DE2065656B2 - 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile - Google Patents

1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile

Info

Publication number
DE2065656B2
DE2065656B2 DE19702065656 DE2065656A DE2065656B2 DE 2065656 B2 DE2065656 B2 DE 2065656B2 DE 19702065656 DE19702065656 DE 19702065656 DE 2065656 A DE2065656 A DE 2065656A DE 2065656 B2 DE2065656 B2 DE 2065656B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substituted
general formula
examined
compounds
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702065656
Other languages
English (en)
Other versions
DE2065656A1 (de
DE2065656C3 (de
Inventor
Shigeo Prof. Dr. Gifu Senda (Japan)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of DE2065656A1 publication Critical patent/DE2065656A1/de
Publication of DE2065656B2 publication Critical patent/DE2065656B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2065656C3 publication Critical patent/DE2065656C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Verbindung R1 R3 A Methyl Cyclohexyl N(CH3J2 Methyl Phenyl N(ClI3J2 LD50 Analgetische Wirkung Krüm Anti Entzündungs
Nr. Methyl Cyclohexyl N(C2H5J2 Allyl Phenyl N(CH3J2 mungsreflex pyretische hemmende
aus Verbindung gemäß Erfindung erhältlich Phenyl Methyl N(CH1J2 modifizier Wirkung Wirkung
3 Phenyl Allyl N(CH3), tes Haffner-
4 (Aminophenazon) Verfahren 72 ( C) (%)
Verbindung gemäß japanischer Patentanmeldung 5 5 574/59 128
1 6 785 146 -1.8 30
2 7 450 180 46 -0,3 26
45
885 102 56 -7,7 44
6^4 42 70 -0,6 73
815 98 32 -0,! 65
835 65 -6,6 75
269 123 -4.1 86
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in analoger Weise wie die obengenannte 1-Cyclohexylverbindung z. B. hergestellt werden, indem man
1,3,4-substituierte Uracile der Formel II
(Definition der Symbole wie oben) in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel umsetzt, so daß ein Chlor-, Brom- oder Jodatom in die 5-Stellung eingeführt wird.
Bei dieser Methode können alle entsprechenden konventionellen Halogenierungsmittel erfolgreich verwendet werden. Beispiele sind dafür freies Halogen, eine Lösung von freiem Halogen (z. B. in Essigsäure), Halogenwasserstoffe (oder ihre Salze) mit Hypohalogenit (oder seinem Salz), Phosphorhalogenid, Sulfurylhalogenid, N-Halogensuccinimid, N-Halogenacetamid usw. Die Verwendung von freiem Halogen ist jedoch vorzuziehen. Im Fall der Jodierung ist der Zusatz von bestimmten Mengen eines Oxydationsmittels, wie Salpetersäure, Wasserstoffperoxid usw. zu dem Halogenierungsmittel von Vorteil.
Bei dieser Methode kann jede Art Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß dieses die Halogenierung nicht verzögert. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol usw. Wenn als Halogenierungsmittel freies Halogen verwendet wird, ist die Verwendung von Eisessig, Chloroform oder Methanol wünschenswert. Diese erfindungsgemäße Reaktion wird im allgemeinen unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, jedoch kann auch erhitzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Bei dem Halogenierungsprozeß können Neutralisierungsmittel, wie Alkalicarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxid usw. hinzugefügt werden, um den während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff zu entfernen. Je nach der Art des verwendeten Halogenierungsmittels werden so die gewünschten Verbindungen mit Chlor, Brom oder Jod in der 5-Stellung des Uracilkerns erhalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele im einzelnen erläutert:
Beispiel 1
5-Brom-l,4-dimethyl-3-phenyluracil
In 80 ml Essigsäure werden 21g 1,4-Dimethyl-3-phenyIuracil aufgelöst; unter Rühren wird allmählich eine Lösung von 15 g Brom in 30 ml Essigsäure hineingetropft, und das Ganze wird nach Zusatz von 400 ml Wasser stehengelassen.
Der Niederschlag wird gesammelt, nut Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich das Titel-Produkt als farblose Prismen ergibt; (II) Schmelzpunkt 195—198° C.
Analyse für C12H11O2N2Br:
Berechnet ... C49,46, H 3,73, N9,49%;
ίο gefunden .... C 49,16, H 4,05, N 9,27%.
Beispiel 2
j 5-Chlor-1 ^dimethyl-S-phenyluracil
Konzentrierte Salzsäure (2,2 ml) wird zu einer Suspension von 6,7 g l,4-Dimethyl-3-phenyluracil in Essigsäureanhydrid hinzugefügt, dann werden allmählich 11 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhypochlorit-Lösung hinzugefügt, das Ganze 3 Stunden lang stehengelassen und auf eine Temperatur unter 600C abgekühlt, falls die Reaktionslösung heiß wird. Die Reaktionslösung wird über 300 g Eiswasser gegossen der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ligroin umkristallisiert, wodurch man das Titel-Produkt in Form farbloser Nadeln erhält; Schmelzpunkt 156—158°C.
Analyse für C12H11O2N2Cl:
Berechnet ... C 57,50, H 4,43, N 11,16%;
gefunden .... C 57,22, H 4,41, N 10,99%.
35
Beispiel 3
5-J od-1 ^dimethyl-S-phenyluracil
l,4-Dimethyl-3-phenyluracil (6,6 g) wird in 200 ml Eisessig aufgelöst, 4 g Jod werden hinzugefügt, und dann werden 10—13 Tropfen konzentrierte Salpetersäure innerhalb von 2 Stunden allmählich hinzugefügt; wenn die Farbe des Jods verschwindet, werden 500 ml Wasser unter Rühren hinzugefügt, und das Gemisch bleibt stehen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich daj Titel-Produkt in Form farbloser Nadeln ergibt; Schmelzpunkt 233 bis 234 C.
Analyse für C12H11O2N2J:
Berechnet ... C 42,10, H 3,24, N 8,18%;
gefunden .... C 42,12, H 3,33, N 8,09%.
Die folgenden Verbindungen können auf die in den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebene Weise hergestellt werden.
Beispiel
Nr.		 R, R3 X Lösungsmittel
zur Umkristalli-
sation		 Aussehen Schmelzpunkt
CC)
4 Allyl Phenyl Br Athano)-H2O Nadeln 136
5 Phenyl Methyl Br Methanol Nadeln 238
6 Phenyl Methyl Cl Methanol Nadeln 232
7 Phenyl Methyl .1 Methanol Nadeln 216
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden durch Einführung einer Methyloder Allylgruppe in ein 5-Halogenmethyluracilderivat der allgemeinen Formel IH
(HI)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und einer der Reste A1 und A3 Wasserstoff und der andere einen Phenyirest bedeutet.
Für die Durchfuhrung dieser üblichen Alkylierungsreaktion können geeignete entsprechende AJkylierungsmittel verwendet werden, beispielsweise Alkyl-Allylbromid oder Dimethylsulfat.
Die Alkylierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Aceton oder Benzol, durchgeführt, wobei gleichzeitig Kondensationsmittel, wie anorganisehe Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat usw.) und organische Basen (z. B. Pyridin, Dimethylanilin usw.) anwesend sind.
Es wird jedoch empfohlen, die Reaktion im allgemeinen in Wasser oder in Alkohol bei Verwendung von Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat durchzuführen. Die Reaktionen können auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, unter der Voraus setzung, daß die Reaktion exotherm ist; in den meisten Fällen ist es aber angebracht, einige Stunden lang auf etwa 1000C zu erhitzen.
Diese Verfahrensweise wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiel 8
5-Brom-1 -allyl^methyW-phenyluracil
Zu 30 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung werden 15 g 5-Brom-4-methyl-3-phenyluracil, 8 g Allylbromid und 30 ml Äthanol hinzugefügt; das Gemisch wird auf einem Dampfbad 5 Stunden lang erhitzt, Äthanol wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei sich farblose Nadeln ergeben; Schmelzpunkt 136°C.
Analyse für C,4H,3O2N2Br:
Berechnet ... C 52,38, H 4,08, N 8,72%;
gefunden .... C 52,56, H 4,15, N 8,51%.
Beispiel 9
5-Brom-1,4-dimethyl-3-phenyluracil
Zu 80 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung werden 25 g S-BrottHt-methyl-S-phenyluracil hinzugefügt, und 14 g Dimethylsulfat werden unter Rühren allmählich eingetropft. Die Umsetzung dauert bei Zimmertemperatur 2 Stunden. Dann wird auf einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt, der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen erhält; Schmelzpunkt 198°C.
35 Berechnet
gefunden
C 48,82, H 3,76, N 9,47%;
C 48,80, H 3,86, N 9,22%.
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Nr.
Lösungsmittel zur Umkristallisation
Aussehen
Schmelzpunkt
ra
10 Methyl Phenyl Cl Ligroin Nadeln 156—158
11 Methyl Phenyl J Methanol Nadeln 233—234
12 Phenyl Methyl Br Methanol Nadeln 238
13 Phenyl Methyl Cl Methanol Nadeln 232
14 Phenyl Methyl J Methanol Nadeln 216
15 Phenyl Allyl Br Äthanol Prismen 175

