie, wodna mieszanine zakwasza sie do pH=2,0 w obecnosci chlorku metylenu. Kwas¬ na mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakty przemywa sie woda i solanka, suszy sie 50 oraz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie z eterem i otrzymuje sie 210 mg, tj. z wydajnos¬ cia 27%, wymienionego w tytule zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 152,1 do 152,9®C, Xma*/EtOH/ 260,5, 266, 289 nrri /e 12 300, 12 000, 11700/, wartosci t 55 /DMSb-d6/ 4,66 /singlet, CH2/.
Przyklad XXXI. Kwas n-butoksyimino-tie- nylo^2-octowy, izomer syn. 0,6 ml 1-bromobutanu dodaje sie do roztworu 1,0 g soli sodowej syn-hydroksyimino-tienylo-2-oc- M tanu metylu ./uzyskanego przez dzialanie 1 równo¬ waznikiem metanolami sodowego na syn-hydroksy- imlno-tienylo-2-octanu metylu/ w 15 ml mieszani¬ ny benzenu i dwumetyloformamidu w stosunku 2:1 i mieszanine miesza sie w ciagu 17 godzin w fl5 temperaturze pokojowej, a nastepnie wylewa sie101 031 21 22 do wody. Wodny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, przemywa sie woda, suszy sie i po odparo¬ waniu otrzymuje sie 0,88 g jasnozóltego oleju izo¬ meru syn estru metylowego, 0,85 g izomeru syn estru metylowego w 10 ml rozpuszcza sie w meta¬ nolu, na ten roztwór dziala sie 4,0 ml 2 n roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego i mieszanine pozosta¬ wia sie w temperaturze pokojowej na okres 18 godzin. Metanol odparowuje sie, wodna pozosta¬ losc rozciencza sie woda, przemywa sie eterem i 2 n kwasem solnym zakwasza sie do pH=2,0. Mie¬ szanine ekstrahuje sie octanem etylu, polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy sie i po od¬ parowaniu otrzymuje sie 0,74 g tj. z wydajnoscia 81%, jasnozóltego oleju wymienionego w tytule zwiazku o wartosciach x /DMSO-d6/ obejmujacych 2,30, 2,7 do 3,0 /protony grupy tienylowej-2/, 5*84 /OCH,/, 9,10 /CH*/.
Przyklad XXXII. Kwas 2-metoksymetyloksy- imino-/tienylo-2/octoWy, izomer syn.
Okolo 0,2 molowy roztwór metanolanu sodowe¬ go w metanolu dodaje sie do 0,5 g izomeru syn 2-hydroksyimino-2-/tienylo-2/-octanu metylu i uzy¬ skany roztwór odparowuje sie do zóltego oleju.
Olej ten destyluje sie .azeotropowo z nafta, o tem¬ peraturze wrzenia 40—60°C i otrzymuje sie 0,49 g, tj. z wydajnoscia 88% izomeru syn soli sodowej 2-hydroksyimino-2-/tienylo-2/octanu metylu. 0,49 g joli sodowej rozpuszcza si%>w 5 ml mieszaniny benzenu i DMF /dwumetyloformamidu/ w stosun¬ ku 2:1 i do tego roztworu mieszajac dodaje sie 0,22 ml eteru chlorodwumetylowego. Reakcje pro¬ wadzi sie w ciagu 10 minut, po czym mieszanine wylewa sie do nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego i ekstrahuje sie benzenemL Pola¬ czone ekstrakty przemywa sie woda, suszy sie nad siarczanem sodowym i po odparowaniu otrzymuje sie 0,62 g, tj. z wydajnoscia/ 100%, zóltego oleju izomeru syn 2-metoksymetoksyimino-/tlenylo-2/- octanu metylu Xmax/EtOH/ 288 nm /e 10 300/, vm« /CHBr»/ 1730 /COOCH3/, 1660 cm"1 /—C=N—/, wartosci t /CDC13/ obejmuja 2,61—2,63 /multiplet grupy tienylowej-2/, 4,83 /singlet/, /CH*/, 6,06 /C02CH3/ 6,56 /singlet, CH2OCH*/.
Do 0,4 g estru metylowego dodaje sie 4 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego i metanolu. Re¬ akcje prowadzi sie w ciagu 30 minut, po czym mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i prze¬ mywa sie octanem etylu. Warstwe wodna zakwa¬ sza sie 2 n kwasem solnym do pH=l i ekstrahuje sie octanem etylu. Warstwe octanu etylu suszy sie i odparowuje do bezbarwnego oleju, który desty¬ luje sie azeotropowo z nafta o temperaturze wrze¬ nia 40 do 60°C. Otrzymuje sie 0,21 g, tj. z wy¬ dajnoscia 55%, kwasu syn-2-metoksymetoksyimino- -,/tienylo-2/octowego o temperaturze topnienia* 61,2°C, Xmax/EtOH/, 286 nm /e 10 400/, vmax/Nujol/ 1732, 2600 cmr1 /C02H/ wartosci t /DMSO-d6/ 2,26 /multoplet, H5 grupy tienylowej/, 2,7—2,9 /multiplet Ha i H4 grupy tienylowej/, 4,88 /singlet, O—CH2—/, 6,6 /singlet, OCH3/.
Przyklad XXXIII. Kwas 2-t^butoksyimino- benzeno/b/-tienylo-2'-octowy, izomer syn. 3,09 g kwasu 'benzo/b/-tienylo-2-dioksalowego i 1,98 g chlorowodorku t-butoksyaminy rozpuszcza sie w 100 ml 50%-wego wodnego roztworu etanolu.
Dodajac wodorotlenku sodowego ustala sie pH roz- B tworu 4,5 i mieszanine utrzymuje sie przy tym pH w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Na podstawie chromatogramu cienkowarstwowego stwierdza sie, ze reakcja nie przebiega do konca.
Dodaje sie 500 mg chlorowodorku tjbutoksyaminy i roztwór pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Alkohol odparowuje sie, pH warstwy wodnej doprowadza sie do wartosci 8 i przemy¬ wa sie ja eterem. Nastepnie, warstwe wodna za¬ kwasza sie do pH =l,5. Eterowy roztwór przemy- wa sie woda, suszy i po odparowaniu otrzymuje sie 4,05 g osadu o barwie smietany. W wyniku frakcjonowanej krystalizacji z cykloheksanu uzy¬ skuje sie 1,6 g izomeru anti wymienionego w tytu¬ le zwiazku. Lugi macierzyste laczy sie i po od- parowaniu otrzymuje sie 2,11 osadu o barwie smie¬ tany, który rozpuszcza sie w eterze i dziala sie nan z nadmiarem dwuazometanem w temperatu¬ rze 0—5°C. Nadm/iar odczynnika rozklada sie przy uzyciu kwasu octowego i eterowy roztwór prze- mywa sie kwasnym weglanem sodowym, woda oraz suszy sie. Po odparowaniu uzyskuje sie 1,75 g oleju, który rozpuszcza sie w 70 ml metanolu i poddaje sie dzialaniu 7 ml 1 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego w ciagu 3 godzin w temperatu¬ ro rze pokojowej. Nastepnie, dodaje sie 3,5 ml 2 n kwasu solnego i odparowuje si^ metanol. Wodna pozostalosc rozdziela sie w eterze i roztworze kwasnego weglanu sodowego. Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy. Po odparowaniu o- trzymuje sie 0,92 g oleju, który rozpuszcza sie w ml metanolu i poddaje sie dzialaniu 7 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego w ciagu 3 go¬ dzin- w temperaturze wrzenia. Nastepnie, dodaje sie 5 ml In roztworu wodorotlenku sodowego 40 i roatwór ogrzewa sie w 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Metanol odparowuje sie i pozostalosc rozdziela sie w eterze i wodzie. Warstwe wodna zakwasza sie do pH=l,5 /po dodaniu eteru/, i warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i po 45 odparowaniu uzyskuje sie 760 mg, tj. z wydaj¬ noscia 18%, jasnopómaranczowego, krystalicznego osadu. W wyniku krystalizacji benzenu zawiera¬ jacego cykloheksan otrzymuje sie 430 ^mg kwasu syn-t-butoksyiminobenzo/b/-tienylo-2/octowego o 50 temperaturze topnienia 108—109°C, Xmax/EtOH 231, 253, 297 nm /£ 17 000, 7 240, 24 500/. - Przyklad XXXIV. Kwas benzo/b/tienyló-2- -glioksalowy i kwas benzo/b/-tienylo-3-glioksalo- wy. 55 Mieszanine 11,0 g 2- i 3-acetylobenzo/b/-tiofenu w stosunku co 1:1 w 80 ml pirydyny ogrzewa sie energicznie mieszajac do temperatury 60°C i por¬ cjami dodaje sie 9,92 g dwutlenku selenu. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 110°C, przy 60 czym w wyniku przebiegu reakcji egzotermicznej temperatura wzrasta do 120°C. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w cia^u 45 minut w temperatu¬ rze 90°C, a nastepnie pozostawia sie do ochlo¬ dzenia. Dodaje sie 80 ml wody i mieszanine prze- 06 sacza sie przez warstwe silikazelu /kieselguhr/. Pi-101031 23 24 rydyne odparowuje sie i wodna pozostalosc po¬ nownie przesacza sie. Do przesaczu dodaje sie eteru i 40 ml 40%-owego kwasu ortofosforowego zakwasza sie do pH 2. Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem, eterowe ekstrakty laczy sie, przemy¬ wa woda i suszy. Po odparowaniu otrzymuje sie 11,0 g tj. z wydajnoscia 86%, pomaranczowego, krystalicznego osadu. Osad krystalizuje sie ze 100 ml benzenu i otrzymuje sie 2,3 g, tj. z wy¬ dajnoscia 18% jasnozóltych krysztalów kwasu ben- zo/b/-tienylo-2-glioksalowego o temperaturze top¬ nienia 17.5,9°C, Xm«/EtÓH/ 233, 247, X podczerwieni 308 nm /e 11 400, 7{200, 14 600/, wartosci x /DMSO^d obejmuja 1,83 /protony C-4 i C-7/, i 42 proton C-3/, 2,40 /protony C-5 i C-6,/. Lug macierzysty zateza sie do pomaranczowego oleju, z którego po odstaniu krystalizuje 8 g osadu. Osad ten krystalizuje sie z 20 ml benzenu i otrzymuje sie 1*6 g> tj. z wydajnoscia 12,5%, jasnozóltych igiel kwasu benzo/b/-tienylo-2-glioksalowego o temperaturze topnienia 92 do 93°C, wartosci t /DMSO-d6/ Obejmuja 3,83 /proton C-2/, 1,32 /pro¬ ton C-4/, 1,79 /proton C:7/, 2,40 /protony C-5 i C-6/, Xmax/EtOH/ 235, 310,5 nm /e 11200 i 7 400/.
Chlorki 2-alkoksyiminoarylooctowe.
Przyklad XXXV. Chlorek syn-2-metoksyimi- nofenyloacetylu ,21 g pieciochlorku fosforu dodaje sie porcjami do mieszanej zawiesiny 4,51 g kwasu syn-2-meto- ksyiminofenylooctowego w 20 ml suchego benzenu.
Dodaje sie 0,3 ml chlorku tionylu i roztwór mie¬ sza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut.
Benzen odparowuje sie i po przedestylowaniu po¬ zostalosci otrzymuje sie 3,08 ge tj. z wydajnoscia 62% mieszaniny izomerów syn i anti chlorków kwasowych w stosunku ca 1:1 w postaci bezbarw¬ nego oleju o temperaturze wrzenia 74°C /0,01 nm. Powtarzajac te reakcje w temperaturze poko¬ jowej przy uzyciu 5,04 mmola substratu równiez otrzymuje sie. mieszanine izomerycznych chlorków kwasowych.
Chlorki kwasowe rozdziela sie i oczyszcza meto¬ da preparatywnej chromatografii plytkowej, trzy¬ krotnie rozwijajac spirytusem naftowym o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C i otrzymuje sie 1,43 g; tj. z wydajnoscia 24%, bezbarwnego oleju wymie¬ nionego w tytule zwiazku.
W nastepnym doswiadczeniu mieszanine 10 g izomerów syn i anti kwasów 2-metoksyiminofeny- looctowych w stosunku ca 1:1 przeprowadza sie powyzszym sposobem w mieszanine chlorków kwa¬ sowych, które rozdziela sie chromatograficznie na 120 g silikazelu /Hopkins i Williams, MFC/ przy uzyciu spirytusu naftowego o temperaturze wrze¬ nia 60—80°C. Otrzymuje sie 4,32 g, tj. z wydaj¬ noscia 39%, chlorku syn-2-metoksyiminofenyloace- tylu.
Ogólny sposób przeprowadzania kwasu 2-alko- ksyiminoarylooctowego do jego chlorku kwasowego /bez izomeryzacji/.
Na roztwór 1 równowaznika czystego kwasu syn- -2-alkoksyiminoarylooctowego w metanolu w ilos¬ ci ca 2:4 ml/mmol dziala sie 1 równowaznikiem metanolanu sodowego w metanolu w temperatu¬ rze 0—25°C i mlieszanine odparowuje sie uzyskujac 40 45 53 60 65 sól sodowa. Sól te mozna wysuszyc na drodze de¬ stylacji azeotropowej z kilkoma poj^jami benzenu i/lub przez wysuszenie pod próznia nad piecio¬ tlenkiem fosforu. 1 równowaznik bezwodnej soli sodowej rozpro¬ wadza sie w suchym benzenie w ilosci ca 5 ml/- /mmol, zawierajacym kilka kropli suchego dwu- metyloformamidu i poddaje sie dzialaniu 1 do 2,5- ,-równowaznika swiezo przedestylowanego chlorku oksalilu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie 'benze^usu- wa sie przez odparowanie. Nie badano wlasnosci uzyskanych chlorków kwasowych ^ecz rozpuszcza¬ no je w acetonie lub chlorku metylenu i stosowa¬ no bezposrednio do acylowania pierscienia odpo¬ wiedniej cefalosporyny. Powyzszym sposobem.otrzy¬ mywano chlorki kwasowe z nastepujacych kwasów: kwas syn-2-toksyiminofenylooctowy, kwas syn-2-t-butoksyiminofenylooctowy, kwas syn-2-benzyloksyiminofenylooctowy, kwas syn-2-tienyloksy-2'-iminofenylooctowy, kwas syn-2-metoksyimino-/tienylo-2/octowy, kwas syn-2-etoksyimino-/tienylo-2/octowy, kwas syn-2-benzyloksyimino-/furylo-2/octowy, kwas syn-2-n-butoksyimino-/tienylo-2/octowy, kwas syn-2-t-butoksyimino-/tienylo-2/octowy, kwas syn-2-/2-bromoetoksy/-imino-/tienylo-2/- octowy, kwas syn-2-/2-t-butoksykarbonyloaminoetoksy/- imino-/tienylo-2/octot^, kwas syn-2^benzyloksyimino/-tienylb-2/octowy, kwas syn-2-tienyloksy-2'-imiino-/tienylo-2/-octowyi kwas syn-2-/l-etoksy/etoksyimino-/tienylo-2/- octowy, kwas syn-2-/pirydylo--2-metylo/oksyimino-/tienylo- -2/octowy, kwas syn-2-metoksyiminonaftylo-l'-octowy, kwas syn-2-tobutoksyiminonaftylo-l'-octowy, kwas syn-2-benzyloksyiminonaftylo-l'-octowy, kwas syn-2-metoksyiminobenzeno-/b/-tienylo-3'- -octowy, kwas syn-2-t-butoksyiminobenzo-/b/-tienylo-3'- -octowy, kwas syn-2-benzyloksyiminobenzo/b/-tienylo-3'- -octowy, kwas syn-2-metoksyiminobenzo-/b/-tienylo-2'- -octowy, kwas syn-2-t-butoksyiminobenzo-/b/-tienylo-2'- -octowy, kwas syn-2-benzyloksyiminobenzo-/b/-tienylo-2'- -octowy, kwas syn-2rmietoksyimino/furylo-2/octowy, kwas syn-2-t-butoksyimino/furylo-2/octowy, kwas syn-2-benzyloksyimino/furylo-2/octowy, kwas syni-2-furfuryloksyimino/furyio-2/octowy i kwas syn-2-etóksyimino/furylo-2/octowy. v Przyklad XXXVI. Kwas 3-acetyloksymetylo- -7|3-/2-metoksytamo-2-fenyloacetamido/cefem-3- -karboksylowy-4.
Do. roztworu 1,15 g dwucykloheksylokarboawu- imidu i 1,83 g estru t-butylowego kwasu 3-acetp- ksymetyló-7P-aminocefem-3-karboksylowego-4 w ml chlorku suchego metylenu dodaje sie roz¬ twór 1 g kwasu syn-2-m-etoksyiminofenylooctowego w 15 ml suchego chlorku metylenu i uzyskany roz-ioi oai 26 twór miesza sie w ciagu 1,5 godziny w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine przesacza sie i prze¬ sacz przemywa sie 2 n kwasem solnym, nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego, wo¬ da, suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie 2,60 g pomaranczowego osadu. 0,21 g tego osadu rozciera sie ze spirytusem naftowym o tempera¬ turze wrzenia 60—80°C i otrzymuje sie 0,15 g osa¬ du estru t-butylowego kwasu syn-3-acetoksymety- io-7P-/2-metoksyimino-2-fenyloacetamido/cefem-3- -karboksylowego-4 o Xmax/EtOH/ 258 nm ,/e 17 400/ vn»*/CHBr3/, 1784 cm"1 /|3-laktam/ wartosci x /CDClj/ 2,99 /dublet J 9,09, NH/, 2,2—2,7 /multiplet, Ph/, 5,97 /singlet, OCH8/, 7,93 /singlet, octan/, 8,48 /singlet, grupa t-butylowa/.
Pozostala czesc, tj. 2,4 g osadu wytrzasa sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej w 10 ml kwasu trójfluorooctowego i odparowuje sie do oleju. Dodaje sie okolo 80 ml eteru i z uzyskanego roztworu po odstaniu otrzymuje sie 1,58 g, tj. z wydajnoscia 66%, kwasu syn-3-acetoksymetylo-7|3- -jl-metoksyimino-2-fenyloacetamido/cefem-3-kar- boksylowego-4 w postaci bialego osadu o / +55° /c 1,02 w dioksanie/, tana* /bufor fosforanowy j> pH 6/ 258 nm /e 19 550/, Vma* /Nujol/ 1782 cm"1 /P-laktam/, wartosci x /DMSO-d6/, 0,21 /dublet, J 8,0 Hz, NH/, 2,3—2,6 /multiplet Ph/, 6,08 /singlet OCH8/, 7,98/singlet, octan/, Przyklad XXXVII. Kwas 3-krotonoiloksyme- tylo-7P-/2-metoksyimino-2-fenyloacetamido/cefem- -3-karboksylowy-4, izomer syn.
Zawiesine 1,0 g soli p-toluenosulfonowej estru dwufenylometylowego kwasu 7(3-amino-3-krotono- iloksymetylocefem-3-karboksylowego-4 w 20 ml octanu etylu wytrzasa sie z roztworem kwasnego weglanu sodowego. Warstwe octanu etylu prze¬ mywa sie woda i solanka, suszy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i dodaje sie 0,324 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Na roztwór ten dziala sie 0,281 g izomeru syn kwasu 2-metoksy- imino-2-fenylooctowego. Po uplywie 1 godziny mie¬ szanine przesacza sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór przemywa sie 2 n kwasem solnym, roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i solanka oraz suszy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. 1,0 g uzyskanej pianki rozpuszcza sie w 2 ml anizolu i na roztwór ten dziala sie 8 ml kwasu trójfluorooctowego. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 5 minut w temperaturze 20°C i zateza jSie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w octanie etylu i kilkakrotnie ekstra¬ huje sie roztworem kwasnego weglanu sodowego.
