DE2205676A1

DE2205676A1 - 4-Aryl-4-oxazolin-2-one mit myotonischer oder myröelaxierender Wirkung und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2205676A1
Application number: DE19722205676
Authority: DE
Inventors: Francesco- Saettone Marco Fabrizio; Teilini Natale; Pisa; Serafini Maria Francesca Carrara; Bottari (Italien)
Original assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Current assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Priority date: 1971-02-08
Filing date: 1972-02-09
Publication date: 1972-08-24
Also published as: SE370239B; FR2124468A1; ES399572A1; US3879410A; GB1386613A; FR2124468B1

Description

* 4-Aryl"^4-oxazolin-2-one mit myotonischer oder myorelaxierender Wirkung und Verfahren zu deren

Herstellung

Sie erfindungsgemäßen Oxazolinderivate zeichnen sich durch eine vorteilhafte therapeutische Wirkung aus, wobei, wie noch näher erläutert werden wird, einige von ihnen eine ausgesprochene, das Zentralnervensystem und den Muskeltonus anregende Wirkung besitzen und andere wiederum eine Myorelax- und Beruhigungswirkung haben.

Gegenstand der Erfindung sind 4-Aryl-4-oxazolin-2-one mit myotonischer oder muskelrelaxierender Wirkung der Formel

HN

worin E bedeutet:

0OH,

λ rt « Λ

oder

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-4-oxazolin-2-onen der angegebenen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Aryl-2-oxoäthylcarbamate der formel

—CO —OH₂— 0 —CO -

worin B die angegebene Bedeutung besitzt, zyklisiert.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel mit einem Gehalt an 4-Aryl-4-oxazolin-2-onen der angegebenen Formel.

Die 4-Aryl-4-oxazolin-2-one nach der Erfindung (Formel 1) sind, wie im folgenden Beaktionsschema dargestellt, durch Zyklisieren der entsprechenden 2-Aryl-2-oxoäthyl-carbamate (formel 3) unter verschiedenen Bedingungen herstellbar, wobei die zu zyklisierenden Carbamate ihrerseits durch Behandlung der entsprechenden 2-Aryl-2-oxo-äthanole (Formel 2) mit Biosgen und Ammoniak (Methode a) oder wahlweise mit Natriumisocyanat und Trifluoressigsäure (Methode b) gewonnen werden.

„Reaktionsschema:

O
R-C-GH₂-OH

(2)

(a) COCl₂H
NH,

(b) NaCNO +

F₂C-COOH
2

0 Il * * Il

R-C-CH₂-O-C-NH₂

(3)

(A) NaOH + HCl

Wie das Reaktionsschema erkennen läßt, wird die Umwandlung der Carbamate der Formel (3) in die entsprechenden substituierten 4-Oxazolinderivate der Formel (1) entweder durch einfaches Lösen in der Kälte in 10 %iger wässeriger NaOH-Losung und nachfolgendes Ansäuern (Methode A) bewirkt, oder durch längeres Kochen des Carbamate in Essigsäure (Methode B) oder auch mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäure (Methode C).

Die myorelaxante Wirkung oder die myotonische Wirkung der Oxazoline nach der Erfindung wurde durch "in vitro"- oder "in vivo"-Versuche festgestellt und getestet.

Bei den "in vitro"-Versuchen wurde die Kontraktionswirkung oder Gegenwirkung gegen die durch Bariumchlorid ausgelösten

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Kontraktionen gemessen und zwar am Ileum des Meerschweinchens, das in einem entsprechend vorbereiteten Bad gehalten worden war (Versuch am isolierten Organ nach Magnus), im Vergleich zur Wirkung von Bariumchlorid und Papaverin.

Bei den "in vivo"-Versuchen wurde außer der durch die zu testenden Verbindungen bewirkten Veränderung des allgemeinen Körpertonus der Maus die myotonische oder myorelaxierende Wirkung mengenmäßig bestimmt im Vergleich zu Fisostigmina,einem bekannten natürlich vorkommenden,als Medikament verwendbaren Stoff mit myotonischer Wirkung, sowie zu Mephenesin (3-(o-Tolyloxy)-1,2-propandiol), einem bekannten myorelaxant wirkenden, als Heilmittel verwendbaren Stoff. Bestimmt wurde in diesen Versuchen die Pesthaltekraft der Tiere auf der Basis der von diesen gezeigten Widerstandszeit beim Stützen eines Metallstabes von 20 g.

Die Wirkung auf das zentrale Nervensystem wurde getestet mittels des. Tests zur Bestimmung der spontanen Motilität und Bewertung der Steigerung der oder der Gegenwirkung gegen die durch Barbiturpräparate ausgelösten Hypnose.

