DE2128377A1 - Hydrolysierbare Teilester von Heparin - Google Patents
Hydrolysierbare Teilester von HeparinInfo
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Description
PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER
5 KDLN-LINDENTHAL PETER-KINTGEN-STHASSE 2 Λ
Köln, den 6.6.71
Eg/Ax
SOCIETB D'ETUDE ET D'EXPLOITATION DE MARQUES MAR-PHA
7, Rue Biscornet, Paris 12e, Frankreich
Heparin ist ein Polysaccharid, das aus Einheiten von a-D-Gluo urons ä ure und 2-Amino-2-desoxy-a-D-glucose
"besteht, die durch 1,4-Bindungen verbunden sind, und
Schwefelsäureestergruppen enthält« Diese aus verschiedenen Geweben von Säugetieren extrahierte natürliche Substanz
ist ein Medikament, das seit etwa 30 Jahren wegen seiner Wirkung^ auf ^ine„.grp.ße.Jlahl,..y.P.n..e.nz.ymatischen Mechanismen
des Organismus, hauptsächlich diejenigen der Blutgerinnung und des Lipidstoffwechsels, verwendet wird0 Es hat jedoch
den Nachteil einer sehr schnellen Ausscheidung aus dem Organismus und erfordert daher zur Sicherstellung einer
konstanten konzentration im Blut eine Verabreichung durch stetige intravenöse Perfusion öder auf intramuskulärem
oder subkutanen Wege, und in diesem Pail ruft seine
große gerinnungshemmende Wirkung häufig die Bildung starker Hämatome hervor.
Gegenstand der Erfindung sind Teilester von Heparin und ungiftigen, physiologisch unbedenklichen organischen
Säuren, die entweder inaktiv sind oder selbst eine eigene therapeutische Wirkung unabhängig von der gerinnungshemmenden
Wirkung haben können«, Diese neuen Produkte
haben eine sehr geringe gerinnungshemmende Wirkung im Vergleich zu derjenigen des Heparins, jedoch kann diese
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in zunehmendem Maße und völlig durch eine klinische oder
enzymatische Hydrolyse wieder hergestellt werden· Ferner ist es durch Wahl gewisser langkettiger Fettsäuren zur
Veresterung des Heparins möglich, die Bedingungen der Absorption des Heparins durch den menschlichen Organismus
zu modifizieren.
Die Erfindung ist insbesondere auf Monoester von Heparin und organischen ungiftigen, physiologisch unbedenklichen
Säuren gerichtet, die vorzugsweise aus den folgenden Gruppen gewählt werden:
a) Säuren, die selbst eine Wirkung auf den Stoffwechsel der Lipide haben, ζ .B0 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,
4-Chlorphenoxyessigsäure, Cholinsäure, Nicotinsäure,
N-Oxynicotinsäure, Pyridylessigsäure und N-Oxypyridylessigsäure.
b) Fettsäuren mit wenigstens 16 C-Atomen, die in Lipiden lösliche, oral verabreichbare Heparlüester zu bilden
vermögen, z.B„ Linolsäure und a-Suifopalmitinsäureo
c) Aminosäuren, die- labile, leicht hydrolysierbare Heparinester
zu bilden vermögeη0
Das Heparin kann in diesen Monoestern in Form von Alkali-, Magnesium-, Calcium^, Aminosalzen oder quaternären
™ Ammoniumsalzen vorliegen.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung
der oben genannten Teilester von Heparin durch direkte Veresterung eines quaternären Ammoniumsalzes von Heparin
bei einer Temperatur von 00C oder darunter in Gegenwart
eines dehydratisierenden Mittels aus der Gruppe der Carbodiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid oder
Di-p-nitrophenylcarbodiimid, in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält,
insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Äther, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan sowie in
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Gegenwart eines großen Überschusses einer der oben genannten
organischen Säuren«
Die Veresterung verläuft glatt und kann an einer oder
mehreren Hydroxylgruppen der Cetrasaccharidkomponente
des Heparins erfolgen:
COO
H OSO
.worin.η einen Wert von 10 bis 15 hat, ohne eine Depolymerisation
oder Des ulf at at ion am Stickstoff iia Eeparinmolekül
hervorzurufen«
Die gerinnungshemniende' Wirkung der erhaltenen Ester hängt
ferner vom Veresterungsgrad ab. Durch Einstellung des
Veresterungsgrades ist es somit möglich, einen Eeparinester herzustellen, dessen gerinnungshemmende .Wirkung in
vitro mehr 'oder veniger aufgehoben ist. Ss ist interessant,
daß diese gerinnungshemmende Wirkung im menschlichen
Organismus durch Hydrolyse allmählich wieder hergestellt wird, vie die in den folgenden Beispielen beschriebenen
gezielten Verseifungsversuohe zeigen· Auf
Grund dieser Tatsache können die Heparinester gemäß der
Erfindung uoao als Antikoagulantien mit Retardeffekt,'
Mittel gegen Hyperlipämie oder Plypercholesterinämie verwendet
werden·. Sie haben etwa die gleiche !oxizität und die gleiche gerinnungshemmende Wirkung wie Heparin, jedoch
darüber hinaus einen Retardeffekt·
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BAD ORIGINAL
Beispiel 1
Ester von Heparin und 4-OhlorphenoxyiBobuttersäure
Zu einer mit einem Eisbad gekühlten Lösung von 5,16 g des Heparinsalzes von Hyamin 1622 (Benzäthoniumchlorid, Hersteller
Rohm and Haas) in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid
wird eine Lösung von 12,5 g Dicyclohexylcarbodiimid als dehydratisierendes Mittel in 50 ml wasserfreiem
Methylenchlorid gegebene Zu der erhaltenen, in einem Eisbad gekühlten Lösung, durch die Stickstoff geleitet
wird, wird langsam eine Lösung von 13g p-Chlorphenoxyisobuttersäure
in 80 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegebene Die Zugabe dauert etwa 45 Minuten, wobei das Reaktionsgemisch
bei O0O gehalten wird. Das Gemisch wird 48 Stunden im Kühlschrank gehalten«
Nach Filtration zur Entfernung des ausgefällten Harnstoffs
wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampfte Der erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen.