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    1,3,4-substituierie 5-Halogenuracile der allgemeinen Formel I
    H3C
    in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und einer der Reste R1 und R3 einen Phenylrest und der andere einen Methyl- oder Allylrest bedeutet.
    Die Erfindung betrifft 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile der allgemeinen Formel I
    in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und einer der Reste R1 und R3 einen Phenylrest und der andere einen Methyl- oder Allylrest bedeutet.
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen zwar unter die allgemeine Formel der BE-PS 625897, die herbicide Wirkstoffe betrifft, sind aber dort nicht genauer beschrieben. Sie ergeben eine Reihe von Verbindungen, die analgetische, antipyretische und ent
    zündungshemmende Wirkungen zeigen, wenn ihr Halogenatom durch Dimethylainin substituiert wird. In Chemical Abstracts 54 (1959, Spalte 14 279 e—0 ist das 1,3,4-substituierte l-Cyclohexyl-S^dimethyl-5-dimethylaminouraciI und seine Herstellung aus dem entsprechenden 5-Bromuracil beschrieben. Die durch entsprechende Umsetzung aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlichen n^ethylamino-Derivate sind demgegenüber überr-- „hend stärker
    ίο wirksam, wie sich aus den folgenden Untersuchungen ergibt:
    Verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest X durch eine Dialkylaminogruppe A ersetzt ist, wurden auf ihre Toxizität,
    analgetische Wirkung, antipyretische Wirkung sowie
    auf ihren entzündungshemmenden Effekt untersucht, wobei die untersuchten Verbindungen in der folgenden Tabelle näher spezifiziert sind.
    Die LD50-Werte wurden an Mäusen i. p. untersucht
    und sind in der Tabelle in mg/kg angegeben.
    Die analgetische Aktivität der Verbindungen wurde nach zwei verschiedenen Verfahren untersucht. Zum einen wurde ein modifiziertes Haffner-Verfahren an Mäusen i. p. angewendet, wobei Schwellwertdosen von Morphin eingesetzt wurden. Die Angaben in der Tabelle sind in mg/kg. Zum anderen wurde die Unterdrückung des Schmerzkrümmungsreflexes nach subcutaner Phenylbenzochinon - Verabreichung untersucht. Die in der Tabelle angegebenen Werte verstehen sich in mg/kg.
    Die fiebersenkende Wirkung der zu vergleichenden Stoffe wurde an fiebrigen Ratten untersucht, die mit einem aus Pseudomonas fluorescens hergestellten Pyrogen behandelt worden waren. Die peroral verabreichten Dosen betrugen 200 mg/kg (Vergleich oder Brownlee-Wert 5,5—6,8), wobei lediglich im Fall des Aminopyrins 100 mg/kg verabreicht wurden.
    Die entzündungshemmende Wirkung schließlich
    wurde an Ratten untersucht, an deren Hinterläufen durch Carrageenin-Gaben Ödeme erzeugt worden waren. Die Vergleichssubstanzen wurden peroral in Dosen von 200 mg/kg gegeben.
DE19702065656 1969-04-19 1970-04-20 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile Expired DE2065656C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3053269 1969-04-19
JP3053269 1969-04-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2065656A1 DE2065656A1 (de) 1974-10-03
DE2065656B2 true DE2065656B2 (de) 1975-06-19
DE2065656C3 DE2065656C3 (de) 1976-01-29