Die Ergebnisse dieser Versuche zeigten, daß die erfindungsgemäßen 4-Naphtyl- und 4-Diphenyl-4-oxazolin-2-one eine ausgeprägtere myorelaxierende und etwas beruhigendere Wirkung haben als die getesteten Verg]eichsverbindungen, sowie daß die übrigen erfändungcgemäßen ^-Aryl-4-oxazolin-2-one eine myotonische Wirkung auf die glatte und gestreifte Muskulatur ausüben, die bereits in Dosen von 0,05 mg/kg einen Maximalwert erreicht, der bei Vergleichsverbindungen erst bei weit höheren Doncn auftritt, nämlich:

Fisoßtigmina 0,5 mg/kg,

Cardiazol (,Pcntetrazol (D.C.I.): 6,7tÖ,9-Tetrali,7d.ro-i?H-tetrazo]effi opin) 1 mg/kg, und

Guanidin 7,0 mg/kg

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und außerdem eine anregende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben.

Durch diese pharmakologischen Eigenschaften und aufgrund ihrer niedrigen Toxizität, erweisen sich die angegebenen erfindungsgemäßen Oxazoline als nützliche Mittel mit Indi-.kation für die Behandlung von Myoasthenie verschiedenen Typs und als Gegenmittel gegen Ermüdungen, wohingegen die 4-liaphtyl- und 4-Diphenyl-4-oxazolin-2-one als myorelaxierende, antispastische und beruhigende Mittel wirken.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

Die Herstellung des 2-Phenyl-2-oxo-äthylcarbamats

(Formel 3, R ■

erfolgte nach den beiden folgenden Methoden:

Methode (a):

Zu einer Lösung aus 10g 2-Phenyl-2-oxo-äthanol in einem Gemisch aus, 4QQ ml wasserfreiem Benzol und 20 ml frisch destilliertem Dtmethylanilin wurden langsam unter Rühren und unter Kühlung auf O⁰G 40 ml einer Lösung aus 20 % Phosgen in Toluol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, worauf erneut auf O⁰C gekühlt und in das erhaltene Gemisch ein Strom gasförmigen Ammoniaks bis zur Sättigung eingeleitet wurde. Der gebildete feste Rückstand wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert. Es wurden 7»55 g Reaktionsprodukt in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von F « 14-9° bis 152⁰C erhalten.

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Methode (b) :

Zu einer Lösung aus 2 g 2-Phenyl-2-oxo-äthanol und 1,4 g Natriumcyanat in 20 ml wasserfreiem Benzol wurden tropfenweise 2,1 ml Trifluoreesigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Danach wurde mit Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt und über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck "bei einer Temperatur von 40 bis 50⁰C abgedampft. Der erhaltene Rückstand, der erstarrte, wurde isoliert, mit Petroläther gewaschen und aus Benzol kristallisiert. Es wurden 1,950 g Reaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt von F = 149° bis 152⁰G erhalten.

Die Herstellung von 4-Phenyl-4-oxazolin-2-on (Formel 1,H-erfolgte nach den folgenden Methoden: Methode (A):

2 g 2-Phenyl-2-oxoäthyl-carbamat wurden bei Raumtemperatur in 15 ml einer Lösung aus 10 % NaOH gelöst. Nach vorsichtiger Ansäuerung wurde das erhaltene Produkt abgetrennt, isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert. Es wurden 1,7 g Verfahrensprodukt in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von F = I5I⁰ bis 153°^c erhalten.

Methode (B):

5 g 2-Phenyl-2-oxoäthyl-carbamat wurden 5 Stunden lang unter Rückfluß in 30 ml Eisessig behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Re akt ions gemisch in eine Lösung von NagCOj und Eis gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde aufgenommen und aus Benzol kristallisiert. Es wurden 4,2 g Verfahrensprodukt in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von F - I5I erhalten.

209835/1? 1 B

Methode (G):

5 g 2T-Phenyl-2-oxoäthylcarbamat und 100 mg .p-Toluolsulfonsäure wurden unter Rückfluß 5 Stunden lang in 50 ml Toluol behandelt unter Verwendung eines Reaktionsgefäßes, das die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers aus dem Reaktionsgemisch erlaubt."Das Lösungsmittel wurde bei geringem Druck verdampft; der entstandene Niederschlag wurde aufgenommen und aus Benzol auskristallisiert. Es wurden 4 g Verfahrensprodukt mit einem Schmelzpunkt von F = 151° bis 153° erhalten.

Beispiel 2

Mit Hilfe der in Beispiel 1 beschriebenen Methoden (a), (b) und (A), (B) und (0) wurden die folgenden 2-Aryl-*2-oxo-äthylcarbamate bzw. 4-Aryl-4-oxazolin-2-one nach der Erfindung hergestellt, deren Charakteristika im folgenden aufgeführt werden:

(1) 2-Phenyl-2-oxoäthyl-carbamat
(Formel 3,R=

Farblose, aus Benzol gereinigte Kristalle, F = 149 bis 152⁰C.

(2) 2-(4'-Bromophenyl)-2-oxoäthyl-carbamat (Formel 3, R - Br

Farblose, aus Äthanol gereinigte Jtrintalle, F = 195° bis 193⁰C.

