DE2108043C3 - Peptide und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Hochdruck - Google Patents
Peptide und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von HochdruckInfo
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Description
Die Erfindung betrifft als Inhibitoren der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin H wirksame
Peptide der Zusammensetzung:
Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolylthreonyl-prolyl-glutaminyl-isoleucylprolyl-prolin
und
Pyroglutamyl-glycyl-glycyl-tryptophyl-prolylarginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutamylisoleucyl-prolyl-prolin.
Die Peptide der Erfindung können als solche oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze
als Arzneistoffe zur Behandlung von essentiellem Hochdruck verwendet werden. Beispiele für diese
Salze sind die Hydrochloiide, Hydrobromide, Acetate und Halogenacetate, wie die Trifluoracetate und
Dichloracetate.
Die Peptide der Erfindung hemmen die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II. Bei einer Konzentration
von etwa 0,05 bis etwa 10mcg/ml hemmen sie die Umwandlung von Angiotensin I, dessen Konzentration
5 mMol beträgt, zu 50%. Bei einer Dosis von etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg verringern die Peptide der
Erfindung wirksam den Hochdruck bei der Ratte. Zu
is diesem Zweck können sie parenteral zusammen mit
üblichen Trägerstoffen verabfolgt werden.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengestellt, in denen die
Wirkung der erfindungsgemäßen Peptide bzw. des aus Nature, 225 (1970), S. 379 bekannten Pentapeptids auf
die durch Angiotensin I induzierte Änderung des Blutdrucks bei anästhetisierten Ratten untersucht
wurde. Hierbei wurde die von S. L Engel, T. R. Schaeffer, B. I. Gold und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., Bd. 140 (1972) S. 240-244 beschriebene Versuchsmethodik
angewandt.
Testverbindung
Struktur
Hemmung der Pressor-Eflekte von Angiotensin 1
Dosis, Zahl der max. Hemmung 50% Erholung
Dosis, Zahl der max. Hemmung 50% Erholung
mg/kg, iv Tiere (% + SE)
Zeit, min
Vergleichsverbindung
Pyr-Lys-Trp-Ala-Pro
2,0
8,0
Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 0,5
Pyr-Gly-Gly-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Glu- 2,0
Ile-Pro-Pro g q
28.3 ± 3,6
85.4 ± 5,5
53,2 ± 4,5
82.2 ±6,1
87.5 ± 8,2
41,5 ±9,8
73.3 ± 10,6
4
4
11
30
33
30
33
6
9,5
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Aminosäuren haben die L-Konfiguration, sofern nichts
anderes angegeben ist.
a) Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-nitroarginylprolyl-O-benzylthreonyl-prolin
Ausgehend von 8 g tert.-Butyloxycarbonyl-prolin-Polystyrolharz,
das 0,187 mMol Prolin je g Harz enthält, werden folgende Reaktionsschritte durchgeführt:
1. Vier Waschungen mit Dichlormethan, wasserfreiem Äthanol und Essigsäure.
2. Eine Waschung mit 1 η-Salzsäure während 5 Minuten und eine Waschung während 25 Minuten.
3. Vier Waschungen mit Essigsäure, wasserfreiem Äthanol und Chloroform.
4. Zwei Waschungen mit einem Gemisch von Chloroform und Triäthylamin.
5. Vier Waschungen mit Chloroform und Dichlormethan.
6. Kopplung mit dem Aminosäurederivat in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in Dichlormethan.
Dieses Verfahren wird nacheinander zur Kopplung der folgenden Aminosäurederivate durchgeführt:
tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-threonin;
tert.-Butyloxycarbonyl-prolin;
tert.-Butyloxycarbonyl-nitroarginin;
tert- Buty Ioxycarbony !prolin;
tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophanund
Pyroglutaminsäure.
Im Falle der Nitroarginin-, Tryptophan und Pyroglutaminsäurederivate
ist das Lösungsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und Dimethylformamid (2,5 :1). Das
partiell geschützte Peptid Pyroglutamyltryptophyl-prolyl-nitroarginyl-prolyl-O-benzylthreonyl-prolin
wird vom Harz mit Bromwasserstoffsäure in Trifluoressigsäure, die Anisol und Mercaptoäthanol enthält, abgespalten.
b)Pyroglutamyl-tryptophyl-proIyl-arginyl-
prolyl-threonyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-
prolyi-prolin
Das in Abschnitt a) erhaltene Peptid wird mit Glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin-benzylester (stufenweise
hergestellt aus Prolinbenzylester) mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid gekoppelt Die Schutzgruppen
werden am Ende der Synthese durch katalytische Hydrierung abgespalten. Das erhaltene Polypeptid hat
folgende Eigenschaften:
Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie an SilicagelO,05(Dioxan/Wasser = 9 :1)
Rf-Wert bei der Papierchromatographie 0,53 (n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Was-
ser = 30:20:6:24)
Aminosäure-Analyse (Molverhältnis): Thr 0,94; GIu 2,06; Pro 4,5; lie 0,96; Arg 1,0.
Pyroglutamyl-glycyl-glycyl-tryptophyl-prolyl-
arginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutamyl-isoleucyl-
prolyl-prolin
Ausgehend von 10 g Butyloxycarbonyl-prolin-Polystyrolharz,
das 0,2 mMol Prolin je g Harz enthält,
werden gemäß Beispiel 1 folgende Aminosäuren gekoppelt: Prolin, Isoleucin, Glutaminsäure, Prolin,
ίο Glycin, Prolin, Nitroarginin, Tryptophan, Glycin, Glycin
und Pyroglutaminsäure. Im Falle des Nitroarginins, Tryptophane und der Pyroglutaminsäure ist das
Lösungsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und Dimethylformamid (2,5 :1). Als Aminoschutzgruppe
wird die tert-Butyloxycarbonylgruppe verwendet Für sämtliche Kondensasationsstufen mit Ausnahme der
von Glutaminsäure, bei der y-Benzyl-tert-butyloxycarbonyl-glutaminsäure
eingesetzt wird, wird Dicyclohexylcarbodiimid verwendet. Die Abspaltung des Polypeptids von der Harzmatrix erfolgt gemäß Beispiel
1. Die Schutzgruppen werden anschließend durch katalytische Hydrierung abgespalten.
Das erha'tene Polypeptid hat folgende Eigenschaften: Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel 0,17 (Methanol)
Das erha'tene Polypeptid hat folgende Eigenschaften: Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel 0,17 (Methanol)
Aminosäure-Analyse (Molverhältnis): GIu 2,01; Pro
5,4; GIy 2,7; He 0,95; Arg 0,93.
Claims (3)
1. Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolylthreonyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolylprolin.
2. Pyroglutamyl-glycyl-glycyl-tryptophyl-prolylarginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolyl-prolin.
3. Verwendung der Peptide nach Anspruch 1 und 2 bei der Bekämpfung von Hochdruck.
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