Man filtriert, wäscht den unlöslicKen"Besfändteil
mit Äther und trocknet dann unter vermindertem Druck, wobei man den 4-Chlorphenoxyisobuttersäureester des
Heparinsalzes von Hyamin erhält.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Salzes werden 10 g des erhaltenen Produkts in 84 ml 95$igem Alkohol gelöst«
Zur Lösung- werden 20 ml einer 16,75?6igen Natriumacetatlösung
gegeben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit 95#igem Alkohol gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Hierbei werden 1,03 g des 4-Chlorphenoxyisobuttersäureesters
von Natriumheparinat erhalten»
Elementaranalyse : 1,73$ Stickstoff
12?δ Schwefel
3,1# Chlor
Für die vollständige Veresterung einer einzigen Hydroxylgruppe der letrasacchari^komponente des Heparins werden
die folgenden entsprechenden Werte berechnet:
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Sticks-toff, 11,18$ Schwefel, 2,5# Chlor«,
Die Verbindung zeigt das charakteristische TJltraviolettspektrum
mit 3 Maxima bei 270, 273 und 277' mu (siehe O
! 10»16 bei 277 71 (in
Das Infrarotspektrum zeigt die für die Estergruppe charakteristische
Bande bei 5»8 ax (siehe Fige2).
Gerinnungshemmende Wirkung: 16,5 IU/mg (gegenüber 130 IU/ mg für Heparin in Form des Natriumsalzes„
In einem Eisbad werden bei O0O unter Rühren und unter
Stickstoff allmählich 0,484 g des in der oben beschriebenen
Weise hergestellten Esters in 20 ml 1n-Natriumhydroxyd gelbst. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden
wird das Heparinsalz von Hyamin durch Zugabe von 10 ml einer 10bigen wässrigen Hyaminlösung ausgefällte Die
Fällung wird durch Dekantieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann in 27»5 ml 95$igem Alkohol gelöst. Zur
Ausfällung des Natriumsalzes von Heparin werden langsam
6,7 ml 15$iges Natriumacetat zugesetzt. Das Natriumsalz
wird unter Phosphorsäure-Vakuum getrocknete Hierbei werden 0,285 g eines Produkts erhalten, das 75 IU/mg
(gegenüber 16,5 IU/mg für den Ausgangsester) aufweist«
Die charakteristische gerinnungshemmende Wirkung des
Heparins wird somit durch Hydrolyse des Esters wiederhergestellte
Beispiel 2
Ester von Heparin mit' Linolsäure
Zu einer mit einem Eis- und Salzbad gekühlten Lösung von
2,13 g des Heparinsalzes von Hyamin 1622 in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird eine Lösung von 5,15 g
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Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid
gegeben. Zur erhaltenen lösung, die auf -100C
gekühlt und von Stickstoff durchströmt wird, wird tropfenweise eine Lösung von 7 g Linolsäure in 15 ml wasserfreiem
Methylenchlorid gegeben» Die Zugabe dauert 2 Stunden und 20 Minuteno Anschließend wird eine weitere Stunde
gerührt, worauf der ständig unter Stickstoff gehaltene Kolben 48 Stunden in einem Kühlschrank gehalten wird»
Die gebildete Fällung wird abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft» Der pastenförmige Rückstand wird in Äthyläther aufgenommen.
Man filtriert, wäscht den unlöslichen Bestandteil mit
Äther und trocknet dann unter vermindertem Druck, wobei
man 2,32 g des Linolsäureester3 des Heparinsalzes von
Hyamin erhält.