(3) 2-(4 ' -Chlorophenyl)-2-oxoät}iyl-carbainat (Formol 5, H - ül —/ \- ;

2(3983 5/I?*?;

Farblose, aus Äthanol gereinigte Kristalle (4) 2-(4'-Fluorophenyl)-2-oxoätnyl-carbamat

(Formel 3, H - F—f V) Farblose Kristalle, aus Benzol gereinigt,

166° - 168⁰C

(5) 2-( 4' -Metnylphenyl) -2-oxoäthyl-carbamat (Formel 3,E= H,C

Farblose, aus Ithanol gereinigte Kristalle, F = 183° - 185⁰O

(6) 2-(2', 5' -D:Lmethoxyphenyl)-2-oxoäthyl-carbamat

OCH,

(Formel 3, E - ( \- )

Farblose Kristalle, aus Benzol gereinigt, ρ = 140° - 142⁰G

(7) 2-CDiphenylyl)-2-oxoäthyl-carbamat

(Formel 3, R - ( V/ V" )

Bei der Vorbereitungsreaktion zur Herstellung dieser Verbindung wurde als Lösungsmittel 1,2-Dimethoxyäthan verwendet .

Farblose Kristalle, aus Ithylacetat gereinigt, F » 190° - 205⁰C unter Sublimation

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(8) 2-(1'-Naphtyl)-2-oxoäthyl-carbamat (Formel 3,B =

Farblose Kristalle, gereinigt aus Benzol, F = 180° - 183⁰O

(9) 2-(2'-Naphtyl)-2-oxoäthyl-carbamat (Formel 3, B -

Farblose Kristalle, aus Benzol gereinigt, ρ « 165° - 167⁰C

(10) 4-Baenyl-4-oxazolin-2-on (Formel 1, B «

Farblose Kristalle, gereinigt aus Benzol, 1 . 151⁰ _ 153⁰O

(11) 4—(4·¹ -Bromphenyl)-4-oxazolin-2-on (Formel 1,E-Br-/ V)

. Farblose Kristalle, aus Aceton gereinigt, F - 248° - 250⁰C

(12) 4~(4·' -Chlorphenyl) -4--oxazolin-2-on (Formel 1, E - Cl-/ \-)

Farblose Kristalle, aus Äthanol gereinigt,

F - 260° - 263⁰C

(13) 4-( 2'-Cnlorpnenyl)-4-oxazolin-2-on

Cl

(Formel 1,H- /~~\ )

Farblose Kristalle, aus Äthanol gereinigt, F « 207° - 209⁰C

(14) 4-(4-'-Fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on (Formel 1,R= F

Farblose Kristalle, aus Benzol gereinigt, F - 210° - 212⁰C

(15) 4-(4-' -Metnylphenyl) -4~oxazolin-2-on (Formel 1,E- H,C

Farblose Kristalle, aus Äthylacetat gereinigt, F » 196° - 200⁰C

(16) 4~(2^l,5'-Dimethoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on

OCH.

(Formel 1,H- \ 7— )

OCH, Farblose Kristalle, aus Äthanol gereinigt,

F - 218° - 220⁰C

(17) 4-Diphenylyl-4-oxazolin-2-on (Formel 1,H-

Farblose Kristalle, aus Äthanol gereinigt, F - 219° - 224⁰C

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(18) 4-(1 '-Napntyl)-4~oxazolin-2-on (Formel 1, E »

!Farblose Kristalle, gereinigt aus Äthanol, ρ = 180° - 183⁰O

(19) 4-(2■-Naphtyl)-4-oxazolin-2-on (Formel 1,E=

Farblose Kristalle, aus Benzol gereinigt, F - 202 - 204⁰C

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Claims

Patentansprüche

4-Aryl-4-oxazolin-2-one mit myotonißcher oder myorelaxierender Wirkung der Formel

HN

worin B bedeutet:

Cl

Cl

OCH,

Br

OCH,

oder

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2. Verfahren zur Herstellung von. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aryl-2-oxoäthylcarbamate der Formel

R-OO- CH₂- 0 - OO -

worin H die angegebene Bedeutung besitzt, zyklisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aryl-2-oxoäthyl-carbamate verwendet, die durch Umsetzung der entsprechenden 2-Aryl-2-oxoäthanole mit Phosgen und Ammoniak erhalten werden.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aryl-2-oxoäthyl-carbamate verwendet, die durch Umsetzung .der entsprechenden 2-Aryl-2-oxoäthanole mit Natriumisocyanat und Trifluoressigsäure erhalten werden.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zyklisierung durch Auflösen der entsprechenden 2-Aryl-2-oxoäthyl-carbamate in einer wässerigen Lösung von HaOH in der Kälte unter nachfolgender Ansäu^erung mit HCl und Aufnahme der niedergeschlagenen 4-Aryl-4-oxazolin-2-one bewirkt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zyklisierung durch Kochen der entsprechenden 2-Axyl-2-oxoätliy!carbamate mit Essigsäure bewirkt.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zyklisierung durch Behandlung der entsprechenden 2-Aryl-2-oxoätnyl-carbamate mit p-Toluoleulfonsäure ,bewirkt.

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8. Arzneimittel mit den Muskeltonus und das Zentralnervensystem anregender oder dämpfender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 4—Aryl-4- oxazolin-2-on

der Formel β

HM

worin R bedeutet:

01

Cl ;

CH, ;

OCH,

; oder

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