Polaczone ekstrakty przemywa sie octanem etylu, zakwasza sie 2 n kwasem solnym i ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda i solanka, suszy sie, zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i po dodaniu do mieszanej nafty wy¬ traca sie 0,467 g; tj. z wydajnoscia 67%, wymie¬ nionego-w tytule kwasu o /a/D+37£° /€ 0,9 w DMSO/, Xmax /bufor fosforanowy o pH 6/ 258 nm /£ 17 800/, vm« /Nujol/ 1782 /0-laktam/, 1710 /C02H/, 1680 1540 /CONH/, 16600 cmi"1 /nienasy¬ cony ester/, wartosci % /DMSOrdfc 100 MHz/ 0,19 /dublet, J 8 Hz/, 3,03 /multiplet, CH=CH—CHs/, 6,06 /siglet, MOCH8/, 6,28 i 6,50 /2 dublety /roz¬ galezienia kwartetu/, J 18 Hz, C-2 CH2/ i 8,12 /podwójne dublety, J 7 i 1,5 Hz, CH=CH—CH,/.
Ogólne sposoby wytwarzania kwasów 70-/2-al- koksyimino-2-/podstawionych/acetamido/-3-^odsta- wionych/metylocefem-3i-karboksylowych-4 przy uzyciu dwucykloheksylokarbodwuimidu. /Przykla¬ dy XXXVIII—XLVI/ V Wytwarzanie produktu posredniego estrów kwasów karboksylowych-4.
Sposób A. Do roztworu estru t-butylowego lub dwufenylometylowego kwasu 7|3-amino-3-/podsta- wionego/metylocefem-3 -karboksylowego-4 /l rów- nowaznik/ i 1—1,2 równowaznika dwucykloheksy¬ lokarbodwuimidu w suchym chlorku metylenu /ja¬ ko wspólrozpuszczalnik mozna stosowac np. dwu- metyloformamid lub dioksan/ dodaje sie w tempe¬ raturze 0—20°C 1 równowaznik roztworu izonie- ru syn kwasu 2-alkoksyimino/podstawionego/octo- wego w suchym chlorku metylenu. Roztwór mie¬ sza sie w ciagu 45 minut do 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej, mieszanine przesacza sie i prze¬ sacz przemywa sie kolejno 2 n kwasem solnym, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go, woda i solanka. Warstwe organiczna suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie pozadany ester w postaci oleju lub pianki.
Sposób B. Produkt otrzymuje sie opisanym po- wyzej sposobem z tym, ze zamiast chlorku mety- . lenu stosuje sie eter dwumetylowy glikolu dwuety- lenowego.
Sposób C. Produkt otrzymuje sie wedlug sposo¬ bu A i ester oczyszcza sie chromatograficznie na silikazelu.
Sposób D. Produkt otrzymuje sie wedlug sposo¬ bu A z tym, ze wczesniej przeprowadza sie rege¬ neracje estru 7|3-aminowego z 1 równowaznika jego soli z kwasem p-toluenosulfonowym. Reakcje 40 przeprowadza sie przez wytrzasanie z octanem ety¬ lu i nadmiarem nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Po przemyciu woda i solanka organiczna warstwe odparowuje sie do sucha i rozpuszcza sie w chlorku metylenu. 45 ii/ Usuniecie grupy zabezpieczajacej w estro¬ wych produktach posrednich.
Sposób E. Ester t-butylowy lub dwufenylomety- lowy rozpuszcza sie w kwasie trójfluorooctowym w ilosci 5—-10 ml/g estru i pozostawia sie na okres 50 5—10 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Surowy produkt rozpuszcza sie w eterze lub w octanie etylu, ekstrahuje sie wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego i przemywa sie 55 octanem etylu. Wodna warstwe zakwasza sie 2 n kwasem solnym i ekstrahuje sie octanemi etylu.
Organiczna warstwe przemywa sie, suszy i po od¬ parowaniu otrzymuje sie pozadany izomer syn kwa¬ su 70-/2-alkoksyimino-2-/podstawiony/acetami^o/-3- 60 -/podstawiony/metylocefem -3-karbo(ksylowego-4.
Sposób F. Ester rozpuszcza sie w anizolu jw ilosci 1—5 ml/g estru i dziala sie nan kwasem trdjflu- orooctowym w ilosci 4—10 ml/g estru w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 5—10 minut, a nastepnie es poddaje sie obróbce opisanej w sposobie E.27 101 031 28 iii/ Otrzymywanie soli kwasu prtoluenosulfo- nowego estru dwufenylometylowego kwasu 7(3-ami- no-3-cyklopropylokarbonyloksymetylocefem-3-kar- boksylowego-4 stosowanego jako substancja wyjs¬ ciowa w przykladzie XLI. a/ Ester dwufenylometylowy kwasu 3-cyklopro- pylokarbonyloksymetylo-7|3-/tienylo-2/acetamidoce- fem-3-karboksylowego-4. Do mieszanego roztworu 8 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-hydroksy- metylo-7P-/tienylo-2/acetamidocefem-3-karboksylo- wego-4 w 20 ml suchego tetrahydrofuranu, za¬ wierajacego 6,7 ml bezwodnej pirydyny, dodaje sie roztwór chlorku cyklopropanokarbonylu /u- zyskanego z 6,7 g kwasu i chlorku tienylu, w reakcji prowadzonej w ciagu 90 minut w tem¬ peraturze pokojowej/ w 10 ml suchego tetra¬ hydrofuranu w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuje sie prawie do sucha i rozciencza sie 100 ml octanu etylu.
Mieszanine przemywa sie kolejno roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, 2 n kwasem solnym i woda. Organiczna warstwe miesza sie z weglem drzewnym w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej, przesacza sie i przesacz odparowuje sie do pianki. Po roztarciu ze spirytusem naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C otrzymuje sie 7,8 g, tj, z wydajnoscia 78%, wymienionego w tytule estru o /a/D+28° /c 0,83 w dioksanie/, podczerwien /EtOH/ 235, 255 nm /e 12 800, 7700/, vm«/CHBrs/, 1790 /|3-laktam/, 1728 cm-1 /estry/, wartosci x /DMSO-d6/ obejmuja 0,8 /dublet NH/, 3,02 /CHPh2/, .8,4 /multiplet o wzorze 45/, 9,0—9,2 /grupy CH2 w pierscieniu cyklopropanu/.
Przyklad XXXVIII, a) Ester t-butylowy kwasu 3-metylo-7ip-/2-metoksyimino-2-fenyloaceta- mido/cefem-3-karboksylowego-4, izomer syn. Pro¬ dukt otrzymuje sie sposobem A w postaci zóltego osadu o temperaturze topnienia 66°C /rozklad/, Xma*/EtOH/ 255 nm /£ 16 350/, ym«/CHBr8/, 1785 /(3-laktam/, 1720 /ester t-butylowy/, 1690, 1520 cm"1 /CONH/, wartosci x/CDCl8/, 3,02 /dublet J 8,0 Hz, NH/, 2,3—2,7 /multiplet, Ph/, 5,96 /singlet, OCH,/, 7,89 /singlet, CH3/, 8,48 /singlet, grupa t-butylo- wa/. Po usunieciu grup zabezpieczajacych sposo¬ bem E otrzymuje sie: ~- b) izomer syn kwasu 3-metylo-7(3-/2-metoksyimi- no-2-fenyloacetamido/cefem-3-karboksylowego-4 z wydajnoscia 67% w postaci smietankowatego osadu o temperaturze topnienia 145°C /rozklad/, /a/D17+iO0° /c,.- 1,32 w dioksanie/, Uax/bufor fos¬ forowy o pH=6,0/ 258-^259 nm /s 18 650/, Vmax /Nujol/, 1760 /^-laktam/, 1702 /C02H/, 1660, 1536 /CONH/, wartosci t/DMSO-d6/ obejmuja 0,24 /du¬ blet J 8,0 Hz, NH/, 2,3—2,6 /multiplet, Ph/, 6,05 /singlet, OCHs/, 7,94 /singlet CH3/.
Przyklad XXXIX, a) Izomer syn estru t- -butylowego kwasu /3-acetoksymetylo-7P-/2'-benzy- loksyimino-2-fenyloaeetamido/cefem-3-karboksylo- wegó-4 otrzymuje sie sposobem A w postaci zwiaz¬ ku o ' temperaturze, topnienia 123—1125^C, lmax /EtOH/ 259 nm /€ 20 500/, Ym^/CHBiy, 1796 /|3- ¦-laktam/, 1732 octan i ester/, 1694 i 1522 cm-1, /CONH/, wartosci t/CDC13/ obejmuja 3,00 /dublet J 9,0 Hz, NH/, 2,38, 2,60 /multiplet, Ph/, 2,60 /pro¬ tony aromatyczne grupy benzylowej/, 4,74 /singlet, grupa metylenowa grupy benzylowej/, 7,94 /sin¬ glet, octan/, 8,48 ,/singlet, grupa t-butylowa/. Po usunieciu grup zabezpieczajacych sposobem E otrzymuje sie: b) z wydajnoscia 58% bialego osadu izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7(3-/2-benzyloksyimino- -2-fenyloacetamido/cefem-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 167°C /rozklad/ / +50,5° /c, 0,85 w dioksanie/, Xmi«/bufor fosforano¬ wy o pH=6/ 259 nm /e 20 700/, Vm«/Nujol/ 1771 /(3-laktam/, 1735, 1252 /octan/, 1650 i 1530 cm'1 /CONH/, wartosci x/DMSO-d6/ obejmuja 0,14 /du¬ blet J 8,0 Hz, NH/, 2,3—2,7 /multiplet, protony aromatyczne/, 4,79 /singlet, grupa CH2 grupy ben¬ zylowej 7,96 ,/singlet, octan/.
Przyklad XL. a) Sposobem A otrzymuje sie izomer syn estru dwufenylometylowego kwasu 7j3V2-metoksyiminO'2-fenyloacetamido/-3-tiometylo- cefem-3-karboksylowego-4 o Xmax/EtOH/, 259 nm /* 18 550/, vmax/CHBrs/ 1785 /(3-laktam/, 1722 /ester benzhydrylowy/, 1688 i 1518 cm-1 /CONH/, war¬ tosci t/CDC1s/ obejmuja 3,01 /dublet 7 Hz, NH/, 2,32, 2,64, 2,65 /protony aromatyczne/ 5,97 /singlet, 2h OCH3/, 8*16 /singlet, SCH3/. Po usunieciu grup za¬ bezpieczajacych sposobem E otrzymuje sie: b) z wydajnoscia 51% osadu izomeru syn kwa¬ su- 3-tiometylometylo-7i(3-/2-metoksyimino-2-fenylo- acetamido/cefem-3-karboksylowego-4 o /a/D26+51° /c, 0,98 w ^dioksanie/, Ima* /bufor fosforanowy o pH=6,0/ 259 nm /e 18 300/, Vmax/Nujol/ 1781 /p-lak¬ tam/, 1770 /C02H/, 1670 i 1531 cm'1 /CONH/, war¬ tosci T/DMSO—d6/ obejmuja 0,22 /dublet "J 9 Hz, NH/, 6,06 /singlet OCH3/, 8,01 /singlet SCH3/. 45 Przyklad XLI. a) Sposobem A otrzymuje sie surowy izomer syn estru dwufenylometylowego kwasu 3-benzoiloksymetylo-7|3-/2-metoksyimino-2- -fenyloacetamido/cefem-3-karboksylowego-4 w po¬ staci pomaranczowego osadu /wydajnosc 80°/o/. Po 41 usunieciu grup zabezpieczajacych sposobem F otrzy¬ muje sie: b) z wydajnoscia 48% bialego proszku izomeru syn kwasu 3-benzoiloksymetylo-7i|3-/2-metoksyimi- no-2-fenyloacetamido/cefem-3-karboksylowego-4 o 46 /a/D+46,5° /c,. 0,9 w DMSO/, Xmax /bufor fosforano¬ wy o pH=6/ 232,5 /e 22 400/ i 258,5 nm /e 21400/, vi*^/Nujol/, 1780 /P-laktam/, 1720 i 1265 /benzo¬ esan/ 170$ /C02H/, 1675 i 1532 cm".1 /CONH/, wartosci t/DMSO-d6, 100 MHz/ obejmuja 0,16 /du- 50 blet, J 8 Hz, NH/, 4,06 /podwójny dublet J 5 i 8 Hz, C — 7H/, 4,70 /dublet/ J 5 Hz, 0—6 H/, 6,03 /singlet, NOCH8/, i 6,14 i 6,44 /2 dublety/ rózga-., lezienia kwartetu/, J 18 Hz, C—2 CH2/.
•Przyklad XLII. a) Sposobem A otrzymuje 55 sie izomer syn estru dwufenylometylowego kwasu 3-izobutyryk)ksymebylo-7iP-/2-metoksyimino-2-feny- loaeetami4o/cefem-3-karboksylowego-4, z którego bez oczyszczania usuwa sie grupy zabezpieczajace sposobem F i otrzymuje sie: . 60 b> z wydajnoscia 73% izomeru syn kwasu 3-izo- butytyl^ksymety]lo-7p-/2-metoksyimino-2-fenyloace- tamido/cefem-3^karboksylowego-4 "o / 1,0- w. DMSO/, I™* /fosforan o pH = 6/, 25& nm /€ 1&700/, vm«x/Nujol/ 1783 /^-laktam/, 1725 /ester *5 i kwas karboksylowy/, WQ i 1530 cm-*, /CONH/,101 031 29 30 wartosci t/DMSO—d6, IDO MHz/ obejmuja 0,19 /dublet, J 8 Hz, NH/ 2,2—2,6 — /multiplet, proto¬ ny aromatyczne/, 4,09 /podwójny dublet, J 5 i 8 Hz, C—7, H/, 4,76 /dublet, J 5 Hz, C—S H/, 4,94 i 5,26 /2 dublety, rozgalezienia kwartetu/, /J 13 Hz, C—3 CH2/, 6,04 /singlet, NOCH3/, 6,28+6,50 /2 dublety, rozgalezienia kwartetu/, /J 18 Hz, C—2 CH2/, 7,40 /septet, J 7 Hz, CH/CH3/2/ i 8,80 /du¬ blet J 7 Hz, CH/CH3/2/.
Przyklad XLIII, a) Sposobem A otrzymuje sie z wydajnoscia 85% osadu izomeru syn estru t-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7P-/2-meto- ksyimino-2-/tienylo-2/acetamido/cefem-3-karboksy- lowego-4 o A.m^/EtOH/ 262—263 nm /e 14-900/, ¦* podezerwien280 nm /e 13 28% ^-i^CHBr,/ 3400, /NH/, 1783 /|3-laktam/, 1738, 1120 /C02R/ i 1684, 1514 cm-1 /CONH/, wartosci t/C£)C13/ obejmuja 2,5 do 2,7, .2,95 /protony grupy tienylowej/, 5,97 /OMe/, 7,93 /OAc/, i 8,48 /grupa t-butylowa/. Po usunieciu grup zabezpieczajacych sposobem E otrzy¬ muje sie z wydajnoscia 56% wolnego kwasu: b) izomeru syn kwasu 3-acetoksyetylo-7|3-/2-meto- ksyimmo-2-/tienylo-2/acetamido/Cefem-3-karboksy- lowego-4 o /a/b28+60° /c, 0,8 w dioksanie/, k™* 262 nm /£ 15 700/, X p0dCzerwien 2£M) nm lz 10 700/; vmax 3275 /NH/, 1768 /p-laktam/, 1728 /OAc/, 1700, 2600 /C02H/ i 1648, 1520 cm"* /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 2,2—2,9 /grupa tienylowa/, 6,08 /OMe/, 0,13 /NH/, 4,12, 4,76 /^-laktam/, 6,28, 6,52 /J = 18 Hz, grupa CH2 w pierscieniu/, 4,94, ,27 /J = 13 Hz, CHsOAc/, i 7,94 /OAc/.
Przyklad XLIV. a) Sposobem B otrzymuje sie izomer syn estru t-butylowego 3-acetoksyme- tyla-7(3-/2-t-butoksyimino-2-fenyloacetamidocefem- -3-karboksylowego-4, który oczyszcza sie chroma¬ tograficznie na silikazelu wedlug sposobu C i z wydajnoscia 43% otrzymuje sie jasnozólta pianke.
Po krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymuje sie ester o temperaturze topnienia 150—153°C war¬ tosci t/GDC13/ obejmuja 2,2—2,75 /multiplet pro¬ tony aromatyczne/, 2,83 /dublet, NH/, 8,61 /t-bu- toksyimina/, 8,46 /ester t-butylowy/. Po usunie¬ ciu grup zabezpieczajacych sposobem F otrzymu¬ je sie: b) izomer syn kwasu 3-acetoksymetylo-7'P-/2-t- -butoksyimino-2-fenyloacetamido/cefem-3-karboksy- lowego-4 w postaci jasnozóltej pianki o vmax /CHBr3/ 1782 /P-laktam/ 1685, 1522 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 2,2—2,75 /multi¬ plet, protony aromatyczne/, 0,4 /dublet, NH/, 8,70 /grupa t-butoksyiminowa/.
Przyklad XLV. a) Sposobem A otrzymuje sie izomer syn estru t-butylowego, kwasu 3-aceto- ksymetylo-7iP-/2-metoksymet6ksyimino-2-/tienylo^ -2/acetamido/cefem-3-karboksyl6wego-4 o Xm« /EtOH/ 260 nm /e 12 940/, Vmax/CHBr3/ 1778 /|3-lak- tam/, 1688 i 1510 cm"1 /CONH/, wartosci t/CDC13/ obejmuja 2,74 /dublet, NH/, 4,76 /-OCH2OCH3/, 6,49 /OCH2OCH3/, 7,91 /OCOCH3/, 8,44 /Bu*/. Spo¬ sobem E dziala sie kwasem trójfluorooctowym i otrzymuje sie: b) izomer syn kwasu 3-acetoksymetylo-7|3-/2- -metoksymetoksyimino-2-/tienyloL2/acetamido/ce- fem-3-karboksylowcgo-4 o / "Kwmm. /bufor fosforanowy o pH^-6/, 2(52,5 hm /e 16 400/, vmrt/Nujol/ 1778 /p-laktam/, 1670, 1530 cm-1 /CONH/, wartosci t/DMSO-d6/ 0,11 /dublet, NU/, 4,89 /0CH2OCH3/, 6,62 /OCH2OCH3/, 7,96 /OCOCH3/.
Przyklad XLVI. a) Sposobem C otrzymuje sie izomer syn_ estru dwufenylometylowego kwa¬ su 3-cykloprbpylokarbonyloksymetylo-7P-/2-e'toksy- imino-2-fenyloacetamido/cefem-3-karboksylowego-4 o Xma»/EtOH/ 256,5 nm /e 15 800/ Vmax/CHBrs/ 17 800 /p-laktam/, 1680, 1510 /CONH/, 1720 cm"1 /estry/, wartosci T/DMSO^d6/ obejmuja 0,19 /dublet, NH/, 3,01 /CHPh2/, 5,76 /CH2CH3/, 8,68 /CH8/, 8,35 /mul¬ tiplet o wzorze 46/, 9,2 /grupy CH2 w pierscieniu cyklopropanu/ i sposobem F usuwa sie grupy za- j5 bezpieczajace. Otrzymuje sie: b) izomer syn kwasu 3-cyklopropylokarbonyloksy- metylo-7P-/2-etoksyimino-2-fenyloacetamido/cefem- -3-karboksylowego-4 o A*/D+75° /c 0,86 dioksan/, ImiK /bufor fosforanowy pH=6/, 257 nm /e. 16 000/, vmax/Nujol/, 1780 cm-1 - /(3-laktam/, wartosci x /DMSO-d6/ obejmuja 0,25 /dublet NH/, 5,80 /CH2CH3/, 8,73 /CH8/.