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
FR2042350B1 (de) 1973-08-10
DE2065656A1 (de) 1974-10-03
CH533625A (de) 1973-02-15
DE2019719B2 (de) 1974-10-31
GB1258707A (de) 1971-12-30
FR2042350A1 (de) 1971-02-12
DE2019719C3 (de) 1975-07-03
DE2019719A1 (de) 1971-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1140580B (de) Verfahren zur Herstellung von Thionophosphonsaeureestern
DE1695139A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten
DE2119730C3 (de)
DE2119730B2 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolin-3-onen
DE2130919B2 (de) Substituierte diphenylaether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE2154245A1 (de) Gegen Bluthochdruck wirksame Pyridazinderivate
DE1445580A1 (de) Neue Aminopyrazole
DE1695516A1 (de) Aromatische Sulfone
DE2065656C3 (de) 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile
DE2065656B2 (de) 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile
DE2733181A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten alpha-ketocarbonsaeureamiden
DE1104965B (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Urazols
DE1126882B (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen-(5)
DE946804C (de) Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkoemmlingen der Barbitursaeure
DE2251556C3 (de) Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1078582B (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Thyropropionsaeuren
DE2406972C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren
DE1620596A1 (de) 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthione und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0009560A1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridazin-3-carbonylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel
DE1695905C (de) 1 Carbamoyl 5 phenyl 1,2 dihydro 3 H 1,4 benzodiazepinon (2) derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2948885C2 (de)
DE915814C (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Alkylestern phenylsubstituierter, halogenierter o-Oxybenzoesaeuren und deren Saeureadditionssalzen
EP0083010A1 (de) Diether von m- oder p-Hydroxyphenolen und Verfahren zur Herstellung der Diether oder Monoether von m- oder p-Hydroxyphenolen
DE1445957A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen
DE1620496C (de) l-Pyridyl-3,4-dihydroiso-chinoline und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee