DE2065656C3 - 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile - Google Patents

1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile

Info

Publication number
DE2065656C3
DE2065656C3 DE19702065656 DE2065656A DE2065656C3 DE 2065656 C3 DE2065656 C3 DE 2065656C3 DE 19702065656 DE19702065656 DE 19702065656 DE 2065656 A DE2065656 A DE 2065656A DE 2065656 C3 DE2065656 C3 DE 2065656C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
phenyl
methanol
needles
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19702065656
Other languages
English (en)
Other versions
DE2065656B2 (de
DE2065656A1 (de
Inventor
Der Anmelder Ist
Original Assignee
Ausscheidung aus: 20 19 719 Senda, Shigeo, Prof. Dr., Gifu (Japan)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ausscheidung aus: 20 19 719 Senda, Shigeo, Prof. Dr., Gifu (Japan) filed Critical Ausscheidung aus: 20 19 719 Senda, Shigeo, Prof. Dr., Gifu (Japan)
Publication of DE2065656A1 publication Critical patent/DE2065656A1/de
Publication of DE2065656B2 publication Critical patent/DE2065656B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2065656C3 publication Critical patent/DE2065656C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Description

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und einer der Reste R1 und R3 einen Phenylrest und der andere einen Methyl- oder Allylrest bedeutet.
Die Erfindung betrifft 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile der allgemeinen Formel I
(D
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und einer der Reste R1 und R3 einen Phenylrest und der andere einen Methyl- oder Allylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen zwar unter die allgemeine Formel der BE-PS 6 25 897, die herbicide Wirkstoffe betrifft, sind aber dort nicht genauer beschrieben. Sie ergeben eine Reihe von Verbindungen, die analgetische. antipyrelische und ent-. ι 3 Substituierte l-CyclohexyW^dimethyl- :thylaminouracil und seine Herstellung aus ^
ti-sehenden 5-Bromuracil beschrieben. Die durch entsprechende Umsetzung aus den erfindungs-Smäßen Verbindungen erhältlichen Dimethylamino-Deriva'e sind demgegenüber überraschend starker wirksam, wie sich aus den folgenden Untersuchungen
^Verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formell Tn denen der Rest X durch eine p.alkylarmno-A ersetzt ist wurden auf ihre Toxizitat, ,< Setische Wirkung, antipyretische Wirkung sowie aufihren entzündungshemmenden Effekt untersucht, wobei die untersuchten Verbindungen in der folgenden Tahelle näher spezifiziert sind.
Die LEW Werte wurden an Mäusen i. p. untersucht und sind in der Tabelle in mg/kg angegeben.
Die analytische Aktivität der Verbindungen wurde nach zwei Verschiedenen Verfahren untersucht. Zum dnen wurde ein modifiziertes Haffner-Ver.ahren an Mäusen i. p. angewendet, wobei Schwellwertdosen vonMorphin eingesetzt wurden. Die Angaben in der Tabelle sind in mg/kg. Zum anderen wurde die Unterdrückung des Schmerzkrümmungsreflexes nach subcuianer Phenylbenzochinon -Verabreichung untersucht. Die in der Tabelle angegebenen Werte vervj stehen sich in mg/kg. .
Die fiebersenkende Wirkung der zu vergleichenden Stoffe wurde an fiebrigen Ratten untersucht, die mit einem aus Pseudomonas fluorescens hergestellten Pyrogen behandelt worden waren. Die peroral verabreichten Dosen betrugen 200 mg/kg (Vergleich oder Brownlee-Wert 5,5-6,S), wöbe, lediglich im Fall des Aminopyrins 100 mg/kg verabreicht wurden. Die entzündungshemmende Wirkung schließlich wurde an Ratten untersucht, an deren Hinterlaufen durch Carrageenin-Gaben Ödeme erzeugt worden waren. Die Vergleichssubstanzen wurden peroral in Dosen von 2(X) mg/kg gegeben.
Verbindung R'
LDS„ Analytische Wirkung
modifiziertes Haflncr-Verfahren
Krümmungsrcflcx
Anti-
pyrclische
Wirkung
( C)
Entzündungshemmende Wirkung
Verbindung gemäß japanischer Patentanmeldung 5 574/59
1 Methyl Cyclohexyl N(CH1),
2 Methyl Cyclohexyl N(C2H5"),
aus Verbindung gemäß Erfindung erhältlich
3 Methyl Phenyl N(CH,),
4 Allyl Phenyl N(CH1)J
5 Phenyl Methyl N(CH1),
6 Phenyl Allyl N(CH1),
7 (Aminophcnazon)
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind daher als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln nützlich.
450
885 644 815 835 269 146
180
102
42
98
65
123
72
128
46
45
56
70
32
-1.8 -0.3
-7.7 -0,6 -0,1 -6.6
-4.1
30 26
44 73 65 75 86
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in analoger Weise wie die obengenannte 1-Cyclohexylverbindung z. B. hergestellt werden, indem man
1,3.4-substituierte Uracile der Formel 11
H3C
-N\
N-1
I R,
>=0
(Definition der Symbole wie oben) in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden rialoaenierungsmittel umsetzt, so daß ein Chlor-, Brom"oder Jodatom in die 5-Stellung eingeführt wird.
Bei dieser Methode können alle entsprechenden konventionellen Halogenierungsmittel erfolgreich verwendet werden. Beispiele sind dafür freies" Haloaen, eine Lösung von freiem Halogen (z. B. in Essigsäure)' Halogenwasserstoffe (oder ihre Salze) mit Hypohalogeni! (oder seinem Salz), Phosphorhalogenid, Sulfurylhalogenid. N-Halogensuccinimid, N-Halogenacetamid usw. Die Verwendung von freiem Halogen ist jedoch vorzuziehen. Im Fall der Jodierung ist der Zusatz von bestimmten Mengen eines Oxydationsmittels, wie Salpetersäure. Wasserstoffperoxid usw. zu dem Halogenierungsmittel von Vorteil.