Przyklad XLVII. Izomer syn kwasu 3-ace- toksymetylo-7P-/2-metoksyimino-2-fenyloacetami- do/cefem-3-karboksylowego-4.
Do zimnego, ochlodzonego do temperatury 0—5aC roztworu 0,565 g kwasu 3-acetoksymetylo-7|3-ami- nocefem-3-karboksylowego-4 w 10 ml acetonu i ml wody, zawierajacego 0,42 g bezwodnego, 3U kwasnego weglanu sodowego, dodaje sie w ciagu minut roztwór 0,495 g chlorku syn-2-metoksy- iminofenyloacetylu w 5 ml acetonu. Roztwór mie¬ sza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo¬ wej i odparowuje sie w celu usuniecia acetonu.
Roztwór przemywa sie 20 ml eteru, wodna war¬ stwe po rozpuszczeniu w 50 ml octanu etylu za¬ kwasza sie 2 n kwasem solnym do pH=*::2. Miesza¬ nine przesacza sie, warstwy rozdziela sie i wodna warstwe ekstrahuje sie octanem etylu. Organiczne 40 ekstrakty laczy sie, suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie 0,48 g bialego osadu. Osad ten roz¬ ciera sie z eterem i uzykuje sie 0,45 g, tj. z wy¬ dajnoscia 64%, wymienionego w tytule zwiazku o /a/D17+56° /1,04 w dioksanie/, Xmax /bufor fosfo- 45 ranowy o pH=6/ 259 nm /e 19 700/, Vmax/Nujol/, 1778 /fl-laktam/, 1740 /l262/OCOCH3/ 1712 /C02H/, 1660, 1534 cm^1 /CONH/, wartosci t/DMSO-d6/ obejmuja 0,2 /dublet, J 8,0 Hz, NH/, 2,3—2,6 /mul¬ tiplet, Ph/, 6,05 singlet, OCH3/, 7,94 /singlet, oc- 50 tanA Przyklad XLVIII. Izomer syn kwasu 3-ace- toksymetylo-7p-/2-etoksyimino-2-fenyloacetamido/ /cefem-3-karbotksylbwego-4. 0,26 ml chlorku oksalilu dodaje sie do zawiesiny 55 syn-etoksyiminofenylooctanu sodowego /uzyskane¬ go z 300 mg odpowiedniego kwasu i 3,62 ml 0,43 n roztworu metanolanu sodowego i wysuszonego nad pieciotlenkiem fosforu/ w 20 ml suchego ben¬ zenu zawierajacego 1 krople dwumetyloformami- 60 du. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i od¬ parowuje sie do sucha w temperaturze pokojowej.
Pzostalósc rozpuszcza sie w 15 ml' acetonu, roz¬ twór ten wkrapla .sie do chlodzonego lodem i mie¬ szanego roztworu 424 mg kwasu 7(5-aminocefalo- 85 sporanowego w 20 ml wody, zawierajacego 262101 031 31 32 mg kwasnego weglanu sodowego. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin, aceton odparowuje sie i wodny roztwór zakwasza sie do pH=l,5. Mie¬ szanine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakty laczy sie, przemywa woda i solanka oraz suszy sie. Po odparowaniu ekstraktów otrzymuje sie 622 mg, tj. z wydajnoscia 89%, bezbarwnej pianki wymienionego w tytule zwiazku o /a/D+56° /c, 1,04 dioksan/, Xmax/bufor fosforanowy o pH 6/, 257,5 nm /s 20 200/, vma*/Nujol/, 1772 ^/0-laktam/, 1656 i 1518 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 0,23 /dublet, J 8 Hz, NH/, 2,3—2,6 /mul¬ tiplet, protony aromatyczne, 5,75 /kwartet, CH2CH3/, 8,68 /triplet, CH^CH8/, 7,96 /OCOCH3/.
Przyklad XLIX. Izomer syn kwasu 3-aceto- ksymetylo-713-/2-t-butoksyiminotienylO'2,-acetami- do/cefem-3-karboksylowego-4. 7,5 ml 0,53 n roztworu metanolanu sodowego w metanolu wkrapla sie w temperaturze 0—5°C do mieszanego roztworu 0,9 g kwas syn-t-butoksy- iminotienylo-2-octowego w 10 ml suchego meta¬ nolu. Mieszanine odparowuje sie w celu usuniecia metanolu i suszy sie azeotropowo przy uzyciu su¬ chego benzenu. Do mieszanej zawiesiny soli sodo¬ wej z 3 kroplami dwumetyloformamidu w 40 ml suchego benzenu dodaje sie 0,63 ml. tj. 0,95 g chlorku oksalilu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i odparo¬ wuje sie w celu usuniecia benzenu. Chlorek kwar sowy w 10 ml acetonu wkrapla sie do mieszanego roztworu 1,09 g kwasu 7|3-aminocefalosporanowego i 0,672 g kwasnego weglanu sodowego w 20 ml acetonu i 20 ml wody w temperaturze 0—5°C i mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Uzyskany roztwór odparowuje sie w celu usuniecia acetonu i przemywa sie octa¬ nem etylu. Wodna warstwe zakwasza sie 2 n kwa¬ sem solnym do pH 1,5 /w obecnosci octanu etylu/ i ekstrahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrak¬ ty przemywa sie woda, suszy sie i odparowuje u- zyskujac 1,15 g, tj. z wydajnoscia 61%, jasnozól- tej pianki wymienionego w tytule zwiazku o /a/D2*+61° /c, 1,0, dioksan/, Xm«/bufor fosforano¬ wy o pH 6/ 260 nm /e 12 500/, vmax/Nujol/, 1780 /P-laktam/, 1666 i 1520 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/obejmuja 0,28 /dublet/, J 8 Hz, NH/, 2,36 /1H/ i 2,84 /2H/ /protony grupy tienylowej /2/, 7,98 /OAc/, 8,68 /Bu*/.
Przyklad L. Izomer syn kwasu 3-acetoksy- metylo-7p-/2-t-butoksyiminobenzo/b/-tienylo-3/- -acetamido/cefem-3-karboksylowego-4 Ka 0,976 g kwasu syft-t-butoksyiminobenzo/b/- tienyio-3-octowego dziala sie w- temperaturze po¬ kojowej roztworem 6,1 ml 0,445 m roztworu me¬ tanolanu sodowego. W wyniku odparowania otrzy¬ muje sie 1,05 g bialego proszku soli sodowej. Sól te suszy sie w ciagu nocy nad pieciotlenkiem fo¬ sforu. 0,5 g soli sodowej rozprowadza sie w 10 ml su¬ chego benzenu zawierajacego 1 krople dwumetylo¬ formamidu i w ciagu 1 godziny dziala sie na te zawiesine 0,4 ml chlorku oksalilu w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i w tempe¬ raturze 0—5°C wkrapla sie do roztworu 0,49 kwa¬ su 7|3-aminocefalosporanowego 1 0,378 g weglanu sodowego w 30 ml wody. Uzyskana, josnozólta za¬ wiesine miesza sie w ciagu 2,5' godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Aceton odparowuje sie i wodna warstwe zakwasza sie do pH 2 /w obecnosci ete¬ ru/. Eterowa warstwe przemywa sie woda i suszy.
Po odparowaniu uzyskuje sie pianke o zabarwie¬ niu smietanki, która rozpuszcza sie w chlorku metylenu i ponownie odparowuje sie. Po wysu- szeniu otrzymuje sie 0,85 g, tj. z wydajnoscia 95%, wymienionego w tytule zwiazku o /a/D+61° /c, 1 dioksan/, Xmax/bufor o pH 6/ 230, 207, 304 pod¬ czerwien nm /e 27 600, 11500, 10.6^0/, wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 0,29 /dublet, NH/, 4,04 /podwójny dublet, proton 71/, 4,73, proton 6/, 8,50 /But/.
Przyklad LI. Izomer syn kwasu 3-acetoksy- metylo-7P-/2-t-butoksyiminofurylo-2/-acetamido/- cefem-3-karboksylowego-4 Na 2,11 g kwasu syn-t-butoksyiminofurylo-2-oc¬ towego dziala sie w temperaturze pokojowej 19,1 ml 0,525 m roztworu metanolanu sodowego. Meta¬ nol odparowuje sie i uzyskany, sypki proszek su¬ szy sie w ciagu nocy nad pieciotlenkiem fosforu. 933 mg soli sodowej rozpuszcza sie w 10 ml su¬ chego benzenu zawierajacego 1 krople dwumetylo¬ formamidu i na ten roztwór dziala sie w ciagu 1 godziny 0,8 ml chlorku oksalilu w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa sie przez odpa- ,0 rowanie, pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml ace¬ tonu i wkrapla sie w temperaturze 0—5°C do roz¬ tworu 1,09 g kwasu 7|3-aminocefalosporanowego i 672 mg kwasnego weglanu sodowego w 50 ml wo¬ dy. Uzyskany roztwór miesza sie w ciagu 1,5 go- dziny w temperaturze pokojowej. Aceton odparo¬ wuje sie i pH warstwy wodnej doprowadza sie do wartosci 8 oraz przemywa sie nieznaczna ilos¬ cia eteru. Wodna warstwe zakwasza sie do pH 2,0 /w obecnosci eteru/, a organiczna warstwe prze- 40 mywa sie woda, suszy i odparowuje sie do jasno- zóltej pianki. Pianke te suszy sie nad krzemionka i platkami wodorotlenku potasowego i otrzymuje sie 1,6 g, tj. z wydajnoscia 86%, jasnozóltej pian¬ ki wymienionego w tytule zwiazku o / 45 /c 1 dioksan/, Xmax/bufor fosforanowy o pH 6/, 272 nm /e IB 600/, Ymw/CHBrg/ 1780 /P-laktam/,. 1674 i 1510 cm-1 /CONW, wartosci t/DMSO—d«/ obejmuja 0,34 /dublet, NH/, 2,17 i 3,34 /protony grupy furylowej-2/, 8,71 /Bu*/. 50 Przyklad LII. Izomer syn kwasu 3-azydo- metylo-7|3-/2-benzyloksyiminofenyloacetamido/ce- fem-3-karboksylowego-4 Na 1,28 g kwasu syn-benzyloksyiminofenyloocto- wego dziala sie w temperaturze pokojowej 9,55 ml 6i 0,525 m roztworu metanolanu sodowego w meta¬ nolu. Po odparowaniu uzyskuje sie bialy proszek soli sodowej.
Sól sodowa rozprowadza sie w 15 ml suchego benzenu zawierajacego 2 krople dwumetyloforma- oo midu, poddaje sie dzialaniu 0,51 ml chlorku oksali¬ lu i w ciagu 1 godziny utrzymuje sie w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine przesacza sie na su¬ chym lejku, przesacz odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml suchego chlorku metylenu 05 i w temperaturze 0—J5°C dodaje sie do 1,27 g101031 33 34 kwasu 7iP-amino-3-azydometylocefem-3-karboksylo- wego-4 i 2,07 ml trójetyloaminy'w 50 ml suchego chlorku metylenu. Uzyskany, jasnopomaranczowy roztwór miesza sie w ciagu 1,25 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Roztwór odparowuje sie do brazowej pianki, która rozpuszcza sie w wodzie, przemywa nieznaczna iloscia eteru i zakwasza sie do pH 1,8 /w obecnosci octanu etylu/. Z octanu etylu otrzymuje sie 1,9 g, tj. z wydajnoscia 77°/o, zóltej pianki surowego produktu. Produkt ten roz¬ puszcza sie w 50 mi roztworu kwasnego weglanu sodowego i rozcienczonym kwasem wytraca sie 1,4 g, tj. z wydajnoscia 56°/o, wymienionego w ty¬ tule zwiazku o /a/D+49,5° /c 1 dioksan/, Xm«x/bu- for fosforanowy o pH 6/ 258,5 nm /e 19 400/, vm.x /CHBr3/ 1782 /(3-laktam/ 1684 i 512 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO-d6/ obejmuja '0,07 /dublet, J 8 Hz, NH/, 2,58 /multiplet, protony aromatyczne/, 4,76 /CH2Ph/, 4,05 /podwójny dublet, proton C-7/.
Przyklad LIII. Izomer syn soli sodowej kwasu 3-azydometylo-7|3-/2-metoksyimino-2-fenylo- acetamido/cefemT3-karboksylowegó-4 Do zimnego, ochlodzonego do temperatury 0—5°C roztworu 4,6 g kwasu 3-azydometylo-70-aminoce- fem-3-karboksylowego-4 w 100 ml acetonu i w 100 ml wody, zawierajacego 3,66 g kwasnego we¬ glanu sodowego wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 4,32 g chlorku syn-2-metoksyiminofenylo- acetylu i uzyskany, zólty roztwór miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Ace¬ ton odparowuje sie i ciemnozielony roztwór prze¬ mywa sie eterem. Do warstwy wodnej dodaje sie 100 ml octanu etylu i 2 n kwasem solnym Ustala sie pH 2. Warstwy ^rozdziela sie i wodna warstwe ekstrahuje sie octanem etylu. Organiczne ekstrak¬ ty laczy sie, suszy i po odparowaniu uzyskuje sie 8,2 g jasnobrazowego osadu. Osad ten rozciera sie ze spirytusem naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C, odbarwia sie weglem drzewnym i otrzy¬ muje sie 7,67 g smietankowatego osadu.
Powyzszy osad rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu i do tego roztworu, mieszajac, wkrapla sie %-owy /wagowo na objetosc/ 34,8 ml soli sodo¬ wej kwasu 2-etylopentanokarboksylowego w n-bu- tanolu. Wytraca sie 4,05 g, tj. 51%, wymienionego w tytule zwiazku o / Xm«/bufor fosforanowy o pH 6,0/ 258—259 /e IS 850/, vmax/Nujol/, 2102 /N3/, 1756 /0-laktam/, 1596 /C02-/f 1682 i 1528 cm"1 /CONH/, wartosci /DMSO—d8/ obejmuja- 0,22 /dublet J 8 Hz, NH/, 2,3—2,6 /multi¬ plet, Ph/, i 6,04 /singlet OCH,/.
Ogólne sposoby wytwarzania kwasów 3-/podsta- wionych/metylo-7(3-/2-/podstawionych/oksyimino-2- -aryloacetamido/cefem-3-karboksylowych-4. /Przy¬ klady LIV—LXXXI/.
Sposób A. Roztwór wlasciwego chlorku syn-2- -/podstawionego/oksyimino-2-aryloacetylu /uzyska¬ nego z 1 równowaznika odpowiedniej soli sodo¬ wej z chlorkiem oksalilu/ rozpuszcza sie w aceto¬ nie i roztwór ten wkrapla sie do mieszanego, ochlodzonego do temperatury 0—5°C roztworu 1 równowaznika kwasu 7|3-aminocefalosporanowego lub kwasu 3-azydometylo-7p-aminocefem-3-karbo- ksylowego-4 w wodzie, zawierajacego 2—2,5 rów¬ nowaznika kwasnego weglanu sodowego. Mieszani¬ ne miesza sie w ciagu 30 minut do 2,5 godziny przy czym temperatura wzrasta do temperatury pokojowej. Aceton odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pH mieszaniny doprowadza sie do wartosci 1,5 do 2,0 i produkt ekstrahuje sie octa¬ nem etylu, ewentualnie eterem. Ekstrakty przemy¬ wa sie woda lub nasycona solanka, suszy sie" i od¬ parowuje do pianki lub osadu.
Sposób B. Produkt otrzymuje sie sposobem A i oczyszcza sie przez rozpuszczenie w wodnym roz¬ tworze kwasnego weglanu sodowego i wytracenie kwasem.
Sposób C. Produkt otrzymuje sie sposobem A lecz sól sodowa ekstrahuje sie octanem etylu i ekstrakt przemywa sie kolejno 2 n kwasem solnym i woda oraz suszy sie i odparowuje do pianki.
Sposób D. Roztwór 1 równowaznika wlasciwego chlorku kwasowego rozpuszcza sie w suchym chlor¬ ku metylenu w ilosci ca 5 ml/mmol i roztwór ten dodaje sie w temperaturze 0—5°C do zawiesiny lub roztworu kwasu 7(3-aminocefalosporanowego lub kwasu 3-azydometylo-7|3-aminocefem-3-karbo- ksylowego-4 /l równowaznik/ i 3 równowazniki trójetyloaminy w chlorku metylenu. Roztwór mie¬ sza sie w ciagu 1 do 1,5 godziny w temperaturze pokojowej,-odparowuje sie do sucha, rozpuszcza sie w wodzie, przemywa sie octanem etylu i wodna warstwe zakwasza sie do pH 1,5 /w obecnosci octanu etylu/. Ekstrakt octanu etylu przemywa sie Tablica II Wzór 38 45 Przyklad Njr 1 LIV LV LVI R 2 Ph Ph wxór 31 Ra 3 C/CH3/« wzór 30 CH3 Sposób 4 D A A Md /diok¬ san/ +75° +44° +60° pH 6 ^max. nm 6 256 251,5 262 e 7 19100 12 900 200 P-laktam Vma Cm-1 /rozpusz¬ czalnik/ 8 1775 /Nujol/ 1760 /Nujol/ 1768 /Nujol/ Wartosci x w DMSO-d6 przy 100 MHz X 9 0,39 0,16 0,13 R,* 8,63 4,63 /CH2/ 2,50; 2,76 2,93 /tie- nylowa-2/ 6,08 y ii 4,07 4,10 4,12 Wy¬ daj¬ nosc 12 70_ 71. 76101 031 36 c.d. tablicy II 1 1 LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI i LXXII LXXIII LXXIV LXXV 2 1 wzór 31 1 wzór 31 1 wzór 31 wzór 31 wzór 31 wzór 31 wzór 31 wzór 36 wzór 32 wzór 32 wzór 32 wzór i 34 wzór 34 wzór 33 wzór 33 wzór 36 wzór 33 ¦ wzór 33 v wzór 3 C2H5 n—C4H9 wzór 39 CH2CU2Bv' CHjjPh wzór 30 wzór 40 CH2Ph CH, C/CH3/8 CH2Ph CHa CH2Ph CH3 CH2Ph CHgPh wzór 37 C2H5 CHS 4 A A A A D A A A A C ~c~ c A ~aT ~a] A +88° +55° + 64° /DMSO/ +53° + 58° + 50° +36° +52° +50° +35° +40° + 51,5° 1 +49° +54° + 51° + 55° + 53° +59,5° + 58° 1 6 262,5 262,5 260,5 262,5 262,5 293 242 260 294,5 260 262 260 296 290 (infl.) 1 226 298,5 225 273 275,5 231 254 306,5 275 274 230 253,5 305 7 16 600 16 500 16 300 500 16 000 12 000 17 700 17 300 12 100 18 200 23 200 13 000 8 600 8 200 28 300 800 — 18 100 19 000 — 18 200 300 810 18 450 800 | 8 1 1780 | /CHBr3/ 1768 /Nujol/ 1762 /Nujol/ 1776 /Nujol/ 1778 /Nujol/ 1770 /Nujol/ 1762 /Nujol/ 1786 /Nujol/ 1 1768 /Nujol/ 1762 /Nujol/ 1780 /Nujol/ 1778 - /Nujol/ 1788 /CHBr3/ 1760 /CHBr,/ 1784 /CHBra/ 1790 ,/CHBrs/ 1778 /CHBry 1782 /Nujol/ 1790 /CHBr,/ 1790 /CHBr,/ 9 0,19 0,18 0,16 0,14 0,08 0,04 -0,12 0,14 0,09 0,26 0,00 0,2 0,06 0,16 | 0,16 -0,08 1 0,17 0,21 -0.04 ,82 /CHa/ 8,75 /CH,/ ,86; 8,2— —8,8 i 9,06 ,/CH^/aiCHa 8,6 /CH,/ 8,84 /CH2CH,/ 4,66 /CHCH,/ ,59 /OCH2/ 6,30 /CH2Br/ 4,79 /CH2/ 2,58 /Ph/ 4,63 /CH2/ 4,78 /CH2/ 1,44; 2,16; 2,50 i 2,85 /pirydy- lowa-2/ 4,77 /CH2/ 2,57 /Ph/ ,95 8,59 4,67 /CHt/ ,97 4,62 /CH2/ 6,07 4,83 /CH2/ 2,64 /Ph/ 4,68 /CH2/ 2,50 /Ph/ 4,86 /CH2/ 2,32; 3,4— —3,6 /protony grupy fu¬ rylowej/ ,79; 8,72 ,97 11 4,12 4,11 4,10 4,10 4,H 4,09 4,11 4,08 4,12 4,09 4,10 4,11 4,13 4,13 4,16 4,00 4.18 4,11 4,00 12 77 87 54 93 60 94 63 96 ~~79_ 80 95 77 33 50 85 85 87 73 78101031 37 38 c.d. tablicy II 1 LXXVI Cla CIb Cle Cld Cle Cif 2 wzór Ph Ph Ph wzór 31 wzór 36 wzór 42 3 •C/CH3/3 n—C4H9 n—C3H7 —CH/CH8/2 n—C3H7 C2Hs C2H& 4 A A A A A A A +44,5 +48° /dioksan/ +49° /Diok¬ san./ + 50° /Diok¬ san/ + 56° /Diok¬ san/ + 53° +55,5° 6 '| 7 230 254 303 257,5 258 258 262,5 289 i pod¬ czer¬ wien 261,5 237 273 pod¬ czer¬ wien 303,5 900 ,200 22 200 19 900 18 900 18 400 16 000 11200 300 12 900 15510 23 600 8 1780 /CHBr,/ 1782 /Nujol/ 1778 /Nujol/ 1780 /Nujol/ 1778 /Nujol/ 1786 /Nujol/ 1785 /CHBr,/ 9 0,12 0,25 0,26 0,17 0,28 0,03 8,61 ,84; 8,2— —8,8; 9,08 ,89; 8,32; 9,07 ,56; 8,72 ,90; 8,32; 9,06 ,81; 8,75) ,71; 8,68 11 4,00 4,09 4,12 4,08 4,09 4,1 4,09 12 83 92 82 73 82 95 77 Tablica III Wzór 41 Przyklad Nr LXXVII LXXVIII LXXIX LXXX LXXXI R Ph Wzór 31 Wzór 31 Wzór 31 Wzór 31 Ra C/CH8/8 CH3 C2Hs C/CH,/, CH2Ph Sposób D D B B D /diok-' san/ + 56° + 53° +58° +62° +48° pH 6 ^max. nm 258 262 263 . 262 288 263 £ 18 300 14 600 11600 12 200 13 400 800 {3-laktam vmw cm-1 /rozpusz¬ czalnik/ 1785 /Nujol/ 1780 /CHBr3/ 1770 /Nujol/ 1780 /Nujol/ Wartosci t w DMSO-d6 przy 100 MHz X 0,38 0,09 0,13 0,25 0,05 Ra 8,65 6,10 ,83 /CH2/ 8,74 /CH8/ 8,68 4,79 /CH2/ 2,60 /Ph/ % 4,07 4,10 4,09 4,07 4,12 Wy¬ daj¬ nosc % 65 59 50 11 woda i nasycona solanka i odparowuje sie do pian¬ ki lub osadu.
Przyklad LXXXII. Izomer syn kwasu 7(3-/2- -benzyloksyiminotienylo-2/-acetamido/-3-/2-metylo- -l,3,4-tiadiazoliloj5-tiometylo/cefem-3-karboksylo- wego-4. 0,45 ml chlorku oksalilu dodaje sie do miesza¬ nej zawiesiny 0,747 g syn-benzyloksyiminotienylo- -2-octanu sodowego w 20 ml suchego benzenu za¬ wierajacego 1 krople dwumetyloformamidu. Mie¬ szanine miesza sie w ciajgu 1 godziny i odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie wv 25 ml octanu etylu i wkrapla sie do mieszanej zawie¬ siny 1,35 g estru dwufenylometylowego kwasu 7(3- -arnino-3V2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5-tiometylo/- cefem-S-karboksylowego^ w 20 ml octanu etylu zawierajacego 1,0 ml tlenku propylenu. Osad roz¬ puszcza sie szybko, a uzyskany roztwór miesza sie. w ciagu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu.
Roztwór ten przemywa sie kolejno 3^/o-owym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, 2 n kwasu solnego, woda i nasycona solanka, suszy sie i po odparowaniu do sucha otrzymuje sie 2,01 g estru dwufenylometylowego wymienionego w tytule zwiazku w postaci jasnobrazowej pianki o wartos¬ ciach /DMSO—d6/ obejmujacych 0,03 /dublet, NH/, 4,79 /CH2Ph/, 7,26 /CH8/.
Do 1,67 g tego surowego estru dodaje sie 0,24 g 65 anizolu xi 10 ml kwasu trójfluorooctowego. Uzys- 55 60101 031 39 4* kany roztwór pozostawia sie na okres 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym kwas trójfiu- orooctówy usuwa sie przez odparowanie w tem¬ peraturze pokojowej. Pozostalosc rozdziela sie w octanie etylu i wodnym roztworze kwasnego wegla¬ nu sodowego. Wodna warstwe zakwasza sie do pH=l,7 i trzykrotnie* ekstrahuje sie octanem etylu.
Polaczone ekstrakty przemywa sie% woda i nasy¬ cona solanka, suszy sie i po odparowaniu do su¬ cha uzyskuje sie 1,04 g czerwonej pianki. Pianke rozpuszcza sie w wodnym- roztworze kwasnego weglanu sodowego i ponownie wytraca sie 2 n kwasem solnym. Czynnosc te powtarza sie i otrzy¬ muje sie 350 mg tj. z wydajnoscia 28°/o wymienio¬ nego w tytule zwiazku o /a/D—96° /c, 0,97 diok¬ san/, Xmax/bufor fosforanowy o pH 6 /274 nm/ /e 18 500/, Ymw/Nujol/ 1784 /p-laktam/, wartosci t /DMSO—d6/ obejmuja 0,07 /dublet/, NH/, 2,60 /pH/, 4,81 /CH^Ph/ i 7,32 /CH,/.
Przyklad LXXXIII, a/ Izomer syn estru t-^butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7p-/2-meto- ksyiminopirydylo-S^acetamido/cefem-S-kacrbokBylo- wego-4. ¦* Zawiesine 1,8 g kwasu 2-metoksyiminopirydylo- -3'-octowego w 50 ml dwuchlorometanu chlodzi sie do temperatury ca —10°C i dziala sie na nia 2,8 g pieciochlorku fosforu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze ca —10°C, w którym to czasie wiekszosc zawiesiny rozpuszcza sie. Na zimna mieszanine dziala sie 3,0 g estru t-butylowego kwasu 7(3-amino-3-acetoksymetyloce- fem-3-karboksylQwego-4 i 2 ml tlenku propylenu oraz miesza sie w ciagu ^olejnych 30 minut. Roz¬ twór rozdziela sie w octanie etylu i nasyconym roztworze kwasnego weglanu sodowego oraz ekstra¬ huje sie octanem etylu. Polaczone warstwy orga¬ niczne przemywa sie woda i ekstrahuje 2 n kwa¬ sem solnym. Nieprzereagowana amine usuwa sie dodajac z nadmiarem azotynu sodowego do zimne¬ go ekstraktu kwasowego, a nastepnie przemywa¬ jac w temperaturze 0°C octanem etylu po uplywie ca 5 minut. Uzyskana warstwe wodna zobojetnia sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego i ekstrahuje sie octanem etylu. Organiczna warstwe przemywa sie woda, suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i po odparowaniu uzyskuje sie 1,33 g pianki mieszaniny izomerów syn i anti wy¬ mienionego w tytule zwiazku.
Mieszanine izomerów rozdziela sie chromatogra¬ ficznie na silikazelu przy uzyciu mieszaniny chlo¬ roformu i metanolu w stosunku 99:1 i otrzymuje sie 391 mg izomeru anti, a nastepnie 683 g izo¬ meru syn w postaci pianki. Izomer syn rozpuszcza sie w' octanie etylu i wytraca sie dodajac spirytusu naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Bez¬ postaciowy osad zbiera sie, przemywa spirytusem naftowym i po wysuszeniu otrzymuje sie 484 mg, tj. z wydajnoscia 10°/o, wymienionego w tytule estru o /ct/DM+49° /c, 1.045, DMSO/, Xm«/EtOH/, 255 nm /£ 1« 100/, vM/CHBrt/ 3396 /NIJ/, 1786 /0-laktam/, 1736 /OAc/ 1724 /COgR/, 1682 i 1518 cm-1 /CONH/, wartosci t/DMSO—dj obejmuja (&14 /*,. tiplety/, protony aromatyczne/, 4,10 /q, J 5 i 8 Hz, C-7 H/, 4,74 /d, J 5 Hz, C-6 H/, 5-03 i 5,36 /2d/, J 13 Hz, C-3 CHjj/, 6,03 /s OCH,/, 6,28 i 6,52 /2d, J 18 Hz, C-2 H2/, 7,97 /s, OCOCH,/, 8,52 /s, C/CHsA/. • . ' b/ Sól kwasu trójfluorooctowego kwasu 3-ace- toksymetylo-7|3-/2-metoksyiminopirydylo-3'-aceta- mido/cefem-3-karboksylowego-4, /izomer syn.
Roztwór 440 mg izomeru syn estru t-butylowe¬ go kwasu 3-acetoksymetylo-7P-/2-metoksyiminopiry- io dylo-3-acetamido/cefem-3-karboksylowego-4 w 7 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawia sie na okres minut w temperaturze 20°C: Rozpuszczalnik u- suwa sie i pozostalosc trzykrotnie odparowuje sie z benzenu. Uzyskana zywice rozpuszcza sie w ma- lej objetosci acetonu i powoli dodaje sie do nad¬ miaru mieszanego spirytusu naftowego o tempera¬ turze wrzenia 40—60°C. Osad odsacza nie przemywa spirytusem naftowym i po wysusze¬ niu otrzymuje sie 561 mg solwatowanego, jasno- zóltego proszku izomeru syn wymienionej w tytule soli kwasu o /a/^w+300- /c 0,88, DMSO/, Xm»/bu- for o pH 6/ 254 nm /e 14 300/, vm«/Nujol/, 3250 /NH/, 2600 i 1720 /C02H/, 1782 /P-laktam/, 1736 /OAc/, 1670 CF8C02-/, 1670 i 1550 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 0,08 /d, J 8 Hz, NH/ 1,16, 1,22, 1,90 i 2,36 /multiplety, protony aro¬ matyczne, 4,06 /q, J 5 i 8 >Hz, 0-7 H/, 4,73 /d, J 5 Hz, C-6 H/, 4,93 i 5,26 /2d, J 13 Hz, C-3 CH,/, ,98 /s, OCH8/, 6,26 i 6,49 /2d/, J 18 Hz, C-2 Hf/, 7,94 /s, OCOCH*/.
Przyklad ' LXXXIV. a/ Ester t-butylowy kwasu 3-acetoksyimetylo-7|3-/pirydylo-4-acetamidoi/- cefem-3-karboksylowego-4.
Zawiesine 6,0 g chlorowodorku chlorku pirydy- lo-4-acetylu w 50 ml octanu etylu, zawierajacego 12 ml tlenku propylenu miesza sie, chlodzi w lo¬ dzie i Wkrapla sie do niej roztwór 5,0 g estru t- -butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-70-aminoce- fem-3-karboksylowego-4 w 50 ml octanu etylu.
Mieszanine miesza sie w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze 20°C, przemywa sie nasyconym roztwo- . rem kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje-sie 2 n kwasem solnym. Wodny ekstrakt przemywa 45 sie octanem etylu, zobojetnia sie nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie do malej objetosci, w której rozpoczyna sie ^ krystalizacja. Krystaliczny osad starannie przemy¬ wa sie spirytusem naftowym o temperaturze wrze¬ nia 40—60°C i po wysuszeniu otrzymuje sie 5,4 g tj. z wydajnoscia 80*/o w przeliczeniu na amine, plowozóltego proszku wymienionego w tytule-estru. 5j Próbke 250 mg krystalizuje sie z octanu etylu i uzyskuje sie 170 mg bialych igiel o /a/D+94° /c 0,9 DMSO/, A.n*x/EtOH/ 256,5 nm/ /e 9 900/, vM /CHBr8/ 3412 /NH/, 1764 /0-laktam/, 1736 /OAc/, 1722 /COjR/, 1690 i 1512 cm"1 /CONH/, wartosci w T/DMSO—d6/ obejmuja 0,81 /d, J 8 Hz, NH/,' 1,47 i 2,68 /2d/, J 5 Hz, protony aromatyczne, 4,27 /q, J 8 Hz, C-7 H, 4,85 /d, J 5 Hz, C-6 H/, 5,01 i ,36 /2d/, J 13 Hz, C-3 CH*/, 6,38 /s, CH2CONH/, 6,39 /s, C-2 IV, 7,96 /s, OCOCH*/ i 8,50 /s, C/CHt/jA fl5 b/ Ester t-butylowy 3-acetoksyrnetylo-7{J-/2-hy- 40101 031 41 42 droksyimmopirydylo-4'-aretamido/cefem^-karbo¬ ksylowego-.
Roztwór 3,0 g estru t-butylowego kwasu 3-aceto- ksymetylo-7iP-/pirydylo-4-acetamido/cefem-3-karbo- ksylowego-4 w 30 ml kwasu octowego miesza sie, oziebia sie przez chwile w lodzie i wkrapla sie do niego w ciagu 3^4 minut roztwór 1,38 g azoty¬ nu sodowego w 10 ml wody. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C, roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje octanem etylu. Or¬ ganiczny ekstrakt przemywa sie nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i woda oraz suszy sie nad siarczanem magnezu. Roztwór odpa¬ rowuje sie prawie do suchav i uzyskana pozosta¬ losc rozpuszcza sie w minimalnej objetosci aceto¬ nu oraz wkrapla sie do mieszanego spirytusu naf¬ towego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Uzyska¬ ny osad zbiera sie, przemywa spirytusem nafto¬ wym i po wysuszeniu otrzymuje sie 2,9 *g, tj. z wydajnoscia 91% bialego, proszku wymienionego w tytule zwiazku. Widmo NMR tego produktu wska¬ zuje, ze jest on mieszanina izomerów syn i anti w stosunku 30:70. Mieszanine 2,5 g tego produktu rozdziela sie chromatograficznie na silikarzelu eluujac mieszanina metanolu i chloroformu w sto¬ sunku 1:49 i otrzymuje sie izomer anti wymienio¬ nego w tytule zwiazku.
W wyniku dalszego eluowania ta mieszanina me¬ tanolu i chloroformu otrzymuje sie substancje, któ¬ ra rozpuszcza sie w acetonie i dodaje sie do spi¬ rytusu naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C.
Otrzymuje sie 0,81 g, tj. z wydajnoscia 32*/o /z mieszaniny/ izomeru syn estru t-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-70-/2-hydroksyiminopirydylo-4- -acetamido/cefem-3-karboksylowego-4 o / /c 1,11, DMSO/, Xm«/EtOH/ 253,5 nm /e 17 600/, vm«/Nujol/ 3220 /NH/, 1784 /0-laktam/, 1744 /OAc/, 1710 C02R/ 1640 i 1526 cm"1 /CONH/, wartosci x /DMSO—d«/ obejmuja 2,26 /a NOH/, 0,27 /d, J 8 Hz, NH/, 1,33, 2,47 /2oV, protony aromatyczne/, 4,04 /q, J 5 Hz, C-7 H/, 4,71 /d, J 5 Hz, C-6 H/, 4,98 i 5,33 /2d, J 13 Hz, C-3 CHg/, 6,20 i 6,53 /2d, J 18 Hz, C-2 H2/, 7,94 /s, OCOCH8/, 8,49 /s, C/CH8/8/. ' c/ Ester t-butylowy 3-acetoksymetylo-7|3-/2-me- toksyimino-pirydylo-4-acetamido/cefem-3-karboksy¬ lowego-, izomer syn.
Roztwór 50 mg izomeru syn estru t-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-70-/2-hydroksyiminopiry- dylo-4-acetamido/cefem-3-karboksylowego-4 w 10 ml tetrahydrofuranu chlodzi sie do temperatury 0°C i dziala sie na niego z nadmiarem dwuazometa- nem w eterze. Mieszanine miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze 5°C i przemywa sie woda.
Organiczny ekstrakt suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie 48 mg, tj. z wydajnoscia 93°/o zóltej pianki wymienionego w tytule estru o / /c, 0,88, DMSO/, kmax/EtOH/ 257,5 nm /16 580/, v,n«/CHBr8/ 3390 NH/, 1784 /0-laktam/, 1736 v/OAc/, 1726 /CO£R/, 1684 i 1516 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/ 0,20 /d, J 8 Hz, NH/, 1,33 i 2,48 /mul¬ tiplety, protony aromatyczne/, 4,09 /u, J 5 i 8 Hz, C-7 H/, 4,74 /d, J 5 Hz, C-6 H/, 5,01 i 5,35 /2d/, J 13 Hz, C-3 CH£/, 5,09 /s, NOCH,/, 6,38 /plaski singlet, C-2 Ha/, 7,96 /s, OCOCH8/, 8,52 /s, C/CH8/8/. d/ Sól kwasu trójfluorooctowego kwasu 3-aceto- ksymetylo-70-/2-metoksyiminopirydylo-4'-acetami- do/cefem-3-karboksylowego-4, izomer syn.
Roztwór 0,35 g izomeru syn estru t-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7(3-/2-metoksyiminopirydy- lo-4'-acetamido/cefem-3-karboksylowego-4 w 10 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawia sie na okres minut w temperaturze 20°C. Roztwór rozciencza sie benzenem, odparowuje sie do sucha, i uzyska¬ na zywice rozciera sie z eterem Juzyskujac 0,26 g tj. z wydajnoscia 67°/o osadu wymienionej w ty¬ tule soli o /a/D+42° /c, 0,45, DMSO/, Xm«/bufor o pH 6/ 255 nm /£ 19 000/, Vm«/Nujol/ 3250 /NH/, 2600 i 1720 /C02H/, 1778 /fl-laktam/, 1734 /OAc/, 1666 /CFaC02-/, 1670 i 1520 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 0,10 /d, J 8 Hz, NH/, 1,23 i 2,36 /multiplety, protony aromatyczne/, 4,11 /q, J 5 i 8 Hz, C-7 H/, 4,76 /d, J 5 Hz, C-6 H/, 4,98 i 5,29 /2d/, J 13 Hz, C-3 CH2/, 5,97 /s, NOCH8/, 6,29 i 6,52 /2d, J 18 Hz, C-2 Hg/, 7,98 /s, OCOCH3/.
Przyklad LXXXV. Sól trójfluorooctanowa kwasu 3-acetoksymetylo-7P-2-aminoetoksyimino/T tienylo-2/acetamido/cefem-3-karboksylowego-4, izo¬ mer syn.
