DE2065656A1 - 1,3,4-substituierte 5-halogenuracile und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1,3,4-substituierte 5-halogenuracile und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2065656A1
DE2065656A1 DE19702065656 DE2065656A DE2065656A1 DE 2065656 A1 DE2065656 A1 DE 2065656A1 DE 19702065656 DE19702065656 DE 19702065656 DE 2065656 A DE2065656 A DE 2065656A DE 2065656 A1 DE2065656 A1 DE 2065656A1
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Description

PATENTANWÄLTE
MÜNCHEN 22 · WIDENM AYERSTRASSE T B ER LI N-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE 68
BERLIN : DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRNER MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-H. WEY
26 344
Prof. Dr. Shigeo Senda 30 Nikkocho-2-chome, Gifu / Japan
1,3»4-substituierte 5-Halogenuracile und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Ausscheidung aus Patent (Patentanmeldung P 20 19 719.7-44)
Die Erfindung betrifft 1,3»^-substituierte 5-Halogenuracile der allgemeinen Formel
CH„ ν 3 V
R1 /1
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und einer der lleste R
und R, einen Phenylrest und der andere einen Methyl- oder Allylrest bedeutet.
409840/0990
BERLIN: TELEFON (O311) 76 29 O7 KABEL: PROPINDUS ■ TELEX 01 84O57
MÜNCHEN: TELEFON (08 11) 22 56 83 KABEL: PROPlNDUS · TELEX 0524244
Es handelt sich um neuartige Verbindungen, die bisher aus der Literatur nicht bekannt sind. Sie ergeben eine Reihe von Verbindungen, die analgetische, antipyretische und entzündungshemmende Wirkungen zeigen, wenn ihr Halogenatom durch Methylamin substituiert wird. So sind Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung P 20 19 719.7) 1,3,^-substituierte 5-Dimethylaminouracile der allgemeinen Formel
in der einer der Reste R. und R_ einen Phenylrest und der andere einen Methyl- oder Allylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze. Diese werden gemäss dem Hauptpatent dadurch erhalten, dass man die 1,3,4-substituierten 5-Halogenuracile der vorliegenden Erfindung in an sich bekannter Weise mit Methylamin umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalζ umwandelt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln oder Pharmazeutika nützlich.
Diese neuen Verbindungen können z.B. hergestellt werden, indem man 1,3,4-substituierte Uracilen der Formel
= 0
(Definition der Symbole wie oben) in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, so dass ein Halogenatom in die 5-Stellung eingeführt wird.
409840/0990
Bei dieser Methode können alle konventionellen Halogenierungsmittel erfolgreich verwendet werden. Beispiele sind dafür freies Halogen, eine Lösung von freiem Halogen (z.B. in Essigsäure), Halogenwasserstoffe (oder ihre Salze) mit Hypohalogenit (oder seinem Salz), Phosphorhalogenid, SuIfurylhalogenid, N-Halogensuccinimid, N-Halogenacetamid, etc. Die Verwendung von freiem Halogen ist jedoch vorzuziehen. Im Fall der Jodierung ist der Zusatz von "bestimmten Mengen eines Oxydationsmittels, wie Salpetersäure, Wasserstoffperoxid usw. zu dem Halogenierungsmittel von Vorteil..
Bei dieser Methode kann jede Art Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass dieses die Halogenierung nicht verzögert. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol usw. Wenn als Halogenierungsmittel freies Halogen verwendet wird, ist die Verwendung von Eisessig, Chloroform oder Methanol wünschenswert. Diese erfindungsgemässe Reaktion wird im allgemeinen unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, jedoch kann auch erhitzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Bei dem Halogenierungsprozess können Neutralisierungsmittel, wie Alkalicarbonat, Alkalibicarbonat, Alkalihydroxid usw. hinzugefügt werden, um den während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff zu entfernen. Je nach der Art des verwendeten Halogenierungsmittels werden so die gewünschten Verbindungen mit Chlor, Brom oder Jod in der 5-Stellung des Uracilkerns erhalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele im einzelnen erläutert:
409840/0990
Beispiel 1
5-Brom-1, 4-dimethyl-3-phenyluracil
In 80 ml Essigsäure werden 21 g 1,4-Dimethyl-3-phenyluracil aufgelöst; unter Rühren wird allmählich eine Lösung von 15 g Brom in 30 ml Essigsäure hineingetropft, und das Ganze wird nach Zusatz von 400 ml Wasser stehengelassen.
Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und ~ aus Methanol umkristallisiert, wobei sich das Titel-Produkt als farblose Prismen ergibt; Schmelzpunkt 195-8°C.
Analyse:
C12H11°2N2Brf
C 49146; H 3,73, N 9,49 °/0 berechnet C 49, 16; H 4,05, N 9,27 °/o gefunden
Beispiel 2