Das wasserlösliche Natriumsalz wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 1 g des in der oben beschriebenen
Weise hergestellten Esters in 25 ml 95$igem Alkohol werden
6 ml einer 16,6$igen Natriumacetatlösung gegeben. Man läßt 3 Stunden ausfällen, filtriert die Fällung ab,
wäscht mit 20 ml 95$igem Alkohol und trocknet unter Phosphorsäure-Vakuum.
Hierbei werden 0,330 g des Linolsäureesters von Natriumheparinat erhaltene
Ψ
Analyse:
Schwefelgehalt: 10,65$
Stickstoffgehalt: 1,82$
S/N-Atomverhältnis: 2,55
UV-Spektrum: Maximum bei 260 nm
(siehe Fig»3) '
Infrarotspektrum: Esterbande bei 5,8 ja (siehe Fig.4)
Gerinnungshemmende Wirkung: 15 IU/mg (gegenüber
130 IU/mg bei
Heparin in Form des Natriumsalzes)·
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In einem Bad werden "bei O0C unter Stickstoff allmählich
Ο#4·24 g des in der oben beschriebenen Weise hergestellten
Esters unter Rühren in 18 ml 1n-Natriumhydroxyd gelöst.
Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wird das Heparinsalz
von Hyamin durch Zugabe von 8,75 ml einer wässrigen
10bigen Hyaminlösung ausgefällt. Die Fällung wird durch
Dekantieren isoliert, mit Wasser gewaschen und dann in 50 ml 95$igem Alkohol gelöst. Durch langsame Zugabe von
4- ml 25#igem Natriumacetat wird das Natriumsalz von
Heparin ausgefällt. Das Salz wird unter Phosphorsäure-Vakuum getrocknet. Hierbei werden 0,4-03 g eines Produkts ·
mit 115 IU/mg erhalten (gegenüber 15 IU/mg für den Ausgangsester),
Die charakteristische gerinnungshemmende Wirkung des
Heparins wird somit durch Hydrolyse des Esters wiederhergestellt.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Heparinester gemäß
der Erfindung werden durch'Messung der Koagulierungszeit bei einem Kaninchen von 3,5 kg nach Verabreichung
der Ester festgestellt.
Ester von Heparin und 4-Chlorphenoxyisobuttersäure
(Beispiel 1)
Dosis: 200 Iü/kg
Die maximale Wirkung wird nach einer Stunde festgestellt
und hält über 4· Stunden hinaus an (Kurve von Pig,5, die
die Koagulierungszeit in Minuten (als Ordinate) in Abhängigkeit von der Zeit nach der Injektion in Stunden
(als Abszisse) darstellt).
Ester von Heparin und Linolsäure (Beispiel 2) Dosis: 800 IU/kg
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Die maximale Wirkung wird nach 2 Stunden festgestellt und hält über 7 Stunden hinaus an (Kurve von Pig.6).
Produkt von Beispiel 2: 400 IU/kg
in Kombination mit Natriumheparinat: 400 ITJ/kg Die maximale Wirkung tritt nach 4 Stunden ein„ Die Wirkung ist nach 7 Stunden noch stark (Kurve von Fig„7)o
in Kombination mit Natriumheparinat: 400 ITJ/kg Die maximale Wirkung tritt nach 4 Stunden ein„ Die Wirkung ist nach 7 Stunden noch stark (Kurve von Fig„7)o
In allen Fällen haben die Heparinester eine längere Wirkungsdauer als Heparin und rufen kein Hämatom hervor»
Sie können allein oder in Kombination mit Heparin verabreicht werden«
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Claims (4)
1) Verfahren zur Herstellung von hydrolysierbaren Teil-
tern von Heparin mit einer ungiftigen, physiologisch
unbedenklichen organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Ammoniumsalz von Heparin
mit einem großen Überschuss einer organischen Säure bei einer Temperatur von O0C oder darunter in Gegenwart
eines dehydratisierenden Mittels aus der Gruppe der Carbodiimide in einem organischen wasserfreien,
keine Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel in Berührung bringt«
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der folgenden Säuren verwendet:
a) Säuren, die selbst eine Wirkung auf den Stoffwechsel der Lipide ausüben, nämlich 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,
4-Chlorphenoxyessigsäure, Cholinsäure, Nicotinsäure, N-Oxynicotinsäure, Pyridylessigsäure
und N-Oxypyridylessigsäure;
b) wenigstens 16 C-Atome enthaltende Fettsäuren, die in Lipiden lösliche Heparinester zu bilden vermögen
und oral verabreicht werden können, z.B. Linolsäure und a-Sulfopalmitinsäure, und
c) leicht hydrolysierbare Aminosäuren, die labile Heparinester zu bilden vermögen.
3) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydiatisierungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid
oder Di-p-nitrophenylcarbodiimid verwendet0
4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Methylenchlorid,
Chloroform, Aceton, Äther, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet»
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Le
erseife
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