Roztwór chlorku syn-/2-t-butoksykarboksyamido- /etoksyiminotienylo-2-acetylu uzyskanego z 314 mg kwasu rozpuszcza sie w 10 ml acetonu i wkrapla sie do chlodzonego lodem i mieszanego roztworu o 272.mg kwasu 7j3-aminocefalosporanowego w 20 ml wody, zawierajacego 168 mg kwasnego weglanu so sodowego. Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin, aceton odparowuje sie i wodna mieszanine za¬ kwasza sie do pH 2,0 / w obecnosci octanu etylu/ i ekstrahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrak¬ ty przemywa sie woda i solanka, suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie 540 mg, tj. z wydaj¬ noscia 95tyo kwasu 3-acetoksymetylo-7|3-/2-t-buto- ksykarboksyamido/etoksyimino/tienylo-2/acetamido- /cefem-3-karboksylowego-4 o wartosciach x /DMSO—d6/ 0,27 /d, NH/, 7,96 /s, OCÓCH,/, 8,62 40 /s, C/CH8/8/. 500 mg surowego kwasu rozpuszcza sie w 5 ml kwasu trójchlorooctowego i roztwór pozostawia sie na okres 5 minut w temperaturze pokojowej po czym odparowuje sie do sucha w temperaturze po- 45 kojowej. Do pozostalosci dodaje sie 25 ml suchego benzenu i mieszanine ponownie odparowuje sie do sucha. Oleista pozostalosc rozciera sie z eterem i otrzymuje sie 346 mg, tj. z wydajnoscia 64°/o bezbarwnego osadu wymienionego w tytule zwiaz- 50 ku o /a/D+39° /c, 0,97 /dioksan/, Xmax/butfor fosfo¬ ranowy o pH 6/, 283 nm /e 16 500/, vmax/NujOl/, 1780 cm'1 wartosci r/DMSO—d«/ obejmuja 0,31 /dublet, J 8 Hz/, 1,98 /NH8/, 4,08 /C-7 proton/, ,66 /—OCH2/, 6,8 /—CH2—N Przyklad LXXXVI. Kwas 7(3-/2-t-butoksyimi- no-2-/benzo/b/tianylo-3/acetamidó/-3-/5-metylo- -l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo-cefem-3nkarboksylo- wy-4, izomer syn.
Roztwór 1,11 g kwasu 2-/t-butoksyimino-2-/ben- 60 zo/b/tienylo-3/octowego w 5 ml chlorku metylenu i 1 ml dwumetyloformamidu dodaje sie do roz¬ tworu 2,04 g estru dwufenylomatylowego kwasu 7(3-amino-3-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-/tiometylo- cefem-3-karboksylowego-4 w 20 ml chlorku mety- 85 lenu, Roztwór miesza sie w temperaturze 20°C i 55101 031 43 44 dodaje sie do niego roztwór 0,823 g dwucyklohek- sylokarbodwuimidu w 5 ml chlorku metylenu. Mie¬ szanine utrzymuje sie w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze 5°C i przesacza sie. Przesacz przemywa sie 2 n kwasem rolnym, rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i solanka, su¬ szy sie nad siarczanem magnezu i zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 3,37 g poma¬ ranczowej pianki surowego estru dwufenylomety- lowego wymienionego w tytule zwiazku. Pianke te rozpuszcza sie w 6 ml anizolu i na ten roztwór dziala sie 5 minut w temperaturze 20°C, po czym zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w octanie etylu i uzyskany roztwór ponownie zateza sie. Pozostalosc rozdzie¬ la sie w octanie etylu i rozcienczonym roztworze kwasnego weglanu sodowego. Warstwe octanu ety¬ lu starannie ekstrahuje sie rozcienczonym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego. Polaczone ekstrakty przemywa sie octanem etylu; zalewa sie octanem etylu i dodajac stezonego kwasu solnego ustala sie pH 2. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanu etylu przemywa sie woda i so¬ lanka, suszy sie i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem do malej objetosci. Nastepnie roztwór wkrapla sie do mieszanej nafty /400 ml/ o tempe¬ raturze wrzenia 40^60°C, wytracony osad zbiera sie i po przemyciu nafta otrzymuje sie 1,0 g tj. z wydajnoscia 41%, osadu wymienionego w tytule kwasu o /oq/D—87° /c, Iw DMSO/ km^/bufor fo¬ sforanowy o pH 6/ 277,5 nm /£ 16 850/, vmax/Nujol/, obejmuje 1786 /|3-laktam, 1672 i 1520 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 0,27 /d, J 8 Hz, NH/, 1,38 /m, N-4 grupa benzo/bAienylowa/ 1,86 /m, grupa benzo/b/tienylowa H-7/, 2,15 /s, grupa benzo/b/tienylowa H-2/, 2,44 /m, grupa benzo/b/- tienylowa H-6 i H-6/, 4,05 /dd, J 8 i 5- Hz, H-7/ 4,72 /d, J 5 Hz, H-6/, 5,40+5,75 /2 ds, J 13 Hz, C-3 CH2/, 6,13+6,37 /2 ds, J 18 Hz, C-2 CH^, 7,29 /s, CHS/ i 8,57 /s, C/CH«/8/.
Przyklad LXXXVII. Kwas 70-/2-etoksyimi- no-2-fenyloacetamido/-3-/5^metylo-l,3,4-tiadiazolilo- -2/tiometylocefem-3-karboksylowy-4, izomer syn.
Produkt ten otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie LVI. Wydajnosc — 61%, /a/D-86° /c, 1,1 w DMSO/, Xma*/fosforan o pH=6/ 262,5 nm /e 22 360/, vmex/Nujol/ obejmuje 1780 /fl-laktam/ i 1644 i 1520 cm-1 /CONH/, wartosci t/DMSO-dg/ obejmuja 0,21 /d, J 8 H2, NHj/j 2,46 /m, protony aro¬ matyczne/, 4,06 /dd, J 8 i 5 Hz/, 4,73 /d, J 5 Hz, H/ 15,40+5,72 /2ds, J 14 Hz, C-3 CH^/, 5,74 /q, J 7 Hz, CH3CHj£>/, 6,11+6,30 /2ds, J 18 Hz, C-2 CH2/, 7,27 /s, grupa CH8 tiadiazolu/, 8,68 /t, J 7 Hz, CH3CH20/.
Przyklad LXXXVIII. Kwas 7p-/2-t-butoksy- imino-2-/tienylo-2/acetamido-3-/5-metylo-l,3,4-tia- diazolilo-2/tiometylocefem-3-karboksylowy-4, izo¬ mer syn.
Produkt otrzymuje sie wedlug przykladu LVI.
Wydajnosc — 58°/t, /a/D-76° /c, 1 DMSO/, Xma* /fosforan o pH=6/ 271 nm /e 14 400/, vm«/Nujlo/ obejmuje 1780 /0-laktam/, i 1670 i 1530 cm-1 /CONH/, wartosci x/DMSO-d6/ obejmuja 0,26 /d, J 8. Hz, NH/ 2,32+2,80 /ms, protony grupy tieny- lowej, 4,08 /dd, J 8 i 5 Hz, H-7/, 4,73 /d, J 5 Hz, H-6/ 5,38+5,73 /2ds, J 13 Hz, C-3 CH2/, 6,10+6,36 /2ds, J 18 Hz, C-2 CHa/, 7,27 /s, CH3/ i 8,64 /s, C/CH3/3/.
Trzyklad LXXXIX. a) Ester t-butylowy kwasu 3-acetoksymetylo-7(3-/2-etoksyiminopirydy- lo-4-acetamido/cefem-3-karboksylowego-4, izomer syn.- Na roztwór 1,15 g izomeru syn estru t-butylo- wego kwasu 3-acetoksymetylo-7P-/2-hydroksyimi- nopirydylo-4-acetamido/cefem-3-karboksylowego-4 w 20 ml tetrahydrofuranu dziala sie z nadmiarem dwuazometanem w temperaturze 20°C w ciagu 40 minut. Mieszanine rozciencza sie eterem, prze- mywa woda i ekstrahuje 2 n kwasem solnym.
Wodny ekstrakt zobojetnia sie nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje sie octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie 0,84 g, tj. z wy- dajnoscia 69% pianki wymienionego w tytule estru o /a/D+47° /c, 0,84, DMSO/, W/EtOH/ 259 nm /e 15 450/, vmax/Nujol/ 3300 /NH/, 1788 /^-laktam/, 1040 /CAc/, 1724 /COgR/, 1678 i 1640 cm"1 /CONH/, wartosci /DMSO—d6/ obejmuja 0,12 /d, J 8 Hz, NH/, 1,26 i 2,42 /multiplety, protony aromatyczne, ,69 /q, J 7 Hz, OCH2CH3/, 7,93 /s, OCOCH8/, 8,50 /s, /CH3/8/ i 8,69 /t, J 7 Hz, OCH2CH3/. b) Sól kwasu trójfluorooctowego kwasu 3-ace- toksymetylo-7p-/2-etoksyiminopirydylo-4-acetamido/ /cefem-3-karboksylowego-4, izomer syn.
Na 0,75 g estru t-butylowego kwasu 3-acetoksy- metylo-7lp-/2-etoksyiminopirydylo-4-acetamido/ce- fem-3-karboksylowego-4 dziala sie 10 ml kwasu trój chlorooctowego w celu usuniecia grup zabez- pieczajacych typowym sposobem. Otrzymuje sie 0,61 g, tj. z wydajnoscia 73*Vo proszku wymienio¬ nej w tytule soli o /a/D + 30° /c, 0,4 DMSO/, Xm« /bufor o pH=6/ 237 nm /e 12 800/ Vma*/Nujol/ 3300 /NH/, 2600 i 1720 /C02H/, 1782 /p-laktam/, 1740 40 /OAc/, 1680 /CFa/COa/, 1670 i 1522 cm"1 /CONH/, wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 0,06 /d, J 8 Hz, NH/, 1,20 i 2,28 /multiplety, protony aromatycz¬ ne/, 5,65 /q, J 7 Hz, OCH2CH3/, 7,92 /s, OCOCH,/ i 8,64 /t, J 7 Hz, OCH2CH8/.
Sole sodowe i potasowe zwiazków wymienionych w tych przykladach otrzymuje sie typowym sposo¬ bem na drodze reakcji odpowiednio z sola sodo~' wa lub potasowa kwasu 2-etylopentanokarboksy* lowego.
Przyklad XC. Chlorowodorek tienylometylo- -2-aminy, stosowany jako substancja wyjsciowa do preparatu z przykladu7. n ¦ a) N-tienylometyloksy-2/ftalimid. 11,04 g bez- 55 wodnego weglanu potasowego dodaje sie do mie¬ szanej zawiesiny 17,12 g N-hydroksyftalimidu w 200 ml suchego sulfotlenku dwumetylu. Mieszani¬ na zabarwia sie na brazowo, po czym wkrapla sie do niej 28,6 g 2-chlorometylotiofenu i miesza sie ja w ciagu 16 godzin, w którym to czasie zanika «o zabarwienie mieszaniny. Zawiesine wylewa sie 800 ml wody i chlodzi sie do temperatury 5°C.
Bialy osad odsacza sie i po krystalizacji w etanolu otrzymuje sie 23,4 g, tj. z wydajnoscia 83°/t bez- 6? barwnych igiel N-/tienylometyloksy-2/ftaliniMiu o 50101 031 45 46 temperaturze topnienia 129,7—130,9°C, wartosciach x/DMSO-d6/ 4,58 /CH2/, 2,28, 2,68, 2,90 /protony grupy tienylowej/, 2,08 /protony grupy ftalimido- wej/. b) Chlorowodorek tienyloksy-2-aminy. Mieszani¬ ne 22,4 g N-tienylometyloksy-2/ftalimidu, 5 g 100%-owego wodzianu hydrazyny i 600 ml etano¬ lu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Poczatkowo powstaje zólty roztwór lecz szybko wytraca sie z niego osad. Mieszanine chlo¬ dzi sie i zakwasza 12 ml-stezonego kwasu solnego.
Wytracony hydryzyd ftalowy odsacza sie i prze¬ mywa 3 porcjami po 50 ml- etanolu i 100 ml wo¬ dy. Polaczone przesacze i poluczyny odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozprowadza sie w wo¬ dzie i alkalizuje sie 2 n roztworem wodorotlenku sodowego. Zasadowa mieszanine ekstrahuje sie eterem, polaczone ekstrakty przemywa sie woda i nasycona solanka, suszy sie i nasyca suchym chlorowodorem. Wytracony osad zbiera sie i sta¬ rannie przemywa eterem. Otrzymuje sie 12,45 g, tj. z wydajnoscia 87%, chlorowodorku tienyloksy- -2-aminy o temperaturze topnienia 157,1—157,5°C, próbka przekrystalizowana z etanolu i eteru wy¬ kazuje temperature topnienia 161,7 do 162,1°C oraz wartosci t/DMSO—d6/ 4,69 /CH^, 2,30, 2,72, 2,90 /protony grupy tienylowej/.
Przyklad XCI. Chlorowodorek furfuryloksy- aminy, stosowany jako substancja wyjsciowa do preparatu z przykladu 22. a) N-furfuryloksyftalimid. Do mieszanej miesza¬ niny 41 g n-hydroksyftalimidu, 26,4 g bezwodne¬ go weglanu potasowego i 400 ml suchego sulfotlen- ku dwumetylu dodaje sie 2-chlorometylofuranu (swiezo przygotowanego, lecz nie destylowanego, z 46,2 g alkoholu furfurylowego zgodnie ze sposo¬ bem opisanym przez W.R. Kirnera, Jacs, 50, 1928, 1955). Mieszanine miesza sie w ciagu 18 godzin, po czym wylewa sie ja do 1,5 litra wody. Wy¬ tracony osad odsacza sie, starannie przemywa wo¬ da i krystalizuje sie z etanolu^ Otrzymuje sie 42,8 g, tj. z wydajnoscia 78% N-furfuryloksyftali- midu o temperaturze topnienia 145,3—146,2°C i war¬ tosci t/DMSO-d6/ 4,80 /CHg/, 2,22—3,30, 3,50 /pro¬ tony grupy furylowej/, 2,08 /protony grupy ftali- midowej/. b), Chlorowodorek furfuryloksyaminy. 20 mr 100%-ówego wodzianu hydrazyny dodaje sie ' do mieszanego roztworu 42,0 g N-furfuryloksyftalimi- du w 600 ml chlorku metylenu. Natychmiast po¬ wstaje puszysty osad, a mieszanine miesza sie w ciagu 45 minut. W celu rozpuszczenia osadu doda¬ je sie 500 ml 5n'roztworu wodorotlenku amono¬ wego. Dwie warstwy rozdziela sie i warstwe wodna dwukrotnie przemywa1 sie . chlorkiem metylenu.
Polaczone ekstrakty chlorku metylenu przemywa sie nasycona solanka i suszy sie. Chlorek metyle¬ nu odparowuje sie i pozostajaca ciecz rozpuszcza sie w 250 ml eteru. Przez ten roztwór przepuszcza sie w ciagu 1 godziny strurnien suchego chlorowodo¬ ru. Wytracony osad odsacza sie, przemywa eterem, suszy sie i krystalizuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 12,89 g, tj. z wydajnoscia 50%, chlorowodorku furfuryloksyaminy o temperaturze topnienia 135— —136^ /rozklad/ i wartosci t/DMSO-d6/ obej- mujacych 4,87 /CH2/, 2,20, 3,27, 3,44 /protony grupy furylowej/.- Przyklad XCII. Ogólne sposoby opisane w przykladach V—XXIII, sluzace do wytwarzania kwasów 2-alkoksyiminoarylooctowych, stosowano do otrzymywania produktów posrednich wyliczo¬ nych w tablicy 1, oznaczonych jako przyklady XCVIIa, XCVIIb, XCVIIc, XCVIId.
Przyklad XCIII. Chlorki 2-alkoksyiminoary- looctowe.
Nastepujace kwasy przeprowadzano w ich chlor¬ ki kwasowe ogólnymi sposobami stosowanymi do przeprowadzania kwasów 2-alkoksyiminoaryloocto¬ wych do ich chlorków kwasowych, bez izomeryza¬ cji opisanymi bezposrednio po preparacie 35: kwas syn-2-butoksyiminofenylooctowy, kwas syn-2-izo- propoksyiminofenylooctowy, kwas syn-2/octowy, kwas syn-2-etoksyimino/benzo/b/furylo-2/octowy i kwas syn-2-etoksyimino-/tienylo-3/octowy.
Przyklad XCIV. Kwas syn-izoproksyimino- fenylooctowy.
Mieszanine 3,0 g kwasu fenyloglioksalowego, 2,5 g chlorowodorku izopropoksyaminy, 100 ml etano¬ lu i 50 ml wody miesza' sie i dodajac 2 n roztworu wodorotlenku sodowego doprowadza sie jej pH do wartosci 4,5 do 5. Roztwór miesza sie w ciagu godzin utrzymujac pH=4,5—5 przez dodawanie kolejnych ilosci roztworu wodorotlenku sodowego.
Etanol odparowuje sie, wodna pozostalosc zakwa¬ sza sie i produkt ekstrahuje sie octanem etylu.
Po odparowaniu octanu etylu uzyskuje sie 4,2 g brazowego oleju, który estryfikuje sie 4,04 g ole¬ ju mieszaniny estrów metylowych syn i anti wy¬ mienionego w tytule zwiazku. Na mieszanine 4,0 g estru w 60 ml metanolu dziala sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej 19,0 ml 2 n roz- . tworu wodorotlenku sodowego.
Metanol odparowuje ^ sie, pozostalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje sie octanem etylu. Roztwór octanu etylu odparowuje sie, suszy nad siarczanem magnezu i uzyskuje sie 0,82 g surowego izomeru syn estru metylowego. 0,82 g tego estru rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i dziala sie nan 3,6 ml 2 n 45 roztworu wodorotlenku sodowego i utrzymuje sie w ciagu 31 godzin w temperaturze pokojowej.
Kwasna substancje wydziela sie typowym sposo¬ bem i otrzymuje sie 0,706 g surowego izomeru syn, który krystalizuje sie z cykloheksanu. Otrzymuje 50 sie 0,358 g wymienionego w tytule zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 59,5QC, Amax/EtOH/ 258 nm /e 12 700/, wartosciach t/DMSO-d6/ obejmujacych 2,47 /grupa fenylowa/, 5,53 /OCH/, 8,71 /CHS/.
Przyklad XCV. Kwas syn-propoksyiminotie- 55 nylo-2-octowy..
Mieszanine 3,12 g kwasu tienylo-2-glioksalowego, 2,8 g chlorowodorku n-propoksyaminy, 75 ml eta¬ nolu i 75 ml wody alkalizuje sie 2 n roztworem wo¬ dorotlenku sodowego do pH=4,5 do 5 i miesza 60 sie w temperaturze pokojowej. Dodajac kolejne ilosci lugu i etanolu /jesli to pozadane/ utfzymuie sie klarowny roztwór o pH=4,5>—5. Po uplywie 4 godzin dodaje sie nastepna porcje 1,4 g chloro¬ wodorku n-propoksyaminy i mieszanine miesza sie 65 w ciagu 3 godzin utrzymujac pH=4,5 do 5, a 35101 031 47 48 nastepnie pozostawia sie na noc. Etanol odparo¬ wuje sie i pozostaly roztwór rozciencza sie woda, zakwasza i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octanu etylu odparowuje sie, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i otrzymuje sie 4,8 g oleju miesza¬ niny izomerów syn i anti wymienionego w tytu¬ le kwasu. Mieszanine kwasów estryfikuje sie ty¬ powym sposobem przy uzyciu -dwuazometanu i uzyskuje sie 3,175 g mieszaniny izomerów syn i anti estru metylowego. Na mieszanine estrów roz¬ puszczonych w 50 ml metanolu dziala sie w cia¬ gu 10 minut w temperaturze pokojowej i4 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego. Metanol i odpa¬ rowuje sie szybko, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octa¬ nu etylu odparowuje sie, suszy nad siarczanem ma¬ gnezu i otrzymuje sie 0,416 h izomeru syn estru metylowego. Ester ten rozpuszcza sie w 10 ml me¬ tanolu, dziala sie nan 1,7 ml 2 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i utrzymuje sie w ciagu 26 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Kwasna substan¬ cje wydziela sie typowym sposobem i otrzymuje sie 0,235 g oleju wymienionego w tytule zwiazku o wartosciach t/DMSO—d6/ obejmujacych 2,28, 2,7—2,9 /grupa tienylowa/, 5,90 /0-CH2/.