5-Chlor-1,4-dimethyl-3-phenyluracil
Konzentrierte Salzsäure (2t2 ml) wird zu einer Suspension von 6,7 g 1,4-Dimethyl-3-phenyluracil in Essigsäureanhydrid hinzugefügt, dann werden allmählich 11 ml einer 10 ^igen wässrigen Natriumhypochlorit-Lösung hinzugefügt, das Ganze 3 Stunden lang stehengelassen und auf eine Temperatur unter 60°C abgekühlt, falls die Reaktionslösung heiss wird. Die Reaktionslösung wird über 300 g Eiswasser gegossen, der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ligroin umkristallisiert, wodurch man das Titel-Produkt in Form farbloser Nadeln erhält; Schmelzpunkt 156-8 C.
409840/0990
Analyse:
C 57,50; H 4,43, N 11,16 C 57,22; H 4,41, N 10,99
berechnet gefunden
Beispiel 3
5-Jod-1,4-dimethyl-3-phenyluracil
1,4-Dimethyl-3-phenyluracil (6t6 g) wird in 200 ml Eisessig aufgelöst, 4 g Jod werden hinzugefügt und dann werden 10-15 Tropfen konzentrierte Salpetersäure innerhalb von 2 Stunden allmählich hinzugefügt; wenn die Farbe des Jods verschwindet, werden 500 ml Wasser unter Rühren hinzugefügt, und das Gemisch bleibt stehen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich das Titel-Produkt in Form farbloser Nadeln ergibt; Schmelzpunkt 233-4°C.
Analyse: C12H11O3N2J:
C 42,10; H 3,24, N 8,18 c/o berechnet C 42,12; H 3,33, N 8,09 c/o gefunden
Die folgenden Verbindungen können auf die in den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebene Weise hergestellt werden.
Beisp. R1 R3 X Lösungs Aus Schmelz
Nr. mittel Z. sehen punkt
Umkristal- (°n\
phenyl lisation K G)
4 allyl Br Äthanol- Nadeln 136
me thyl H2O
5 phenyl methyl Br Methanol Nadeln 238
6 phenyl methyl Cl Methanol Nadeln 232
7 phenyl J Methanol Nadeln 216
Ό 9 β 4-0 /099 0
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch hergestellt werden durch Alkylierung eines 5-Halogenmethyluracilderivates der Formel
CH~ „>1
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und einer der Reste A1 und A~ Wasserstoff und der andere einen Phenylrest bedeutet.
Für die Durchführung dieser Alkylierungsrealction können geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden, beispielsweise gesättigte oder ungesättigte Alkylhalogenide oder Alkylsulfat, wie Allylbromid oder Dimethylsulfat.
Die Alkylierungsreaktion wird zweckmässigerweise in Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Aceton oder Benzol, durchgeführt, wobei gleichzeitig Kondensat ionsmitt el, wie anorganische Basen (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat usw.) und organische Basen (z.B. Pyridin, Dimethylanilin usw.) anwesend sind.
Es wird jedoch empfohlen, die Reaktion im allgemeinen in Wasser oder in Alkohol bei Verwendung von Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat durchzuführen. Die Reaktionen können auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, unter der Voraussetzung, dass die Reaktion exotherm ist; in den meisten Fällen ist es aber an,
hitzen.
aber angebracht, einige Stunden lang auf ca, 100 C zu er-
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■· ."'W"! ■■■ ;-··ϊϊ"
Diese Verfahrensweise wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiel 8
5-Brom-1-allyl-4-methyl-3-phenyluracil
Zu 30 ml einer 10 ^igen wässrigen Natriumhydroxidlösung werden 15 δ 5~Brom-4-methyl-3-phenyluracil, 8 g Allylbromid und 30 ml Äthanol hinzugefügt; das Gemisch wird auf einem Dampfbad 5 Stunden lang erhitzt, Äthanol wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei sich farblose Nadeln ergeben; Schmelzpunkt 136 C.
Analyse:
C 52,38; H 4,08, N 8,72 0Ja berechnet C 52,56; H 4,15, N 8,51 c/o gefunden
Beispiel 9
5-Brom-1,4-dimethyl-3-phenyluracil
Zu 80 ml einer 5 ^igen wässrigen Natriunüiydroxidlösung werden 25 g 5-Brom-4-methyl-3-phenyluracil hinzugefügt, und 14 g Dimethylsulfat werden unter Rühren allmählich eingetropft. Die Umsetzung dauert bei Zimmertemperatur 2 Stunden, Dann wird auf einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt, der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallieiert, wobei man farblose Prismen erhält; Schmelzpunkt 198°C.
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Analyse:
C 48,82; H 3,76, N 9,47 C 48,80; H 3,86, N 9,22
<fo
fa
berechnet gefunden
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beisp
Nr.		 . H1 R3 X Lösungs
mittel Z.
Umkristal-
lisation		 Aus
sehen		 Schmelz
punkt
(°C)
10 methyl phenyl Cl Ligroin Nadeln 156-8
11 methyl phenyl J Methanol Nadeln 233-4
12 phenyl methyl Br Methanol Nadeln 238
13 phenyl methyl Cl Methanol Nadeln 232
I 4 phenyl methyl J Methanol Nadeln 216
15 phenyl allyl Br Äthanol Prismen 175
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Claims (2)