Bei dieser Methode kann jede Art Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß dieses die Halogenierung nicht verzögert. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Essigsäure. Essigsäureanhydrid.ChIoroform. Tetrachlorkohlenstoff. Benzol. Toluol usw. Wenn als Halogenierungsmittel freies Halogen verwendet wird, ist die Verwendung von Eisessig. Chloroform oder Methanol wünschenswert. Diese erfindungsgemäße Reaktion wird im allgemeinen unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, jedoch kann auch erhitzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Bei dem Halogenierungsprozeß können Neutralisierungsmittel. wie Alkalicarbonat. Alkalicarbonat, Alkalihydroxid usw. hinzugefügt werden, um den während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff zu entfernen. Je nach der Art des verwendeten Halogenierungsmittels werden so die gewünschten Verbindungen mit Chlor, Brom oder Jod in der 5-Stellung des Uracilkerns erhalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele im einzelnen erläutert:
hineingetropft, und das Ganze wird nach Zusatz von 400 ml Wasser stehengelassen.
Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich das Titel-Produkt als farblose Prismen ergibt; (Hj Schmelzpunkt 195—i98°C.
Analyse für C12H11O2N2Br:
Berechnet ... C 49,46, H 3,73, N 9,49%;
gefunden .... C 49,16, H 4,05, N 9,27%.
Beispiel 2
5-Chlor-l,4-dimethyl-3-phenyluraciI
Konzentrierte Salzsäure (2,2 ml) wird zu einer Suspension von 6,7 g l,4-Dimethyl-3-phenyluracil in Essigsäureanhydrid hinzugefügt, dann werden allmählich 11 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhypochlorit-Lösung hinzugefügt, das Ganze 3 Stunden lang stehengelassen und auf eine Temperatur unter 60 C abgekühlt, falls die Reaktionslösung heiß wird. Die Reaktionslösung wird über 300 g Eiswasser gegossen der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ligroin umkristallisiert, wodurch man das Titel-Produkt in Form farbloser Nadeln erhält; Schmelzpunkt 156—158"'C.
Analyse für C12H11O2N2Cl:
Berechnet ... C 57,50. H 4,43. N 11,16%:
iiefunden .... C 57,22. H 4,41, N 10.99%.
Beispiel 1
S-Brom-l^-dimethyl-.l-phcnyluracil
Beispiel 3
5-Jod-l,4-dimelhyl-3-phenyluracil
l^-Dimethyl-S-phenyluracil (6,6g) wird in 200 ml Eisessig aufgelöst, 4 g Jod werden hinzugefügt, und dann werden 10 -13 Tropfen konzentrierte Salpetersäure innerhalb von 2 Stunden allmählich hinzugefügt : wenn die Farbe des Jods verschwindet, werden 500 ml Wasser unter Rühren hinzugefügt, und das Gemisch bleibt stehen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich das Titel-Produkt in Form farbloser Nadeln ergibt; Schmelzpunkt 233 bis 234 C.
Analyse für C12H11O2N2J:
Berechnet ... C 42,10, H 3,24, N 8,18%;
tiefunden .... C 42,12, H 3,33. N 8.09%.
45
In 80 ml Essigsäure werden 21g 1.4-Dimethyl- Die folgenden Verbindungen können auf die in
3-phenyluracil aufgelöst: unter Rühren wird allmäh- den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebene Weise herlich eine Lösung von 15 g Brom in 30 ml Essigsäure 55 gestellt werden.
Beispiel
Nr.		 R, Phenyl X Lösungsmittel
7ur Umkrislalli-
siilion		 Aussehen Schmelzpunkt
I C)
4 Allyl Methyl Br Äthanol-H2O Nadeln 136
5 Phenyl Methyl Br Methanol Nadeln 238
6 Phenyl Methyl Cl Methanol Nadeln 232
7 Phenyl J Methanol Nadeln 216
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden durch Einführung einer Melhyl- oder Allylgruppe in ein 5-Halogenmethyluracilderivat der allgemeinen Formel III
(III)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und einer der Reste A, und A3 Wasserstoff und der andere einen Phenylrest bedeutet.
Für die Durchführung dieser üblichen Alkylierungsreaktion können geeignete entsprechende Alkylierungsmittel verwendet werden, beispielsweise Alkyl-Allylbromid oder Dimethylsulfat.
Die Alkylierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Aceton oder Benzol, durchgerührt, wobei gleichzeitig Kondensationsmittel, wie anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid. Calciumhydroxid, Natriumcarbonat. Natriumbicarbonat usw.) und organische Basen (z. B. Pyridin, Dimethylanilin usw.! anwesend sind.
Es wird jedoch empfohlen, die Reaktion im allgemeinen in Wasser oder in Alkohol bei Verwendung von Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat durchzuführen. Die Reaktionen können auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, unter der Voraussetzung, daß die Reaktion exotherm ist; in den meisten Fällen ist es aber angebracht, einige Stunden lang auf etwa 100r C zu erhitzen.
Diese Verfahrensweise wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiel 8
5-Brom-l-allyl-4-methyl-3-phenyluracil
Zu 30 ml einer 10%igen wäßrigen Nalriumhydroxidlösung werden 15 g S-Brom^-methyl-S-phenyluracil, 8 g Allylbromid und 30 ml Äthanol hinzugefügt: das Gemisch wird auf einem Dampfbad 5 Stunden lang erhitzt, Äthanol wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei sich farblose Nadeln ergeben; Schmelzpunkt 136 C.
Analyse für C14H13O2N2Br:
Berechnet ... C 52.38. H 4.08, N 8.72%:
gefunden .... C 52.56. H 4.15. N 8.51%.
5-Brom-1 ^-dimethyl-S-phenyluracil
Beispiel
Methanol umkristallisiert, wobei man farblose men erhält: Schmelzpunkt 198 C. Zu 80 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxid- _. _ u _ .
lösung werden 25 g S-Brom-^methyl^-phenyluracil 35 Analvse tur C12H11U2N2Br: hinzugefügt, und 14 g Dimethylsulfat werden unter Berechnet .
Rühren allmählich eingetropft. Die Umsetzung dauert gefunden ...
bei Zimmertemperatur 2 Stunden. Dann wird auf einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt, der Nieder-
C 48,82, H 3.76, N 9.47%:
C 48.80, H 3,86,. N 9.22%.
schlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 40 gestellt:
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen her-
Beispiel Ri Phenyl X Lösungsmittel Aussehen Schmelzpunkt
Nr Phenyl zur Umkristalli-
Methyl salion (Cl
10 Methyl Methyl Cl Ligroin Nadeln 156 158
11 Methyl Methyl J Methanol Nadeln 233-234
12 Phenyl Allyl Bi- Methanol Nadeln 238
13 Phenyl Cl Methanol Nadeln 232
14 Phenyl J Methanol Nadeln 216
15 Phenyl Br Äthanol Prismen 175

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile der allgemeinen Formel I
    ist
    H1C
    (I)
DE19702065656 1969-04-19 1970-04-20 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile Expired DE2065656C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3053269 1969-04-19
JP3053269 1969-04-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2065656A1 DE2065656A1 (de) 1974-10-03
DE2065656B2 DE2065656B2 (de) 1975-06-19
DE2065656C3 true DE2065656C3 (de) 1976-01-29

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1140580B (de) Verfahren zur Herstellung von Thionophosphonsaeureestern
DE2119730C3 (de)
DE2119730B2 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolin-3-onen
DE2130919B2 (de) Substituierte diphenylaether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE2065656C3 (de) 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile
DE2627223C2 (de)
DE1212984B (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen
DE3129718C2 (de)
DE2065656B2 (de) 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile
DE812316C (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methylpyrimidin
DE946804C (de) Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkoemmlingen der Barbitursaeure
DE1126882B (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen-(5)
DE1078582B (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Thyropropionsaeuren
DE1620596A1 (de) 5-(Aryloxymethyl)-2-oxazolidinthione und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1542760A1 (de) Schaedlingsbekaempfungsmittel
DE2655094A1 (de) Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel
DE1287584B (de) Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten
DE1445957A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen
DE212205C (de)
DE1695905C (de) 1 Carbamoyl 5 phenyl 1,2 dihydro 3 H 1,4 benzodiazepinon (2) derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0083010A1 (de) Diether von m- oder p-Hydroxyphenolen und Verfahren zur Herstellung der Diether oder Monoether von m- oder p-Hydroxyphenolen
DE1135478B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-1, 2, 4-triazolidinen
DE915814C (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Alkylestern phenylsubstituierter, halogenierter o-Oxybenzoesaeuren und deren Saeureadditionssalzen
AT209894B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäurederivaten
DE1545764C (de) p Chlorphenvhsopropylcarbinol nico tinsaureester