Przyklad XCVI. Ogólne - sposoby otrzymy¬ wania kwasu 3-/podstawionych/metylo-7i|3-/2-/pod- stawionych/oksyiminó-2-aryloacetamido/cefem-3- -karboksylowych-4, opisane w przykladach LIV— —LXXXI stosowane do wytwarzania zwiazków wyliczonych w tablicy II i oznaczonych jako przy¬ klady Cla, CIb, Cle, Cld, Cle, Cif.
Przyklad XCVII. Kwas 3-/5-metylo-l,3,4^tia- diazolilo-2/tiometylo-7i|3-/2-/tienylometylo-2/oksyimi- no-2/tienylo-2/acetamido/cefem-3-karbpk§ylowy-4, izomer syn.
Roztwór 715 mg kwasu* syn-tienylometyloksy-2-^ -tienylo-2-octowego w 20 ml metanolu zobojetnia sie 8,7 ml .0,32 n roztworu metanolanu sodowego. Roz¬ puszczalnik usuwa sie pod próznia i pozostajaca sól sodowa suszy sie przez dwukrotna destylacje azeotropowa z 20 ml benzenu. Do zawiesiny po¬ wyzszej soli w 30 ml benzenu, zawierajacej 1 kro¬ ple M,N-dwumetyloformamidu dodaje sie 685 mg chlorku oksalidu. Uzyskany roztwór miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 20°C i odparo¬ wuje sie do sucha pod próznia w celu uzyskania chlorku kwasowego. Roztwór tego chlorku kwa¬ sowego w 20 ml acetonu wkrapla sie w tempera¬ turze 0°C do mieszanego roztworu 1,00 g chloro¬ wodorku kwasu 70-amino-3-/5- metylo-1,3,4-tiadia- zoiilo-2/tiometylocefem-3-karboksylowego-4 w 30 ml wody, zawierajacego 660 mg kwasnego wegla¬ nu sodowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin i pozostawia do ogrzania do temperatury po¬ kojowej. Aceton usuwa sie pod próznia i roztwór zakwasza sie 4SI0 pH—1,9. Roztwór ekstrahuje sie szescioma porcjami po 70 ml octanu etylu, po¬ laczona 'ekstrakty przemywa sie woda, suszy sie i odparowuje do sucha. Surowy produkt przemy¬ wa sie dwoma porcjami po 20 ml mieszaniny ben¬ zenu i cykloheksanu w stosunku 1:1 oraz cyklo¬ heksanem i suszy sie. Otrzymuje sie 863 mg wy¬ mienionego w tytule kwasu ^arboksylowego o /a/D-610 /c 1,44, DMSO/, Xma* /bufor o pH=6/ 239 nm /e 17 900/, 273 nm /e 19 150/, Vma*/Nujol/ 1784 cm-1 /|3-laktam/, wartosci t/DMSO—d6/ obej¬ muja 0,f)9 /d, NH/, 4,68 /s, CH2/tienylowa/, 7,31 /s, CH3/.
Sole sodowe i potasowe zwiazków wymienionych w tych przykladach otrzymuje, sie typowym spo¬ sobem na drodze reakcji odpowiednio z sola so¬ dowa lub potasowa kwasu 2-etylopentanokarbo- ksylowego. W. celu zilustrowania sposobu otrzy- mywania takiej soli opisano ponizej szczególowo sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 3-aceto- ksymetylo-70-/2-metoksylmino-2-fenyloacetamido- -cefem-3-karboksylowego-4 /izomer syn/. ,84 g kwasu syn-3-acetoksymetylo-7p-/2-meto- ksyimino-2-fenyloacetamido/cefem-3-karboksylowe- go-4 rozpuszcza sie w minimalnej ilosci octanu ety¬ lu /280 ml/. Roztwór ten miesza sie i dodaje sie do niego kroplami 25 ml n roztworu soli sodo¬ wej kwasu etylopentanokarboksylowego, po czym roztwór miesza sie w ciagu 20 minut i chlodzi sie w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin. Wytracona sól odsacza sie, miesza ze 100 ml octanu etylu w ciagu 2 godzin i uzyskuje sie 9,6 g osadu, który odsacza sie, przemywa i suszy. Osad ten miesza sie nastepnie w ciagu 30 minut w,temperaturze poko- , jowej z dwoma porcjami po 200 ml eteru. Otrzy¬ muje sie 8,9, tj. z wydajnoscia 78tyo wymienione¬ go w tytule zwiazku o /a/^+600 /c, 1:06 w wo- , dzie/, Xmax /bufor o pH=6/ 258—259 nm /e 19 150/.
Przyklad XCVIII. Kwas 2-fenyloksyimino-2- -fenylooctowy, izomer syn.
Roztwór kwasu syn-2-hydroksyimino-2-fenylo- octowy /33 g/ w suchym metanolu /500 ml/ trak¬ tuje sie roztworem 1,105 n metanolanu sodowego /486 ml/ i miesza przez 15 minut. Do roztworu dodaje sie bromku dwufenylojodoniowego /90 g/ i otrzymana mieszanine miesza sie przez 18 go¬ dzin w atmosferze azotu. Mala ilosc stalej substan¬ cji odsacza sie i przesacz odparowuje sie do sucha. 40 Do pozostalosci dodaje sie wody /600 ml/ i eteru /60 ml/ i pH mieszaniny ustala sie na 7,0 za po¬ moca stezonego kwasu solnego. Warstwe wodna przemywa sie dwukrotnie eterem a nastepnie za¬ kwasza pod eterem do pH=l,8 stezonym kwasem 45 solnym. Kwasna mieszanine ekstrahuje sie eterem i polaczone ekstrakty przemywa /woda, nasycona solanka/, suszy i odparowuje otrzymujac ciemno brazowe cialo stale /okolo 35 g/. Ten staly pro¬ dukt rozciera sie z oziebionym w lodzie nitrome- 50 tanem. Produkt staly zbiera sie, przemywa mala iloscia zimnego nitrometanu i suszy pod próznia otrzymujac brunatne krysztaly kwasu podanego w tytule /24,41 g, 51Wo/, temperatura topnienia ,104,8— ^105,1°C, Xm«i/etanol/ 267,5; 285 nm /e 11600, 55 10 000/.
Podobnie otrzymuje sie zwiazki: Przyklad XCIX. Kwas 2-fenyloksyimino-2- -/tienylo-2/octowy /izomer syn/ /52°/o/, temperatu¬ ra topnienia 98,3—99,5°, A.max /etanol/ 267,5, 303 nm 60 /e 9900, 12 000/, i Przyklad C. Kwas 2-fenyloksyimino-2-/fury- lo-2/octowy, izomer syn, /34%/, temperatura topr nienia 100,7—100,9°, W /etanol/ 270,5, 292,5 nm, /e 14 300; 15 700/. *1Ó1Ó31 49 50 Przyklad CI. Kwas 2-cyklopentyloksyimino- -2-/furylo-2/octowy /izomer syn/.
Kwas furylo-2-glikosylowy /2,80 g/ i chlorowo¬ dorek cyklopentyloaminy /3,3 g/ rozpuszcza sie w mieszaninie wody /l00 ml/ i etanolu /50 ml/, a pH roztworu ustala sie na 5,9. Roztwór miesza sie przez 19 godzin, alkohol odparowuje sie, i roz¬ twór zakwasza do pH=l,5 pod octanem etylu.
Mieszanine kwasna ekstrahuje sie octanem etylu i polaczone ekstrakty przemywa, suszy i odparo¬ wuje otrzymujac surowy kwas /4,38 g/. Kwas ten traktuje sie weglem aktywnym w benzenie przez minut saczy i przesacz odparowuje otrzymujac staly produkt, który krystalizuje sie dwukrotnie z cykloheksanu otrzymujac kwas wymieniony w tytule /2,28 g 51%/, temperatura topnienia 96,6— —97,7°, ho** /etanol/ 277,5 nm /e 15 600/.
Przyklad CII—CVIII. Kwasy 2-alkoksyimino- -2-arylooctowe. Metody ogólne..
Mieszanine podstawionego kwasu glioksalowego i nadmiaru /10 do 15%/ chlorowodorku alkosyamiriy zawiesza-sie w wodzie lub wodnym etanplu, mie¬ sza sie i pH mieszaniny ustala sie pomiedzy 4 a 5 za pomoca roztworu wodorotlenku sodowego /— 25 do 10 n/. Klarowny roztwór o pH=4—5 utrzymu¬ je sie w czasie reakcji przez dalsze dodawanie roz¬ tworu wodorotlenku sodu i etanolu, jesli to ko¬ nieczne. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze pokojowej az do calkowitego zuzy cia ketokwasu (moze byc konieczne dodanie dal¬ io szych porcji bardziej lotnych alkoksyamin). Postap reakcji utrzymuje sie dzieki wielokrotnemu za¬ kwaszeniu, ekstrahuje sie octanem etylu i prze¬ prowadza sie chromatografie cienko warstwowa ekstraktu na plytkach z krzemionka (rozwija sie mieszanine chloroformu; metanolu; kwasu octowe¬ go; 18:2:1). Kwasy alkoksyiminooctowe byly mniej polarne niz wyjsciowe ketokwasy. Czas reakcji wy¬ nosi od 2 godzin do 2 dni.
Po zakonczeniu reakcji pH miesaaniny ustalilo sie na 7 do' 8 a etanol (jesli sie znajduje) usuwa sie przez odparowanie. Mieszanine wodna ekstra¬ huje sie eterem, ekstrakt usuwa sie i faze wodna zakwasza sie do pH—2 rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu lub eterem, ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzy¬ mujac surowy produkt, który oczyszcza sie jedna z nastepujacych metod: krystalizacja i powtórna krystalizacja (jesli to konieczne) z odpowiedniego rozpuszczalnika lub surowy produkt rozpuszcza sie w eterze i traktuje malym nadmiarem dwumeta- nu w eterze. Nadmiar odczynnika usuwa sie kwa¬ sem octowym i roztwór przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodu i potem odparowuje otrzy¬ mujac surowe estry metylowe. Estry oddziela sie metoda preparatywnej chromatografii cienkowar-c stwowej lub chromatografii kolumnowej na krze¬ mionce i nastepnie hydrolizuje sie w zwykly spo¬ sób alkaliami otrzymujac izomery syn kwasów, które oczyszcza sie przez krystalizacje w odpowie¬ dniego rozpuszczalnika.
Tablica IV Wzór 29 Przyklad Nr 1 1 CIII CIV CV CVI CVII CVIII R 2 wzór 31 wzór 42 wzór 26 wzór 26 Ph wzór 28 Ra 3 wzór 27 -C/CH3/3 -CH8 -C/CH8/3 wzór 27 CH8 Oczyszczanie /rozpuszczalnik/ 4 /cykloheksan/ /a/ /cykloheksan/ /a/ /benzen/ /a/ /benzen/ /b/ /cykloheksan/ /b/ /cykloheksan/ /benzen/ Tempe¬ ratura topnienia 0° 71,2 124,5 125,5 114— 115 146— 93,3 84—86 Wartosci t /DMSO-d6/ R 6 2.30 2.7— 3.0 2.1— 2.45, 3.45— 2.85, 2.78 3.03, 3.77, 3.92, 6,16 3.00, 3.75, 3.90, 6.16 2,49 2.68(Ph) 2.78, 3.62, Ra 7 .25 7.9— 8.6 8.66 6.24 8.66 .18 8.0— 8.6 6.14 A. max. nm (EtOH) 8 291.5 232.5 296. 307.5 286 284 259 285 9 .900 1 6700 .400 23.500 16.200 16.000 14.000 12.400101 031 51 52 1 C1X 2 Ph 3 CH2C02But 4 /a/ /czterochlorek wegla/ 88.5 6 3.78, 4.32, .47 2.47 7 .42 (CH)2 8.58 (Buf) - c.d. 1 8 253 tablicy IV 9 1 13.800 Metody te stosuje sie do otrzymania pólpro¬ duktów wymienionych w tablicy 4 /izomery syn/.
Przyklad CIX. Kwas 2-/tienylo-2-metoksy- imino/-l-metylopirolilo-2/octowy, izomer syn.
Roztwór kwasu l-metylopirolilo-2-glioksylowego /4,6 g/ i chlorowodorku tienylo-2-metoksyaminy /5,46 g/ w wodnym etanolu /100 ml, 1:1 zobojetnia sie do pH=4,8 za pomoca 10 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i miesza sie przy pH=4,8 przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie dalsza porcje tienylo-2-metoksyaminy /0,5 g/ i roztwór utrzymuje sie przy pH=4,8 w temperaturze pokojowej przez dalsze 2 dni. pH roz¬ tworu ustalono na 8 za pomoca roztworu kwas¬ nego weglanu sodu i etanol usuwa sie przez od¬ parowanie. Wodna pozostalosc przemywa sie ete¬ rem i faze wodna zakwasza sie do pH=l,5 pod eterem za pomoca 2 n kwasu solnego. Ekstrakty eterowe laczy sie i przemywa woda, suszy i odpa¬ rowuje otrzymujac oranzowy olej /8,6 g/. Surowa mieszanine izomerów syn i anti estryfikuje sie niewielkim nadmiarem dwuazometanu w eterze.
Do roztworu mieszanych estrów metylowych /7,7 g/ w metanolu /100 ml/ dodaje sie 1 n wodorotlen¬ ku sodowego /28 ml/. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny az chro¬ matografia • cienko-warstwowa próbek wykazala jedynie slady pozostalego izomeru anti-estru. Po dalszych 30 minutach dodaje sie 2 n kwasu solne¬ go /14 ml/ i metanol usuwa sie przez odparowa- nie. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy eter i nadmiar kwasnego weglanu w wodzie. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda, suszy ^odparowuje otrzymujac jasno oranzowy olej /5,9 g/.
Olej powyzszy w metanolu /IDO ml/ traktuje sie roztworem 10. n wodorotlenku sodu /4,5 ml,/ i otrzy¬ muje sie" w temperaturze pokojowej przez 10 go¬ dzin. Nastepnie dodaje sie dalsza porcje 10 n roz¬ tworu wodorotlenku sodu /4,5 ml/ i po 24 go¬ dzinach w temperaturze pokojowej mieszanine ogrzewa sie do temperatury 60° przez 30 minut.
Metanol usuwa sie przez odparowanie i pozosta¬ losc dzieli sie pomiedzy eter i roztwór kwasnego weglanu sodu. Faze wodna zakwasza sie pod ete¬ rem 2n kwasem solnym. Polaczone ekstrakty ete¬ rowe przemywa sie woda i suszy. Odparowanie eteru daje blado oranzowy olej /4,8 g/, który kry¬ stalizuje sie z czterochlorku wegla otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule w postaci jasno bra¬ zowych krysztalów /1,9 g/; temperatura topnienia 70—71°; fc™* /etanol/ 235; 287,5 nm /e 11600 i 17 000/; wartosci x/DMSO-d6/ obejmuja 4,70 /S, 45 50 60 ©5 CH2/ i 6,18 /S, CHS/. Ogólna metoda konwersji kwasu 2-podstawionego oksyimino-2-arylooctowego w jego chlorek kwasowy bez izomeryzacji. Roztwór czystego kwasu syn-2-podstawionego oksyimino-2- -arylooctowego /l równowaznik/ w metanolu /oko¬ lo 2—4 ml/ mmol traktuje sie metanolanem sodo¬ wym /l równowaznik/ w metanolu w temperatu¬ rze 0—25° i mieszanine odparowuje sie otrzymu¬ jac sól sodowa, która mozna wysuszyc przez desty¬ lacje szeotropowa z kilkoma porcjami benzenu i/lub przez suszeni pod próznia nad pieciotlenkiem fos¬ foru.
Bezwodna sól sodowa /l równowaznik/ zawiesza sie w suchym benzenie /okolo 5 ml/mmol/ zawie¬ rajacym kilka kropli suchego dwumetyloformami- du i traktuje swiezo destylowanym chlorkiem oksa- lilu /l—2,5 równowazników/* Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 0,5—1 godzine i nastepnie odparowuje sie benzen. Otrzymane chlor¬ ki kwasowe nie identyfikowano lecz rozpuszcza sie w acetonie i stosuje natychmiast do acetylo- wania odpowiedniego pierscienia cefalosporyny.
Kwasy opisane w przykladach 40^51 przeksztalca sie w ich chlorki kwasowe w ten sam sposób.
Przyklad CX. Chlorowodorek cyklopentylo- ksaminy.
Mieszanine bromocyklopentanu /14,9 g/, N-hy- droksyftalimidu /16,3 g/, trójetyloaminy /15 ml/ i dwumetyloformamidu /30 ml/ miesza sie przez 16 godzin i nastepnie wylewa do wody /9500 ml/.
Mieszanine oleista ekstrahuje sie octanem etylu i polaczone ekstrakty po przemyciu woda, suszy sie, i usuwa rozpuszczalnik otrzymujac bialy staly pro¬ dukt. Produkt ten po krystalizacji z etanolu daje N-cyklopentyloksyftalimid /11,37 g, 49%/; tempe¬ ratura topnienia 81,2—82,5°; vmax/CHBr3/ obejmuja 1780, 1720 cm"1 /CO-N-CO/, 970 cm"1 />N-0- -CH /1-H cyklopentylowy/, 8,18 /4-CH2/.
Mieszanine N-cyklopentyloksyftelimidu /li g/, wodzianu hydrazyny /100%/ /2,6 g/ i etanolu /30 ml/ ogrzewa sie do wrzenia przez 5 minut. Do mieszaniny dodaje sie stezony kwas solny /6 ml/ i ogrzewa do wrzenia przez dalsze 6 minut. Na¬ stepnie dodaje sie do mieszaniny 20 ml wody, ozie¬ bia do temperatury pokojowej i saczy. Przesacz odparowuje sie do sucha, dodaje do pozostalosci etanol /50 ml/ i mala ilosc nierozpuszczalnego ma¬ terialu odsacza sie. Przesacz odparowuje sie do su¬ cha i pozostalosc krystalizuje sie z etanolu /eteru otrzymujac chlorowodorek cyklopentyloksaminy /6,28 g, 96%/, temperatura topnienia 156,9°.101 031 53 Przyklad CXI. t-butoksykarbónylometoksy- amina.
Chlorooctan Illrz. butylu /13,0 g, otrzymany zgo¬ dnie z przepisem w Org. Synth., Coli. t. 4, 263/ dodano kroplami do mieszaniny mieszanej zlozonej z N-hydroksyftalimidu /14,2 g/, trójetyloaminy /23,0 g/ i dwumetyloformamidu /30 ml/ i otrzy¬ mana mieszanine mieszano przez 4 godziny. Miesza¬ nine wylano do wody /500 ml/ i zebrany staly pro¬ dukt przemyto woda i wysuszono. Rekrystaliza¬ cja z etanolu dala N-tjbutoksykarbonylometoksy- ftalimid /l 7,26 g, 72%/; temperatura topnienia 145,6°; wartosci t/DMSO-d6/ 2,09 /4 Ar-R/, 8yCH2/, 8,56 /But/.
Roztwór N-t-butoksykarbonylometoksyftalimidu /21 g/ w chlorku metylenu /250 ml/ traktuje sie 100% wodzianem hydrazyny /7,6 ml/ w metanolu /15 ml/ i mieszanina miesza sie przez 1,5 godzi¬ ny. Nastepnie dodaje sie 5 n roztwór amoniaku ce¬ lem rozpuszczenia wytraconego osadu. Warstwe organiczna oddziela sie a warstwe wodna ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa woda, suszy sie i odparowuje otrzymujac jasnozólty staly produkt. Do produktu tego dodaje sie eteru, mieszanine saczy i przesacz odparowuje sie otrzymujac t-butoksykarbonylometoksyamine jako jasno-zólta ciecz, /8,88 g, 80%/; Xm«/Nujol/ obejmuje 3330, 3260 cm-1 /NH2/, 1742 cm"1 /-COOBu*/; wartosci x/DMSO-d6/ sa 3,75 /-NH2/ ,96 /CH2/ 8,55 /But/.