  1. Ansprüche
    ί I/. 1 ,3fh-substituierte 5-Halogenuracile der allgemeinen Formel
    CH„ R1
    \3 ΛΤ/ 1
    v—r
    worin X ein Halogenatom und einer der Reste R1 und R„ einen Phenylrest und der andere einen Methyl- oder Allylrest bedeuten.
  2. 2. Verfahren zum Herstellen von 1,3»^—substituierten 5-Halogenuracilen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung von 1,3»^-substituierten Uracilen mit der allgemeinen Formel
    CH
    in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungsmittel, wobei R1 und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
    3· Verfahren zum Herstellen von 1 ,3,^--substituierten 5-Halogenuracilen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5-Ha-logen-4-Methyluracil der allgemeinen Formel
    f 3
    x<
    ■N'
    in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und einer der Reste A. und A„ Wasserstoff und der andere ein Phenylrest ist.
    409840/0990
DE19702065656 1969-04-19 1970-04-20 1,3,4-substituierte 5-Halogenuracile Expired DE2065656C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3053269 1969-04-19
JP3053269 1969-04-19

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DE2065656B2 DE2065656B2 (de) 1975-06-19
DE2065656C3 DE2065656C3 (de) 1976-01-29

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DE2019719A1 (de) 1971-02-04
DE2019719B2 (de) 1974-10-31
DE2019719C3 (de) 1975-07-03
FR2042350B1 (de) 1973-08-10
GB1258707A (de) 1971-12-30
DE2065656B2 (de) 1975-06-19
CH533625A (de) 1973-02-15

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