Przyklad CXII. N-benzyloksymetylopirolilo- -2-glioksalan metylu.
Pirolilo-2-glioksalan metylu /306 g/ w diglymie traktuje sie wodorkiem sodowym /63 mg/ i mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej przez 3 godzi¬ ny. Nastepnie dodaje sie chlorku benzyloksymety- lu /376 mg/ i mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej przez dalsze 3 godziny. Zawiesine saczy sie i. przesacz odparowuje. Pozostalosc w ete¬ rze przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodu, woda i suszy sie. Po odparowaniu otrzymuje sie surowy produkt w postaci brazowego oleju /530 mg/. Oczyszczenie metoda preparatywnej chroma¬ tografii cienko-warstwowej daje zwiazek wymie¬ niony w tytule jako bezbarwny olej /250 mg, 46%/; wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 6,10 /—CH3/, 4,2Q />N-CH2-/, 5,47 /-OC«2-/ 2,70 /-Ph/.
Przyklad CXIII. Kwas N-benzyloksymetylo- pirolilo-2-glioksylowy.
Surowy N-benzyloksymetylopirolilo-2-gliokselan metylu w metanolu /150 ml/ traktuje sie roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego /In; 40 ml/ w tempe¬ raturze pokojowej przez 1 godzine. Chromatogra¬ fia cienkowarstwowa wykazala kompletna hydro¬ lize. Nastepnie dodaje sie kwasu solnego /2n; 20 ml/ i metanol usuwa przez odparowanie. Pozosta¬ losc wytrzasa sie z roztworem kwasnego wegla¬ nu sodu i eterem. Warstwe wodna zakwasza sie pod eterem i ekstrakt eterowy przemywa woda i suszy. Po odparowaniu otrzymuje sie kwas w po¬ staci oranzowego oleju /4,5 g, 551%/; kwas ten sto¬ suje siebezposrednio do otrzymania syn-metoksy- mu opisanego w przykladzie 49.
Przyklad CXIV. 3-acetoksymetylo-7|3-/2-f e- 54 noksyiminó-2-fenyloacetamido/-cefem-3-karboksy- lan-4 sodowy /izomer syn/.
Roztwór kwasu syn 2-fenoksyiminO-2-fenyloocto- wego /8,6 g/ w suchym metanolu /30 ml/ zobo- jetniono roztworem 1,105 n wodorotlenku sodowe¬ go w metanolu /32,3 ml/. Metanol odparowuje sie i pozostala sól sodowa (wysuszona przez 48 godzin pod próznia nad pieciotlenkiem fosforu) zawiesza sie w suchym benzenie /75 ml/ zawierajacym jedna krople N,N-dwumetyloformamidu. Zawiesine te traktuje sie chlorkiem oksalilu /4,5 ml/, mieszani¬ ne miesza sie przez 1 godzine i nastepnie rozpusz¬ czalnik oraz nadmiar odczynnika odparowuje sie.
Roztwór pozostalego chlorku kwasowego w ace- tonie /250 ml/ dodano przez 30 minut do miesza¬ nego, oziebionego w lodzie roztworu kwasu 7(3- -aminocefalosporanowego /9,71 g/, w wodzie /500 ml/ i acetonie /250 ml/ zawierajacego kwasny we¬ glan sodu /6,5 g/. Po zakonczeniu dodawania, mie- szanin£ miesza sie przez dalsze 2 godziny, nastep¬ nie aceton odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Mieszanine wodna zalewa sie eterem /500 ml/ i zakwasza do pH=l,8; warstwe kwasowa ekstrahuje sie dalej eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie /woda, nasycona solanka/ suszy i odparowuje do sucha otrzymujac kwas syn-3-acetoksymetylo-70-/2-fenoksyimino-2-fenylo- acetamido/-cefem-3-karboksylowy-4 w postaci ja¬ sno zóltej pianki /15,08 g/.
Do mieszanego roztworu powyzszego kwasu /14,5 g/ w acetonie /150 ml/ dodaje sie przez 15 minut roztwór soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego /5,5 g/ w acetonie /50 ml/. Wytracony staly pro¬ dukt zbiera sie, przemywa acetonem i suszy pod próznia otrzymujac zwiazek wymieniony w tytu¬ le /12,92 g/ [a]D22+lll° /c. 1,13; DMSO/; Xmax /pH= =6 bufor/ 260 nm /e 19 400/, l /przegiecie/ 285 nm /e 12 000/; -w/Nujol/ 3270 /NH/, 1752 cm'"1 /(3- -laktam/; wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja — 0,0<5 40 /d/ /NH/, 4,16 /dd/ /7-H/, 4,82 /d/ /6-H/, 7,97 /s/ /-OCOCIis/.
Sposoby ogólne otrzymywania kwasów 3-aceto- ksymetylo-7)P/2-podstawione oksyimino-2-aryloace- 45 tamido/-cefem-3-karboksylowych-4. (Przyklady od CXV—CXIV).
Sposób A. Roztwór odpowiedniego chlorku syn 2-podstawionego aksyimino-2-aryloacetylu (otrzy¬ many z 1 równowaznika odpowiedniej soli sodowej 50 z chlorkiem oksalilu) w acetonie dodaje sie krop¬ lami do mieszanego, oziebionego /€—5°/ roztworu kwasu 7i|3-aminocefalosporanowego /l równowaznik/ w wodzie zawierajacej kwasny weglan sodowy /2— —2,5 równowazników/. Mieszanine miesza sie przez ^5 0,5—2,5 godziny pozwalajac aby temperatura wzro¬ sla do temperatury pokojowej. Aceton usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje octanu etylu, pH ustala sie na 1,5—2,0 i produkt ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty prze- 60 mywa. sie woda i nasycona solanka, suszy i od¬ parowuje do formy pianki lub ciala stalego.
Sposób B. Postepuje sie tak, jak w sposobie A lecz ekstrahuje eterem. Otrzymano nastepujace po- f5 chodne cefalosporyny wymienione w tablicy 5. 35101 031 55 56 Tablica V Wzór 38 \ Przy¬ klad Nr CXV CXVI CXVII CXVIII CXIX cxx ckxi CXXII CXXIII CXXIV R wzór 33 wzór 31 wzór 33 -wzór 31 wzór 42 Ph wzór 47 wzór 26 wzór 26 wzór 28 Ra •Ph Ph | wzór 27 wzór 27 -C(CH3)3 wzór 27 CH3 C(CH3)3 wzór 30 CH8 ' Sposób A A A A B B B B B B (dioksan) +72° +3a° +69° +59° +52.5° +96° (Sól so¬ dowa w DMSO) +46° +56.5° +39.5° +39.5 pH 6 maks. nm 270.5 296 263.5 305 275 262.5 394 235.5 273 3015 260 267 293 270 237 266 268.5 289 £ 14.750 13.300 16.200 .700 16.800 .700 12.300 13.100 17.000 24.300 19.800 13.000 12.300 .300 | 17.500 13.403 | 13.200 12.900 (3-laktam vmax cm-1 /rozpusz¬ czalnik/ 1780 /Nujol/ 1778 /Nujol/ 1782 1782 /Nujol/ 1780 /CHBra/ 1759 /Nujol/ /Sól sodo¬ wa/ 1790 /CHBr8/ 1790 /CHBra/ 1786 /CHBr3/ 1792 /CHBrs/ Wartosci t , w DMSO-d6 przy 100 MHz X —0.14 —0.14 0.33 ' 0.26 0.20 0.30 0.40 0.56 0.34 0.30 Ra 2.4—2.8 2.4—2.8 .28; 8.0—8.6 .26; 8.0—8.6 8.62 .20; 8.0—8.6 6.14 8.69 | 4.75 2.30; 2.81; 2.96 6,18 y 4.04 4.01 4.16 4.10 Wy¬ daj¬ nosc % ¦ 98 .. 96~ 98 95 4.04 93 1 - T 4.09 4.18 4.15 4.18 4.15 92 73 79 79 76 | Przyklad CXXV. Kwas 3-/l-metylotetrazo- lilo-5-tiometylo/-7iP-/2-fenoksyimino-2-fenyloaceta- mido/cefem-3^karboksylowy-4, izomer syn.
Zawiesine kwasu 2-fenoksyimino-2-fenylooctowe¬ go /464 mg/ w suchym dwuchlorku metylenu /25 ml/ dodaje sie przez 5 minut do mieszanego roz¬ tworu estru dwufenylometylowego kwasu 7(3/ami- no-3-/l-metylotetrazolilo-5-tiometylo/cefem-3-kar- boksylowego-4 /989 mg/ i dwucykloheksylokarbo- dwuimidu /454 mg/ w dwuchlorku metylenu /25 ml/. Po mieszaniu przez dalsze 2 godziny, rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod próznia; pozostalosc zawiesza sie w'octanie etylu /60 ml/, nierozpusz¬ czalny material odsacza i przesacz przemywa nasy¬ conym roztworem kwasnego weglanu sodu w wo¬ dzie w stosunku 1:1, woda i solanka /po 30 ml kazdego/, suszy i odparowuje do. formy pianki /1,56 g/. Roztwór tej pianki w benzenie /10 ml/ oczyszcza sie metoda chromatograficzna na silika- zelu /kieselgel 60 g/ stosujac jako eluent miesza¬ nine benzenu: octanu etylu /10:1/. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje dó sucha pod próz¬ nia otrzymujac ester cjwufenylometylowy kwasu 3-/l-metylotetrazolilo-5-tiometylo/-7|3-/2-fenoksy- imino-2-fenyloacetamido/-cefem-3-karboksylowego- -4, izomer syn, jako oranzowa pianke /l,16 g, 87%/.
Roztwór tej pianki w mieszaninie kwasu trójfluo- rooctowego /4 ml/ i anizolu /l ml/ utrzymuje sie w temperaturze 23° przez 5 minut i rozpuszczalni¬ ki usuwa sie w temperaturze 40° /2 mm/. Pozosta¬ losc zawiesza sie w eterze /80 ml/, dodaje nasyco- 40 50 55 65 nego roztworu kwasnego weglanu sodu w wodzie /1:3/ /120 ml/ i mieszanine miesza sie az caly staly produkt ulegnie rozpuszczeniu /okolo 10 mi¬ nut/.
Faze wodna oddziela sie, pokrywa warstwa octa¬ nu etylu /150 ml/ i zakwasza do pH=2 za pomoca 2n kwasu solnego. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda i solanka /po 50 ml kazdej cie¬ czy/ i rozpuszczalniki odparowuje sie pod próznia.
Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie /50 ml/, roz¬ twór miesza sie przez 5 minut z weglem aktyw¬ nym /okolo 1 g/ i mieszanine saczy sie przez war- • stwe krzemionki /kielguhr/. Przesacz suszy sie i odparowuje do postaci ptanki /780 mg/, która roz¬ puszcza sie w octanie etylu i roztwór przenosi sie do eteru naftowego otrzymujac kwas wymieniony w tytule, w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciala stalego /640 mg 63,3%/; i[a]DM-64° /c 1,01, aceton/, Xmax /0,1 M — pH=6 bufor fosforanowy/ 261 nm /e 19 200/; wartosci t/DMSO-d6/ obejmu¬ ja — 0,11 /NH, d, J 8 Hz./, 4,00 /7-H, dd, J 5- i 8 Hz./, 4,70 /6-H, d, J 5 Hz/, i 6,04 /CH,-/.
Sposoby ogólne otrzymywania kwasów 7|3-/2-pod- stawione oksyimino-2-aryloacetamido/-3-/podstawio- ne/-cefem-3-karboksylowych-4 stosujac dwucyklo- heksylokarbodwuimid. (Przyklady CXXVI—CXLI).
/I/ Do roztworu estru t-butylowego /Przyklad CXLI/ lub dwufenylometylowego kwasu 70-/ami- no-3-/podstawionego/cefem-3-karboksylow równowaznik/ i dwucykloheksylokarbodwuiimidu /l—1,2/równowazhik/ w suchym chlorku metylenu101 031 57 58 dodano w temperaturze 0—20° roztwór kwasu syh- -2-alkoksy lub 2-aryloksyimino-2-arylooctowego /l równowaznik/ w suchym * chlorku metylenu. Po mieszaniu przez 45 minut do 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej mieszanine przesacza sie i prze¬ sacz odparowuje sie do sucha. Pozostalosc^ w octa¬ nie etylu przemywa sie do sucha. Pozostalosc w octanie etylu przemywa sie kolejno roztworem kwasnego weglanu sodu, woda i solanka. Faze or¬ ganiczna suszy sie i odparowuje do formy pianki lub ciala stalego. Otrzymany ester oczyszcza sie przez krystalizacje lub chromatografie na krzemion¬ ce i identyfikuje na drodze pmr i chromatografii cienkowarstwowej.
Jesli dostepny jest jako material wyjsciowy 7(3- -amino jako jego sól kwasu p-toluenosulfonowego /przyklad CXL wolna zasade uwalnia sie przez wytrzasanie z octanem etylu i nadmiarem roztwo¬ ru nasyconego kwasnego weglanu sodu. Po prze¬ myciu woda i solanka warstwe organiczna odpa¬ rowuje sie do sucha i wolna amine powtórnie roz¬ puszcza w chlorku metylenu, /ii/. Tak uzyskane posrednie estry odbezpieczono przez rozpuszczenie w mieszaninie kwasu trójfluorooctowego /3—10 ml/ /l g estru/ i anizolu /l—5 ml/ /l g estru/ i pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej przez 5—10 minut usuwajac rozpuszczalniki przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem.
Surowy kwas wytrzasa sie z eterem lub octanem etylu i nadmiarem wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu po czym Warstwe wodna przemywa sie octanem etylu. Faze wodna oddziela sie, pokry¬ wa octanem etylu i zakwasza do pH = l—2 2n kwa- sem solnym. Warstwe organiczna przemywa sie, suszy i odparowuje otrzymujac pozadany kwas syn 7|3-/2-alkoksy- lub 2-aryloksy-2-aryloacetami- do/-3-/podstawiony/-cefem-3-karboksylowy-4, tak otrzymane zwiazki wymieniono w tablicy 6.
Tablica VI Wzór 43 Przyklad Nr | 1 CXXVI CXXVII CXXVIII CXXIX 1 * cxxx CXXXI CXXXII | CXXXIII CXXXIV cxxxv CXXXVI I CXXXVII CXXXVIII R 2 wzór 31 wzór 31 wzór 31 wzór 31 wzór 33 wzór 55 wzór 33 wzór 33 Ph wzór 31 Ph wzór 34 wzór 31 Ra 3 C(CH3)3 C(CH3)3 C(CH3)8 C(CH3)8 C(CH3)3 wzór 27 wzór 27 wzór 27 C2H5 C(CH3)3 C2H5 C(CH3)3 C(CH3)S Y 4 wzór 44 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 44 wzór 44 wzór 44 wzór 49 1 wzór 44 1 CH=CH2 ch=ch2 ch=ch2 CH20- -COCH = =CHCHa (aceton) -89° -96° -110° -178° -95° -78° -80° -153° -93° -47° • -77° -49° +44° (DMSO) pH 6 ^max. nm 6 268.5 268.5 279 293.5 (EtOH) 277.5 271 279 280.5 262 292 (EtOH) 276 232 287.5 297 (EtOH) 260 1 7 ,900 18.200 31.800 .200 21.200 18.100 22.300 17.4(0 19.600 17.200 19.200 24.900 19.800 18.900 .000 ^-laktam Vmax.
(Rozpusz¬ czalnik) 8 1786 (Nujol) 1782 (Nujol) 1788 (CHBr3) 1780 (Nujol) 1780 (Nujol) 1782 (Nujol) 1780 (Nujol) 1780 (Nujol) 1782 (Nujol) 1764 CHBr3 1782 (CHBr3) 1764 (CHBr3) 1788 (Nujol) Wartosci t w DMSO—d6 przy 100 MHz X 9 0.26 0.36 0.27 0.33 0.32 0.30 0.29 0.30 0.24 0.29 0.19 0.32 0.32 Ra 8.69 8.67 8.70 8.72 8.69 .22 8.25 .22 8.27 .25 8.30 .79 8.72 8.66 .78 8.70 8.57 8.70 Y 11 6.05 /CH3/ .66; 8.56 /C2H5/ 2.0; 2,36 /Ph/ _ 0.93 1.67; 1.97 /Ar/ 6.05 /CH3/ 6.00 /ch3v 6.0 /ca,/ 0.91 1.64 i 1.95 /Ar/ 6.05 /CH3/ 2.75 4.68 4.9 3.01 4.35 4.64 2.75 4.69 4.93 3.04; 0.07 8.14 Wy¬ daj- : nosc*) % 12 • 5.7 19 31 32 59 46 24 48 | 54 47 60 50IW 031 59 60 Cd. tablicy VI 1 CXXXIX \i CX1 CXLI 2 Ph wzór 34 Ph 3 C2H5 C/CH3/3 CHaCQ2H 4 CH2SCO CH3 CH2OCO- -CH= =CHCH3 CHaOCO- CH3 -64° +37.5° (DMSO) +40° (dioksan) 6 260 231.5 (EtOH) 257 7 18.600 27.200 17.100 8 1780 (Nujol) 1790 (Nujol) 1780 (Nujol) 9 0.27 0.28 0.26 .78 8.73 8.56 .30 (CH2) U 7.64 /CH3/ 3.0; 4.05 8.12 7.96 /CHa/ 12 | 64 43 32 */¦ Wydajnosc podano jako wydajnosci calkowite dla wyzej,/ /iii/ Ester dwufenylometylowy kwasu 7fl-/amino- -3-/l-etylotetrazolilo-5-tioentyl6/-cefem-3-karboksy- lowego-4-/ uzywajac jako materialy wyjsciowe zwiazki z przykladu CXXVII, /a/ Ester dwufenylometylowy kwasu 3-/l-etylo- tetrazolilo-3-tiometylo/-7|3-/2-tienyloacetamido/-ce- fem-3-karboksylowego-4.
Roztwór estru dwufenylómetylowego kwasu 3- -bromometylo-7P-/2-tienyloacetamido/-cefem-3-kar- boksylowego-4. /11,67 g/ i l-etylotetrazolino-5-tio- nu /2,6 g/ w suchym tetrahydrofuronie /150 ml/ miesza sie w 0° i roztwór trójetyloaminy /2,8 ml/ w tetrahydrofuranie /25 ml/ dodaje* kroplami przez minut. Otrzymana zawiesine miesza sie przez dalsze 25 minut, w którym to czasietemperatura wzrasta do okolo 20° i dodaje go przez 5 minut do mieszanej mieszaniny 2 n kwasu solnego /50 ml/ wody /350 ml/„ solanki /350 ml/ i octanu ety¬ lu /600 ml/. Faze organiczna oddziela sie, przemy¬ wa 2 n kwasem solnym, nasyconym kwasnym we¬ glanem sodu, woda i solanka a potem suszy i odparowuje do formy pianki /l 1,71 g/. Roztwór tej pianki w benzenie /25 ml/ oczyszcza sie metoda chromatografii na krzemionce /200 g/ stosujac ja¬ ko eluent mieszanke benzen: octan etylu /5:1/.
Odpowiednie frakcje laczy sie i rozpuszczalniki odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w duwchlorku metylenu i roztwór przenosi do eteru naftowego otrzymujac estry, jako jasnozólte bezpostaciowe cialo stale /8,585 g, 68*/*/; ,[a]D2*^- -131° /c 0,97, CHC1,/; Xm«/EtOH/ 264 nm /e 7300/, wartosci t/CDC13/ obejmuja 4,12 /7-H, dd, J 5 i 9 Hz/, 5,04 /6-H, d, J 5 Hz/, 5,83 /CH,CH2-, q, J 7 Hz/ i 8,37 /CHaCH^-t, J 7 Hz/. b/ Roztwór pirydyny /2,13 ml/ w suchym dwu¬ chlorku metylenu /10 ml/ dodaje sie przez 5 mi¬ nut do mieszanej zawiesiny pieciochlorku fosforu /5,47 g/ w dwuchlorku metylenu /20 ml/. Po 10 minutach zawiesine oziejbia sie do 0° i dodaje kroplami przez 10 minut roztwór estru dwufenyr lometylowego kwasu 3-/l-etylotetrazolilo-5-tiome- tylo/-7iP-/2-tienyloacetamido/-cefem-3-karboksylo- wego-4 /8,3 g/ w dwuchlorku metylenu /40 ml/.
Otrzymany roztwór miesza sie przez dalsza 1 go-, dzine, podczas którego to czasu temperatura wzra¬ sta do okolo 23°C a nastepnie dodaje przez 10 mi¬ nut do mieszanej i oziebionej /0°/ mieszaniny me¬ tanolu /30 ml/ i dwuchlorku metylenu /60 ml/.
Po 15 minutach dodaje sie 1 n kwas solny /50 mV i mieszanie kontynuuje sie przez dalsze 10 minut. reakcji sprzegania i odbezpieczania /etap /i/ i /ii/ po^ 40 45 50 55 60 05 Faze organiczna oddziela sie, miesza przez 30 mi¬ nut z nasyconym roztworem kwasnego weglanu scdu /200 ml/ i przemywa nasyconym kwasnym weglanem sodu oraz solanka i zadaje weglem ak¬ tywnym. Zawiesine saczy sie przez warstwe krze¬ mionki, przesacz saczy i odparowuje do postaci oleistej substancji stalej /7,47 g/. Material ten roz¬ ciera sie z octanem etylu /15 ml/ otrzymujac ami¬ ne w postaci jasnozóltego ciala stalego /3,854 g, 58%/; [a]D2*-218° /c 1,14, 'CHC13/; )im«/CHCl,/ 255 nm /£ 7/900/; 68,5 nm /e 7SO0/, i 279,5 nm /e 7800/; wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 4,92 /d, J 5 Hz/ i 5,11 /d, J 5 Hz/, /6-H i 7-H/ i 5,72 /q J 7 Hz/ i 8,61 /t, J 7 Hz/, /CH8CH2-/. /iv/ Ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-amino- -3-/-nitrobenzotiazolilo-2-tiometylo/cefem-3-karbo- ksylowego-4, chlorowodorek stosowany jako mate¬ rial wyjsciowy do przykladów CXXIX i CXXIII.
Roztwór estru dwufenylómetylowego kwasu 3- -bromometylo-7P-formamidQ-cefem-3-karboksylowe- go-4, ip-tlenek /10,068 g/ i 2-merkapto-6-nitroben- zotiazolu /4,244 g/ w suchym N,B-dwumetyloforma- midzie /125 ml/ miesza sie w temperaturze 0°; nastepnie dodaje sie kroplami przez 5 minut roz¬ twór trójetyloaminy /3,2 ml/ w N,N-dwume£ylofor- mamidzie /25 ml/ i mieszanie kontynuuje przez dalsze 2 godziny, podczas którego to czasu tem¬ peratura wzrasta do okolo 23°. Rozpuszczalnik usuwa sie w temperaturze 40° /2 mm/; pozosta¬ losc dzieli sie pomiedzy dwuchlorek metylenu /300 ¦¦ ml/ i wode /300 ml/ a faze organiczna przemy¬ wa sie 2 n kwasem solnym, woda i solanka, po czym suszy sie i odparowuje do formy pianki /14, g/. Roztwór tej pianki w suchym dwuchlorku metylenu /200 ml/ miesza sie w temperaturze —20°, i dodaje kroplami przez 5 minut roztwór trójbrom¬ ku fosforu /2,5 ml, okolo Ifi równowaznika/ w dwuchlorku metylenu /25 ml/ kontynuujac mie¬ szanie przez dalsze 30 minut w temperaturze —10 do -15°. • Otrzymany roztwór miesza sie przez 30 minut z nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu /250 ml/; faze organiczna oddziela sie i przemy¬ wa nasyconym kwasnym weglanem sodu oraz so¬ lanka i traktuje weglem aktywnym. Zawiesine saczy sie przez warstwe silikazelu i przesacz su¬ szy sie oraz odparowuje do formy pianki /10,71 g/.
Zawiesine tej pianki w metanolu /200 ml/ miesza sie w temperaturze 0°; dodaje sie tlenochlorku fosforu /3,66 ml 2 równowazniki/ przez 2 minuty101 031 61 62 i mieszanie kontynuuje sie przez dalsze 2 godziny w temperaturze okolo 23°, podczas którego to cza¬ su nastepuje rozpuszczanie calej substancji stalej.
Rozpuszczalnik odparowuje sie, dodaje octanu etylu /100 ml/ i otrzymana zawiesine odparowuje do sucha pod próznia. Pozostala zywice rozpuszcza sie w dwuchlorku metylenu /100 ml/; roztwór mie¬ sza sie w temperaturze 0° i dodaje przez 5 minut 300 ml eteru. Wytracony produkt odsacza sie, prze¬ mywa eterem /100 ml/ i suszy pod próznia otrzy¬ mujac chlorowodorek w postaci jasno-zóltych plat¬ ków /9,744 g, 78%/; (a]D28—94° /c, 1,0, DMSO/; Xmax/EtOH/ 328 nm /e 13 400/; wartosci t/DMSO—d6/ obejmuja 4,72 /6-H i 7-H/,. 5,10 i 5,57 /3—CH2, q: J 14 Hz/, i 6,10/2 CH2/. /v/ Ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-amino- -3-/6-nitrobenzotiazolilo-2-tiometylo/-cefem-3-kar- boksylowy-4, Roztwór opisanego wyzej chlorowodorku /910 mg/ W dwuchlorku metylenu /50 ml/ miesza sie przez minut z nasyconym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodu /50 ml/. Faze organiczna saczy sie przez warstwe krzemionki i przesacz suszy sie a potem Odparowuje do formy pianki /660 mg/. Material wygotowuje sie z metanolem /50 ml/ otrzymujac amine w postaci jasno-zóltego ciala stalego /432 mg, 540%/; [a]D*°-ll950 fc 1,01, CHCy; J.W/CHClj*/ 251 nm /e 14 500 i 334 nm /e 16 800/; wartosci t/CDC18 obejmuja 5,04 i 5,22 /dublety J 5 Hz, 6-H i /H/, i 7,96 /NH2/.
Przyklad CXLII. Ester dwuetanoloamoniowy kwasu 3-acetoksymetylo-7|3-/2-fenoksyimino-2-feny- loacetamido/-cefem-3-karboksylowego-4, izomer syn.
Do mieszanego roztworu surowego kwasu syn 3-acetoksymetylo-7|3-/2-fenoksyimino-2-fenyloaceta- mido/cefem-3-karboksylowego-4 /otrzymany jak w przykladzie 66/ ,/5,94 g/ w propanolu-2 /30 ml/ dodano roztwór dwuetanoloaminy /3,8 ml/ w pro¬ panolu-2 /8 ml/. Wytracony produkt staly zebra¬ no, przemywa sie propanolem-2 a potem eterem i suszy sie pód próznia otrzymujac zwiazek wymie¬ niony w tytule /3,43 g/, temperatura topnienia 139,5*; wartosci /DMSO—d6/ obejmuja — 0,06 /d/ /NH/, 4,13 /dd/ /7-H/, 4,78 /d/ /6-H/, 6,96 i 7,96 /—Cli2CH2—/.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefa- lósporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe fenylowa, naftylowa, tienylowa, furylo- wa, benzotienylowa, benzofurylowa, pirydylowa lub N-metylopirolylowa, Ra oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 ato¬ mach wegla, propinylowa lub propargilowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe feny¬ lowa, fenyloalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, trójfenylometylowa, tienylometylowa, fu- rylometylowa lub pirydylómetylowa lub kazda z tych grup podstawiona jedna grupa hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, atomem bromu, grupa nitrowa, aminowa, karboksylowa lub benzoilowa a P cfenacza grupe metylowa, winylowa lfob grupe —CH2Y, w której Y oznacza grupe pirydyniowa lub karbamoilopirydyniowa, grupe azydowa lub grupe o wzorze —S/0/nR8, w której R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, tiadiazolilowa, diazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, tiazolilowa, tiatriazoli- lowa, oksazolilowa, oksadiazolilowa, pirydylowa, pisymidylowa, benzimidazolilowa, 'benzoksazolilowa, triazolopirydylowa lub purynylowa a n oznacza cyfre 0, 1 lub 2 albo Y oznacza grupe hydroksy¬ lowa albo grupe o wzorze —O.CO.R9, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe winylowa, propenylowa, fenylowa lub cyklo¬ alkilowa o 31—6 atomach wegla lub Y oznacza grupe o wzorze —0,CO.NH/CH2/mX, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu a m oznacza cyfre od 1 do 4 lub Y oznacza grupe karbamoiloksylowa lub pirydylokarbamoilo- ksylowa oraz dopuszczalnych pod wzgledem far¬ makologicznym soli i sulfotlenków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 13, w którym P ma wyzej podane znaczenie a R10 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa lub, sililowa pochodna zwiazku o wzorze 13 albo jego sól ad¬ dycyjna z kwasem kondensuje sie z czynnikiem acylujacym o wzorze 3, w którym R i Ra maja wyzej podane znaczenia, po czym jezeli to poza¬ dane prowadzi sie jedna z reakcji takich jak- usu¬ niecie grupy blokujacej grupe karboksylowa lub odzyskanie zwiazku o wzorze 1 ewentualnie po przeprowadzeniu konwersji do nietoksycznej po¬ chodnej jako mieszaniny izomeróy zawierajacej co najmniej 75%, korzystnie co najmniej 90% izo¬ meru syn lub najkorzystniej jako izomer syn wol¬ ny od odpowiadajacego mu izomeru anty.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R o- znacza grupe fenylowa, naftylowa, tienylowa, fu- rylowa, benzotienylowa, benzofurylowa, pirydylo¬ wa lub N-metylopirolylowa, a Ra oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, propinylowa, lub propargilo¬ wa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe fenylowa, fenyloalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowe, trójfenylometylowa, tie¬ nylometylowa, furylometylowa lub pirydylómetylo¬ wa lub kazda z tych grup podstawiona jedna gru¬ pa hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, ato¬ mem bromuj grupa nitrowa, aminowa, karboksylo¬ wa lub benzoilowa a P oznacza grupe metylowa, winylowa lub grupe —CH2Y, w której Y oznacza grupe pirydyniowa lub karbamoilopirydyniowa, gru¬ pe azydowa lub grupe o wzorze —S/0/nR8, w^ której R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, tiadiazo¬ lilowa, diazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, tia¬ zolilowa, tiatriazolilowa, oksazolilowa, oksadiazoli¬ lowa, pirydylowa, pirymidylowa, benzimidazolilo¬ wa, benzoksazolilowa, triazolopirydylowa lub pury¬ nylowa a n oznacza cyfre 0, 1 lub 2 albo Y ozna¬ cza grupe hydroksylowa albo grupe o wzorze —O.CO.R9, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe winylowa, propeny¬ lowa, fenylowa lub cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub Y oznacza grupe o wzorze —O.CO.NH/ /CH2/mX, w którym X oznacza atom wodoru, flu¬ oru, chloru, bromu lub jodu a m oznacza cyfre od 1 do 4 lub Y oznacza grupe karbamoiloksylo¬ wa lub pirydylokarbamoiloksylowa oraz dopusz- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60101 031 63 czalnych pod wzgledem farmakologicznym soli i sulfotlenków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 13, w którym P ma wyzej podane znaczenie a R10 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa lub sililowa pochodna' zwiaz¬ ku o wzorze 13 albo jego sól addycyjna z kwasem kondensuje sie z czynnikiem acylujacym odpowia¬ dajacym prekursorowi kwasu o wzorze 4, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie po czym jezeli to pozadane prowadzi sie jedna z reakcji takich 64 10 jak reakcja zwiazku zawierajacego grupe R/C = =N—OH/CO— z czynnikiem eteryfikujacym wpro¬ wadzajacym podstawnik Ra, usuniecie grupy blo¬ kujacej grupe karboksylowa lub odzyskanie zwiaz¬ ku o wzorze 1 ewentualnie po przeprowadzeniu konwersji do nietoksycznej pochodnej jako mie¬ szaniny izomerów zawierajacej co najmniej 75%, korzystnie co najmniej 90% izomeru syn lub naj¬ korzystniej jako izomer syn wolny od odpowia¬ dajacego mu izomeru anty. R.C.CO.NH %Ra 0^ C00H R.C.CO.L li ^0RQ Wzór 9 Wzór 1 H2N-|—r> o^ ^ J COOR .10 R.CO.CO.NH-pT COOR'" Wzór 10 Wzór 2 R.C.COOH u ^0Ra R.C. CO- ll N l -OH R.C.CO.NH II N l OH COOR 10 Wzór 11- Wzór 3 R.C.COOH li ? OH Wzór 4 R.C-CO- ll N N0R? Wzór 5 Wzór 6 R.C.CO.NH- II N >)RQ Wzór 7 • R.CCO.NH- II . N Ra6 Wzór 8 R.CH.CO.NH- I COOH Wzór 12 H2N O ^ ^- P 10 COOR Wzór 13 -ch=c; -R' 'R Wzór 14101 031 a C=C o R6' V Rx C CO.NH—rY "1 II N xORb O" -CH2T COOH Wzór 15 Wzór 21 ^N (Rd)r Wzór 16 FT -C. CO.R^ &(Rd)" N Wzór 22 RxC.CO NH—rY" ^-Nk^-CH9V II N h N}Rb O' COOH R" Wzór 17 Wzór 23 RubC.CO.NH
3. u N ORL 0^-N^"CH2Yl COOH Wzór 18 RxCCONH—r-f li ^-^-N-^^^CH OCOCH^ N ° T 2 3 COOH OCH, Wzór 24 £><«d>n N i Wzór 19 R.C.COOH II N (> OH Wzór 25 RXC CO NH-^—f "1 H o^lY^CH^O CO CH3 \ c OR COOH N CH Wzór 20 Wzór 26101 031 Wzór 27 O Wzór 33 9 CH2- OCH Ph J S' Wzór 34 Wzór 28 d CO H 2 II N xORQ Wzór 29 5 Wzór 35 O s Wzór 36 O CH2- S Wzór 30 U CH2' 0 Wzór 37 qk Wzór 31 (x) Rv /CONH \(yl^\ N U V0RQ CH OA. CO H Wzór 32 Wzór 38101 031 -CHOC H I 2 5 CH_ Wzór 39 CH. CHS^N 2 I R CH^N Wzór (x) ^/CONH ¦ 11 n N ° XORa AO x[y -^-i fS CO H 2 ¦CH N 3 Wzór AA -Ch Wzór A5 H Wzór A1 Wzór A6 X O Wzór A2 (x) Rx /CONH ^(J^S ^~ -^ li N O ORa CO H 2 Y Wzór A3 IN IN II II CN S^'N C H 2 5 Wzór A7 N N ii li CH S"^0"^Ph 2 Wzór A8 CH S^S^^-^^NO 2 2 Wzór A9
PL1972155354A 1971-05-14 1972-05-12 Sposob wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny PL101031B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1508271A GB1399086A (en) 1971-05-14 1971-05-14 Cephalosporin compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL101031B1 true PL101031B1 (pl) 1978-11-30

Family

ID=10052709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972155354A PL101031B1 (pl) 1971-05-14 1972-05-12 Sposob wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5248997B1 (pl)
AT (1) AT329176B (pl)
AU (2) AU474163B2 (pl)
BE (1) BE783448A (pl)
CH (1) CH579571A5 (pl)
DE (1) DE2223287A1 (pl)
ES (1) ES402650A1 (pl)
FR (2) FR2137898A1 (pl)
HU (1) HU172017B (pl)
IE (1) IE37782B1 (pl)
IL (1) IL39428A (pl)
NL (1) NL7206466A (pl)
PL (1) PL101031B1 (pl)
ZA (2) ZA723224B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1443950A (en) * 1972-10-25 1976-07-28 Glaxo Lab Ltd Acylamido-penam-carboxylic acids and their derivatives
NZ564743A (en) * 2005-07-11 2010-03-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp An oxime derivative as a glucokinase activating agent and preparations thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2542812A (en) * 1946-04-03 1951-02-20 Walter H Hartung Preparation of aminoacidamides
DE1159449B (de) * 1961-03-22 1963-12-19 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren und deren Salzen
SE311519B (pl) * 1962-12-14 1969-06-16 Astra Ab

Also Published As

Publication number Publication date
AU474163B2 (en) 1976-07-15
FR2137898A1 (en) 1972-12-29
ATA420772A (de) 1975-07-15
JPS5248997B1 (pl) 1977-12-14
FR2137898B1 (pl) 1976-04-16
FR2287231B1 (pl) 1978-09-01
BE783448A (fr) 1972-11-13
AU475444B2 (en) 1976-08-26
AU4229972A (en) 1973-12-20
IL39428A0 (en) 1972-07-26
IE37782L (en) 1972-11-14
CH579571A5 (pl) 1976-09-15
ZA723224B (en) 1973-03-28
IL39428A (en) 1977-01-31
NL7206466A (pl) 1972-11-16
ZA723223B (en) 1973-02-28
AT329176B (de) 1976-04-26
IE37782B1 (en) 1977-10-12
AU4229872A (en) 1974-01-03
HU172017B (hu) 1978-05-28
FR2287231A1 (fr) 1976-05-07
DE2223287A1 (de) 1972-12-07
ES402650A1 (es) 1976-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453192B (sv) Nya mellanprodukter anvendbara for framstellning av oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolyl-acetamido-cefalosporinsyra samt forfarande for framstellning av mellanprodukterna
CS245753B2 (en) Production method of 7 beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyle acids
BG100727A (bg) Тетрациклени производни, метод за получаване и приложение
CA2094332A1 (en) Urokinase inhibitors
JPH02177A (ja) セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体
JPS63152388A (ja) 新規なセフェム化合物
JPS5989689A (ja) ７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物、その製法およびそれを含有する抗菌剤
JPS63198688A (ja) 抗炎症剤および抗変性剤としての新規な置換セフアロスポリンスルホン類
PL101031B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny
US4322347A (en) 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives
Bonini et al. Smiles rearrangement for the synthesis of 5-amino-substituted [1] benzothieno [2, 3-b] pyridine
FR2533926A1 (fr) Procede de production de composes de 3-vinyl-3-cephem 7-substitues et nouveaux produits ainsi obtenus
JPH03128384A (ja) セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する坑菌性医薬組成物
JPS62158290A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
JPS58113174A (ja) 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤
JPH01319486A (ja) セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する抗菌剤組成物
JPS6383082A (ja) テトラヒドロフランカルボン酸誘導体の製造法
JPH0256478A (ja) ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法
US4310459A (en) Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters
JPS6351389A (ja) セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物
PL145972B1 (en) Method of obtaining cephalosporin
US4374982A (en) Cepham compounds
US4518773A (en) &#34;3-Carbamoyloxy cephalosporins&#34;
JPH07508274A (ja) アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン
US4426520A (en) 3-Carbamoyloxy-cepham-4-carboxylic acid derivatives